Příspěvek k poznání polymorfie farmaceutických substancí

Rozměr: px
Začít zobrazení ze stránky:

Download "Příspěvek k poznání polymorfie farmaceutických substancí"

Transkript

1 Akademie věd České republiky Teze doktorské disertační práce k získání vědeckého titulu doktor věd ve skupině chemických věd Příspěvek k poznání polymorfie farmaceutických substancí Komise pro obhajoby doktorských disertací v oboru anorganická chemie Bohumil Kratochvíl Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Praha, duben 2004 Obsah

2 1. Úvod 3 2. Polymorfie ve farmacii - současný stav problematiky 6 3. Proč tato disertace vznikla a její cíle 8 4. Příspěvek Ústavu chemie pevných látek na VŠCHT Praha k řešení problému polymorfie Polymorfie námelových alkaloidů Nepeptidické námelové alkaloidy Peptidické námelové alkaloidy Polymorfie cyklosporinů Závěry pro realizaci v praxi a další rozvoj vědy Použitá literatura 33 Souhrn tezí disertace 37 Abstract Úvod 2

3 Pojem polymorfie resp. polymorfismus (z řeckého: polys = mnohý, morf = tvar) použil poprvé, v krystalografické souvislosti, Mitscherlich [1] v roce Všiml si, že u některých arseničnanů a fosforečnanů může jedna sloučenina, určitého chemického složení, vykrystalovat ve více krystalových formách. O 10 let později byla polymorfie pozorována u první organické sloučeniny benzamidu [2]. Původně byla polymorfie chápána jako krystalografická mnohotvarost jedné sloučeniny. Dnes víme, že krystalový habitus je projevem symetrie vnitřní struktury (i když tento vztah není jednoduchý) a proto polymorfii definujeme jako možnost určité molekuly, resp. vzorcové jednotky krystalovat ve více krystalových strukturách neboli polymorfech. Pokud jsou do struktury zabudovány i molekuly solventu (nejčastěji vody), hovoříme o solvátech (hydrátech) nebo jsou pro tyto formy používány i jiné pojmy - solvatomorfy, resp. pseudopolymorfy. I solváty však mohou být polymorfní. Je rozdíl mezi relativně jednoduchými polymorfními (modifikačními) přeměnami v anorganických systémech a komplikovanými transformacemi v organických soustavách. Modifikační přechody, např. v jednoduchých anorganických binárních sloučeninách (oxidech, halogenidech, chalkogenidech), jsou vyvolány změnou teploty nebo tlaku a jsou dokonale reverzibilní. Anorganické sloučeniny vytváří většinou jen několik modifikací, zatímco počet organických polymorfů a solvátů od určité molekuly nezřídka přesahuje 10. Polymorfní přechody jsou zde často hysterezní, špatně definované a probíhají přes kapalnou fázi ( solvent-mediated ). Právě o organických molekulách McCrone [3] v roce 1963 provokativně prohlásil, že každá molekula je potenciálně polymorfní, počet jejích polymorfů závisí pouze na množství peněz, času a energie, investovaných do jejího výzkumu. Zdá se, že toto tvrzení platí dokonale, počty nově popsaných polymorfů a solvatomorfů rostou úměrně tomu, jak je studovaná molekula v centru pozornosti. S polymorfií a polymorfními přeměnami se setkáváme u řady látek (léčiva, keramika, barviva, pigmenty, výbušniny, palivová aditiva, katalyzátory, sladidla aj. viz Tab.I) a tyto jevy musíme respektovat, protože polymorfy se liší v mnoha chemických, fyzikálních a biologických vlastnostech. Na druhé straně však, u tak dlouho známých sloučenin, jakými jsou naftalen a sacharosa, polymorfie pozorována dosud nebyla. Rozumné vysvětlení zde chybí. V posledních, zhruba 10 letech význam polymorfie vzrostl především ve farmacii, který ještě akceleroval po prvním velkém patentovém sporu firem Glaxo a Novopharm o substanci - ranitidin hydrochlorid, v roce Farmaceuticky aktivní substance (API Active Pharmaceutical Ingredience) jsou často polymorfní. Jsou to, v drtivé většině, 3

4 organické molekuly vázané v krystalové struktuře slabými interakcemi, především vodíkovými vazbami, coulombickými silami, van der Waalsovými silami (VdW) a interakcemi. Tabulka I. Příklady polymorfie a solvatomorfie Látka Poly(Solvato)morfy: názvy, symetrie nebo počet Uhličitan vápenatý polymorfů kalcit,aragonit,vaterit Oxid zirkoničitý monoklinický, tetragonální, kubický Oxid titaničitý rutil, anatas, brookit Dusičnan amonný 5 Chlorid titanitý 4 Tetraethylplumbum 6 Sorbitol 2 olovo Aspirin 4 Atorvastatin přes 25 pevných forem Sulfathiazol okolo 120 pevných forem Aplikace plnivo do plastů keramika pigment,katalyzátor výbušnina, hnojivo katalyzátor palivové aditivum sladidlo léčivo léčivo léčivo Rozeznáváme dva základní typy polymorfie: pakovací a konformační. Pakovací polymorfie znamená, že molekula je rigidní a polymorfy se liší pouze jejím pakováním v krystalové struktuře. Konformační polymorfie vzniká tehdy, když je molekula flexibilní a tvoří konformery, které odlišně krystalují. V praxi se setkáváme jak s čistou pakovací nebo konformační polymorfií, tak se smíšenými typy (obr.1,2). Ačkoliv je biologický účinek aktivní substance vyvolán interakcí molekuly léčiva s cílovým receptorem (farmakodynamika), je velmi důležité v jaké pevné formě je aktivní substance pacientovi podávána (farmakokinetika). To znamená, že ve farmacii záleží nejenom na molekulové, ale i krystalové struktuře aktivní substance, z které vyplývají její vlastnosti. Problémy spojené s polymorfií a solvatomorfií aktivních substancí jsou v centru pozornosti výrobců léčiv. Ve farmaceutické výrobní praxi je zvykem hovořit o pevných formách, příp. fázích. Tím jsou míněny nejen krystalické polymorfy, ale i amorfní formy (amorfáty) a také různé krystalické hydráty nebo solváty. Snahou etické farmaceutické firmy (originálního výrobce), která vyvinula určitou aktivní substanci, je patentově ochránit všechny její možné formy. S tím souvisí také validace vhodné 4

5 Obr. 1. Molekula sulfapyridinu a její dva pakovací polymorfy (z celkových 6 popsaných) Obr.2. Dva rotamery L-glutamové kyseliny a odpovídající konformační polymorfy analytické metodiky, která je schopna všechny pevné formy studované molekuly jednoznačně charakterizovat, rozlišit a stanovit. To je nutné nejenom pro stanovení fázové (polymorfní, solvatomorfní) čistoty zvolené formy při výrobě, ale také při patentových sporech etických a generických firem (dalších výrobců). Generické firmy jsou vůči originálnímu výrobci v pozici, kdy před vypršením patentové ochrany hledají jiný polymorf (solvatomorf), který musí být bioekvivalentní s originálem. 2. Polymorfie ve farmacii - současný stav problematiky 5

6 V souvislosti s existencí polymorfie a jejím nutným respektováním musí každý farmaceutický výrobce řešit následující otázky: Jaká je frekvence výskytu polymorfů (solvatomorfů) u určité, farmaceuticky zajímavé, molekuly? Lze polymorfii teoreticky předpovědět? Jak připravit zvolený polymorf dostatečně masivní, kontrolovanou a reprodukovatelnou technologií? Jaké jsou podobnosti a rozdíly ve vlastnostech jednotlivých polymorfů od určité molekuly? Neohrozí záměna polymorfu zdraví pacienta? Jaké, dostatečně citlivé a validované analytické techniky se hodí k identifikaci, rozlišení a stanovení polymorfů? Odpovědi na tyto otázky jsou následující: Jak uvedla ve své prezentaci Tomková [4], výsledky ze 150 screeningových studií ukázaly, že 87 % aktivních substancí se vyskytuje ve více než jedné formě (51 % existuje ve více než jednom polymorfu, 39 % se vyskytuje i v amorfní formě, 37 % tvoří hydráty a 31 % solváty). To znamená, že polymorfie (solvatomorfie) je častým jevem u pevných farmaceutik a každý farmaceutický výrobce musí provádět průběžný screening a rešerši na polymorfii (solvatomorfii) svých aktivních substancí. V současné době není možná vyčerpávající predikce polymorfie opřená o teoretické studie. Při výpočtu krystalového pakování molekul nelze zahrnout přesný popis periodického potenciálu a jsou problémy s výpočtem entropického členu. Chyby při výpočtech energií jednotlivých polymorfů často přesahují energetické rozdíly mezi nimi. V některých případech je možná pouze dílčí predikce, která uvažuje pouze polymorfii a ne celou škálu krystalizace možných solvátů. Příkladem dílčího úspěchu je předpověď existence třetího polymorfu paracetamolu a jeho následné experimentální potvrzení [5]. Problém polymorfie a její neobhajitelné predikce v patentových sporech farmaceutických firem rozebral ve své prezentaci Lee [6]. O tom, jaký polymorf vykrystalizuje se rozhoduje v prenukleačním stadiu, tedy u molekulárních klastrů (agregátů), na základě kompetice kinetických a termodynamických faktorů. Těchto faktorů je celá řada a jejich dodržení vyžaduje 6

