SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod NÁZEV PŘÍPRAVKU Bosulif 100 mg potahované tablety Bosulif 500 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Bosulif 100 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 100 mg (ve formě bosutinibum monohydricum). Bosulif 500 mg potahované tablety Jedna potahovaná tableta obsahuje bosutinibum 500 mg (ve formě bosutinibum monohydricum). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bosulif 100 mg potahované tablety Žlutá oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým nápisem Pfizer na jedné straně a 100 na druhé straně. Bosulif 500 mg potahované tablety Červená oválná bikonvexní potahovaná tableta s vyraženým nápisem Pfizer na jedné straně a 500 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Přípravek Bosulif je indikován k léčbě dospělých pacientů s Philadelphia chromozom pozitivní chronickou myeloidní leukemií (Ph+ CML) v chronické fázi (CP), akcelerované fázi (AP) a blastické fázi (BP), dříve léčených jedním nebo více inhibitory tyrozinkinázy [TKI(s)] a těch, u kterých léčba imatinibem, nilotinibem a dasatinibem není považována za vhodnou volbu. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba má být zahájena pod dohledem lékaře se zkušenostmi s diagnostikou a léčbou pacientů s chronickou myeloidní leukemií (CML). Dávkování Doporučená dávka je 500 mg bosutinibu jednou denně. V klinických studiích pokračovala léčba bosutinibem až do progrese onemocnění nebo do té doby, kdy již nebyla pacientem tolerována. 1

2 Úprava dávky V klinické studii fáze II u dospělých pacientů s dříve léčenou Ph+ leukemií, bylo přípustné zvýšení dávky na 600 mg jednou denně s jídlem u pacientů, kteří neměli žádné závažné nebo přetrvávající středně závažné nežádoucí účinky, a to za některých z níže uvedených okolností. Celkem 85 pacientů (15,2 %), kteří zahajovali léčbu dávkou 500 mg (n=558), užívalo dávku bosutinibu zvýšenou na 600 mg. Okolnosti pro zvýšení dávky - nedosažení kompletní hematologické odpovědi (CHR) do 8 týdnů - nedosažení kompletní cytogenické odpovědi (CCyR) do 12 týdnů Dávky vyšší než 600 mg/den nebyly hodnoceny, proto by neměly být podány. Úprava dávky z důvodu výskytu nežádoucích účinků Úprava dávky při výskytu nehematologických nežádoucích účinků Pokud se objeví klinicky významná středně závažná nebo závažná nehematologická toxicita, má být léčba bosutinibem přerušena a po vyřešení toxicity může být znovu zahájena v dávce 400 mg jednou denně. Jestliže to je klinicky vhodné, mělo by se zvážit opětovné zvýšení dávky na 500 mg jednou denně (viz bod 4.4). Zvýšené hladiny jaterních transamináz: Pokud se objeví zvýšení jaterních transamináz > 5x nad institucionální horní hranici normy (ULN), má být podávání bosutinibu přerušeno do zotavení na 2,5x ULN a poté může být zahájeno v dávce 400 mg jednou denně. Jestliže bude zotavování trvat déle než 4 týdny, je třeba zvážit ukončení podávání bosutinibu. Jestliže dojde ke zvýšení hladiny transamináz 3x ULN současně se zvýšením hladiny bilirubinu > 2x ULN a alkalické fosfatázy < 2x ULN, má být podávání bosutinibu ukončeno (viz bod 4.4). Průjem: V případě průjmu stupně 3-4 podlenci (Common Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE) má být podávání bosutinibu přerušeno a může být znovu zahájeno v dávce 400 mg jednou denně po zotavení na stupeň 1 (viz bod 4.4). Úprava dávkování při výskytu hematologických nežádoucích účinků Snížení dávky se doporučuje při závážné nebo trvalé neutropenii a trombocytopenii, jak je uvedeno v tabulce 1: Tabulka 1 Úprava dávky v případě neutropenie a trombocytopenie ANC a < 1,0 x 10 9 /l a/nebo trombocyty < 50 x 10 9 /l Pozastavte podávání bosutinibu do té doby, než dojde ke zvýšení ANC 1,0 x 10 9 /l a trombocytů 50 x 10 9 /l. Pokračujte v léčbě bosutinibem ve stejné dávce, jestliže dojde k zotavení do 2 týdnů. Jestliže krevní obraz zůstane nízký po dobu > 2 týdny, snižte dávku o 100 mg a obnovte léčbu. Jestliže se bude opakovat cytopenie, snižte po zotavení dávku o 100 mg a léčbu obnovte. a ANC = absolutní počet neutrofilů Dávky nižší než 300 mg/den nebyly hodnoceny. Zvláštní populace Starší pacienti ( 65 let) U starších pacientů nejsou nutná žádná specifická doporučení ohledně dávkování. Vzhledem k omezeným informacím je třeba opatrnosti při podávání starším pacientům. 2

3 Porucha funkce ledvin Pacienti s hodnotou kreatininu v séru >1,5 x ULN byli vyřazeni z CML studií. Během studií byla pozorována zvyšující se expozice (AUC) u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin. U pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu [CrCl] 30 až 50 ml/min, vypočítáno podle Cockroft-Gaultova vzorce) je doporučená dávka bosutinibu 400 mg denně (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (CrCl < 30 ml/min, vypočítáno podle Cockroft- Gaultova vzorce) je doporučená dávka bosutinibu 300 mg denně (viz body 4.4 a 5.2). U pacientů, kteří neměli závažné nežádoucí účinky ani přetrvávající středně závažné nežádoucí účinky, lze za kterékoli z následujících okolností zvážit zvýšení dávky na 500 mg jednou denně (u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin) nebo na 400 mg jednou denně s jídlem (u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin). Okolnosti pro zvýšení dávky - nedosažení kompletní hematologické odpovědi CHR do 8 týdnů - nedosažení kompletní cytogenetické odpovědi CCyR do 12 týdnů Srdeční poruchy Z klinických studií byli vyřazeni pacienti s nekontrolovanou nebo závažnou srdeční poruchou (např. nedávno prodělaný infarkt myokardu, městnavé srdeční selhání nebo nestabilní angina pectoris). Je třeba obezřetnost u pacientů se závažnými srdečními poruchami (viz bod 4.4). Nedávné nebo současné klinicky závažné gastrointestinální onemocnění Z klinických studií byli vyřazeni pacienti s nedávným nebo současným klinicky závažným gastrointestinálním onemocněním (např. silné zvracení a/nebo průjem). Je třeba obezřetnost u pacientů s nedávnou nebo současnou klinicky závažnou gastrointestinální poruchou (viz bod 4.4). Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost bosutinibu u dětí mladších než 18 let nebyla stanovena. Nejsou dostupné žádné údaje. Způsob podání Přípravek Bosulif se užívá perorálně jednou denně s jídlem (viz bod 5.2). Pokud pacient vynechá běžnou dávku, nemá si vzít dodatečnou dávku, ale užít obvyklou předepsanou dávku následující den. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Porucha funkce jater (viz body 5.1 a 5.2). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Abnormální funkce jater Léčba bosutinibem je spojena se zvýšením sérových transamináz (ALT, AST). Zvýšení transamináz se zpravidla objevilo brzy po zahájení léčby (u pacientů, u kterých došlo ke zvýšení transamináz jakéhokoliv stupně, bylo >80% případů během prvních 3 měsíců). Pacientům užívajícím bosutinib mají být před zahájením léčby a během prvních 3 měsíců léčby každý měsíc, a je-li klinicky indikováno, prováděny jaterní testy. 3

