PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Lamivudin Teva Pharma B.V. 150 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg lamivudinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Světle šedá, bikonvexní potahovaná tableta ve tvaru kosočtverce přibližně délky 14,5 mm a 7,0 mm šířky, s vyražením L 150 a půlicí rýhou na jedné straně a s půlicí rýhou na druhé straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Lamivudin Teva Pharma B.V. je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k terapii dospělých a dětí infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV). 4.2 Dávkování a způsob podání Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekcí HIV. Lamivudin Teva Pharma B.V. lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno. K zajištění podání celé dávky má být tableta nejlépe spolknuta bez drcení. Alternativně pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2). Dospělí a mladiství (starší než 12 let): doporučené dávkování přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V. je 300 mg denně. Může se též podávat buď jako 150 mg tableta dvakrát denně nebo jako 300 mg tableta jednou denně (viz bod 4.4). 300 mg tableta je vhodná pouze pro podávání jednou denně. Pacienti měnící dávkovací režim na podávání jednou denně by měli užívat dávku 150 mg dvakrát denně a přejit na dávkování jednou denně 300 mg tabletami následující ráno. Kde je upřednostňované podávání dávky jednou denně večer, dávka 150 mg přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V. by se měla podat pouze první den ráno, následně dávka 300 mg večer. Při návratu na dávkovací režim dvakrát denně by pacienti měli úplně ukončit denní léčebný režim a následující den ráno začít dávkou 150 mg dvakrát denně. Děti (mladší než 12 let): Vzhledem k tomu, že s touto lékovou formou nelze dosáhnout přesného dávkování, doporučuje se, aby tablety přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V. byly dávkovány podle váhových skupin. Tento dávkovací 2

3 režim u pediatrických pacientů vážících kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií. Děti s hmotností alespoň 30 kg: má se užívat dávka pro dospělé -150 mg dvakrát denně. Děti s hmotností 21 kg až 30 kg: doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V. (150 mg) je půlka tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer. Děti s hmotností od 14 kg do 21 kg: doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V.(150 mg) je půlka tablety s půlicí rýhou užívaná dvakrát denně. Děti mladší než tři měsíce: podávání se vzhledem k nedostatečným údajům nedoporučuje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin: u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin dochází následkem snížené clearance lamivudinu k vzestupu jeho koncentrací. Proto je zapotřebí upravit dávkování. Doporučená dávkování dospělí a mladiství s hmotností alespoň 30 kg: Clearance kreatininu (ml/min) První dávka Udržovací dávkování mg 150 mg dvakrát denně 30 - < mg 150 mg jednou denně Pro děti starší než 3 měsíce a s hmotností méně než 14 kg nebo pro pacienty, kteří nejsou schopni tablety polykat, je k dispozici perorální roztok. Porucha funkce jater: údaje získané sledováním pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater ukazují, že poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Na základě těchto údajů středně těžká ani těžká hepatální dysfunkce, pokud není doprovázena renální dysfunkcí, není důvodem pro úpravu dávkování. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto léčivého přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Lamivudin Teva Pharma B.V. se nedoporučuje k monoterapii. Porucha funkce ledvin: u pacientů se středně závažným až závažným poškozením funkcí ledvin se následkem snížené clearance lamivudinu prodlužuje jeho terminální plazmatický poločas, a proto je nutné upravit dávkování (viz bod 4.2). Trojkombinovaná nukleosidová léčba: když byl lamivudin kombinován s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a abakavirem, nebo také s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně byl hlášen vysoký výskyt virologického selhání a vznik rezistence v časné fázi. Oportunní infekce: u pacientů užívajících přípravek Lamivudin Teva Pharma B.V. nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se i přes tuto léčbu mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou nemocí spojených s infekcí HIV. 3

4 Přenos infekce HIV: pacienty je nutné upozornit na to, že antiretrovirová terapie, včetně přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V., nedokáže zabránit riziku přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminací krve. Musí se proto dále dodržovat příslušná preventivní opatření. Pankreatitida: u pacientů léčených lamivudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny farmakoterapií, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin Teva Pharma B.V. neprodleně zastavena. Laktátová acidóza: při aplikaci nukleosidových analogů byl hlášen výskyt laktátové acidózy, obvykle spojenou s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou. Časné symptomy (symptomatická hyperlaktémie) zahrnují benigní dyspeptické příznaky (nevolnost, zvracení a abdominální bolest), nespecifické pocity malátnosti, nechutenstvím, váhový úbytek, respirační příznaky (zrychlení a/nebo pokles frekvence dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně svalové slabosti). Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním. Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby. Léčba nukleosidovými analogy musí být ukončena jestliže se vyskytnou příznaky hyperlaktémie a metabolické/laktátové acidózy, postupující hepatomegalie nebo při rychlém vzestupu hladin aminotransferáz. Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní cirhózu (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) by se měly nukleosidové analogy podávat s opatrností. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat určité riziko. Pacienti se zvýšeným rizikem by měli být pečlivě sledováni. Mitochondriální dysfunkce: bylo prokázáno jak in vitro tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími příhodami jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktémie, hyperlipasémie). Tyto příhody jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. Lipodystrofie: kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pacientů je spojená s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky těchto příhod nejsou známé. Poznatky o tomto mechanizmu jsou neúplné. O spojení mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteáz (PI) a lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) se uvažuje. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojováno s individualními dispozicemi jako s vysokým věkem a s léčivy jako delší trvání léčby antiretrovirotiky a přidruženými metabolickými poruchami. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat vývoj fyzických známek redistribuce tuku. Mělo by se uvažovat o měření hladin tuků v séru a glykémie. Porucha metabolismu lipidů by měla být léčena klinicky vhodným postupem (viz bod 4.8). 4