7 přísnou technologickou kázeň při výrobě. Většinou se zvolený polymorf daří reprodukovatelně a robustně vyrábět i když jsou známé případy, kdy z ne zcela zřejmých důvodů vykrystaluje v některé šarži polymorf jiný. Nezvládnutí této situace může vést až k zastavení výroby a přechodu na kapalnou formu. Příkladem je ritonavir (inhibitor HIV-proteasy), léková forma Norvir, vyráběný firmou Abbott Laboratories [7]. Polymorfy a solvatomorfy jedné aktivní substance se liší svojí krystalovou strukturou, která determinuje jejich vlastnosti, které jsou tudíž obecně rozdílné. Nejdůležitější vlastností je bezesporu rozpustnost a rozpouštěcí rychlost (disoluční profil). Právě velké rozdíly v rozpustnosti a rozpouštěcí rychlosti polymorfů mohou být příčinou velkých rozdílů v jejich distribuci v organismu. Ačkoliv zatím není známo, že by podcenění, resp. zanedbání rozdílných vlastností polymorfů způsobilo neštěstí podobné conterganové aféře v 50.letech 20. století (plodové malformace způsobené záměnou enantiomeru), musí farmaceutické firmy splnit dokumentační kritéria státních autorit pro schvalování a kontrolu léčiv (např. SÚKL, FDA), aby nedostaly se do patentových kolizí a uspěly v licenčním řízení při prodeji svých produktů. Analytické techniky k rozlišení a stanovení polymorfů jsou dány příslušnými směrnicemi státních autorit. Podle uznávané směrnice FDA ICH Q6A-decision trees [8] k nim patří: - RTG prášková (fázová) analýza - Spektroskopie pevného stavu (NMR, IČ, Ramanova) - Termální analýza (TGA, DSC, mikrokalorimetrie) - Mikroskopie (optická, termooptická, SEM, AFM) - Mikrometrie (granulometrie, povrch částic, porozita, hustota) - Stanovení rozpustnosti a rozpouštěcí rychlosti - Sorpce/desorpce vlhkosti Samozřejmě, je uznávána i RTG strukturní analýza z monokrystalu, ovšem primárním produktem farmaceutické výroby je polykrystalický prášek o zrnitosti m, který je vstupním materiálem pro ostatní uvedené techniky. K rutinní RTG strukturní analýze 7

8 však potřebujeme monokrystal o velikosti řádově 0,1mm (výjimečně 0,01mm). Vypěstování monokrystalu od určitého polymorfu může být někdy problém. Celkový přehled etap řešení problémů spojených s polymorfií ve farmaceutickém průmyslu je uveden v Tab. II. Tabulka II. Etapy vývoje vhodného polymorfu ve farmaceutickém průmyslu Fáze vývoje Cíle Časná 1. Sklon k tvorbě různých krystalových forem u dané substance 2. Vyhledání stabilních forem 3. Vyhledání stabilních hydrátů 1. Popis nejstabilnější formy 2. Popis nejstabilnějšího hydrátu 3. Komplexní popis ostatních forem Příprava vybrané formy v technologickém měřítku s dodržením podmínek správné výrobní praxe 1. Detailní popis nejstabilnější formy z různých aspektů 2. Posouzení vhodnosti a výhodnosti pro lékovou formu 3. Vyhledávání patentově nechráněných forem 4. Patentová ochrana všech forem Vytvoření celkového přehledu Cílená Komplexní řešení 3. Proč tato dizertace vznikla a její cíle Můj zájem o fenomén polymorfismu iniciovala firma Galena (potom Ivax CZ a dnes Ivax Pharmaceuticals), která byla nucena tento problém řešit v souvislosti se svým produktem terguridem při jeho prodeji do zahraničí v roce Vzhledem k tomu, že naše pracoviště již tehdy disponovalo relevantní RTG difrakční analytickou technikou a kvalifikací získanou řešením fázových a strukturních problémů anorganických i organických sloučenin na VŠCHT Praha, PřF UK Praha a jinde, byla uzavřena vzájemně prospěšná spolupráce, která trvá dodnes. Naše zkušenosti získané při studiu polymorfie využily později i další farmaceutické firmy, především Léčiva (dnes Zentiva). Dosažené výsledky mají bezprostřední praktický význam a jsou cíleny na vyřešení určitého dílčího problému při vývoji generika. I když je třeba pochopitelně respektovat určitý a dočasný stupeň utajení při prezentaci výsledků, lze studovanou problematiku rozvíjet nekonfliktním akademickým směrem, takže polymorfismus a solvatomorfismus 8

9 farmaceuticky zajímavých sloučenin byl a je námětem několika našich grantových projektů, řady diplomových a doktorských prací a vědeckých sdělení na konferencích a v odborném tisku. Na jedné straně je v zájmu farmaceutických firem, aby pozornost věnovaná jejich produktům měla odpovídající vědeckou prestiž a na straně druhé akademická pracoviště tak získávají zajímavou a prakticky realizovatelnou tématiku výzkumu. 4. Příspěvek Ústavu chemie pevných látek na VŠCHT v Praze k řešení problému polymorfie Polymorfismus farmaceutických substancí je složitý problém a jeho komplexní řešení vyžaduje nasazení značné výzkumné kapacity. Např. na řešení polymorfie, již zmíněného, ritonaviru nasadila firma Abbott Laboratories celkem 600 lidí, po dobu zhruba jednoho roku a přesto nedospěla k jasnému výsledku. Menší pracoviště, zabývající se problematikou polymorfie, se spíše zaměřují na řešení dílčích problémů. Můj příspěvek a příspěvek mých spolupracovníků na Ústavu chemie pevných látek VŠCHT Praha k problematice polymorfie je také dílčí a spočívá především v monitorování polymorfie vybraných substancí metodou RTG fázové a strukturní analýzy a v rozvoji této metodiky pro farmaceutické firmy působící v ČR (nově: řešení krystalových struktur substancí z RTG práškových dat). Výsledky našich studií jsou aplikovány pro sledování molekulárního pakování polymorfů, dále pro výzkum flexibility/rigidity biologicky aktivních molekul, v modelování kavit v krystalových strukturách substancí a ve studiu jejich zaplnění molekulami solventů, ve vývoji specializovaného krystalografického software, v modelování interakcí některých substancí s receptory, ve vybraných krystalizacích a v mikroskopických pozorováních. Během 15 let výzkumu polymorfie byly v naší RTG laboratoři studovány tyto skupiny biologicky aktivních substancí: Námelové alkaloidy (tergurid, lisurid, cabergolin, metergolin, nicergolin, pergolid, bromokryptin, ergotamin, dihydroergotamin, hydroxyergotamin, deoxodihydroergotamin, ergometrin, ergocristin, dihydroergocristin, ergocristam, dihydroergocristam, ergokryptin, dihydroergokryptin, hydroxyergokryptin, ergokryptinin, ergocornin, dihydroergocornin, ergotoxin, dihydroergotoxin, erginin, hydroxyerginin, ergogalin, ergoladinin) Imunosupresiva (cyklosporiny A, E, H,V, dihydrocyklosporin A, acetylcyklosporin 9

10 A, acetylbromcyklosporin A, mykofenolát mofetil, mykofenolová kyselina, FK-506 (tacrolimus)) Morfinany a jejich intermediáty (buprenorfin, butorfanol, dehydrobutorfanol, cykloamin, dehydrocykloamin, diol, triol, naloxon, naltrexon) Statiny (simvastatin, atorvastatin) Flavanolignany (silymarin, silybinin) Další aktivní substance (ranitidin hydrochlorid, taxol, flobufen, alprazolam, meloxicam, terazosin, praezosin, galmarin, ganciclovir, sertralin hydrochlorid, nystatin, valsartan, clopidogrel aj.) Neaktivní složky (excipienty) lékových forem (manitol) Tyto substance byly, až na výjimky, syntetizovány ve farmaceutických firmách a většina z nich má terapeutické použití. Nejvíce byla z uvedeného souboru prostudována polymorfie námelových alkaloidů a cyklosporinů a proto je dále demonstrována na vybraných substancích z těchto skupin farmaceutik Polymorfie námelových alkaloidů Přírodních námelových alkaloidů je popsáno více než 80 a jejich semisyntetických derivátů okolo 300. Většina z nich vykazuje výraznou biologickou aktivitu. Zjednodušeně je lze rozdělit na nepeptidické a peptidické. Nepeptidické alkaloidy zahrnují klaviny a deriváty kyseliny lysergové, peptidické alkaloidy tvoří majoritně ergopeptiny, minoritně ergopeptamy (biologicky neaktivní). Hydrogenací dvojné vazby C7 = C8 u přirozených ergopeptinů se syntetizují jejich deriváty dihydroergopeptiny. Změnou konfigurace na C6 u přírodních ergopeptinů vznikají biologicky neaktivní ergopeptininy (deriváty isolysergové kyseliny). Historicky vzniklé číslování atomů nepeptidických a peptidických námelových alkaloidů není bohužel zcela analogické (obr.3). Pro drtivou většinu z nich je charakteristický tetracyklický ergolinový (resp. ergolenový) skelet, tvořený kruhy A, B, C, D. Peptidické alkaloidy obsahují navíc tripeptidickou skupinu, vázanou k ergolinu (ergolenu) resp. k lysergové kyselině amidickou vazbou. U běžných přírodních ergopeptinů má tripeptid v pozici 1.aminokyseliny: alanin, L-aminomáselnou kyselinu nebo valin, v pozici 2. aminokyseliny: fenylalanin, valin, leucin nebo isoleucin a v pozici 3. aminokyseliny: prolin nebo alanin. Zbytky těchto tří aminokyselin vytváří v ergopeptinech kruhy E, F, G (tzv. cyklol ), u ergopeptamů není kruh E uzavřen. Ergopeptiny jsou syntetizovány námelem (Claviceps) extraribozomálně pomocí 10