4 U pacientů, u kterých dojde ke zvýšení transaminázy, lze podávání bosutinibu dočasně přerušit (s ohledem na snížení podávané dávky po zotavení na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu), a/nebo léčbu bosutinibem ukončit. Zvýšení transamináz zejména při současném zvýšení bilirubinu může být časnou indikací lékem vyvolaného jaterního poškození a tito pacienti mají být léčeni odpovídajícím způsobem (viz body 4.2 a 4.8). Průjem a zvracení Léčba bosutinibem je spojena s průjmem a zvracením, proto pacienti s nedávnou nebo současnou klinicky závažnou gastrointestinální poruchou mají užívat tento léčivý přípravek s opatrností a pouze po pečlivém zhodnocení přínosu a rizika, neboť tito pacienti byli vyřazeni z klinických studií. U pacientů s průjmem a zvracením má být použita standardní léčba včetně podávání léků proti průjmu nebo antiemetik a/nebo doplňování tekutin. V těchto případech lze navíc podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8). Antiemetikum domperidon má schopnost prodloužit QT interval (QTc) a vyvolat arytmie torsade de pointes ; proto je třeba se vyhnout současnému podání s domperidonem. Může být podáno pouze, pokud jiné léčivé přípravky jsou neúčinné. V těchto situacích je nezbytné individuální hodnocení přínosu a rizika a pacienti mají být monitorováni pro možný výskyt prodloužení QTc. Myelosuprese Léčba bosutinibem je spojena s myelosupresí, která je definována jako anémie, neutropenie a trombocytopenie. Během prvních měsíců léčby má být pacientům kontrolován krevní obraz každý týden a následně každý měsíc nebo je-li klinicky indikováno. V případě výskytu myelosuprese lze podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8). Retence tekutin Léčba bosutinibem je spojena s retencí tekutin včetně perikardiálního výpotku, pleurálního výpotku a plicního edému. Pacienty je třeba sledovat a v případě potřeby u nich zahájit standardní léčbu. V těchto případech lze navíc podávání bosutinibu dočasně pozastavit, snížit dávku a/nebo léčbu bosutinibem ukončit (viz body 4.2 a 4.8). Lipáza v séru Bylo pozorováno zvýšení hladiny lipázy v séru. U pacientů s pankreatitidou v anamnéze je doporučena opatrnost. V případě, že je zvýšení lipázy doprovázeno abdominálními příznaky, má být přerušeno podávání přípravku Bosulif a zvážena příslušná diagnostická opatření k vyloučení pankreatitidy (viz bod 4.2). Infekce Bosutinib může predisponovat pacienty k bakteriálním, mykotickým, virovým nebo protozoárním infekcím. Proarytmogenní potenciál Bylo pozorováno prodloužení QT bez doprovodné arytmie. Bosutinib má být podáván s opatrností pacientům, kteří mají anamnézu nebo predispozici k prodloužení QT, kteří mají nekontrolované nebo významné srdeční poruchy včetně nedávného infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris nebo klinicky významné bradykardie, nebo kteří užívají léčivé přípravky se známým účinkem na prodloužení QTc (např. antiarytmika a jiné látky, které mohou prodloužit QT [bod 4.5]). Přítomnost hypokalemiae a hypomagnesemie může tento účinek zvýšit. Doporučuje se sledovat účinek na QTc a záznam výchozích hodnot elektrokardiogramu (EKG) před zahájením léčby bosutinibem a je-li klinicky indikováno. Hypokalemie nebo hypomagnesemie musí být upraveny před podáním bosutinibu a musí být pravidelně sledovány v průběhu léčby. Renální poruchy U pacientů s CML může léčba bosutinibem vést ke klinicky významnému snížení funkce ledvin. U pacientů léčených bosutinibem v klinických studiích byl pozorován pokles odhadované rychlosti 4

5 glomerulární filtrace (egfr) v průběhu času. Pacienti s dříve léčenou Ph+ leukemií a s Ph+ leukemií v pokročilém stadiu v celosvětovém klinickém hodnocení fáze I/II s jedním ramenem vykazovali medián poklesu hodnoty egfr od výchozí hodnoty ve 3. měsíci 5,29 ml/min/1,73 m 2, v 6. měsíci 7,11 ml/min/1,73 m 2 a v 36. měsíci 10,92 ml/min/1,73 m 2. Dříve neléčení pacienti s CML vykazovali medián poklesu hodnoty egfr od výchozí hodnoty ve 3. měsíci 5,06 ml/min/1,73 m 2, v 6. měsíci 7,65 ml/min/1,73 m 2 a v 48. měsíci 15,62 ml/min/1,73 m 2. Před zahájením léčby je důležité vyšetřit funkci ledvin a během léčby bosutinibem ji pečlivě monitorovat a věnovat patřičnou pozornost pacientům s preexistujícím oslabením ledvin nebo pacientům, u kterých jsou přítomny rizikové faktory dysfunkce ledvin, včetně souběžného užívání léčivých přípravků s potenciální nefrotoxicitou, např. diuretik, inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), blokátorů angiotenzinových receptorů a nesteroidních antiflogistik (NSAID). Ve studii s pacienty s poruchou funkce ledvin byly expozice bosutinibu u subjektů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin zvýšené. U pacientů se středně závažnou nebo závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje snížit dávku (viz body 4.2 a 5.2). Pacienti s hladinou kreatininu > 1,5 x ULN v séru byli z klinických studií CML vyřazeni. Na základě farmakokinetické analýzy byla během studií u pacientů se středně závažnou a závažnou poruchou funkce ledvin v době zahájení léčby pozorována zvyšující se expozice (AUC), (viz body 4.2 a 5.2). Klinická data u pacientů s CML se středně závažnou poruchou funkce ledvin dostávajících navýšenou dávku 600 mg bosutinibu jsou velmi omezená (n = 3). Závažné kožní reakce Bosutinib může vyvolat závažné kožní reakce jako například Stevens-Johnsonův syndrom a toxickou epidermální nekrolýzu. U pacientů, u kterých se během léčby vyskytla závažná kožní reakce, má být bosutinib trvale vysazen. Syndrom nádorového rozpadu Z důvodu možného výskytu syndromu nádorového rozpadu (tumour lysis syndrome, TLS) je před zahájením léčby bosutinibem doporučeno provést korekci klinicky významné dehydratace a léčbu vysoké hladiny kyseliny močové (viz bod 4.8). Reaktivace hepatitidy B U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B (HBV), dochází k reaktivaci po zahájení léčby inhibitory tyrosinkinázy bcr-abl. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta. Před zahájením léčby bosutinibem mají být pacienti vyšetřeni na infekci HBV. Před zahájením léčby pacientů s pozitivní sérologií HBV (včetně těch s aktivním onemocněním) a pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na odborníky na léčbu onemocnění jater a HBV. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu bosutinibem, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV (viz bod 4.8) Inhibitory CYP3A Je třeba se vyvarovat současnému podávání bosutinibu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A, neboť může dojít ke zvýšení koncentrace bosutinibu v plazmě (viz bod 4.5). Je-li to možné, doporučuje se výběr alternativní konkomitantní medikace s žádným nebo minimálním potenciálem inhibice CYP3A. Jestliže je nutné podávání silného nebo středně silného inhibitoru CYP3A4 během léčby bosutinibem, je vhodné zvážit přerušení nebo snížení dávky bosutinibu. 5