5 Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. Porucha funkce jater: je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC přípravku lamivudin 100 mg. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravku. Zastaví-li se podávání přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V. pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy. (viz viz SPC pro lamivudin 100 mg). Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkci, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby (viz bod 4.8). Osteonekróza: ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Lamivudin může inhibovat intracelulární fosforylaci zalcitabinu při současném podání obou léčiv. Vzhledem k tomu se nedoporučuje podávat Lamivudin Teva Pharma B.V. současně se zalcitabinem. Současné podávání lamivudinu a nitrožilně podávaného gancikloviru ani foskarnetu se nedoporučuje. Vzhledem k omezenému metabolizmu lamivudinu, k jeho omezené vazbě na plazmatické proteiny a k jeho téměř kompletní renální clearance je pravděpodobnost metabolických interakcí nízká. Současná aplikace lamivudinu a kombinace trimethoprim/sulfamethoxazol v dávce 160 mg/ 800 mg má vlivem trimethoprimové složky (sulfamethoxazolová složka se interakce neúčastní) za následek 40 % zvýšení expozice lamivudinu. Pokud však pacient nemá poškozené renální funkce, není nutné dávkování lamivudinu upravovat (viz bod 4.2). Lamivudin neovlivňuje farmakokinetiku trimethoprimu nebo sulfamethoxazolu. Jestliže je žádoucí současná aplikace lamivudinu a ko-trimoxazolu, mají být takto léčení pacienti klinicky sledováni. Je třeba se vyhnout současné aplikaci lamivudinu a vysokých dávek kotrimoxazolu, používaných v terapii pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii nebo v terapii toxoplazmózy. 5

6 Je třeba brát v úvahu možnost interakcí s jinými současně aplikovanými léčivými přípravky, zejména jdeli o léčivé přípravky, jejichž hlavní eliminační cestou je aktivní renální sekrece prostřednictvím transportního systému pro organické kationty; např. trimethoprim. Jiná léčiva (např. ranitidin, cimetidin) jsou tímto mechanismem eliminována jen zčásti a nebylo prokázáno, že by interagovala s lamivudinem. Nukleosidové analogy (např. didanosin a zalcitabin) podobně jako zidovudin nejsou eliminovány tímto mechanismem, a jejich interakce s lamivudinem je proto nepravděpodobná. Při společném podání zidovudinu s lamivudinem byl pozorován mírný (28 %) vzestup Cmax zidovudinu, ale celková expozice (AUC) zidovudinu se významně nemění. Zidovudin nemá vliv na farmakokinetiku lamivudinu (viz bod 5.2). Lamivudin není metabolizován enzymovým systémem CYP3A, a interakce s léčivy metabolizovanými tímto systémem (např. PI) proto nejsou pravděpodobné. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: bezpečnost aplikace lamivudinu u těhotných žen není stanovena. Reprodukční studie na zvířatech nezjistily známky teratogenity a neprokázaly účinek na samčí ani samičí fertilitu. U březích králičích samic lamivudin při expozičních úrovních srovnatelných s expozicemi dosahovanými u lidí vyvolává časné odumření embrya. U lidí byly koncentrace lamivudinu v séru novorozenců při narození podobné jako koncentrace lamivudinu v mateřském a pupečníkovém séru v době porodu, což odpovídá pasivnímu transportu lamivudinu placentou. Třebaže na základě reprodukčních studií na zvířatech nelze vždy předpovědět odezvu u člověka, nedoporučuje se podání lamivudinu v prvních třech měsících. Kojení: lamivudin se po perorálním podání vylučoval do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejícím se v séru. Protože jak lamivudin, tak virus přecházejí do mateřského mléka, doporučuje se, aby matky užívající Lamivudin Teva Pharma B.V. nekojily. Kvůli zabránění přenosu HIV se doporučuje, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Během léčby onemocnění HIV lamivudinem byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1 000, <1/100); vzácné (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: neutropenie a anémie (obě někdy těžké), trombocytopenie Velmi vzácné: samostatná aplázie červených krvinek Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, nespavost Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestezie) 6