11 multienzymatického systému. Díky nižší specifitě tohoto typu biosyntézy, ve srovnání s transkribcí, byly v nedávné době izolovány další minoritní námelové alkaloidy obsahující některé další aminokyseliny v pozici 2., např. norleucin, homoisoleucin nebo methionin. Z hlediska farmakodynamiky námelových alkaloidů je důležitá konformace kruhů, konfigurace na chiralitních centrech a příp. také orientace a konformace postranních řetězců. Indolová část ergolinu (resp. ergolenu) tvořená kruhy A a B je vždy planární. Kruh C (nepeptidické alkaloidy: C3-C4-C5-C10-C11-C16 peptidické alkaloidy: C2-C3-C4-C8-C9-C14) je mírně zprohýbán, přičemž toto prohnutí může být zdůrazněno substitucí OH skupiny na C6 (hydroxyergopeptiny), kdy dojde k vytvoření intramolekulární H-vazby s N3 a pootočení rigidní části C4-C8-C7-C6. Podobný efekt má i další možná intramolekulární H-vazba: N3H N2. Nejdůležitější je konformace kruhu D (nepeptidické alkaloidy: N6-C5-C10-C9-C8-C7 peptidické alkaloidy: N2-C4- Obr.3. Vlevo: číslování ergolinového skeletu a značení kruhů (skelet obsahující dvojnou vazbu v poloze 8,9 je 8,9-ergolen a v poloze 9,10 9,10-ergolen). Vpravo: číslování ergopeptinů a značení kruhů (R1 = methyl, ethyl, isopropyl R2 = benzyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl) C8-C7-C6-C5), který je nejvíce flexibilní. U peptidických alkaloidů rozlišujeme tři možné konformace kruhu D. U přírodních ergopeptinů majících dvojnou vazbu v poloze 9,10 jsou možné formy E flap-up forma I a CB flap-down forma II; u dihydroergopeptinů má kruh D pouze jedinou možnou konformaci označovanou jako DHE. Konformace E flap-up postavení může ještě existovat s pseudoequatoriální amidickou skupinou (přírodní ergopeptiny) nebo s pseudoaxiální amidickou skupinou (ergopeptininy), viz obr. 26. Kruh E (ergopeptiny: C17-C18-N4-C25-O2) je vždy téměř planární, kruhy F (N4-C19-C20-N5-C24-C25) a G (N5-C21-C22-C23-C24) mají většinou konformaci obálky, někdy jsou mírně distortované. U ergopeptinů je G kruh tvořen L-prolinem, u ergopeptamů D-prolinem. 11

12 Ergolinový skelet obsahuje tři chiralitní centra na C5, C8, C10 (resp. C4, C6, C8), cyklol čtyři chiralitní centra na C17, C19, C24 a C25. Stereochemie námelových alkaloidů vychází z biosyntetického prekurzoru L-tryptofanu a proto je přirozená chiralita C5(R) resp. C4(R). Aktivní substance používané v terapii tuto absolutní konfiguraci vesměs zachovávají. V literatuře je popsáno relativně málo syntetických modifikací přírodního ergolinového tripeptidu. V naší Laboratoři byly vyřešeny struktury nově izolovaných přírodních námelových alkaloidů ergogalinu [V1] (zde byla v 2. pozici prokázána přítomnost aminokyseliny L,L-homoisoleucinu a tato struktura je dosud první, která obsahuje tuto aminokyselinu) a ergoladininu [V2] (v 2. pozici byl prokázán methionin, obr.4). Obr.4. Ergogalin (vlevo) a ergoladinin (vpravo) Cílovými makromolekulami námelových alkaloidů jsou neuroreceptory serotoninového, dopaminového a noradrenalinového typu spřažené s G-proteinem [9]. Námelové alkaloidy se však na tyto neuroreceptory neváží specificky, ale často smíšeně, takže se mohou projevovat jako agonisté, částeční agonisté nebo antagonisté zároveň na více receptorech. Semisyntetické modifikace přírodních námelových alkaloidů jsou vedeny právě snahou o zvýšení biologické aktivity a dosažení větší specificity účinku. Námelové alkaloidy obsahují ve svém základním skeletu a v substituovaných postranních řetězcích řadu možných protonových donorů i akceptorů (především O a N). Vzhledem k tomu, že protonový donor může být současně i akceptorem a to i vícenásobným, vytváří se velká variabilita možných intermolekulárních H-můstků. Samozřejmě případná hydratace (solvatace) tuto variabilititu dále rozšiřuje. Indolový skelet v ergolinu (ergolenu) může interagovat prostřednictvím - vazeb s aromatickými solventy (např. v benzen solvátech) a podobný typ interakce se může uplatňovat i při interakci s receptory. Kromě toho se u námelových alkaloidů výrazně uplatní i VdW vazba, která je nesměrová a nenasytitelná. Všechny tyto interakce se mohou podílet na 12

13 rozmanitém molekulárním pakování námelových alkaloidů, takže počet možných polymorfů a především solvatomorfů je zde vysoký. K identifikaci a stanovení polymorfních a solvatomorfních směsí a monitorování fázových přechodů byly použity především RTG strukturní a fázová analýza, dále IČ spektroskopie a studium tepelného rozkladu (TG, DTA, DSC). Pro studium konformace molekul v roztoku byla využita NMR spektroskopie, pro identifikaci nových derivátů MS spektroskopie a pro stanovení relativní konfigurace CD spektroskopie. Závislosti totální energie na torzních úhlech byly počítány jak semiempirickými, tak i ab initio kvantově-mechanickými metodami. Pro ilustraci polymorfního (solvatomorfního) chování byly z nepeptidických námelových alakaloidů vybrány: tergurid, lisurid, nicergolin a cabergolin a z peptidických: dihydroergotamin a 4 složky dihydroergotoxinu, především ve formě jejich mesylátů. Souhrnná diskuse je věnována především molekulárnímu pakování jejich polymorfů a solvatomorfů Nepeptidické námelové alkaloidy U terguridu je terapeuticky používaný isomer 5R,8S,10R, zkráceně nazývaný Obr.5. Tergurid trans-d-tergurid podle postavení vodíků H5 a H10 (obr.5). V naší Laboratoři byla též stanovena struktura cis-d-terguridu [V4]. Polymorfie trans-d-terguridové (dále jen terguridové) molekuly zahrnuje 7 forem: dva monohydráty (označované B a D), dva dvoutřetinové hydráty (A a F), jednu bezvodou formu (CA) a dva solváty: ethanol solvát a methanol solvát (E a M). Nejstabilnější formou je sice B, ale pro výrobu Teluronu (Schering) se používá bezvodá forma CA. Krystalizace bezvodé formy a jednotlivých hydrátů je velmi přísně podmíněna obsahem 13 vody ve finálním rozpouštědle.

14 Methanol a ethanol solváty krystalují z příslušných bezvodých alkoholů. Transformační schéma je uvedeno na obr.6. U forem A [V5], B [V6], CA [V5] a M [V7] byly vypěstovány monokrystaly a v naší Laboratoři provedena jejich RTG strukturní analýza. Vyřešené krystalové struktury poskytly celkem 12 krystalograficky nezávislých molekul (obr. 7). Z jejich překryvu vyplývá, že fixní částí molekuly je ergolinový skelet, zatímco močovinový postranní E: tergurid. EtOH A: tergurid. 2/3 H2O T> 40o C nebo 3 dny při 75% RH M: tergurid. MeOH suspenze ve vodě 1 hodina na vzduchu 6 hod, 70o C B: tergurid. H2O suspenze ve vodě několik měsíců při 75% RH suspenze ve vodě D: tergurid. H2O F: tergurid. 2/3 H2O CA: tergurid Obr.6. Transformační schéma terguridových forem (RH-relative humidity) řetězec je flexibilní. To je ve shodě s kvantově-chemickým ab-initio výpočtem [viz V5]. Obr.7. Překryv terguridových molekul CA, molekula 1 (světle červená) CA, molekula 2 v1a (tmavě zelená) CA, molekula 2 v2a (tmavě fialová) CA, molekula 3 (světle modrá) CA, molekula 4 (šedá) A, molekula 1 (zlatá) A, molekula 2 (modrozelená) A, molekula 3 (světle fialová) B, molekula 1 (žlutá) B, molekula 2 (tmavě modrá) M, molekula v1a (tmavě červená) M, molekula v2 (světle zelená) a v1 a v2 jsou disordrované molekuly U lisuridu (obr.8) byly posány a vyřešeny struktury následujících forem [V9]: lisurid 14

15 bezvodý, lisurid monohydrát, lisurid ethanol solvát a lisurid methanol solvát. Krystalizace určité formy je podmíněna použitým rozpouštědlem. Bezvodá krystaluje forma primárně z acetonitrilu, monohydrát primárně z tert-butylmethyletheru. Bezvodá forma a monohydrát často koexistují, přičemž monohydrát vypadává při rychlé Obr.8. (5R,8S) lisurid ( lisurid ) krystalizaci ze zředěných roztoků, zatímco bezvodá forma pomaleji krystaluje z přesycených roztoků. Monohydrát je nejstabilnější formou. Nejméně stabilní je methanol solvát, který desolvatuje při 95o C, desolvatace ethanol solvátu proběhne při 102o C. Podobně jako u terguridových alkoholových solvátů, je uvolněná molekula alkoholu substituována molekulovou vody ze vzdušné vlhkosti a vzniká monohydrát. Z řešení krystalových struktur lisuridových forem vyplynulo 5 krystalograficky nezávislých molekul. Podobně jako u terguridu je i zde fixní ergolenový skelet a flexibilní postranní močovinový řetězec. Solvatomorfie bází terguridu a lisuridu je analogická. V obou případech byly popsány hydráty a analogické alkoholsolváty. Molekula lisuridu má však proti terguridu dvojnou vazbu C9 = C10 místo jednoduché a o dva atomy H méně - na C9 a C10 (ergolinový skelet u terguridu a 9,10-ergolenový skelet u lisuridu). Tato, relativně subtilní, chemická změna vede ke změně konformace kruhů C a D. U solvatomorfů lisuridu bylo nalezeno: E3, resp. E3 2H3 pro C-kruh a 6H1 resp. 6H1 6E pro D-kruh. U solvatomorfů terguridu: 1 E pro C-kruh a 1C4 pro D-kruh. Rozdíly mezi oběma molekulami byly zjištěny též v konformaci postranního močovinového řetězce, jak plyne ze srovnání hodnot torzních úhlů C9-C8-N18-C19, C19-N21-C22-C23 a C19-N21-C24-C25 (viz obr. 8 a 13, lit. [V5, V9]). Konformační změny vedou k dimenzionálním změnám v molekule a jinému linkování H-vazeb. Zajímavý rozdíl nacházíme u protonizovaných bází: tergurid hydrogenmaleát [V3] potřebuje k vykrystalování molekulu vody na jednu molekulu terguridu, lisurid hydrogenmaleát [V8] krystaluje bezvodý. Molekulární pakování lisuridu hydrogenmaleátu vytváří řetězce H-vazeb mezi kyslíky maleátu a dusíky ergolenu. 15