6 Induktory CYP3A Je třeba se vyvarovat současnému podávání bosutinibu se silnými nebo středně silnými induktory CYP3A, protože může dojít ke snížení koncentrace bosutinibu v plazmě (viz bod 4.5). Účinek potravin Je třeba se vyhnout produktům z grapefruitu, včetně grapefruitové šťávy a ostatním potravinám známým inhibicí CYP3A (viz bod 4.5). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky jiných léčivých přípravků na bosutinib Inhibitory CYP3A Je třeba se vyvarovat současnému podávání bosutinibu se silnými inhibitory CYP3A (včetně mimo jiné itrakonazolu, ketokonazolu, posakonazolu, vorikonazolu, klarithromycinu, telithromycinu, nefazodonu, mibefradilu, indinaviru, lopinaviru/ritonaviru, nelfinaviru, ritonaviru, sachinaviru, bocepreviru, telapreviru, produktů z grapefruitu včetně grapefruitové šťávy) nebo středně silnými inhibitory CYP3A (včetně mimo jiné flukonazolu, ciprofloxacinu, erythromycinu, diltiazemu, verapamilu, amprenaviru, atazanaviru, darunaviru/ritonaviru, fosamprenaviru, aprepitantu, krizotinibu, imatinibu), neboť může dojít ke zvýšení koncentrace bosutinibu v plazmě. Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání bosutinibu se slabými induktory CYP3A. Je-li to možné, doporučuje se výběr alternativní konkomitantní medikace s žádným nebo minimálním potenciálem inhibice enzymů CYP3A. Jestliže je nutné podávání bosutinibu současně se silným nebo středně silným inhibitorem CYP3A4, je vhodné zvážit snížení dávky bosutinibu. V rámci studie se 24 zdravými subjekty, kterým byl nalačno podáván 5x denně ketokonazol (silný inhibitor CYP3A) v dávce 400 mg současně s jednou denní dávkou 100 mg bosutinibu, zvýšil ketokonazol C max bosutinibu 5,2krát a AUC bosutinibu v plazmě 8,6krát v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze bosutinib. Ve studii s 20 zdravými subjekty, kterým byla podána jedna dávka 125 mg aprepitantu (středně silného inhibitoru CYP3A) současně s jednou dávkou 500 mg bosutinibu po jídle, zvýšil aprepitant C max bosutinibu 1,5krát a AUC bosutinibu v plazmě 2,0krát v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze bosutinib. Induktory CYP3A Je třeba se vyvarovat současnému podávání bosutinibu se silnými induktory CYP3A (včetně mimo jiné karbamazepinu, fenytoinu, rifampicinu, třezalky tečkované) nebo středně silnými induktory CYP3A (včetně mimo jiné bosentanu, efavirenzu, etravirinu, modafinilu, nafcilinu), protože může dojít ke snížení koncentrace bosutinibu v plazmě. Vzhledem ke značnému snížení expozice bosutinibu, k němuž došlo v případě, kdy byl bosutinib podáván současně s rifampicinem, je nepravděpodobné, že při současném podávání silných nebo středně silných induktorů CYP3A bude ztráta expozice dostatečně kompenzována zvýšením dávky bosutinibu. Opatrnost je nutná při současném podávání bosutinibu s mírnými induktory CYP3A. Po současném podávání jedné dávky bosutinibu se 6 denními dávkami 600 mg rifampicinu se u 24 zdravých jedinců snížila expozice bosutinibu (C max na 14 % a AUC v plazmě na 6 %), porovnáme-li výsledky s hodnotami, kdy byl podáván samotný bosutinib 500 mg ve stavu sytosti. 6

7 Inhibitory protonové pumpy (PPI) Opatrnosti je třeba při podávání bosutinibu současně s PPI. Jako alternativa k PPI mají být uvažována krátkodobě působící antacida a časy podávání bosutinibu a antacid mají být, pokud možno, oddělené (tj. užívání bosutinibu ráno a antacid večer). Bosutinib vykazuje in vitro rozpustnost ve vodě v závislosti na ph. Když byla v rámci studie se 24 zdravými jedinci jedna perorální dávka bosutinibu (400 mg) podána nalačno spolu s několika perorálními dávkami lansoprazolu (60 mg), snížila se hodnota C max bosutinibu na 54 % a AUC na 74 % v porovnání s hodnotami, kdy byl bosutinib (400 mg) podáván samostatně. Účinky bosutinibu na jiné léčivé přípravky Ve studii s 27 zdravými subjekty, kterým byla podána jedna dávka 500 mg bosutinibu společně s jednou dávkou 150 mg dabigatran-etexilát-mesylátu (substrátu P-glykoproteinu [P-gp]) po jídle, nezvýšil bosutinib C max ani AUC dabigatranu v plazmě v porovnání s případem, kdy byl podáván pouze dabigatran-etexilát-mesylát. Výsledky studie naznačují, že bosutinib nevykazuje klinicky významné inhibiční účinky na P-gp. In vitro studie ukazuje, že v důsledku indukce bosutinibu na metabolismus léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4, jsou lékové interakce klinicky nepravděpodobné. In vitro studie ukazují, že v důsledku inhibice bosutinibu na metabolismus léčivých přípravků, které jsou substráty CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 nebo CYP3A4/5, jsou lékové interakce klinicky nepravděpodobné. Antiarytmika a jiné látky, které mohou prodloužit QT interval Bosutinib má být užíván s opatrností u pacientů s prodloužením QT intervalu nebo u kterých se může rozvinout, včetně pacientů užívajících antiarytmika jako amiodaron, disopyramid, prokainamid, chinidin a sotalol nebo jiné léčivé přípravky, které mohou vést k prodloužení QT, jako jsou chlorochuin, halofantrin, klarithromycin, domperidon, haloperidol, methadon a moxifloxacin (viz bod 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku Ženy ve fertilním věku je třeba upozornit, že v době užívání bosutinibu mají užívat účinnou antikoncepci a mají se vyhnout otěhotnění. Navíc je třeba pacientku upozornit, že zvracení nebo průjem mohou snížit účinek perorální antikoncepce, omezením jeho absorbce. Těhotenství O podávání bosutinibu těhotným ženám existují pouze omezené údaje. Studie u zvířat prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Podávání bosutinibu se nedoporučuje v průběhu těhotenství ani u žen ve fertilním věku, které nepoužívají antikoncepci. Je-li bosutinib užíván během těhotenství nebo jestliže pacientka otěhotní během užívání bosutinibu, měla by být informována o možném nebezpečí pro plod. Kojení Není známo, zda jsou bosutinib a jeho metabolity vylučovány do mateřského mléka. Studie s radioaktivně značeným uhlíkem [ 14 C] na potkanech prokázala vylučování radioaktivity pocházející z bosutinibu do mateřského mléka (viz bod 5.3). Možné riziko pro kojence nemůže být lze vyloučeno. Během léčby bosutinibem má být kojení přerušeno. Fertilita Na základě neklinických zjištění má bosutinib u člověka potenciál pro zhoršení reprodukčních funkcí a fertility (viz bod 5.3). 7

