Pevné lékové formy. Výroba prášků. Distribuce velikosti částic. Prášek. » I. Sypké lékové formy

Transkript

1 UNIVERZITA 3. VĚKU U3V FAKULTA CHEMICKÉ TECHNOLOGIE Výroba a kontrola kvality pevných lékových forem Doc. Ing. Petr Zámostný, Ph.D. VYSOKÁ ŠKOLA CHEMICKO TECHNOLOGICKÁ PRAHA Doc. Ing. Petr Z{mostný, Ph.D VŠCHT Praha 2000 Ph.D. v oboru Organick{ technologie 2007 habilitace v oboru Organick{ technologie Vyučované předměty: Bezpečnost chemických výrob Chemické reaktory Internetové publikov{ní Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob Odborné zaměření: Matematické modelov{ní a optimalizace chemických a farmaceutických procesů Pyrolýzní, plynov{ a kapalinov{ chromatografie Zpracov{ní experiment{lních dat Pevné lékové formy Výroba prášků» I. Sypké lékové formy» prášky» zrněné prášky (granuláty)» II. Tablety» III. Tobolky a mikroformy» IV. Jiné kusové lékové formy Mohou být prekursory vyšších lékových forem LÉČIVÉ LÁTKY POMOCNÉ LÁTKY ŠTÍTKY SKLÁDAČKY mletí, třídění homogenizace kontrola PRÁŠEK adjustace PŘÍBALOVÉ INFORMACE PRÁŠEK (léčivý přípravek) Prášek Distribuce velikosti částic» Sypká hmota = zvláštní stav hmoty» Loţe prášku» v různých aspektech se chová podobně jako kapaliny nebo pevné látky» řada charakteristik nemá stavové chování (závisí na procesu)» Přesýpací hodiny» Naplněné kapalinou» průtok je závislý na výšce sloupce kapaliny» Naplněné pískem» rychlost sypání je přibliţně konstantní, závislá na průměru otvoru» Určuje s jak často jsou jednotlivé velikosti částic zastoupeny ve vzorku» Důleţitá, protoţe různě velké částice se různě chovají» např. rychlost rozpouštění» Často lékopisně předepsaná charakteristika pro surovinu nebo produkt 1

2 Měření DVČ» Sítová analýza» měření frakcí částic prošlých do různých vrstev sloupce sít s klesajícím rozměrem ok Měření DVČ» Mikroskopie» optická nebo SE (skenovací elektronová)» vyhodnocení nejlépe pomocí software pro analýzu obrazu» omezení» kvalita (kontrast) obrazu» chybějící rozměr velikosti (obtíţné odlišení kuliček a destiček) Měření DVČ» Sedimentace» rozdělení částic do frakcí podle rychlosti usazování» Další sloţitější přístrojové metody - difraktometrie Hodnocení kvality prášků» Základní kritéria» totoţnost» čistota» mnoţství mikroorganizmů» senzorické hodnocení» obsahová a hmotnostní stejnoměrnost» (pouze u dělených dávek)» Velikost částic» stanoví se sítovou analýzou» Sterilita» zkouška se provádí, je-li přípravek označen jako sterilní Mísení prášků» Definice» Operace při které se na dvě nebo více oddělených sloţek působí tak, aby se dostaly do stavu, kdy kaţdá částice jedné sloţky je co moţná nejblíţe nějaké částici všech ostatních sloţek» Hlavní cíl» Dosáhnout uniformity směsi» uniformita výrobků z této směsi Mísení je reverzibilní proces míchání, mísení (mixing, blending) rozdruţování, segregace (demixing, segregation) 2