16 Interakce mezi řetězci je VdW povahy. U terguridu hydrogenmaleátu monohydrátu se vytváří podobné řetězce, které jsou navíc propojeny mezi sebou příčnými H-můstky mezi molekulami vody a kyslíkem močovinového řetězce na jedné straně a prvním dusíkem močovinového řetězce a kyslíkem maleátu na druhé straně. Fabregas a Beneyto [10] popsali dva polymorfy nicergolinu (obr. 9), značené I a II. Forma I (M.p. 409 K) krystaluje z polárních rozpouštědel (např. z ethanolu nebo methanolu), forma II (M.p. 397 K) z nepolárních rozpouštědel (např. z toluenu). Majoritně je vyráběna forma I, forma II je její nečistotou. Obr.9. Nicergolin Stanovení absolutních krystalových struktur [V10, V11] ukázalo, že chiralita obou forem je 5R, 8R, 10S. Krystalograficky nezávislé 3 molekuly (dvě u formy I a jedna u formy II) se tvarově liší především orientací bromonikotinového postranního řetězce (obr. 10). Je pozoruhodné, že popsané polymorfy nicergolinu jsou různě molekulárně pakovány pouze zásluhou VdW sil, H-vazby se zde neuplatní. U polymorfu I je nejbližší kontakt sousedních molekul 3,45(1), u polymorfu II 3,287(6) Å. Ke stanovení obou forem vedle sebe byla u modelových směsí testována Rietveldova metoda a metoda lineární regrese závislosti intenzita píku/koncentrace pro prášková RTG data [viz V11]. Mez detekce formy II v matrici formy I jsou asi 3%. Obr. 10. Překryv tří krystalograficky nezávislých molekul nicergolinu (červená polymorf I, molekula 1, žlutá polymorf I, molekula 2, zelená polymorf II) 16

17 U cabergolinu (obr. 11) jsou popsány tři polymorfy, značené I, II a VII. Struktura Obr.11. Cabergolin formy I je popsána v literatuře [11]. Téměř současně byla určena struktura formy II v naší Laboratoři a v patentu firmy Pharmacia Italia [12]. V naší Laboratoři byla také určena struktura formy VII [V12] (patentované firmou Pharmacia & Upjohn [13]) a 3 izostrukturních solvátů: s tert-butylmethyletherem, cyklohexanem a tetrahydropyranem. Kromě toho byly připraveny ještě solváty s xylenem, trimethylbenzenem a toluenem. Patentová literatura uvádí ještě formu označenou X [14] (Pharmacia & Upjohn). Desolvatace izostrukturních solvátů, která proběhne okolo teploty 75oC, vede přednostně k formě II. Forma II je tak nejstabilnějším polymorfem v cabergolinovém systému. Krystalové formy nicergolinu a cabergolinu vykazují čistou polymorfii, což je u námelových alkaloidů výjimka. U nicergolinu navíc nejsou popsány žádné solváty, což nevylučuje ve smyslu McCroneho tvrzení (viz str. 3) jejich možnou existenci, ale musely by být méně stabilní než známé dva polymorfy. V důsledku volné otáčivosti vazby C19-O20 zaujímá postranní řetězec nicergolinu tři různé konformace (viz [V11]). U nicergolinového polymorfu I je rovina brompyridinového kruhu orientována k ergolinu zhruba kolmo, zatímco u polymorfu II je postavení daleko plošší (viz obr.10). To je v souladu s faktem, že z polárních rozpouštědel přednostně krystaluje polymorf I, právě pro výhodnější postavení atomů N6 a O22, které se tak snáze solvatují. Důvodů, proč v polymorfech nicergolinu nenacházíme H-vazby je několik. V prvé řadě je důležitý protonový donor N1 methylován a žádné další donory nejsou k dispozici a přítomnost velkého atomu bromu v molekule coulombicky nedovolí u sousedních molekul bližší kontakt než je potřebný pouze pro VdW interakci. Případné 17

18 solváty (hydráty), by musely interagovat s možnými akceptory O20, O22 resp. N25 (pyridinový kruh) a to se nezdá stéricky příliš výhodné. Cabergolin tvoří 3 polymorfy: I, II a VII. Polymorfy I a VII krystalují sice ve stejné symetrii, P 21, ale s rozdílnou geometrií mřížky. Krystalové pakování formy II je analogické izostrukturním cabergolinovým solvátům (stejná prostorová symetrie, P a velmi podobná geometrie mřížky). Pro biologický účinek, ale i pro polymorfní chování cabergolinu je důležitý dlouhý a flexibilní boční řetězec subtituovaný na C8, obsahující dva kyslíkové a dva dusíkové akceptory a jeden dusíkový donor protonu. Druhý boční řetězec propyl na N6 má daleko menší význam. Překryv krystalograficky nezávislých molekul polymorfů I,II a VII (2 molekuly, z nichž jedna je disorderovaná ) vede k zajímavé odlišnosti. Zatímco orientace bočního řetězce u forem I a II je téměř shodná, u formy VII je opačná, jak plyne z hodnot torzního úhlu C7-C8- C20-N22 ( I: 174o, II: 151o VII: 63o a 88o; viz obr. 12). Obr.12. Překryv molekul cabergolinu ve formách I (zelená), II (černá) a VII (červená, modrá-žlutá disorder) Krystalové pakování všech tří cabergolinových polymorfů se děje intermolekulárním Hlinkováním molekul do řetězců. Vždy je do linkování zahrnut dusíkový donor N1, v případě polymorfu VII se tvoří H-vazby typu dusík kyslík: N1-H O24i (i značí sousední ekvivalentní polohu), v případě polymorfů I a II H-vazby typu dusík dusík: N1-H N6i Peptidické námelové alkaloidy Nejstabilnějším solvatomorfem dihydroergocristinu (obr. 13) je jeho mesylát monohydrát, tzv. forma I, která je ovšem velmi málo rozpustná. Její strukturu jsme 18

19 Obr. 13. Dihydroergocristin publikovali ve [V13]. Kromě toho byla námi popsána i struktura dihydroergocristinu bis (dioxan) solvátu [V14]. Z důvodu hledání solvatomorfu s vyšší rozpustností byla zkoumána existence i dalších forem a podařilo se vykrystalizovat: dihydroergocristin mesylát monohydrát bis(ethylacetát) solvát dihydroergocristin mesylát methanol solvát dihydroergocristin mesylát bis(ethylmethylketon) solvát dihydroergocristin mesylát monohydrát amylacetát methanol solvát dihydroergocristin mesylát ethylacetát ethanol solvát Vysušením dihydroergocristinu mesylátu monohydrátu bis(ethylacetát) solvátu (forma V), vzniká dihydroergocristin mesylát monohydrát, který se ovšem liší od formy I právě daleko vyšší rozpustností. U všech popsaných forem dihydroergocristinů mesylátů byla stanovena RTG krystalová struktura a vzájemně porovnána konformační analýza a molekulární pakování. Absolutní chiralita dihydroergocristinové molekuly je následující: C4(R), C8(R), C6(R), C17(R), C25(S), C24(S), C19(S). Vyřešené struktury 7 forem poskytly 7 krystalograficky nezávislých molekul. Kruh C má vesměs konformaci E3, kruh D vesměs 4C1, kruh F zaujímá formu 6E, někdy mírně distortovanou k 6H5 a kruh G leží mezi 4E a 4T5. V literatuře je popsána struktura dihydroergotaminu (obr.14) mesylátu monohydrátu [15]. V naší Laboratoři jsme studovali solvatomorfii dihydroergotaminu vinanu 19

20 Obr. 14. Dihydroergotamin z hlediska srovnání vlivu aniontu na konformaci báze. Byly vykrystalovány následující solváty a stanovena jejich struktura [V 15]: dihydroergotamin vinan methanol solvát dihydroergotamin vinan ethanol solvát dihydroergotamin vinan monohydrát methanol solvát Ukázalo se, že methanol a ethanol solvát jsou izostrukturní. Monohydrát methanol solvát se vyznačuje spojitými kanály, v nichž obsah solventů odráží ve volném poměru jejich poměr v matečném louhu. Dihydroergotoxin (obr. 15) je směsí alkaloidů dihydroergocorninu, - a dihydroergokryptinu a dihydroergocristinu (o dihydroergocristinu mesylátu, který se rovněž terapeuticky užívá jako čistá látka, viz str ). Solvatomorfie dihydroergocorninu mesylátu zahrnuje 6 forem, strukturně vyřešených O br.15. Dihydroergotoxin R1 = ipr, R2 = CH2 Ph : dihydroergocristin R = ipr, R = ipr : dihydroergocornin 1 2 R = ipr, R = ibu : dihydro- -ergokryptin 1 2 R1 = ipr, R2 = secbu : dihydro- -ergokryptin v naší Laboratoři: dihydroergocornin mesylát monohydrát acetonitril solvát dihydroergocornin mesylát monohydrát bis (nitromethan) solvát dihydroergocornin mesylát bis(ethanol) solvát dihydroergocornin mesylát hemihydrát bis (i-propanol) solvát 20

Polymorfismus II příklady polymorfních systémů. Bohumil Kratochvíl

Polymorfismus II příklady polymorfních systémů. Bohumil Kratochvíl Polymorfismus II příklady polymorfních systémů Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2015 Chemické a fyzikální typy API, která má farmacie k dispozici pro formulace kresba: J.Budka

Více

Pevná fáze ve farmacii

Pevná fáze ve farmacii Úvod - Jaké jsou hlavní technologické operace při výrobě léčivých přípravků? - Co je to API, excipient, léčivý přípravek, enkapsulace? - Proč se provádí mokrá granulace? - Jaké hlavní normy se vztahují

Více

Polymorfismus I - základní pojmy, význam, teorie. Bohumil Kratochvíl

Polymorfismus I - základní pojmy, význam, teorie. Bohumil Kratochvíl Polymorfismus I - základní pojmy, význam, teorie Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2015 Historický úvod Jean Baptiste Louis Romé de l Isle (1730-1790): kuchyňská sůl krystaluje

Více

Gymnázium Vysoké Mýto nám. Vaňorného 163, 566 01 Vysoké Mýto

Gymnázium Vysoké Mýto nám. Vaňorného 163, 566 01 Vysoké Mýto Gymnázium Vysoké Mýto nám. Vaňorného 163, 566 01 Vysoké Mýto SUBSTITUČNÍ DERIVÁTY KARBOXYLOVÝCH O KYSELIN R C O X karboxylových kyselin - substituce na vedlejším uhlovodíkovém řetězci aminokyseliny - hydroxykyseliny

Více

Speciální analytické metody pro léčiva

Speciální analytické metody pro léčiva Speciální analytické metody pro léčiva doc. RNDr. Ing. Pavel Řezanka, Ph.D. E-mail: pavel.rezanka@vscht.cz Místnost: A234 Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253 1 Harmonogram

Více

Opakování

Opakování Slabé vazebné interakce Opakování Co je to atom? Opakování Opakování Co je to atom? Atom je nejmenší částice hmoty, chemicky dále nedělitelná. Skládá se z atomového jádra obsahujícího protony a neutrony

Více

Genomické databáze. Shlukování proteinových sekvencí. Ivana Rudolfová. školitel: doc. Ing. Jaroslav Zendulka, CSc.