8 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Bosutinib nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Nicméně pokud se u pacienta užívajícího bosutinib objeví závratě, únava, zrakové potíže nebo jiné nežádoucí účinky s možným dopadem na schopnost bezpečně řídit nebo obsluhovat stroje, má se zdržet těchto činností do té doby, dokud nežádoucí účinky přetrvávají. 4.8 Nežádoucí účinky Shrnutí bezpečnostního profilu Celkově užívalo alespoň 1 dávku bosutinubu samotného 870 pacientů s Ph+ leukemií. Tito pacienti byli buď nově diagnostikováni na Ph+ CP CML nebo byli rezistentní nebo netolerantní k předchozí léčbě Ph+ CML v chronické, akcelerované nebo blastické fázi nebo Ph+ akutní lymfoblastické leukemii (ALL). Z těchto je 248 pacientů ze studie fáze III s dříve neléčenou CML, 570 a 52 pacientů je ze 2 studií fázei/ii s dříve léčenou Ph+ leukemií. Průměrná délka trvání léčby byla 16,6 měsíců (rozmezí: 0,03 až 30,4 měsíců) respektive 11 měsíců (rozmezí: 0,03 až 55,1 měsíců) a 5,5 měsíců (rozmezí: 0,03 až 30,4 měsíců). U 848 (97,5 %) pacientů byl hlášen alespoň 1 nežádoucí účinek jakéhokoliv stupně toxicity. Nejčetnějšími nežádoucími účinky hlášenými u 20 % pacientů byly průjem (78,5 %), nauzea (42,1 %), trombocytopenie (38,5%), zvracení (37,1 %), bolest břicha (33,4%), vyrážka (32,4 %), anemie (27,4 %), pyrexie (23,4 %), a zvýšená hladina alanin-aminotransferázy (ALT) (22,3 %). U 531 (61,0 %) pacientů byl hlášen alespoň 1 nežádoucí účinek stupně 3 nebo 4. Nežádoucí účinky stupně 3 nebo 4 hlášené u 5 % pacientů byly trombocytopenie (25,4 %), anemie (12,3 %), neutropenie (11,5 %), zvýšená hladina ALT (10,2 %), průjem (9,1 %), vyrážka (6,1 %), zvýšená hladina lipázy (5,2 %) a zvýšená hladina aspartat-aminotransferázy (AST) (5,0 %). Seznam nežádoucích účinků v tabulkovém formátu Následující nežádoucí účinky byly hlášeny u pacientů v klinických studiích s bosutinibem (tabulka 2). Reprezentují hodnocení údajů o nežádoucích účincích od 870 pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML nebo s Ph+ CML v chronické, akcelerované nebo blastické fázi nebo s Ph+ ALL, kteří byli rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu a kteří užili alespoň 1 dávku bosutinibu samotného. Tyto nežádoucí účinky jsou uvedeny podle tříd orgánových systémů a četnosti. Kategorie četnosti jsou definovány jako: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100), vzácné ( 1/ až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky se stejnou četností seřazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 2 Nežádoucí účinky bosutinibu Třída orgánový systém Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Četnost Nežádoucí účinky Všechny stupn ě n (%) Velmi časté Stupeň 3 n (%) Infekce dýchacích 99 (11,4) 4 (0,5) 0 cest a Stupeň 4 n (%) Časté Pneumonie b 45 (5,2) 21 (2,4) 5 (0,6) Chřipka 47 (5,4) 2 (0,2) 0 Bronchitida 27 (3,1) 1 (0,1) 0 Nasofaryngitida 81 (9,3) 0 0 Méně časté Syndrom nádorového rozpadu * 4 (0,5) 2 (0,2) 0 8

9 Třída orgánový systém Poruchy krevního a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Četnost Nežádoucí účinky Všechny stupn ě n (%) Stupeň 3 n (%) Stupeň 4 n (%) Velmi časté Trombocytopenie 335 (38,5) 127 (14,6) 94 (10,8) Neutropenie 141 (16,2) 67 (7,7) 33 (3,8) Anemie 238 (27,4) 82 (9,4) 25 (2,9) Leukopenie 94 (10,8) 31 (3,6) 8 (0,9) Časté Febrilní neutropenie 13 (1,5) 8 (0,9) 3 (0,3) Méně časté Granulocytopenie 2 (0,2) 0 2 (0,2) Časté Hypersenzitivita na 12 (1,4) 7 (0,8) 0 lék Méně časté Anafylaktický šok 2 (0,2) 0 2 (0,2) Velmi časté Snížená chuť k jídlu 109 (12,5) 4 (0,5) 0 Časté Dehydratace 20 (2,3) 2 (0,2) 0 Hyperkalemie 23 (2,6) 2 (0,2) 1 (0,1) Hypopfosfatemie 54 (6,2) 18 (2.1) 0 Velmi časté Bolest hlavy 148 (17,0) 9 (1,0) 3 (0,3) Časté Závrať 74 (8,5) 2 (0,2) 0 Dysgeuzie 18 (2,1) 0 0 Poruchy ucha a Méně časté Tinitus 8 (0,9) 0 0 labyrintu Srdeční poruchy Časté Perikardiální 16 (1,8) 2 (0,2) 1 (0,1) výpotek Prodloužení QT 10 (1,1) 1 (0,1) 0 intervalu na EKG c Méně časté Perikarditida 1 (0,1) 1 (0,1) 0 Cévní poruchy Časté Hypertenze d 48 (5,5) 14 (1,6) 0 Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy jater a žlučových cest Velmi časté Kašel 125 (14,4) 0 0 Časté Dušnost 82 (9,4) 15 (1,7) 3 (0,3) Pleurální výpotek 52 (6,0) 14 (1,6) 1 (0,1) Méně časté Respirační selhání 5 (0,6) 1 (0,1) 1 (0,1) Akutní plicní edém 3 (0,3) 1 (0,1) 1 (0,1) Plicní hypertenze 4 (0,5) 1 (0,1) 0 Velmi časté Průjem 683 (78,5) 78 (9,0) 1 (0,1) Zvracení 323 (37,1) 25 (2,9) 0 Nauzea 366 (42,1) 10 (1,1) 0 Bolest břicha e 291 (33,4) 15 (1,7) 0 Časté Gastritida 25 (2,9) 3 (0,3) 1 (0,1) Méně časté Akutní pankreatitida 3 (0,3) 2 (0,2) 1 (0,1) Gastrointestinální krvácení f 6 (0,7) 5 (0,6) 0 Velmi časté Zvýšení alanin- 194 (22,3) 79 (9,1) 10 (1,1) aminotransferázy Zvýšení aspartát- 160 (18,4) 41 (4,7) 3 (0,3) aminotransferázy Časté Hepatotoxicita g 15 (1,7) 5 (0,6) 1 (0,1) Abnormální funkce 27 (3,1) 8 (0,9) 3 (0,3) jater Zvýšení bilirubinu v 33 (3,8) 8 (0.9) 0 krvi Zvýšení gammaglutamyltransferázy 29 (3,3) 7 (0,8) 0 9

10 Třída orgánový systém Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Četnost Nežádoucí účinky Všechny stupn ě n (%) Stupeň 3 n (%) Stupeň 4 n (%) Méně časté Poranění jater 2 (0,2) 1 (0,1) 1 (0,1) Velmi časté Vyrážka h 282 (32,4) 51 (5,9) 2 (0,2) Časté Urtikarie 26 (3,0) 2 (0,2) 1 (0,1) Akné 25 (2,9) 0 0 Pruritus 71 (8,2) 3 (0,3) 0 Méně časté Erythema 1 (0,1) 0 1 (0,1) multiforme Exfoliativní vyrážka 6 (0,7) 1 (0,1) 0 5 (0,6) 1 (0,1) 0 Poléková vyrážka Není známo Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza * Velmi časté Artralgie 96 (11,0) 3 (0,3) 0 Časté Myalgie 49 (5,6) 3 (0,3) 0 Bolest v zádech 72 (8,3) 7 (0,8) 1 (0,1) Časté Selhání ledvin 13 (1,5) 2 (0,2) 1 (0,1) Méně časté Akutní selhání 7 (0,8) 3 (0,3) 1 (0,1) ledvin Porucha funkce 8 (0,9) 1 (0,1) 0 ledvin Celkové Velmi časté Pyrexie 204 (23,4) 6 (0,7) 1 (0,1) poruchy a Otoky i 100 (11,5) 1 (0,1) 0 reakce v místě Únava j 169 (19,4) 14 (1,6) 1 (0,1) aplikace Časté Bolest na hrudi k 61 (7,0) 4 (0,5) 1 (0,1) Bolest 41 (4,7) 5 (0,6) 0 Astenie 86 (9,9) 7 (0,8) 2 (0,2) Vyšetření Časté Zvýšení lipázy 76 (8,7) 41 (4,7) 4 (0,5) Zvýšení kreatininu v 42 (4,8) 2 (0,2) 0 krvi Zvýšení amylázy v 31 (3,6) 7 (0,8) 0 krvi Zvýšení kreatinfosfokinázy v krvi 28 (3,2) 3 (0,3) 2 (0,2) Následující pojmy zahrnují: a Infekce dýchacích cest, infekce horních cest dýchacích, infekce dolních cest dýchacích, virové infekce horních cest dýchacích, virové infekce dýchacích cest. b c d e f g h i j Pneumonie, bronchopneumonie, primární atypická pneumonie, lobární pneumonie. Prodloužení QTc na EKG, syndrom dlouhého QTc. Cévní hypertenzní poruchy, zvýšený krevní tlak. Abdominální bolest, bolest v horní části břicha, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, citlivost břicha, gastrointestinální bolest. Gastrointestinální krvácení, krvácení do žaludku, krvácení v horní části GIT. Hepatotoxicita, toxická hepatitida, cytolytická hepatitida. Vyrážka, makulopapulární vyrážka, makulární vyrážka, svědivá vyrážka, generalizovaná vyrážka, papulární vyrážka. Otok, otok obličeje, lokalizovaný otok, periferní otok. Únava, malátnost. 10