7 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel, nosní symptomy Gastrointestinální poruchy Časté: nevolnost, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, průjem Vzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru. Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT) Vzácné: hepatitis Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: kopřivka, alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: artralgie, svalové poruchy Vzácné: rhabdomyolýza Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava, malátnost, horečka Při aplikaci nukleosidových analogů byl hlášen výskyt laktátové acidózy občas s fatálním průběhem, obvykle spojeným s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou (viz bod 4.4). Kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pacientů je spojená s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie), včetně snížení subkutanního tuku na periferii a obličeji, zvýšení ukládání tuku v oblasti břicha a vnitřních orgánů, zvětšení prsů a vzniku tukového hrbu na zádech (býčí šíje). Kombinovaná antiretrovirová terapie je spojována s výskytem poruch metabolismu, jako hypertriglyceridémii, hypercholesterolémii, inzulinovou rezistencii, hyperglykémii a hyperlaktémii (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Podání velmi vysokých dávek lamivudinu ve studiích akutní toxicity na zvířatech nevedlo k projevům orgánové toxicity. O následcích akutní ingesce nadměrných dávek u lidí jsou k dispozici omezené údaje. Případy nebyly fatální a pacienti se zotavili. Po těchto předávkováních nebyly identifikovány specifické známky nebo symptomy. Dojde-li k předávkování, pacient má být sledován a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož lamivudin je odstranitelný dialýzou, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, třebaže takové studie nebyly prováděny. 7

8 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidové analogy. ATC kód: J05AF05 Lamivudin je nukleosidový analog působící proti viru lidské imunodeficience (HIV) a viru hepatitidy B (HBV). Intracelulárně je metabolizován na aktivní formu lamivudin-5-trifosfát. Hlavním mechanismem jeho účinku je ukončení řetězce při reverzní transkripci HIV. In vitro má lamivudin-5-trifosfát selektivní inhibiční účinnost na replikaci HIV-1 a HIV-2 a je účinný rovněž proti klinickým izolátům HIV rezistentním na zidovudin. Lamivudin v kombinaci se zidovudinem má synergistický účinek na klinicky izolované formy HIV v buněčné kultuře. Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa reverzní transkriptázy (RT). Tato varianta vzniká jak in vitro, tak i u HIV-1 infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získá rezistenci k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn. Na základě údajů, získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek. Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudine si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4- násobně nižší citlivost na didanosine a zalcitabine. Klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standartní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodických faktorů. In vitro vykazuje lamivudin nízkou cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně. Klinické zkušenosti: Klinické studie prokázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-1 a zároveň zvyšuje počty buněk CD4. Výsledky podle klinických kritérií svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem významně snižuje riziko další progrese onemocnění a mortality. Důkazy z klinických studií ukazují, že kombinace lamivudinu a zidovudinu oddálí výskyt zidovudin rezistentních izolátů u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby. Lamivudin byl široce užíván jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími antiretrovirovými léčivy stejné třídy (NRTI) a jiných tříd (PI, non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy). Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím neléčených jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V. 8

9 Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin je stále ještě předmětem výzkumu. Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých pacientů (podrobnosti týkající se klinických studií viz informaci o preskripci přípravku Lamivudin Teva). Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými preparáty). Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV. Dávkování jednou denně (300 mg jednou denně): klinické studie prokázaly non-inferioritu mezi dávkováním lamivudinu jednou denně a dvakrát denně. Tyto výsledky byly získany u skupiny pacientů ještě neléčených antiretrovirotiky, primárně sestavené z asymptomatických HIV infikovaných pacientů (CDC stupeň A). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu; jeho biologická dostupnost po perorálním podání je u dospělých normálně 80 až 85 %. Průměrná doba (t max ) do dosažení maximálních koncentrací v krevním séru (C max ) po perorálním podání je kolem jedné hodiny. Na základě údajů získaných ve studii se zdravými dobrovolníky, kteří užívali terapeutickou dávku 150 mg dvakrát denně bylo zjištěno, že průměrná plazmatická C max v ustáleném stavu je 1,2 μg/ml (24 %) a C min 0,09 μg/ml (27 %). Průměrná AUC v ustáleném stavu při 12 hodinovém dávkovacím intervalu je 4,7 μg.h/ml (18 %). U terapeutické dávky 300 mg jednou denně jsou v ustáleném stavu průměrné hodnoty C max, C min a 24 hodinová AUC následující: 2,0 μg/ml (26 %); 0,04 μg/ml (34 %) a 8,9 μg.h/ml (21 %). Tableta s obsahem 150 mg je bioekvivalentní a dávkově proporcionální s 300 mg tabletou z hlediska AUC max, C max a t max. Užití lamivudinu spolu s jídlem má za následek delší tmax a nižší C max (snížení o 47 %). Celkový rozsah absorpce lamivudinu (hodnocen podle AUC) však není ovlivněn. Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají, že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne. Současné podání zidovudinu a lamivudinu má za následek 13 % vzestup expozice zidovudinu a 28 % vzestup maximálních plazmatických hladin zidovudinu. To se z hlediska bezpečnosti pacienta nepovažuje za významné, a není tedy nutné upravovat dávkování. Distribuce: průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání lamivudinu je 1,3 l/kg. Pozorovaný poločas eliminace je 5 až 7 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg a hlavní měrou se na ní podílí renální clearance (> 70 %) cestou transportního systému pro organické kationty. Lamivudin vykazuje v rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a omezenou vazbu na hlavní plazmatickou bílkovinu albumin (< 16 až 36 % na sérový albumin ve studiích in vitro). Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do mozkomíšního moku (MMM). Průměrný poměr koncentrací lamivudinu v MMM a v séru 2 až 4 hodiny 9