Genomické databáze. Shlukování proteinových sekvencí. Ivana Rudolfová. školitel: doc. Ing. Jaroslav Zendulka, CSc. Genomické databáze Shlukování proteinových sekvencí Ivana Rudolfová školitel: doc. Ing. Jaroslav Zendulka, CSc. Obsah Proteiny Zdroje dat Predikce struktury proteinů Cíle disertační práce Vstupní data

Více

Analytické laboratoře výzkumu a vývoje aktivních farmaceutických substancí (API) generické farmaceutické firmy. Aleš Gavenda

Analytické laboratoře výzkumu a vývoje aktivních farmaceutických substancí (API) generické farmaceutické firmy. Aleš Gavenda Analytické laboratoře výzkumu a vývoje aktivních farmaceutických substancí (API) generické farmaceutické firmy Aleš Gavenda 20.10.2015 1 Teva Czech Industries, s.r.o. Historie firmy 1883 Gustav Hell zakládá

Více

Rentgenová difrakce a spektrometrie

Rentgenová difrakce a spektrometrie Rentgenová difrakce a spektrometrie RNDr.Jaroslav Maixner, CSc. VŠCHT v Praze Laboratoř rentgenové difraktometrie a spektrometrie Technická 5, 166 28 Praha 6 224354201, 24355023 Jaroslav.Maixner@vscht.cz

Více

Metody pro studium pevných látek

Metody pro studium pevných látek Metody pro studium pevných látek Metody Metody termické analýzy Difrakční metody ssnmr Predikce krystalových struktur Metody termické analýzy Termogravimetrie (TG) Diferenční TA (DTA) Rozdíl teplot mezi

Více

Typy molekul, látek a jejich vazeb v organismech

Typy molekul, látek a jejich vazeb v organismech Typy molekul, látek a jejich vazeb v organismech Typy molekul, látek a jejich vazeb v organismech Organismy se skládají z molekul rozličných látek Jednotlivé látky si organismus vytváří sám z jiných látek,

Více

Vysoká škola chemicko-technologická v Praze. Ústav organické technologie. Václav Matoušek

Vysoká škola chemicko-technologická v Praze. Ústav organické technologie. Václav Matoušek Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Ústav organické technologie VŠCHT PRAHA SVOČ 2005 Václav Matoušek Školitel : Ing. Petr Kačer, PhD. Prof. Ing. Libor Červený, DrSc. Proč asymetrická hydrogenace?

Více

Chemie a fyzika pevných látek p3

Chemie a fyzika pevných látek p3 Chemie a fyzika pevných látek p3 strukturní faktor, monokrystalové a práškové difrakční metody Doporučená literatura: Doc. Michal Hušák dr. Ing. B. Kratochvíl, L. Jenšovský - Úvod do krystalochemie Kratochvíl

Více

CHEMIE - Úvod do organické chemie

CHEMIE - Úvod do organické chemie Název školy Číslo projektu Autor Název šablony Název DUMu Stupeň a typ vzdělávání Vzdělávací oblast Vzdělávací obor Vzdělávací okruh Druh učebního materiálu Cílová skupina Anotace SŠHS Kroměříž CZ.1.07/1.5.00/34.0911

Více

Substituční deriváty karboxylových kyselin

Substituční deriváty karboxylových kyselin Substituční deriváty karboxylových kyselin Vznikají substitucemi v, ke změnám v karboxylové funkční skupině. Poloha nové skupiny se často ve spojení s triviálními názvy označuje řeckými písmeny: Mají vlastnosti

Více

H H C C C C C C H CH 3 H C C H H H H H H

H H C C C C C C H CH 3 H C C H H H H H H Alkany a cykloalkany sexta Martin Dojiva uhlovodíky obsahující pouze jednoduché vazby obecný vzorec alkanů: C n 2n+2 cykloalkanů: C n 2n homologický přírůstek C 2 Dělení alkanů přímé větvené u větvených

Více

Voda polární rozpouštědlo

Voda polární rozpouštědlo VY_32_INVACE_30_BEN05.notebook Voda polární rozpouštědlo Temacká oblast : Chemie anorganická chemie Datum vytvoření: 2. 8. 2012 Ročník: 2. ročník čtyřletého gymnázia (sexta osmiletého gymnázia) Stručný

Více

Izomerie a stereochemie

Izomerie a stereochemie Izomerie a stereochemie 1 2 Izomery mají stejný sumární vzorec, ale liší se uspořádáním atomů v prostoru. Konstituční izomery jednotlivé atomy v molekule jsou spojeny různým způsobem Stereoizomery jednotlivé

Více

Praktický kurz Monitorování hladiny metalothioneinu po působení iontů těžkých kovů Vyhodnocení měření

Praktický kurz Monitorování hladiny metalothioneinu po působení iontů těžkých kovů Vyhodnocení měření Laboratoř Metalomiky a Nanotechnologií Praktický kurz Monitorování hladiny metalothioneinu po působení iontů těžkých kovů Vyhodnocení měření Vyučující: Ing. et Ing. David Hynek, Ph.D., Prof. Ing. René

Více

OBSAH 1 ÚVOD... 7. 1.1 Výrobek a materiál... 7 1.2 Přehled a klasifikace materiálů pro výrobu... 8 2 ZDROJE DŘEVA... 13

OBSAH 1 ÚVOD... 7. 1.1 Výrobek a materiál... 7 1.2 Přehled a klasifikace materiálů pro výrobu... 8 2 ZDROJE DŘEVA... 13 OBSAH 1 ÚVOD................................................. 7 1.1 Výrobek a materiál........................................ 7 1.2 Přehled a klasifikace materiálů pro výrobu..................... 8 2

Více

Organická chemie - úvod

Organická chemie - úvod rganická chemie - úvod Trocha historie Původní dělení hmoty: Neživá anorganická Živá organická Rozdělení chemie na organickou a anorganickou objevy a isolace látek z přírodních materiálů.w.scheele(1742-1786):

Více

Teorie hybridizace. Vysvětluje vznik energeticky rovnocenných kovalentních vazeb a umožňuje předpovědět prostorový tvar molekul.

Teorie hybridizace. Vysvětluje vznik energeticky rovnocenných kovalentních vazeb a umožňuje předpovědět prostorový tvar molekul. Chemická vazba co je chemická vazba charakteristiky chemické vazby jak vzniká vazba znázornění chemické vazby kovalentní a koordinační vazba vazba σ a π jednoduchá, dvojná a trojná vazba polarita vazby

Více

Možnosti automatizace v rané fázi vývoje generického léčiva

Možnosti automatizace v rané fázi vývoje generického léčiva Možnosti automatizace v rané fázi vývoje generického léčiva Josef Beránek Automatizace v přípravě vzorků 2. 10. 2014 1 C A R D I O V A S C U L A R F E M A L E H E A L T H C A R E R E S P I R A T O R Y

Více

Test vlastnosti látek a periodická tabulka

Test vlastnosti látek a periodická tabulka DUM Základy přírodních věd DUM III/2-T3-2-08 Téma: Test vlastnosti látek a periodická tabulka Střední škola Rok: 2012 2013 Varianta: A Zpracoval: Mgr. Pavel Hrubý Mgr. Josef Kormaník TEST Test vlastnosti

Více

1. nitrosloučeniny R-NO 2 CH 3 -NO aminosloučeniny R-NH 2 CH 3 -NH 2

1. nitrosloučeniny R-NO 2 CH 3 -NO aminosloučeniny R-NH 2 CH 3 -NH 2 DUSÍKATÉ DERIVÁTY UHLOVODÍKŮ Dusíkaté deriváty uhlovodíků obsahují ve svých molekulách atom dusíku vázaný přímo na atom uhlíku. Atom dusíku přitom bývá součástí funkční skupiny, podle níž dusíkaté deriváty

Více

Asymetrická transfer hydrogenace při syntéze prekurzorů farmaceutických substancí

Asymetrická transfer hydrogenace při syntéze prekurzorů farmaceutických substancí Laboratoř oboru Výroba léčiv (N111049) Asymetrická transfer hydrogenace při syntéze prekurzorů farmaceutických substancí O Vedoucí práce: Ing. Jiří Vavřík Ing. Jakub Januščák Studijní program: Studijní

Více

Metody využívající rentgenové záření. Rentgenovo záření. Vznik rentgenova záření. Metody využívající RTG záření

Metody využívající rentgenové záření. Rentgenovo záření. Vznik rentgenova záření. Metody využívající RTG záření Metody využívající rentgenové záření Rentgenovo záření Rentgenografie, RTG prášková difrakce 1 2 Rentgenovo záření Vznik rentgenova záření X-Ray Elektromagnetické záření Ionizující záření 10 nm 1 pm Využívá