11 k Bolest na hrudi, nepříjemné pocity na hrudi. * Nežádoucí účinek zjištěný po uvedení přípravku na trh. Popis vybraných nežádoucích účinků Popisy zahrnuté níže vycházejí z bezpečnostních údajů z populace 870 pacientů, kteří užili alespoň 1 dávku bosutinibu buďve studii fáze III s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML nebo v jednoramenných klinických studiích fáze I/II, do kterých byli zahrnuti pacienti, kteří byli rezistentní nebo netolerovali předchozí léčbu Ph+ CML v chronické, akcelerované nebo blastické fázi nebo Ph+ ALL. Poruchy krevního a lymfatického systému Z 224 (26 %) pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem anemie 5 pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu anemie. U těchto pacientů byl maximální stupeň toxicity 1 nebo 2 zaznamenán u 125 (56 %) pacientů, stupeň 3 u 76 pacientů (34 %), a stupeň 4 u 23 (10 %) pacientů. Mezi pacienty byla průměrná doba do první události 28 dnů (rozmezí 1 až 658 dnů) a průměrná délka trvání účinku byla 12 dnů (rozmezí 1 až 502 dny). Ze 135 (16 %) pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem neutropenie, 13 pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu neutropenie. Maximální stupeň toxicity 1 nebo 2 byl zaznamenán u 37 (27 %) pacientů. Maximální stupeň toxicity 3 byl zaznamenán u 66 pacientů (49 %), a stupeň 4 u 32 pacientů (24 %). Průměrná doba do první události byla 56 dnů (rozmezí 2 až 840 dnů) a průměrná délka trvání účinku byla 14 dnů (rozmezí 1 až 454 dnů). Z 326 (38 %) pacientů s hlášeným nežádoucím účinkem trombocytopenie 29 (9 %) pacientů přerušilo užívání bosutinibu z důvodu trombocytopenie. Maximální stupeň toxicity 1 nebo 2 byl zaznamenán u 115 (35 %) pacientů. Maximální stupeň toxicity 3 byl zaznamenán u 124 pacientů (38 %) a stupeň 4 u 87 pacientů (27 %) pacientů. Mezi pacienty s trombocytopenií byla průměrná doba do první události 28 dnů (rozmezí 1 až 968 dnů) a průměrná délka trvání účinku byla 14 dnů (rozmezí 1 až 666 dnů). Poruchy jater a žlučových cest Mezi pacienty s hlášeným nežádoucím účinkem zvýšení buď ALT, nebo AST (všech stupňů) byla ve studii pozorovaná průměrná doba nástupu 28 dnů s rozmezím nástupu 6 až 841 dnů u ALT a 1 až 680 dnů u AST. Průměrná délka trvání účinku byla 15 dnů (rozmezí 1 až 336 dnů) u ALT a 14 dnů (rozmezí 1 až 595 dnů) u AST. V celém výzkumném programu, se objevilo současné zvýšení transamináz 3 x ULN a bilirubinu > 2 x ULN s alkalickou fosfatázou <2 x ULN bez zjevné příčiny u 1/1209 (<0,1%) subjektů léčených bosutinibem. K tomuto nálezu došlo ve studii bosutinibem v kombinaci s letrozolem u pacientů s metastatickým karcinomem prsu. Reaktivace hepatitidy B V souvislosti s tyrosinkinázou bcr-abl byla zaznamenána reaktivace hepatitidy B. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta (viz bod 4.4). Gastrointestinální poruchy U 681 (78 %) pacientů, u kterých se vyskytl průjem, 665 pacientů mělo s lékem související průjem a 8 pacientů z důvodu tohoto nežádoucího účinku přerušilo léčbu bosutinibem. 461 (68 %) pacientům byly současně podávány léky k léčbě průjmu. Maximální stupeň toxicity průjmu 1 nebo 2 byl u 89 % pacientů, stupeň 3 u 11 % pacientů; u 1 pacienta (<1%) byl stupeň 4. Mezi pacienty s průjmem byla průměrná doba do první události 2 dny (rozmezí 1 až 594 dnů) a průměrná délka trvání průjmu všech stupňů byla 2 dny (rozmezí 1 až 910 dnů). Mezi 681 pacienty s průjmem 104 pacientů (15 %) přerušilo léčbu a 98 (94 %) z nich znovuzahájilo léčbu bosutinibem. Z těch, kteří léčbu znovuzahájili, nemělo 95 (97 %) následně nežádoucí účinky nebo nepřerušilo užívání bosutinibu z důvodu následného nežádoucího účinku průjmu. 11

12 Srdeční poruchy U tří pacientů (0,3 %) se objevilo prodloužení QTcF intervalu (větší než 500 ms). U osmi (0,9 %) pacientů, včetně dvou s prodloužením QTcF intervalu větším než 500 ms, došlo ke zvýšení QTcF od výchozích hodnot převyšující 60 ms. Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně prodloužení QTc nebyly do klinických studií zařazeni (viz body 5.1 a 5.3). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Zkušenosti s předávkováním bosutinibem v klinických studiích byly omezeny na ojedinělé případy. Pacienti, kteří se předávkují bosutinibem, by měli být pozorováni a měla by jim být nasazena vhodná podpůrná léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, kód ATC: L01XE14 Mechanismus účinku Bosutinib patří do farmakologické skupiny léčivých přípravků známých jako inhibitory kinázy. Bosutinib inhibuje abnormální Bcr-Abl kinázu, která podporuje CML. Modelové studie naznačují, že bosutinib váže kinázové domény Bcr-Abl. Bosutinib je rovněž inhibitorem kináz rodiny Src včetně Src, Lyn a Hck, bosutinib minimálně inhibuje PDGF receptor a c-kit. Ve studiích in vitro inhibuje bosutinib proliferaci a přežití stabilizovaných buněčných linií CML, buněčných linií Ph+ ALL a primárně primitivních buněk CML derivovaných od pacientů. Bosutinib inhiboval 16 z 18 forem Bcr-Abl rezistentních vůči imatinibu přítomných v myeloidních liniích buněk u myší. Léčba bosutinibem snížila velikost nádorů CML vyvíjejících se u nahých myší a inhibovala růst myších myeloidních nádorů obsahujících formy Bcr-Abl rezistentní vůči imatinibu. Bosutinib inhibuje rovněž receptory tyrosinkináz c-fms, EphA a B receptory, kinázy skupiny Trk, kinázy skupiny Axl, kinázy skupiny Tec, některé členy skupiny ErbB, non-receptor tyrosinkinázy Csk, serin/threonin kinázy rodiny Ste20 a dvě proteinkinázy závislé na kalmodulinu. Farmakodynamické účinky Vliv podávání bosutinibu v dávce 500 mg na korigovaný interval QTc byl hodnocen u zdravých subjektů v rámci randomizované, dvojitě zaslepené (pokud jde o bosutinib), zkřížené studie s jednou dávkou kontrolované placebem a moxifloxacinem. Údaje z této studie ukazují, že bosutinib neprodlužuje QTc u zdravých subjektů při doporučené dávce 500 mg denně podávané s jídlem a za podmínek, které vyvolávají supraterapeutické koncentrace v plazmě. Po podání jedné perorální dávky bosutinibu 500 mg (terapeutická dávka) a bosutinibu 500 mg v kombinaci s ketokonazolem 400 mg (za účelem dosažení supraterapeutických koncentrací bosutinibu) u zdravých subjektů, byla horní hranice jednostranného 95% intervalu spolehlivosti (CI - 12