3 Spontánnost mísení Uspořádání směsí» Pozitivní» samovolné, probíhá bez vnějších sil» např. difuzní promíchání plynů v nádobě» Negativní» samovolně probíhá segregace, bez vnějšího působení dojde k oddělení sloţek» např. usazování suspenzí» Neutrální» bez vnějšího působení nedochází k míchání ani segregaci» např. směs prášků dokonale oddělená směs dokonale smísená (uspořádaná) směs náhodná směs pravděpodobnost, ţe v libovolném bodě směsi nalezneme částici nějaké sloţky je rovná zastoupení dané sloţky ve směsi Mísení prášků» Mechanismy mísení» konvekce» relativní pohyb skupin částic vůči jiným a) skupinám» tzv. makroskopické mísení,» disperze b)» pohyb jednotlivých částic vůči toku částic» tzv. mikromísení, Mísení prášků» Rotační mísiče» rotující nádoby s vestavbami» frekvence otáčení 5 30 min -1 c) Mísení sypkých látek Mísení sypkých látek» Konvekční mísiče vertikální míchadlo horizontální míchadlo» Fluidní mísiče s tryskající vrstvou orbitální míchadlo s proudem vzduchu» statická nádoba s dopravníkem» vhodné pro aglomerující směsi» obtíţné čištění» velmi rychlé míchání» moţnost kombinovaného zařízení s jiným procesem» sušení, granulace» vhodné pro tekoucí a mírně kohezní prášky» nebezpečí segregace 3

4 Mechanismy segregace Měření tokových vlastností prášků» Prosévání» Fluidizace» Sypný úhel (úhel přirozené sklonitelnosti)» velký úhel = špatná tokovost» Měření času sypání látky standardní nálevkou (lékopisná metoda) Reálné sypné úhly Příklad poruchy toku prášku stagnantní Úprava velikosti částic» Důvody pro sníţení velikosti částic» moţnost přesnějšího dávkování» zvýšení specifického povrchu» rychlejší rozpouštění, sušení» někdy lepší tokové vlastnosti, lisovatelnost» Zvýšení velikosti částic» sníţení stlačitelnosti» zlepšení tokových vlastností» fixace homogenity u sypkých směsí Snížení velikosti částic» Procesy rozmělňování podle vstupujících částic» Hrubé d = cm (drtiče, řezačky)» Střední d = 2 20 cm (mlýny, struhačky)» Jemné d = 0,3 2 cm (mlýny)» Velmi jemné (koloidní mlýny)» Rozmělňování» Proces s velmi neefektivním vyuţitím energie 4

5 Griffithova teorie Mechanismy rozmělňování» V namáhaném tělese se akumuluje energie (deformační energie, deformační práce)» Deformační energie není rozloţena homogenně» Koncentruje se na poruchy ve struktuře materiálu, krystalu» Fragmentace probíhá šířením poruch (mikrotrhlin v materiálu)» Spotřeba energie (a tím i potřebná doba mletí) výrazně roste s klesajícím rozměrem částic» Namáhání mezi dvěma povrchy» částice částice nebo částice povrch zařízení» nízké rychlosti 0,01 10 m.s -1» drcení doprovázené otěrem Mechanismy rozmělňování Čelisťový drtič» Namáhání nárazem na povrch» částice částice nebo částice povrch zařízení» vysoké rychlosti m.s -1» nárazová fragmentace doprovázená otěrem» Namáhání působením nosného média Kuželový drtič Kladivový mlýn» Velmi univerzální podle typu kladiv» Produkuje ostré částice (výrazné hrany) 5

6 FitzMill Comminutor mlýn na principu kladivového mlýnu pro farmacii Kolíkový mlýn Kulový mlýn Válcový mlýn v c gr Koloidní mlýn» Koloidní mlýn» pracuje za mokra» velmi jemné mletí» úzká distribuce velikosti částic v produktu Perlový (pískový) mlýn» Mletí ve formě suspenze (slurry)» Mletí probíhá roztíráním materiálu v loţi písku, kuliček, atp. 6

7 Fluidní mlýn (mikronizér)» Sráţky částic uvedených do vysoké rychlosti Zvyšování velikosti částic» Omezení prašnosti, prachového podílu» Zlepšení tokových vlastností» Úprava sypné hmotnosti» Zlepšení tabletovatelnosti» Fixace homogenity» Zvyšováním velikosti částic se vyrábějí» zrněné prášky» meziprodukty k výrobě tablet a tobolek Zvýšení velikosti částic» Vlhká granulace (v mixérech)» High-shear (mixer) wet granulation» Fluidní (vlhká) granulace» Fluidized-bed granulation» Kompaktace (suchá granulace) Vlhká granulace: princip Postřik Zvlhčování Sušení» (Extrudace)» (Lisování tablet)» (Peletizace) Výroba PLF vlhčivo + pojivo prášek kapalinové můstky pevné můstky Mechanické míchání směsi Růst velikosti granulí Pojiva (Binding agents, Granulating agents)» Škrob (5 25 %)» historicky pouţívané pojivo, nesnadné pouţití» Předţelovaný škrob (0,1 0,5 %)» rozpustný ve studené vodě» omezeně moţno přimíchávat do prášku a pouze vlhčit» Další přírodní pojiva» Arabská guma, kys. alginová, algináty» Ţelatina» Glukóza 7