Více

3. Konformační analýza alkanů a cykloalkanů

3. Konformační analýza alkanů a cykloalkanů Konformační analýza alkanů a cykloalkanů 45 3. Konformační analýza alkanů a cykloalkanů Konformace je prostorové uspořádání molekuly vzniklé rotací kolem jednoduché vazby. Konformer je konformace v lokálním

Více

Spektra 1 H NMR. Velmi zjednodušeně! Bohumil Dolenský

Spektra 1 H NMR. Velmi zjednodušeně! Bohumil Dolenský Spektra 1 MR Velmi zjednodušeně! Bohumil Dolenský Spektra 1 MR... Počet signálů C 17 18 2 O 2 MeO Počet signálů = počet neekvivalentních skupin OMe = informace o symetrii molekuly Spektrum 1 MR... Počet

Více

ší šířen 5. Polymorfismus 5.1. Úvod

ší šířen 5. Polymorfismus 5.1. Úvod 5. Polymorfismus 5.1. Úvod Pojem polymorfismus resp. polymorfie (z řeckého: polys = mnohý, morfé = tvar) žil poprvé Mitscherlich v roce 1822. Všiml si, že u některých arseničnanů a fosforečnanů může jedna

Více

LABORATOŘ OBORU I ÚSTAV ORGANICKÉ TECHNOLOGIE (111) Použití GC-MS spektrometrie

LABORATOŘ OBORU I ÚSTAV ORGANICKÉ TECHNOLOGIE (111) Použití GC-MS spektrometrie LABORATOŘ OBORU I ÚSTAV ORGANICKÉ TECHNOLOGIE (111) C Použití GC-MS spektrometrie Vedoucí práce: Doc. Ing. Petr Kačer, Ph.D., Ing. Kamila Syslová Umístění práce: laboratoř 79 Použití GC-MS spektrometrie

Více

Termodynamika (td.) se obecně zabývá vzájemnými vztahy a přeměnami různých druhů

Termodynamika (td.) se obecně zabývá vzájemnými vztahy a přeměnami různých druhů Termodynamika (td.) se obecně zabývá vzájemnými vztahy a přeměnami různých druhů energií (mechanické, tepelné, elektrické, magnetické, chemické a jaderné) při td. dějích. Na rozdíl od td. cyklických dějů

Více

Tabulace učebního plánu. Obecná chemie. Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : Ročník: 1.ročník a kvinta

Tabulace učebního plánu. Obecná chemie. Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : Ročník: 1.ročník a kvinta Tabulace učebního plánu Vzdělávací obsah pro vyučovací předmět : CHEMIE Ročník: 1.ročník a kvinta Obecná Bezpečnost práce Názvosloví anorganických sloučenin Zná pravidla bezpečnosti práce a dodržuje je.

Více

Bílkoviny - proteiny

Bílkoviny - proteiny Bílkoviny - proteiny Proteiny jsou složeny z 20 kódovaných aminokyselin L-enantiomery Chemická struktura aminokyselin R představuje jeden z 20 různých typů postranních řetězců R Hlavní řetězec je neměnný

Více

Přílohy. NÁZEV: Molekulární modely ve výuce organické chemie na gymnáziu. AUTOR: Milan Marek. KATEDRA: Katedra chemie a didaktiky chemie

Přílohy. NÁZEV: Molekulární modely ve výuce organické chemie na gymnáziu. AUTOR: Milan Marek. KATEDRA: Katedra chemie a didaktiky chemie NÁZEV: Molekulární modely ve výuce organické chemie na gymnáziu AUTOR: Milan Marek KATEDRA: Katedra chemie a didaktiky chemie Přílohy Příloha 1 Přehled vzorců a modelů Příloha 2 Nástěnné transparenty modelů

Více

13. Patentování. Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253

13. Patentování. Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253 13. Patentování Příprava předmětu byla podpořena projektem OPPA č. CZ.2.17/3.1.00/33253 1 Patentování Patenty jsou přirozenou součástí průmyslového výzkumu a vývoje největší ohlas vyvolalo patentování

Více

TEST + ŘEŠENÍ. PÍSEMNÁ ČÁST PŘIJÍMACÍ ZKOUŠKY Z CHEMIE bakalářský studijní obor Bioorganická chemie 2010

TEST + ŘEŠENÍ. PÍSEMNÁ ČÁST PŘIJÍMACÍ ZKOUŠKY Z CHEMIE bakalářský studijní obor Bioorganická chemie 2010 30 otázek maximum: 60 bodů TEST + ŘEŠEÍ PÍSEMÁ ČÁST PŘIJÍMACÍ ZKUŠKY Z CEMIE bakalářský studijní obor Bioorganická chemie 2010 1. apište názvy anorganických sloučenin: (4 body) 4 BaCr 4 kyselina peroxodusičná

Více

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332

ZŠ ÚnO, Bratří Čapků 1332 Animovaná chemie Top-Hit Analytická chemie Analýza anorganických látek Důkaz aniontů Důkaz kationtů Důkaz kyslíku Důkaz vody Gravimetrická analýza Hmotnostní spektroskopie Chemická analýza Nukleární magnetická

Více

Vývoj nového léčiva. as. MUDr. Martin Votava, PhD.

Vývoj nového léčiva. as. MUDr. Martin Votava, PhD. Vývoj nového léčiva as. MUDr. Martin Votava, PhD. Příprava na vývoj a registraci LP Náklady na vývoj: 800 mil USD Doba vývoje: 10 let Úspěšnost: 0,005% - 0,001% Vývoj nového léčivého přípravku IND NDA

Více

Halogenderiváty. Halogenderiváty

Halogenderiváty. Halogenderiváty Názvosloví Halogeny jsou v názvu vždy v předponě. Trichlormethan mátriviálnínázev CHLOROFORM Podle připojení halogenu je dělíme na primární sekundární a terciární Br Vazba mezi uhlíkem a halogenem je polarizovaná

Více

Otázka: Voda a její roztoky. Předmět: Chemie. Přidal(a): Urbánek Matěj VODA. - nejrozšířenější a nejvýznamnější sloučenina vodíku

Otázka: Voda a její roztoky. Předmět: Chemie. Přidal(a): Urbánek Matěj VODA. - nejrozšířenější a nejvýznamnější sloučenina vodíku Otázka: Voda a její roztoky Předmět: Chemie Přidal(a): Urbánek Matěj VODA - nejrozšířenější a nejvýznamnější sloučenina vodíku - výjimečnost vody je dána vlastnostmi jejích molekul - ve 3 skupenstvích:

Více

Kód Studijní program Studijní obor Studium v AJ. Forma studia Forma přijímací zkoušky. Počet přijímaných studentů

Kód Studijní program Studijní obor Studium v AJ. Forma studia Forma přijímací zkoušky. Počet přijímaných studentů P5206 Farmacie Farmaceutická analýza ano P ústní 6 Instrumentální metody používané v kvalitativní a kvantitativní analýze, základy chemické analýzy, lékopisné kontrolně-analytické metody hodnocení léčiv.

Více

Složení látek a chemická vazba Číslo variace: 1

Složení látek a chemická vazba Číslo variace: 1 Složení látek a chemická vazba Číslo variace: 1 Zkoušecí kartičku si PODEPIŠ a zapiš na ni ČÍSLO VARIACE TESTU (číslo v pravém horním rohu). Odpovědi zapiš na zkoušecí kartičku, do testu prosím nepiš.

Více

Ethery, thioly a sulfidy

Ethery, thioly a sulfidy Ethery, thioly a sulfidy Úvod becný vzorec alkoholů je R--R. Ethery Názvosloví etherů Názvy etherů obsahují jména alkylových a arylových sloučenin ze kterých tvořeny v abecedním pořadí následované slovem

Více

Opakování: shrnutí základních poznatků o struktuře atomu

Opakování: shrnutí základních poznatků o struktuře atomu 11. Polovodiče Polovodiče jsou krystalické nebo amorfní látky, jejichž elektrická vodivost leží mezi elektrickou vodivostí kovů a izolantů a závisí na teplotě nebo dopadajícím optickém záření. Elektrické

Více

Symetrie molekul a stereochemie

Symetrie molekul a stereochemie Symetrie molekul a stereochemie Symetrie molekul a stereochemie Symetrie molekul Operace symetrie Bodové grupy symetrie Optická aktivita Stereochemie izomerie Symetrie Prvky a operace symetrie výchozí

Více

Organická chemie 1. ročník studijního oboru - gastronomie.

Organická chemie 1. ročník studijního oboru - gastronomie. Organická chemie 1. ročník studijního oboru - gastronomie. T-9 Typy chemické vazby. Zpracováno v rámci projektu Zlepšení podmínek ke vzdělávání Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.5.00/34.0639 ŠABLONA

Více

Organická chemie - úvod

Organická chemie - úvod rganická chemie - úvod Trocha historie Původní dělení hmoty: Neživá anorganická Živá organická Rozdělení chemie na organickou a anorganickou objevy a isolace látek z přírodních materiálů.w.scheele(1742-1786):

Více

Molekulová spektroskopie 1. Chemická vazba, UV/VIS

Molekulová spektroskopie 1. Chemická vazba, UV/VIS Molekulová spektroskopie 1 Chemická vazba, UV/VIS 1 Chemická vazba Silová interakce mezi dvěma atomy. Chemické vazby jsou soudržné síly působící mezi jednotlivými atomy nebo ionty v molekulách. Chemická

Více

Učební osnovy Vzdělávací oblast: Člověk a příroda Vzdělávací obor: Chemický kroužek ročník 6.-9.