13 confidence interval) kolem průměrné změny v QTc méně než 10 ms ve všech časových intervalech po podání dávky a nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky naznačující prodloužení QTc. Ve studii se subjekty s poruchou funkce jater byla pozorována zvýšená četnost prodloužení QTc >450 ms se snižující se funkcí jater. V klinické studii fáze I/II u pacientů s dříve léčenou Ph+ leukemií byly u 6 (1,1%) z 562 pacientů pozorovány změny QTcF intervalu >60 ms od výchozích hodnot. V klinické studii fáze III byly u 2 (0,8 %) z 248 pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML užívajících bosutinib pozorovány změny QTcF intervalu >60 ms od výchozích hodnot. Proarytmogenní účinek bosutinibu nemůže být vyloučen. Klinická účinnost Klinická studie rezistence nebo nesnášenlivosti imatinibu u CM v chronické fázi, akcelerované fázi, a blastické fázi. Jednoramenná otevřená multicentrická studie fáze I/II byla provedena ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti bosutinibu 500 mg podávaného jednou denně u pacientů s CML rezistentní vůči imatinibu nebo léčbu netolerující, v samostatných podskupinách s chronickou, akcelerovanou a blastickou fází onemocnění dříve léčeného 1 inhibitorem tyrozinkinázy (TKI) (imatinib) nebo více než 1 TKI (imatinib následovaný dasatinibem a/nebo nilotinibem). 570 pacientů léčených bosutinibem v této klinické studii zahrnovalo pacienty s CP CML dříve léčené pouze 1 TKI (imatinib), pacienty s CP CML dříve léčené imatinibem a alespoň 1 dalším TKI (dasatinib a/nebo nilotinib), pacienty s CML v akcelerované nebo blastické fázi dříve léčené alespoň jedním TKI (imatinib) a pacienty s Ph+ ALL dříve léčené alespoň 1 TKI (imatinib). Primárním cílovým parametrem účinnosti studie byl výskyt hlavní cytogenetické odpovědi (major cytogenetic response MCyR) v týdnu 24 u pacientů s vůči imatinib rezistentní CP CML dříve léčených pouze 1 TKI (imatinib). Další cílové parametry účinnosti zahrnovaly výskyt kumulativní McyR (cumulative MCyR), čas do MCyR a délku trvání a čas do CHR a délku trvání u pacientů s CP CML dříve léčenou pouze 1 TKI (imatinib). U pacientů dříve léčených imatinibem a alespoň 1 dalším TKI zahrnoval cílový parametr výskyt kumulativní MCyR, čas do MCyR a délku trvání a čas do CHR a délku trvání. U pacientů s AP a BP CML dříve léčené alespoň 1 TKI (imatinib) byly cílovým parametrem kumulativní celková hematologická odpověď (cumulative overall haematologic response (OHR) a čas do OHR a délka trvání. Ostatní cílové parametry účinnosti ve všech skupinách zahrnují transformaci na akcelerovanou fázi/blastickou fázi (AP/BP), přežití bez progrese onemocnění a celkové přežití. Chronická fáze Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčené imatinibem a alespoň jedním dalším TKI (minimální doba sledování 25 měsíců a průměrná doba léčby 8,6 měsíců) a výsledky u pacientů s Ph+ CP CML dříve léčené pouze imatinibem (minimální doba sledování 24 měsíců a střední doba léčby 22,1 měsíců) jsou uvedeny v tabulce 3. Výsledky účinnosti u pacientů v podskupinách odpovídající schválené indikaci, jsou popsány níže. Byla přezkoumána účinnost u pacientů identifikovaných v populaci studie fáze I/II, kdy selhal buď imatinib samotný nebo imatinib přidaný k jednomu nebo oběma TKI druhé generace (dasatinib a nilotinib) a tam, kde na základě přítomnosti doprovodných onemocnění, nesnášenlivost TKI v anamnéze, nebo BCR-ABL rezistentní mutace, stávající schválené TKI nejsou pokládány za vhodnou volbu léčby. Z 52 identifikovaných pacientů, bylo 36 pacientů v podskupině CP CML (21 dříve užívalo 2 TKI a 15 1 TKI). Z 21 pacientů s CP CML léčených bosutinibem po selhání imatinibu a 1 dalšího TKI druhé generace, 9 z těchto pacientů mělo MCyR nebo lepší včetně 2 pacientů s kompletní molekulární odpovědí (complete molecular response (CMR), 1 pacient s hlavní molekulární odpovědí (MMR), 4 pacienti s CCyR, a 2 pacienti s částečnou cytogenetickou odpovědí (partial cytogenetic response (PCyR) a doba trvání léčby převyšovala 24 týdnů. Navíc, 7 jiných pacientů mělo odpověď CHR na léčbu 13

14 bosutinibem. Mezi 9 pacienty s odpovědí MCyR nebo lepší, délka trvání MCyR byla v rozmezí od 8 do 204 týdnů s délkou trvání léčby v rozmezí od 35 do 215+ týdnů. Bylo 15 pacientů, kteří užívali imatinib a žádný další TKI druhé generace, kteří splnili kriteria. Z těchto bylo 15 pacientů s nenaplněnou léčebnou potřebou, kteří užívali nejdříve imatinib samotný, 9 pacientů mělo odpověď na léčbu bosutinibem s MCyR nebo lepší, včetně 3 pacientů s CMR, 1 pacienta s MMR, 4 pacientů s CCyR, a 1 pacienta s PCyR s délkou trvání MCyR v rozmezí od 12 do 155 týdnů a dobou trvání léčby v rozmezí od 24 do 197+ týdnů. Pacienti s CML v akcelerované a blastické fázi Výsledky účinnosti u pacientů s Ph+ CML v akcelerované fázi (minimální doba sledování 12 měsíců a průměrná doba léčby 10 měsíců) a v blastické fázi (minimální doba sledování 18 měsíců a průměrná doba léčby 2,8 měsíců) jsou uvedeny v tabulce 3. Výsledky účinnosti u pacientů v podskupinách odpovídající schválené indikaci, jsou popsány níže. Dále byla subpopulace 16 pacientů v pokročilé fázi (5 pacientů s AP CML a 11 pacientů s BP CML), u kterých selhal buď imatinib samotný nebo imatinib přidaný k jednomu nebo oběma TKI druhé generace (dasatinib a nilotinib) a u kterých na základě přítomnosti doprovodných onemocnění, nesnášenlivost TKI v anamnéze, nebo BCR-ABL rezistentní mutace, stávající schválené TKI nejsou pokládány za vhodnou volbu léčby. Z nich, 4 z 5 pacientů v AP mělo význačnou délku léčby s rozmezím od 46 do 114 týdnů s odpověďmi zahrnujícími CMR (1 pacient), CCyR (2 pacienti) a hlavní hematologickou odpověd (MaHR) (1 pacient) s 1 pacientem stále na léčbě. Mezi 11 pacienty s BP CML zůstali 3 pacienti na léčbě déle než 24 týdnů s význačnými odpověďmi (2 pacienti s CCyR a 1 pacient MaHR) a délkou léčby v rozmezí od 46 d o 118 týdnů s 1 pacientem stále na léčbě. Tabulka 3 Výsledky účinnosti u dříve léčených pacientů s CML v chronické a pokročilé fázi * Kumulativní cytogenetická odpověď a MCyR, % (95% CI) CCyR, % (95% CI) Čas do MCyR pouze u respondérů b, týdny (95% CI) Délka trvánímcyr b K-M po 1 roce % (95% CI) K-M po 2 letech % (95% CI) Medián času, týdny (95% CI) Ph+ CP CML dříve léčená pouze imatinibem N=266 59,0 (52,9, 65,0) 48,1 (42,0, 54,3) 12,3 (12,1, 12,9) N=157 76,5 (68,5, 82,7) 76,5 (68,5, 82,7) N/R Ph+ CP CML s dřívější léčbou imatinibem a dasatinibem nebo nilotinibem N=110 40,9 (31,6, 50,7) 31,8 (23,3, 41,4) Akcelerovaná fáze dříve léčená alespoň imatinibem N=69 34,8 (23,7, 47,2) 24,6 (15,1, 36,5) Blastická fáze dříve léčená alespoň imatinibem N=54 29,6 (18,0, 43,6) 20.4 (10,6, 33,5) 12,3 (12,0, 22,3) 12 (8,1, 12,3) 8,2 (4,3, 12,1) N=45 74,0 (56,9, 85,1) 70,9 (53,5, 82,8) N/R N=24 62,4 (38,6, 79,1) N/A c 73,0 (36,1, N/E) N=16 7,9 (0,5, 29,8) N/A c 28,9 (11,9, 29,6) 14