8 Pojiva (Binding agents, Granulating agents) Granulátor» Pojiva přimíchávaná do prášku» Polyvinylpyrrolidon (PVP, 2 8 %)» Hygroskopický, při vysokých polymerních stupních disoluční problémy» Methylcelulóza (MC, 1 5 %)» Botná a rozpustná ve studené vodě, obdoba škrobu, pevnější, vhodná pro rozpustné kompozice» Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC, 2 8 %)» Soli karboxymethylcelulózy (CMC, 1 5 %)» Ethylcelulóza (EC, 1 5 % v EtOH)» Snadný rozpad, horší disoluce sekací nůţ (chopper) postřik vlhčivem hnětač (impeller) Vliv množství pojiva na aglomeraci Vliv množství pojiva na aglomeraci» a) kyvadlové můstky» pendular bridges» adhezní síly způsobené povrchovým napětím» b) lanovité můstky» funicular bridges» c) kapilární spojení» capillary bridges» kapilární sání dovnitř částice» d) kapka, suspenze» droplet, suspension Řízení vlhké granulace» Cíl» dosaţení optimálního zgranulování směsi» Zabránit» přegranulování směsi» Hlavní ukazatel» příkon hlavního míchadla» Nezbytné podmínky» vhodné mnoţství vlhčiva Fluidní granulace: princip vlhčivo + pojivo Postřik Zvlhčování Sušení prášek kapalinové můstky Fluidní míchání směsi pevné můstky 8

9 Fluidní granulace Porovnání granulátů» Vsádkové fluidní granulátory» s horním postřikem» se spodním postřikem» Vlhká granulace» Kompaktní» Vyšší sypná hustota» Málo hygroskopický» Široká distribuce velikosti» Fluidní granulace» Vynikající rozpustnost» Niţší sypná hustota» Volitelná distribuce velikosti granulí Kompaktace Zařízení pro kompaktaci» Kategorie materiálů» objemově kompaktovatelné» kompaktovatelné s fragmentací» neformovatelné (sklo, písek) Produkty kompaktace Hodnocení kvality zrněných prášků» Základní hodnocení stejné jako u prášků» Navíc:» Zkouška rozpadavosti» Zkouška disoluce 9

10 Přístroj na zkoušku rozpadavosti pevný závěsný košík se 6 skleněnými trubicemi dolní otvor uzavřen síťkou z nerezového drátu velikost ok 2 mm košík umístěn v kádince o objemu 1000 ml, naplněné zkušební kapalinou teplota 36 až 38 C košík je zavěšen na kovové tyčce mechanické zařízení zajišťuje vertikální pohyb 28 až 32 zdvihů/min. rozměry na výkresu v mm Extrudace» Vytlačování plastického materiálu přes štěrbinu» tavenina» sypká hmota s pojivem (Granulace) / Extrudace / Sféronizace (proces firmy Glatt) Sféronizace granulí» Hladký povrch = další zlepšení tokových vlastností» Redukce prašnosti a obsaţených prachových podílů Sféronizace granulátu Potahování práškem» Stejnoměrná velikost částic» Dobré rozpouštěcí a dispergační vlastnosti» Zlepšení optické přitaţlivosti produktu» Moţnost tvorby vrstvené struktury pro řízené uvolňování API 10