Učební osnovy Vzdělávací oblast: Člověk a příroda Vzdělávací obor: Chemický kroužek ročník 6.-9. Učební osnovy Vzdělávací oblast: Člověk a příroda Vzdělávací obor: Chemický kroužek ročník 6.-9. Školní rok 0/03, 03/04 Kapitola Téma (Učivo) Znalosti a dovednosti (výstup) Počet hodin pro kapitolu Úvod

Více

Úvod do studia organické chemie

Úvod do studia organické chemie Úvod do studia organické chemie 1828... Wöhler... uměle připravil močovinu Organická chemie - chemie sloučenin uhlíku a vodíku, případně dalších prvků (O, N, X, P, S) Příčiny stability uhlíkových řetězců:

Více

Hemoglobin a jemu podobní... Studijní materiál. Jan Komárek

Hemoglobin a jemu podobní... Studijní materiál. Jan Komárek Hemoglobin a jemu podobní... Studijní materiál Jan Komárek Bioinformatika Bioinformatika je vědní disciplína, která se zabývá metodami pro shromážďování, analýzu a vizualizaci rozsáhlých souborů biologických

Více

ZÁKLADY KONFORMAČNÍ ANALÝZY CYKLOHEXANU

ZÁKLADY KONFORMAČNÍ ANALÝZY CYKLOHEXANU ZÁKLDY KONFORMČNÍ NLÝZY CYKLOEXNU Potenciální energie mezních konformací cyklohexanového kruhu je znázorněna v následujícím diagramu: E 43 kj/mol položidlička 25 kj/mol vanička 21 kj/mol zkřížená vanička

Více

Sekunda (2 hodiny týdně) Chemické látky a jejich vlastnosti Směsi a jejich dělení Voda, vzduch

Sekunda (2 hodiny týdně) Chemické látky a jejich vlastnosti Směsi a jejich dělení Voda, vzduch Sekunda (2 hodiny týdně) Chemické látky a jejich vlastnosti Směsi a jejich dělení Voda, vzduch Atom, složení a struktura Chemické prvky-názvosloví, slučivost Chemické sloučeniny, molekuly Chemická vazba

Více

Testové úlohy aminokyseliny, proteiny. post test

Testové úlohy aminokyseliny, proteiny. post test Testové úlohy aminokyseliny, proteiny post test 1. Které aminokyseliny byste hledali na povrchu proteinů umístěných uvnitř fosfolipidových membrán a které na povrchu proteinů vyskytujících se ve vodném

Více

r W. Shockley, J. Bardeen a W. Brattain, zahájil epochu polovodičové elektroniky, která se rozvíjí dodnes.

r W. Shockley, J. Bardeen a W. Brattain, zahájil epochu polovodičové elektroniky, která se rozvíjí dodnes. r. 1947 W. Shockley, J. Bardeen a W. Brattain, zahájil epochu polovodičové elektroniky, která se rozvíjí dodnes. 2.2. Polovodiče Lze je definovat jako látku, která má elektronovou bipolární vodivost, tj.

Více

CHEMICKÉ VÝPOČTY I. ČÁST LÁTKOVÉ MNOŽSTVÍ. HMOTNOSTI ATOMŮ A MOLEKUL.

CHEMICKÉ VÝPOČTY I. ČÁST LÁTKOVÉ MNOŽSTVÍ. HMOTNOSTI ATOMŮ A MOLEKUL. CHEMICKÉ VÝPOČTY I. ČÁST LÁTKOVÉ MNOŽSTVÍ. HMOTNOSTI ATOMŮ A MOLEKUL. Látkové množství Značka: n Jednotka: mol Definice: Jeden mol je množina, která má stejný počet prvků, jako je atomů ve 12 g nuklidu

Více

Přípravný kurz k přijímacím zkouškám. Obecná a anorganická chemie. RNDr. Lukáš Richtera, Ph.D. Ústav chemie materiálů Fakulta chemická VUT v Brně

Přípravný kurz k přijímacím zkouškám. Obecná a anorganická chemie. RNDr. Lukáš Richtera, Ph.D. Ústav chemie materiálů Fakulta chemická VUT v Brně Přípravný kurz k přijímacím zkouškám Obecná a anorganická chemie RNDr. Lukáš Richtera, Ph.D. Ústav chemie materiálů Fakulta chemická VUT v Brně část III. - 23. 3. 2013 Hmotnostní koncentrace udává se jako

Více

Prvek Značka Z - protonové číslo Elektronegativita Dusík N 7 3,0 Fosfor P 15 2,2 Arsen As 33 2,1 Antimon Sb 51 2,0 Bismut Bi 83 2,0

Prvek Značka Z - protonové číslo Elektronegativita Dusík N 7 3,0 Fosfor P 15 2,2 Arsen As 33 2,1 Antimon Sb 51 2,0 Bismut Bi 83 2,0 Otázka: Prvky V. A skupiny Předmět: Chemie Přidal(a): kevina.h Prvek Značka Z - protonové číslo Elektronegativita Dusík N 7 3,0 Fosfor P 15 2,2 Arsen As 33 2,1 Antimon Sb 51 2,0 Bismut Bi 83 2,0 valenční

Více

Emise vyvolaná působením fotonů nebo částic

Emise vyvolaná působením fotonů nebo částic Emise vyvolaná působením fotonů nebo částic PES (fotoelektronová spektroskopie) XPS (rentgenová fotoelektronová spektroskopie), ESCA (elektronová spektroskopie pro chemickou analýzu) UPS (ultrafialová

Více

DOUČOVÁNÍ KVINTA CHEMIE

DOUČOVÁNÍ KVINTA CHEMIE 1. ÚVOD DO STUDIA CHEMIE 1) Co studuje chemie? 2) Rozděl chemii na tři důležité obory. DOUČOVÁNÍ KVINTA CHEMIE 2. NÁZVOSLOVÍ ANORGANICKÝCH SLOUČENIN 1) Pojmenuj: BaO, N 2 0, P 4 O 10, H 2 SO 4, HMnO 4,

Více

Izomerie Reakce organických sloučenin Názvosloví organické chemie. Tomáš Hauer 2.LF UK

Izomerie Reakce organických sloučenin Názvosloví organické chemie. Tomáš Hauer 2.LF UK Izomerie Reakce organických sloučenin Názvosloví organické chemie Tomáš Hauer 2.LF UK Izomerie Izomerie izomerní sloučeniny stejný sumární vzorec, různá struktura prostorové uspořádání = izomery různé

Více

V organismu se bílkoviny nedají nahradit žádnými jinými sloučeninami, jen jako zdroj energie je mohou nahradit sacharidy a lipidy.

V organismu se bílkoviny nedají nahradit žádnými jinými sloučeninami, jen jako zdroj energie je mohou nahradit sacharidy a lipidy. BÍLKOVINY Bílkoviny jsou biomakromolekulární látky, které se skládají z velkého počtu aminokyselinových zbytků. Vytvářejí látkový základ života všech organismů. V tkáních vyšších organismů a člověka je

Více

Teploty tání a varu jsou měřítkem čistoty organické sloučeniny Čisté sloučeniny tají, nebo vřou při malém teplotním rozmezí (1-2 C) a celkem vysoké

Teploty tání a varu jsou měřítkem čistoty organické sloučeniny Čisté sloučeniny tají, nebo vřou při malém teplotním rozmezí (1-2 C) a celkem vysoké Organická chemie Obor chemie zabývající se přípravou, vlastnostmi a použitím organických sloučenin. Organická sloučenina o Původní představou bylo, že je to sloučenina, která se vyskytuje v rostlinných

Více

Chemie - 3. ročník. přesahy, vazby, mezipředmětové vztahy průřezová témata. očekávané výstupy RVP. témata / učivo. očekávané výstupy ŠVP.

Chemie - 3. ročník. přesahy, vazby, mezipředmětové vztahy průřezová témata. očekávané výstupy RVP. témata / učivo. očekávané výstupy ŠVP. očekávané výstupy RVP témata / učivo Chemie - 3. ročník Žák: očekávané výstupy ŠVP přesahy, vazby, mezipředmětové vztahy průřezová témata 1.1., 1.2., 1.3., 1.4., 2.1. 1. Látky přírodní nebo syntetické

Více

III/2 Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím ICT. Pracovní list č.3 k prezentaci Křivky chladnutí a ohřevu kovů

III/2 Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím ICT. Pracovní list č.3 k prezentaci Křivky chladnutí a ohřevu kovů Číslo projektu CZ.1.07/1.5.00/34.0514 Číslo a název šablony klíčové aktivity III/2 Inovace a zkvalitnění výuky prostřednictvím ICT Tematická oblast Strojírenská technologie, vy_32_inovace_ma_22_06 Autor

Více

I N V E S T I C E D O R O Z V O J E V Z D Ě L Á V Á N Í

I N V E S T I C E D O R O Z V O J E V Z D Ě L Á V Á N Í ORGANIKÁ EMIE = chemie sloučenin látek obsahujících vazby Organické látky = všechny uhlíkaté sloučeniny kromě..., metal... and metal... Zdroje organických sloučenin = živé organismy nebo jejich fosílie:

Více

ZÁKLADNÍ POJMY ORGANICKÉ CHEMIE

ZÁKLADNÍ POJMY ORGANICKÉ CHEMIE ZÁKLADNÍ POJMY ORGANICKÉ CEMIE PODSTATA VAZEB V ORGANICKÉ CEMII Elektronová konfigurace uhlíku je 2s 2 2p 2, všechny organické sloučeniny odvozujeme od jeho excitovaného stavu. Uhlík je ve všech organických

Více

Chemie. Mgr. Petra Drápelová Mgr. Jaroslava Vrbková. Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou

Chemie. Mgr. Petra Drápelová Mgr. Jaroslava Vrbková. Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou Chemie Mgr. Petra Drápelová Mgr. Jaroslava Vrbková Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou CHEMICKÁ VAZBA VY_32_INOVACE_03_3_07_CH Gymnázium, SOŠ a VOŠ Ledeč nad Sázavou CHEMICKÁ VAZBA Volné atomy v přírodě

Více

Chemické veličiny, vztahy mezi nimi a chemické výpočty

Chemické veličiny, vztahy mezi nimi a chemické výpočty SBÍRKA ŘEŠENÝCH PŘÍKLADŮ PRO PROJEKT PŘÍRODNÍ VĚDY AKTIVNĚ A INTERAKTIVNĚ CZ.1.07/1.1.24/01.0040 Chemické veličiny, vztahy mezi nimi a chemické výpočty Mgr. Jana Žůrková, 2013, 20 stran Obsah 1. Veličiny

Více

Steroidy. Biochemický ústav (E.T.) 2013

Steroidy. Biochemický ústav (E.T.) 2013 Steroidy Biochemický ústav (E.T.) 2013 1 Steroidy 2 Steroidy Biosyntetickým původem patří mezi isoprenoidy. Prekursorem je triterpen skvalen. Ze skvalenu je komplexním systémem mnoha reakcí syntetizován

Více

Chemická vazba. Příčinou nestability atomů a jejich ochoty tvořit vazbu je jejich elektronový obal.