10 po perorálním podání byl přibližně 0,12. Skutečný rozsah průniku ani jeho vztah ke klinické účinnosti není znám. Metabolismus: intracelulární aktivní forma lamivudin trifosfát má v buňce prodloužený terminální poločas (16 až 19 hodin) ve srovnání s plazmatickým poločasem lamivudinu (5 až 7 hodin). U 60 zdravých dospělých dobrovolníků bylo prokázáno, že podávání lamivudinu 300 mg 1x denně je v rovnovážném stavu farmakokineticky bioekvivalentní s lamivudinem 150 mg podávaným dvakrát denně se zřetelem na AUC 24 a C max intracelulárního trifosfátu. Lamivudin je vylučován hlavně renální exkrecí v nezměněné formě. Vzhledem k malému rozsahu hepatální biotransformace lamivudinu (5 až 10 %), a vzhledem k jeho nízké vazbě na plazmatické proteiny je pravděpodobnost metabolických interakcí lamivudinu s jinými léčivy malá. Eliminace: studie u pacientů s renální dysfunkcí prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. Doporučený dávkovací režim pro pacienty s clearance kreatininu pod 50 ml/min je uveden v bodě 4.2. Interakce s trimethoprimem, který je složkou ko-trimoxazolu, v terapeutických dávkách způsobuje 40 % vzestup expozice lamivudinu. Z tohoto důvodu však není nutné upravovat dávkování, pokud nejde o pacienta s poruchou funkce ledvin (viz body 4.5 a 4.2). Podávání ko-trimoxazolu (tj. kombinace trimethoprimu a sulfamethoxazolu) současně s lamivudinem u pacientů s poruchou funkce ledvin by se mělo pečlivě uvážit. Farmakokinetika u dětí: farmakokinetika lamivudinu u pediatrických pacientů je obecně podobná jako u dospělých. U pediatrických pacientů mladších než 12 let však byla nižší absolutní biologická dostupnost (její hodnota u dospělých je přibližně 55 až 65 %). Kromě toho byly u mladších pediatrických pacientů vyšší hodnoty systémové clearance, ale s přibývajícím věkem se snižovaly, až se kolem 12. roku věku přiblížily hodnotám dospělých. Vzhledem k těmto rozdílům, doporučenou dávkou lamivudinu u dětí (starších než 3 měsíce a vážících méně než 30 kg) je dávka 4 mg/kg užitá dvakrát denně. Touto dávkou se dosáhne průměrné hodnoty AUC 0-12, která je v rozsahu přibližně od 3800 do 5300 ng.h/ml. Nedávné výsledky ukazují, že expozice dětí < 6 let může být snížená o zhruba 30 % ve srovnání s jinými věkovými skupinami. Další údaje zabývající se tímto problémem jsou nyní očekávány. V současnosti dostupné údaje nenaznačují, že by byl lamivudin v této věkové skupině méně účiný. Farmakokinetické údaje získané sledováním pacientů mladších než tři měsíce jsou omezené. U novorozenců ve věku 1 týden byla v porovnání se staršími pediatrickými pacienty snížena clearance perorálně podaného lamivudinu, pravděpodobně v důsledku nezralé renální funkce a variabilní absorpce. K dosažení podobné expozice jako u dospělých se proto pro novorozence doporučuje dávka 4 mg/kg/den. Stanovení glomerulární filtrace nasvědčuje, že k dosažení podobné expozice jako u dospělých a dětí, se u šesti týdenních a starších dětí doporučuje dávka 8 mg/kg/den. Farmakokinetika v období těhotenství: farmakokinetika perorálně podaného lamivudinu byla v období pokročilé gravidity podobná jako u negravidních žen. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V toxikologických studiích na zvířatech nebylo podání lamivudinu ve vysokých dávkách spojeno s podstatnou orgánovou toxicitou. Při nejvyšších dávkováních byly pozorovány nepříliš intenzivní účinky na indikátory hepatálních a renálních funkcí spolu s občasnou sníženou hmotností jater. K zaznamenaným klinicky relevantním příznakům patřil pokles počtu erytrocytů a neutropenie. Lamivudin nebyl mutagenní v testech na bakteriích, ale podobně jako mnohé jiné nukleosidové analogy vykázal mutagenní účinky in vitro v jednom cytogenetickém testu a v testu myšího lymfomu. In vivo 10