15 Kumulativní hematologická odpověď d celková, % (95% CI) hlavní, % (95% CI) kompletní, % (95% CI) Čas do OHR pouze u respondérů, týdny (95% CI) Délka trvání CHR/OHR e K-M po 1 roce % (95% CI) K-M po 2 letech, % (95% CI) Medián času, týdny (95% CI) Transformace na AP/BP f Transformace při léčbě, n Přežití bez progrese g K-M po 1 roce, % (95% CI) K-M po 2 letech, % (95% CI) Medián času, měsíce (95% CI) Celkové přežití g K-M po 1 roce, % (95% CI) K-M po 2 letech, % (95% CI) Medián, měsíce (95% Ph+ CP CML dříve léčená pouze imatinibem N=287 N/A N/A 85,0 (80,4, 88,9) Ph+ CP CML s dřívější léčbou imatinibem a dasatinibem nebo nilotinibem N=115 N/A N/A 73,0 (64,0, 80,9) Akcelerovaná fáze dříve léčená alespoň imatinibem N=69 55,1 (42,6, 67,1) 46,4 (34,3, 58,8) 34,8 (23,7, 47,2) Blastická fáze dříve léčená alespoň imatinibem N=60 28,3 (17,5, 41,4) 18,3 (9,5,3 0,4) 15,0 (7,1, 26,6) N/A N/A 12 (11,1, 12,1) 8.9 (4,1, 12,0) N=244 84,6 (79,0, 88,8) 72,1 (65,2, 77,8) N/R N= N=288 91,3 (86,8, 94,3) 80,6 (74,3, 85,4) N/R N=288 96,8 (94,0, 98,3) 90,6 (86,5, 93,5) N/R N=84 72,6 (60,7, 81,5) 67.4 (54,9, 77,2) N/R N=118 5 N=119 78,3 (67,9, 85.6) 75,1 (64,2, 83,1) N/R N=119 91,4 (84,6, 95,3) 84,0 (75,8, 89,6) N/R N=38 80,0 (60,5, 90,5) N/A c N/R N=63 4 N=76 64,9 (51,8, 75,3) N/A c 22,1 (14,6, N/E) N=76 76,0 (64,7, 84,2) N/A c N/R N=17 25,0 (7,8, 47,2) N/A c 31,5 (28,9, 48,0) N/A N=64 14,4 (6.0, 26,4) N/A c 5,5 (3,2, 8,3) N=64 43,8 (31,3, 55,6) N/A c 11,1 (8,9, 19,8) CI) * Výsledky účinnosti v podskupině pacientů odpovídající schválené indikaci, viz text výše. Přerušeno k datu: 15. února 2012 pro chronickou fázi léčenou imatinibem a alespoň jedním dalším TKI a k datu 28. března 2011 pro akcelerovanou fázi a blastickou fázi léčenou pouze imatinibem. Zkratky: K-M=Kaplan-Meier, N/A=Not applicable/neuplatňuje se, N/R = Not reached/nedosaženo, N/E=Not estimable/nehodnotitelné, CI=Confidence interval/interval spolehlivosti, MCyR=Major cytogenetic response/hlavní cytogenetická odpověď, CCyR=Complete cytogenetic response/kompletní cytogenetická odpověď, OHR= Overall haematologic response/celková hematologická odpověď, CHR = Complete haematologic response/kompletní hematologická odpověď. Kriteria cytogenetické odpovědi: Hlavní cytogenetická odpověď zahrnuje kompletní [ 0% Ph+ metafáze z kostní dřeně nebo <1% pozitivní buňky z fluorescenční in situ hybridizace (fluorescent in situ hybridization (FISH) ] nebo částečné (1%-35%) cytogenetické odpovědi. Cytogenetické odpovědi byly založeny na procentuálním zastoupení Ph+ metafází mezi 20 vzorky buněk kostní dřeně. FISH 15

16 analýza ( 200 buněk) mohla být použita pro post-baseline cytogenetická hodnocení, pokud 20 metafází nebylo k dispozici. Celková hematologická odpověď (OHR) = hlavní hematologická odpověď (kompletní hematologická odpověď + žádný důkaz leukemie) nebo návrat k chronické fázi (RCP). Všechny odpovědi byly potvrzeny po 4 týdnech. Kompletní hematologická odpověď (CHR) pro AP a BP CML: WBC nižší nebo rovnající se institucionální horní hranici normy (ULN), počet trombocytů vyšší nebo rovnající se /mm 3 a nižší než /mm 3, absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo rovnající se 1,0 x 10 9 /l, žádné blasty nebo promyelocyty v periferní krvi, méně než 5% myelocytů + metamyelocyty v kostní dřeni, méně než 20% basofilů v periferní krvi, a žádný extramedulární nález. Žádný důkaz leukémie (NEL): Splňuje všechna kritéria pro CHR s možnou výjimkou trombocytopenie (počet destiček vyšší nebo rovnající se /mm 3 a nižší než /mm 3 ) a/nebo neutropenie (ANC vyšší než nebo rovnající se 0,5 x 10 9 /l a méně než 1,0 x 10 9 /l). Návrat k chronické fázi (RCP) = vymizení vlastností definujících akcelerovanou nebo blastickou fázi, ale stále ještě v chronické fázi. a Zahrnuje pacienty (N) s validním hodnocením výchozích hodnot. Pro CP pacienty, analýzy umožňují respondérům z počátku léčby, kteří si odpověď udrží i v průběhu léčby, aby byly respondéry. Minimální doba sledování (čas od první dávky posledního pacienta do data přerušení) 24 měsíce pro CP léčenou pouze imatinibem, 25 měsíců pro CP léčenou imatinibem a alespoň jedním dalším TKI, 12 měsíců pro AP a 18 měsíců pro BP. b CP pacienti, zahrnuje pacienty (N), u kterých bylo dosažena a udržována MCyR. c AP a BP pacienti, 2-leté údaje nejsou poskytnuty, protože minimální doba sledování je 12 respektive 18 měsíců. d Velikost vzorku (N) zahrnuje pacienty s validním hematologickýcm hodnocením. Analýzy umožňují respondérům z počátku léčby, kteří si odpověď udrží i v průběhu léčby, aby byly respondéry. e Zahrnuje pacienty (N), u kterých byla dosažena a udržována CHR u pacientů v CP a OHR u pacientů v AP a BP. f Včetně pacientů (N) s alespoň 1 po-úvodním haematologickým hodnocením. g včetně pacientů (N), kteří užívali alespoň jednu dávku bosutinibu. Na základě omezených klinických informací ze studie fáze I/II, byly pozorovány určité důkazy klinické aktivity u pacientů s Bcr-Abl mutacemi (viz tabulka 4). Tabulka 4 odpověď podle výchozího stavu Bcr-Abl mutace u hodnotitelné populace s CP CML: předcházející imatinib a dasatinib a/nebo nilotinib (třetí linie) výchozí stav Bcr-Abl mutace Výchozí výskyt n (%) a Dosažení nebo udržení MCyR Resp/Eval b (%) n=110 Hodnocená mutace 86 (100,0) 32/82 (39,0) Žádná mutace 46 (53,5) 18/45 (40,0) Alespoň 1 mutace 40 (46,5) 14/37 (37,8) Mutace rezistentní k dasatinibu 10 (11,6) 1/9 (11,1) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F317L 8 (9,3) 1/7 (14,3) Mutace rezistentní k nilotinibu c 12 (14,0) 7/12 (58.3) Y253H 6 (7,0) 5/6 (83,3) E255K/V 2 (2,3) 0/2 F359C/V 5 (5,8) 3/5 (60,0) 16