11 Vrstvená struktura pro CR Sféronizace Extrudace ve farmacii PLF extrudací z taveniny» Alternativa k postupu granulace lisování tablet» Důvody pro» odpadá granulace, sušení» zvláštní vlastnosti» vzhled preparátu» Důvody proti» zvýšená procesní teplota» zvláštní excipienty» rozpustnost» termoplasticita Excipienty pro extrudaci» Nízký bod tání» Polyethylenglykol» b.t. ~ C» problém s teplotní stabilitou lékové formy» Obvyklý bod tání» Polyvinylpyrrolidon» b.t. ~ C» rychlé zpracování, jen pro určité API Zlepšení biodostupnosti nerozpustných API» Rozptýlení nerozpustné API v polymerní matrici v tavenině» rozpuštění» dispergace Tablety tuhé mechanicky pevné přípravky jedna nebo více léčivých látek určeny k perorálnímu podávání polykají se celé žvýkají rozpouštějí nebo dispergují ve vodě ponechají se rozpouštět v ústech 11

12 Výroba tablet Tabletovací stroje GRANULÁT POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla) LÉČIVÉ LÁTKY POMOCNÉ LÁTKY plniva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla Základní části: matrice (forma) 2 razidla (spodní a horní) plnicí botka (spodní část násypky) homogenizace homogenizace Průběh lisování: tabletování z granulátu kontrola lisování TABLETY TABLETOVINA kontrola, plnění, adjustace kontrola přímé tabletování TABLETY (léčivý přípravek) 1- naplněná matrice 2 - lisování 3 - vysunutí hotové tablety 4 - odsunutí tablety a plnění matrice Tabletovací stroje Faktory ovlivňující lisovatelnost Druhy: excentrický - pevný stůl, pohyblivá botka rotační - pohyblivý stůl (otáčení kolem svislé osy), pevná botka Excentrický Rotační Krystalický tvar: lisovatelnost dobrá: izometrický tvar, soustava krychlová lisovatelnost špatná: soustava jednoklonná, kosočtverečná, jehličkovité a šupinkovité krystaly Velikost částic a zrn optimum: 0,25-0,30 mm, obsah prachu nejvýše 5-10 % lépe se tabletují malé částice, tablety se ale pomalu rozpadají Pórovitost potíže - pórovitý granulát (obsah vzduchu; fluidní granulace) Teplota tání nízká - plastická deformace při nízkých tlacích, lepení nižší než 75 C - přidat pojiva, která teplotu tání zvýší Vlhkost nedostatek - víčkování nadbytek - lepení optimum - liší se případ od případu; cca 2 % Potahované tablety» obal = jednovrstevný film» ze syntetických vysokomolekulárních látek nebo z derivátů celulózy» nanáší se roztok (vodný), příp. disperze Dražé» obal je vícevrstevný, tvořený především cukrem» nanáší se postupně suspenze, jejímţ základem je roztok sacharózy (sirup)» sirup obsahuje mastek, oxid titaničitý aj. 12

13 mg rozpuštěné látky Hodnocení kvality tablet Přístroj na zkoušení pevnosti v tlaku» Základní kritéria» Pevnost a oděr tablet» Zkouška rozpadavosti» Zkouška disoluce dvě proti sobě postavené čelisti jedna se pohybuje směrem k druhé rovné a hladké povrchy čelistí jsou kolmé na směr pohybu přístroj je kalibrován s přesností na 1 N hodnotí se pevnost ve směru radiálním i axiálním zkouška se provádí s 10 tabletami Přístroj pro hodnocení oděru neobalených tablet Přístroj na stanovení disoluce metodou s míchadly a s košíčky 10 nebo 20 tablet se odprášených a zvážených se umístí do bubínku po 100 otáčkách bubínku se tablety vyjmou pokud není žádná tableta rozbita či rozlomena, odstraní se z nich prach a opět se zváží (přesnost na mg) oděr - procentuální úbytek výchozí hmotnosti tablet (nejvýše 1 %) nádoba objemu 1000 ml naplněná zkušební tekutinou umístěna ve vodní lázni vytemperována na 37 C míchadlo, příp. košíček se uvede do rotačního pohybu ve stanovených intervalech se odebírají vzorky stanovuje se obsah uvolněné léčivé látky Zkouška disoluce Moderní disoluční přístroj» měření uvolňování léčivé látky v čase» porovnání různých lékových forem Čas, min 13