11 nebyl lamivudin genotoxický ani v dávkách poskytujících plazmatické koncentrace 40krát až 50krát vyšší než předpokládané klinické plazmatické hladiny. Protože mutagenní působení lamivudinu in vitro nebylo potvrzeno testy in vivo, usuzuje se, že by lamivudin pro pacienty, kteří jsou jím léčeni, neměl představovat genotoxické riziko. Studie transplacentární genotoxicity, která byla provedena na opicích srovnávala samotný zidovudin s kombinací zidovudinu a lamivudinu v expozici ekvivalentní lidské. Studie prokázala, že plod vystavený in utero kombinaci nukleosidových analogů měl vyšší úroveň jejich včlenění do DNA mnohých fetálních orgánů, a prokázala zkrácení telomery oproti expozici samotnému zidovudinu. Klinické dopady těchto nálezů nejsou jasné. Výsledky dlouhodobých testů kancerogenity lamivudinu u potkanů a myší neprokázaly kancerogenní potenciál relevantní pro člověka. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) magnesium-stearát Potah tablety: hypromelosa 3cP hypromelosa 6cP oxid titaničitý (E171) makrogol 400 polysorbát 80 žlutý oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistry: Bílé matné PVC/PVdC/Al blistry. Velikost balení: 20, 30, 60, 90, 100 nebo 500 potahovaných tablet. Obal na tablety: 11

12 Bílý matný HDPE obal na tablety s indukčně zataveným fóliovým uzávěrem a s bílým matným polyetylenovým dětským bezpečnostním víčkem. 50 ml obal obsahuje 60 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI TEVA Pharma B.V Computerweg 10, 3542DR Utrecht, Nizozemsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) 12

13 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Lamivudin Teva Pharma B.V. 300 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg lamivudinum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Šedá, bikonvexní potahovaná tableta tvaru kosočtverce přibližné délky 18,0 mm a 8,0 mm šířky, s vyražením L 300 na jedné straně, druhá strana je hladká. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Lamivudin Teva Pharma B.V. je indikován v kombinaci s jinými antiretrovirotiky k terapii dospělých a dětí infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV). 4.2 Dávkování a způsob podání Terapii má zahajovat lékař, který má zkušenosti s léčbou infekcí HIV. Lamivudin Teva Pharma B.V. lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno. K zajištění podání celé dávky má být tableta nejlépe spolknuta bez drcení. Alternativně pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2). Dospělí a mladiství (starší než 12 let): doporučené dávkování přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V. je 300 mg denně. Může se též podávat buď jako 150 mg tableta dvakrát denně nebo jako 300 mg tableta jednou denně (viz bod 4.4). 300 mg tableta je vhodná pouze pro podávání jednou denně. Pacienti měnící dávkovací režim na podávání jednou denně by měli užívat dávku 150 mg dvakrát denně a přejit na dávkování jednou denně 300 mg tabletami následující ráno. Kde je upřednostňované podávání dávky jednou denně večer, dávka 150 mg přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V. by se měla podat pouze první den ráno, následně dávka 300 mg večer. Při návratu na dávkovací režim dvakrát denně by pacienti měli úplně ukončit denní léčebný režim a následující den ráno začít dávkou 150 mg dvakrát denně. Děti (mladší než 12 let): Děti od 3 měsíců do 12 let: doporučená dávka je 4 mg/kg dvakrát denně až do maximální dávky 300 mg denně. 13