17 Přerušeno k datu: 15. února 2012 Zkratky: MCyR = Major cytogenetic response/hlavní cytogenetická odpověď, Resp=Responders/respondér, Eval = Evaluable/hodnotitelné. Poznámka: Výchozí stavy mutací byly identifikovány předtím, než pacient užil první dávku studijního léku. a procentuální zastoupení je založeno na počtu pacientů s úvodním hodnocením mutací. b Hodnotitelná populace zahrnuje pacienty, kteří měli validní hodnocení výchozího stavu. c 1 subjekt měl více než 1 mutaci v této kategorii. Jeden pacient s E255V mutací dříve léčený nilotinibem dosáhl CHR jako nejlepší odpovědi. In vitro testování ukázalo, že bosutinib měl omezenou aktivitu vůči mutaci T315I nebo V299L. Klinická aktivita se proto u pacientů s těmito mutacemi neočekává. Klinická studie s dříve neléčenou CML v chronické fázi Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná, otevřená srovnávací studie účinnosti a bezpečnosti fáze III byla provedena s pacienty, u nichž byla nově diagnostikována Ph+ CP CML. Pacienti byli randomizováni v poměru 1:1 k léčbě buď bosutinibem 500 mg jednou denně nebo imatinibem 400 mg jednou denně. Primárním cílem studie bylo porovnat CCyR po 1 roce u pacientů s nově diagnostikovanou Ph+ CP CML, kteří užívali bosutinib, v porovnání s těmi, kteří užívali imatinib. Primární cíl nebyl splněn. Dalšími ukazately účinnosti bylo odhadnout MMR, odhadnout délku trvání CCyR, CHR a MMR a odhadnout dobu transformace na akcelerovanou fázi /blastickou fázi (AP/BP). ITT populaci tvořilo celkem 250 randomizovaných pacientů, kterým byl podáván bosutinib, a 252 randomizovaných pacientů, kterým byl podáván imatinib. Randomizace pacientů bylo stratifikováno podle Sokalova skóre a zeměpisné oblasti. Minimálně 24 měsíců po první návštěvě posledního pacienta a průměrné délce léčby 27,51 měsíců dostávalo 62,9 % pacientů přidělených do ramena užívajícího bosutinib a 71,3 % pacientů přidělených do skupiny užívající imatinib a stále léčbu v první linii. Výsledky účinnosti jsou uvedeny v tabulce 5. Na základě těchto výsledků nebyl stanoven pozitivní poměr riziko - přínos u pacientů s dříve neléčenou CML v chronické fázi. 17

18 Tabulka 5 - Výsledky účinnosti u pacientů s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi, ITT populace CCyR, % (95% CI) po 24 měsících b po 12 měsících c Kumulativní CCyR b MMR d, % (95% CI) po 24 měsících b po 12 měsících b Kumulativní MMR b Medián času do MMR pouze u respondérů, týdny b, (95% CI) K-M stanovené OS po 24 měsících b % (95% CI) a Bosutinib (n=250) 57,6 (51,5, 63,7) 70,0 (64,3, 75,7) 78,8 (73,7, 83,9) 46,8 (40,6, 53,0) 39,2 (33,1, 45,3) 61,2 (55,2, 67,2) Imatinib (n=252) 65,1 (59,2, 71,0) 67,9 (62.1, 73.6) 81.0 (76.1, 85.8) 41,3 (35,2, 47,3) 25,4 (20,0, 30,8) 52,0 (45,8, 58,2) Hodnota-p a 0,081 0,601 0,546 0,205 <0,001 0,035 36,0 (35,4, 36,3) 48,3 (48,1, 59,7) 0,004 97,4 (94,3, 98,8) 94,7 (91,0, 96,9) n/a Analýzy byly stratifikovány podle Sokal-risk group (nízké, střední, vysoké) a podle regionů. Všechny p-hodnoty jsou 2-stranné. b přerušeno k datu 26. září 2011, Minimální doba sledování: 24 měsíců c přerušeno k datu 31. srpna 2010, Minimální doba sledování: 12 měsíců d MMR (3 log sensitivity) je definována jako [(BCR kopie/abl kopie) IS ] a ABL kopie 3,000 a CMR (4.5 log sensitivity) je definováno jako [(BCR kopie/abl kopie) IS ] aabl kopie 25,614 Nebyla provedena žádná úprava pro vícečetné testování Zkratky: n/a= not available/neuplatňuje se, CI=confidence interval/interval spolehlivosti; CCyR=Complete Cytogenetic Response/kompletní cytogenetická odpověď; MMR=Major molecular response/hlavní molekulární odpověď, CMR=Complete Molecular Response/kompletní molekulární odpověď, IS=International Scale/mezinárodní stupnice. Pediatrická populace Evropská léková agentura odložila povinnost předložit výsledky studií s přípravkem Bosulif u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s CML (viz bod 4.2 pro informace o použití u dětí). Podmíněné schválení Tento léčivý přípravek byl registrován postupem tzv. podmíněného schválení. Znamená to, že jsou očekávány další důkazy o jeho přínosech. Evropská agentura pro léčivé přípravky nejméně jednou za rok vyhodnotí nové informace o tomto léčivém přípravku a tento SmPC bude podle potřeby aktualizován. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po podání jedné perorální dávky bosutinibu (500 mg) s jídlem byla absolutní biologická dostupnost u zdravých pacientů 34%. Absorpce byla relativně pomalá, kdy vrcholné koncentrace (t max ) bylo dosaženo po 6 hodinách. Průměrná (SD) hodnota C max byla ng/ml a průměrná (SD) AUC byla ng h/ml. Bosutinib vykazuje zvýšení AUC a C max úměrné dávce nad rozsah dávky 200 až 600 mg. Jídlo navýšilo C max bosutinibu 1,8krát a AUC bosutinibu 1,7krát v porovnání se stavem nalačno. Po 15 denních dávkách tablet bosutinibu s jídlem u pacientů s CML byla průměrná (SD) 18