14 Děti mladší než tři měsíce: podávání se vzhledem k nedostatečným údajům nedoporučuje (viz bod 5.2). Porucha funkce ledvin: u pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce ledvin dochází následkem snížené clearance lamivudinu k vzestupu jeho koncentrací. Proto je zapotřebí upravit dávkování. Doporučená dávkování dospělí a mladiství s hmotností alespoň 30 kg: Clearance kreatininu (ml/min) První dávka Udržovací dávkování mg 150 mg dvakrát denně 30 - < mg 150 mg jednou denně Pro děti starší než 3 měsíce a s hmotností méně než 14 kg nebo pro pacienty, kteří nejsou schopni tablety polykat, je k dispozici perorální roztok. Porucha funkce jater: údaje získané sledováním pacientů se středně těžkým až těžkým poškozením funkce jater ukazují, že poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Na základě těchto údajů středně těžká ani těžká hepatální dysfunkce, pokud není doprovázena renální dysfunkcí, není důvodem pro úpravu dávkování. 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto léčivého přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přípravek Lamivudin Teva Pharma B.V. se nedoporučuje k monoterapii. Porucha funkce ledvin: u pacientů se středně závažným až závažným poškozením funkcí ledvin se následkem snížené clearance lamivudinu prodlužuje jeho terminální plazmatický poločas, a proto je nutné upravit dávkování (viz bod 4.2). Trojkombinovaná nukleosidová léčba: když byl lamivudin kombinován s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a abakavirem, nebo také s tenofovir-disoproxyl-fumarátem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně byl hlášen vysoký výskyt virologického selhání a vznik rezistence v časné fázi. Oportunní infekce: u pacientů užívajících přípravek Lamivudin Teva Pharma B.V. nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se i přes tuto léčbu mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou nemocí spojených s infekcí HIV. Přenos infekce HIV: pacienty je nutné upozornit na to, že antiretrovirová terapie, včetně přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V., nedokáže zabránit riziku přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminací krve. Musí se proto dále dodržovat příslušná preventivní opatření. Pankreatitida: u pacientů léčených lamivudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny farmakoterapií, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin Teva Pharma B.V. neprodleně zastavena. 14

15 Laktátová acidóza: při aplikaci nukleosidových analogů byl hlášen výskyt laktátové acidózy, obvykle spojenou s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou. Časné symptomy (symptomatická hyperlaktémie) zahrnují benigní dyspeptické příznaky (nevolnost, zvracení a abdominální bolest), nespecifické pocity malátnosti, nechutenstvím, váhový úbytek, respirační příznaky (zrychlení a/nebo pokles frekvence dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně svalové slabosti). Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním. Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby. Léčba nukleosidovými analogy musí být ukončena jestliže se vyskytnou příznaky hyperlaktémie a metabolické/laktátové acidózy, postupující hepatomegalie nebo při rychlém vzestupu hladin aminotransferáz. Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní cirhózu (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) by se měly nukleosidové analogy podávat s opatrností. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat určité riziko. Pacienti se zvýšeným rizikem by měli být pečlivě sledováni. Mitochondriální dysfunkce: bylo prokázáno jak in vitro tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími příhodami jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktémie, hyperlipasémie). Tyto příhody jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV. Lipodystrofie: kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pacientů je spojená s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky těchto příhod nejsou známé. Poznatky o tomto mechanizmu jsou neúplné. O spojení mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteáz (PI) a lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) se uvažuje. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojováno s individualními dispozicemi jako s vysokým věkem a s léčivy jako delší trvání léčby antiretrovirotiky a přidruženými metabolickými poruchami. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat vývoj fyzických známek redistribuce tuku. Mělo by se uvažovat o měření hladin tuků v séru a glykémie. Porucha metabolismu lipidů by měla být léčena klinicky vhodným postupem (viz bod 4.8). Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis carinii. Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba. 15

16 Porucha funkce jater: je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC přípravku lamivudin 100 mg. Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravku. Zastaví-li se podávání přípravku Lamivudin Teva Pharma B.V. pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, má se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy. (viz viz SPC pro lamivudin 100 mg). Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkci, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby (viz bod 4.8). Osteonekróza: ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Lamivudin může inhibovat intracelulární fosforylaci zalcitabinu při současném podání obou léčiv. Vzhledem k tomu se nedoporučuje podávat Lamivudin Teva Pharma B.V. současně se zalcitabinem. Současné podávání lamivudinu a nitrožilně podávaného gancikloviru ani foskarnetu se nedoporučuje. Vzhledem k omezenému metabolizmu lamivudinu, k jeho omezené vazbě na plazmatické proteiny a k jeho téměř kompletní renální clearance je pravděpodobnost metabolických interakcí nízká. Současná aplikace lamivudinu a kombinace trimethoprim/sulfamethoxazol v dávce 160 mg/ 800 mg má vlivem trimethoprimové složky (sulfamethoxazolová složka se interakce neúčastní) za následek 40 % zvýšení expozice lamivudinu. Pokud však pacient nemá poškozené renální funkce, není nutné dávkování lamivudinu upravovat (viz bod 4.2). Lamivudin neovlivňuje farmakokinetiku trimethoprimu nebo sulfamethoxazolu. Jestliže je žádoucí současná aplikace lamivudinu a ko-trimoxazolu, mají být takto léčení pacienti klinicky sledováni. Je třeba se vyhnout současné aplikaci lamivudinu a vysokých dávek kotrimoxazolu, používaných v terapii pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii nebo v terapii toxoplazmózy. Je třeba brát v úvahu možnost interakcí s jinými současně aplikovanými léčivými přípravky, zejména jdeli o léčivé přípravky, jejichž hlavní eliminační cestou je aktivní renální sekrece prostřednictvím transportního systému pro organické kationty; např. trimethoprim. Jiná léčiva (např. ranitidin, cimetidin) jsou tímto mechanismem eliminována jen zčásti a nebylo prokázáno, že by interagovala s lamivudinem. Nukleosidové analogy (např. didanosin a zalcitabin) podobně jako zidovudin nejsou eliminovány tímto mechanismem, a jejich interakce s lamivudinem je proto nepravděpodobná. 16

17 Při společném podání zidovudinu s lamivudinem byl pozorován mírný (28 %) vzestup C max zidovudinu, ale celková expozice (AUC) zidovudinu se významně nemění. Zidovudin nemá vliv na farmakokinetiku lamivudinu (viz bod 5.2). Lamivudin není metabolizován enzymovým systémem CYP3A, a interakce s léčivy metabolizovanými tímto systémem (např. PI) proto nejsou pravděpodobné. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství: bezpečnost aplikace lamivudinu u těhotných žen není stanovena. Reprodukční studie na zvířatech nezjistily známky teratogenity a neprokázaly účinek na samčí ani samičí fertilitu. U březích králičích samic lamivudin při expozičních úrovních srovnatelných s expozicemi dosahovanými u lidí vyvolává časné odumření embrya. U lidí byly koncentrace lamivudinu v séru novorozenců při narození podobné jako koncentrace lamivudinu v mateřském a pupečníkovém séru v době porodu, což odpovídá pasivnímu transportu lamivudinu placentou. Třebaže na základě reprodukčních studií na zvířatech nelze vždy předpovědět odezvu u člověka, nedoporučuje se podání lamivudinu v prvních třech měsících. Kojení: lamivudin se po perorálním podání vylučoval do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejícím se v séru. Protože jak lamivudin, tak virus přecházejí do mateřského mléka, doporučuje se, aby matky užívající Lamivudin Teva Pharma B.V. nekojily. Kvůli zabránění přenosu HIV se doporučuje, aby ženy infikované HIV za žádných okolností nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 4.8 Nežádoucí účinky Během léčby onemocnění HIV lamivudinem byly hlášeny následující nežádoucí účinky. Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvence výskytu. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); méně časté (>1/1 000, <1/100); vzácné (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: neutropenie a anémie (obě někdy těžké), trombocytopenie Velmi vzácné: samostatná aplázie červených krvinek Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, nespavost Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestezie) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel, nosní symptomy Gastrointestinální poruchy Časté: nevolnost, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, průjem Vzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru. 17

18 Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT) Vzácné: hepatitis Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: kopřivka, alopecie Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: artralgie, svalové poruchy Vzácné: rhabdomyolýza Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: únava, malátnost, horečka Při aplikaci nukleosidových analogů byl hlášen výskyt laktátové acidózy občas s fatálním průběhem, obvykle spojeným s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou (viz bod 4.4). Kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pacientů je spojená s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie), včetně snížení subkutanního tuku na periferii a obličeji, zvýšení ukládání tuku v oblasti břicha a vnitřních orgánů, zvětšení prsů a vzniku tukového hrbu na zádech (býčí šíje). Kombinovaná antiretrovirová terapie je spojována s výskytem poruch metabolismu, jako hypertriglyceridémii, hypercholesterolémii, inzulinovou rezistencii, hyperglykémii a hyperlaktémii (viz bod 4.4). Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (viz bod 4.4). Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Podání velmi vysokých dávek lamivudinu ve studiích akutní toxicity na zvířatech nevedlo k projevům orgánové toxicity. O následcích akutní ingesce nadměrných dávek u lidí jsou k dispozici omezené údaje. Případy nebyly fatální a pacienti se zotavili. Po těchto předávkováních nebyly identifikovány specifické známky nebo symptomy. Dojde-li k předávkování, pacient má být sledován a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož lamivudin je odstranitelný dialýzou, mohla by se v terapii předávkování použít kontinuální hemodialýza, třebaže takové studie nebyly prováděny. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Nukleosidové analogy. ATC kód: J05AF05 Lamivudin je nukleosidový analog působící proti viru lidské imunodeficience (HIV) a viru hepatitidy B (HBV). Intracelulárně je metabolizován na aktivní formu lamivudin-5-trifosfát. Hlavním mechanismem 18

19 jeho účinku je ukončení řetězce při reverzní transkripci HIV. In vitro má lamivudin-5-trifosfát selektivní inhibiční účinnost na replikaci HIV-1 a HIV-2 a je účinný rovněž proti klinickým izolátům HIV rezistentním na zidovudin. Lamivudin v kombinaci se zidovudinem má synergistický účinek na klinicky izolované formy HIV v buněčné kultuře. Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa reverzní transkriptázy (RT). Tato varianta vzniká jak in vitro, tak i u HIV-1 infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získá rezistenci k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn. Na základě údajů, získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek. Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudine si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abakavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4- násobně nižší citlivost na didanosine a zalcitabine. Klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standartní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodických faktorů. In vitro vykazuje lamivudin nízkou cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně. Klinické zkušenosti: Klinické studie prokázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-1 a zároveň zvyšuje počty buněk CD4. Výsledky podle klinických kritérií svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem významně snižuje riziko další progrese onemocnění a mortality. Důkazy z klinických studií ukazují, že kombinace lamivudinu a zidovudinu oddálí výskyt zidovudin rezistentních izolátů u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby. Lamivudin byl široce užíván jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími antiretrovirovými léčivy stejné třídy (NRTI) a jiných tříd (PI, non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy). Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím neléčených jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V. Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin je stále ještě předmětem výzkumu. Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u dospělých pacientů (podrobnosti týkající se klinických studií viz informaci o preskripci přípravku Lamivudin Teva). Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými preparáty). 19

20 Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV. Dávkování jednou denně (300 mg jednou denně): klinické studie prokázaly non-inferioritu mezi dávkováním lamivudinu jednou denně a dvakrát denně. Tyto výsledky byly získany u skupiny pacientů ještě neléčených antiretrovirotiky, primárně sestavené z asymptomatických HIV infikovaných pacientů (CDC stupeň A). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: lamivudin se dobře vstřebává z gastrointestinálního traktu; jeho biologická dostupnost po perorálním podání je u dospělých normálně 80 až 85 %. Průměrná doba (tmax) do dosažení maximálních koncentrací v krevním séru (C max ) po perorálním podání je kolem jedné hodiny. Na základě údajů získaných ve studii se zdravými dobrovolníky, kteří užívali terapeutickou dávku 150 mg dvakrát denně bylo zjištěno, že průměrná plazmatická C max v ustáleném stavu je 1,2 μg/ml (24 %) a C min 0,09 μg/ml (27 %). Průměrná AUC v ustáleném stavu při 12 hodinovém dávkovacím intervalu je 4,7 μg.h/ml (18 %). U terapeutické dávky 300 mg jednou denně jsou v ustáleném stavu průměrné hodnoty C max, C min a 24 hodinová AUC následující: 2,0 μg/ml (26 %); 0,04 μg/ml (34 %) a 8,9 μg.h/ml (21 %). Tableta s obsahem 150 mg je bioekvivalentní a dávkově proporcionální s 300 mg tabletou z hlediska AUC max, C max a t max. Užití lamivudinu spolu s jídlem má za následek delší t max a nižší C max (snížení o 47 %). Celkový rozsah absorpce lamivudinu (hodnocen podle AUC) však není ovlivněn. Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají, že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne. Současné podání zidovudinu a lamivudinu má za následek 13 % vzestup expozice zidovudinu a 28 % vzestup maximálních plazmatických hladin zidovudinu. To se z hlediska bezpečnosti pacienta nepovažuje za významné, a není tedy nutné upravovat dávkování. Distribuce: průměrný distribuční objem zjištěný ve studiích po nitrožilním podání lamivudinu je 1,3 l/kg. Pozorovaný poločas eliminace je 5 až 7 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg a hlavní měrou se na ní podílí renální clearance (> 70 %) cestou transportního systému pro organické kationty. Lamivudin vykazuje v rozmezí terapeutických dávek lineární farmakokinetiku a omezenou vazbu na hlavní plazmatickou bílkovinu albumin (< 16 až 36 % na sérový albumin ve studiích in vitro). Omezené údaje svědčí o tom, že lamivudin proniká do centrálního nervového systému a dostává se do mozkomíšního moku (MMM). Průměrný poměr koncentrací lamivudinu v MMM a v séru 2 až 4 hodiny po perorálním podání byl přibližně 0,12. Skutečný rozsah průniku ani jeho vztah ke klinické účinnosti není znám. Metabolismus: intracelulární aktivní forma lamivudin trifosfát má v buňce prodloužený terminální poločas (16 až 19 hodin) ve srovnání s plazmatickým poločasem lamivudinu (5 až 7 hodin). U 60 zdravých dospělých dobrovolníků bylo prokázáno, že podávání lamivudinu 300 mg 1x denně je v rovnovážném stavu farmakokineticky bioekvivalentní s lamivudinem 150 mg podávaným dvakrát denně se zřetelem na AUC 24 a C max intracelulárního trifosfátu. 20