Chemická vazba. Příčinou nestability atomů a jejich ochoty tvořit vazbu je jejich elektronový obal. Chemická vazba Volné atomy v přírodě jen zcela výjimečně (vzácné plyny). Atomy prvků mají snahu se navzájem slučovat a vytvářet molekuly prvků nebo sloučenin. Atomy jsou v molekulách k sobě poutány chemickou

Více

Organická chemie 3.ročník studijního oboru - kosmetické služby.

Organická chemie 3.ročník studijního oboru - kosmetické služby. Organická chemie 3.ročník studijního oboru - kosmetické služby. T-7 Funkční a substituční deriváty karboxylových kyselin Zpracováno v rámci projektu Zlepšení podmínek ke vzdělávání Registrační číslo projektu:

Více

METODY FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE ČL 2009, D PharmDr. Zdenka Šklubalová, Ph.D

METODY FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE ČL 2009, D PharmDr. Zdenka Šklubalová, Ph.D METODY FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE ČL 2009, D 2010 PharmDr. Zdenka Šklubalová, Ph.D. 10.6.2010 ZMĚNY D 2010 (harmonizace beze změn v textu) 2.9.1 Zkouška rozpadavosti tablet a tobolek 2.9.3 Zkouška disoluce

Více

MATURITNÍ TÉMATA - CHEMIE. Školní rok 2012 / 2013 Třídy 4. a oktáva

MATURITNÍ TÉMATA - CHEMIE. Školní rok 2012 / 2013 Třídy 4. a oktáva MATURITNÍ TÉMATA - CHEMIE Školní rok 2012 / 2013 Třídy 4. a oktáva 1. Stavba atomu Modely atomu. Stavba atomového jádra, protonové a nukleonové číslo, izotop, izobar, nuklid, stabilita atomového jádra,

Více

Alkeny. Alkeny. Největšíprůmyslový význam majíethen (ethylen) a propen (propylen) jako suroviny pro další přeměny nebo pro polymerace

Alkeny. Alkeny. Největšíprůmyslový význam majíethen (ethylen) a propen (propylen) jako suroviny pro další přeměny nebo pro polymerace Alkeny Dvojná vazba je tvořena jednou vazbou sigma a jednou vazbou pí. Dvojná vazba je kratší než vazba jednoduchá a všechny čtyři atomy vázané na dvojnou vazbu leží v jedné rovině. Fyzikální vlastnosti

Více

Gelová permeační chromatografie

Gelová permeační chromatografie Gelová permeační chromatografie (Gel Permeation Chromatography - GPC) - separační a čisticí metoda - umožňuje separaci skupin sloučenin s podobnou molekulovou hmotností (frakcionace) - analyty jsou po

Více

ANORGANICKÁ ORGANICKÁ

ANORGANICKÁ ORGANICKÁ EMIE ANORGANIKÁ ORGANIKÁ 1 EMIE ANORGANIKÁ Anorganické látky Oxidy: O, O 2.. V neživé přírodě.. alogenidy: Nal.. ydroxidy: NaO Uhličitany: ao 3... Kyseliny: l. ydrogenuhličitany: NaO 3. 2 EMIE ORGANIKÁ

Více

Do této skupiny patří dusík, fosfor, arsen, antimon a bismut. Společnou vlastností těchto prvků je pět valenčních elektronů v orbitalech ns a np:

Do této skupiny patří dusík, fosfor, arsen, antimon a bismut. Společnou vlastností těchto prvků je pět valenčních elektronů v orbitalech ns a np: PRVKY PÁTÉ SKUPINY Do této skupiny patří dusík, fosfor, arsen, antimon a bismut. Společnou vlastností těchto prvků je pět valenčních elektronů v orbitalech ns a np: Obecná konfigurace: ns np Nejvyšší kladné

Více

STŘEDNÍ ODBORNÁ ŠKOLA a STŘEDNÍ ODBORNÉ UČILIŠTĚ, Česká Lípa, 28. října 2707, příspěvková organizace

STŘEDNÍ ODBORNÁ ŠKOLA a STŘEDNÍ ODBORNÉ UČILIŠTĚ, Česká Lípa, 28. října 2707, příspěvková organizace Název školy: Číslo a název projektu: Číslo a název šablony klíčové aktivity: Označení materiálu: Typ materiálu: STŘEDNÍ ODBORNÁ ŠKOLA a STŘEDNÍ ODBORNÉ UČILIŠTĚ, Česká Lípa, 28. října 2707, příspěvková

Více

Vysoká škola chemicko-technologická v Praze. Krystalizace. Bohumil Kratochvíl

Vysoká škola chemicko-technologická v Praze. Krystalizace. Bohumil Kratochvíl Vysoká škola chemicko-technologická v Praze Krystalizace Bohumil Kratochvíl Předmět: Chemie a fyzika pevných léčiv, 2014 Obsah - Solidifikace, krystalizace, parametry produktu - Růst krystalů, mechanismus

Více

NESTABILITY VYBRANÝCH SYSTÉMŮ. Úvod. Vzpěr prutu. Petr Frantík 1

NESTABILITY VYBRANÝCH SYSTÉMŮ. Úvod. Vzpěr prutu. Petr Frantík 1 NESTABILITY VYBRANÝCH SYSTÉMŮ Petr Frantík 1 Úvod Úloha pokritického vzpěru přímého prutu je řešena dynamickou metodou. Prut se statickým zatížením je modelován jako nelineární disipativní dynamický systém.

Více

Biochemický ústav LF MU (V.P.) 2010

Biochemický ústav LF MU (V.P.) 2010 1 * Biochemický ústav LF MU (V.P.) 2010 2 1. seminář LC Biochemický ústav LF MU (V.P.) 2010 3 Mol : jednotka látkového množství (látkové množství je veličina úměrná počtu látkových částic) 4 Mol : jednotka

Více

- zabývá se pozorováním a zkoumáním vnitřní stavby neboli struktury (slohu) kovů a slitin

- zabývá se pozorováním a zkoumáním vnitřní stavby neboli struktury (slohu) kovů a slitin 2. Metalografie - zabývá se pozorováním a zkoumáním vnitřní stavby neboli struktury (slohu) kovů a slitin Vnitřní stavba kovů a slitin ATOM protony, neutrony v jádře elektrony v obalu atomu ve vrstvách

Více

Autor: Tomáš Galbička Téma: Alkany a cykloalkany Ročník: 2.

Autor: Tomáš Galbička  Téma: Alkany a cykloalkany Ročník: 2. Alkany uhlovodíky s otevřeným řetězcem a pouze jednoduchými vazbami vazby sigma, největší výskyt elektronů na spojnici jader v názvu mají koncovku an Cykloalkany uhlovodíky s uzavřeným řetězcem a pouze

Více

Aminy a další dusíkaté deriváty

Aminy a další dusíkaté deriváty Aminy a další dusíkaté deriváty Aminy jsou sloučeniny příbuzné amoniaku, u kterých jsou nahrazeny jeden, dva nebo všechny tři atomy vodíku alkylovými nebo arylovými skupinami. Aminy mají stejně jako amoniak,

Více

Teorie chemické vazby a molekulární geometrie Molekulární geometrie VSEPR

Teorie chemické vazby a molekulární geometrie Molekulární geometrie VSEPR Geometrie molekul Lewisovy vzorce poskytují informaci o tom které atomy jsou spojeny vazbou a o jakou vazbu se jedná (topologie molekuly). Geometrické uspořádání molekuly je charakterizováno: Délkou vazeb

Více

Tvorba nelineárních regresních modelů v analýze dat

Tvorba nelineárních regresních modelů v analýze dat Univerzita Pardubice Fakulta chemicko-technologická Katedra analytické chemie Tvorba nelineárních regresních modelů v analýze dat Semestrální práce Licenční studium GALILEO Interaktivní statistická analýza

Více

2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV

2012 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV 2 KONTROLA JAKOSTI A AKTUALIZACE POKYNU VYR-32, KAPITOLA 6 Jan Tille, 03.02.2015 SÚKL 3 Legislativní vymezení Legislativní zdroje a zkratky: zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících

Více

Chemická informatika. terciální. výzkumné zprávy, patenty, normy, firemní a šedá literaura.

Chemická informatika. terciální. výzkumné zprávy, patenty, normy, firemní a šedá literaura. Jakýkoliv vědecký výzkum nelze provádět bez předchozího studia literatury - proto je dobré vědět, jak co nejrychleji a nejefektivněji vyhledat požadované informace. Vědeckou literaturu lze členit podle

Více

Úvod do biochemie. Vypracoval: RNDr. Milan Zimpl, Ph.D.

Úvod do biochemie. Vypracoval: RNDr. Milan Zimpl, Ph.D. Úvod do biochemie Vypracoval: RNDr. Milan Zimpl, Ph.D. TENTO PROJEKT JE SPOLUFINANCOVÁN EVROPSKÝM SOCIÁLNÍM FONDEM A STÁTNÍM ROZPOČTEM ČESKÉ REPUBLIKY Co je to biochemie? Biochemie je chemií živých soustav.

Více

Gymnázium Jiřího Ortena, Kutná Hora

Gymnázium Jiřího Ortena, Kutná Hora Předmět: Náplň: Třída: Počet hodin: Pomůcky: Chemie (CHE) Obecná chemie 1. ročník a kvinta 2 hodiny týdně Školní tabule, interaktivní tabule, tyčinkové a kalotové modely molekul, zpětný projektor, transparenty,

Více

Aminokyseliny příručka pro učitele. Obecné informace: Téma otevírá kapitolu Bílkoviny, která svým rozsahem překračuje rámec jedné vyučovací hodiny.

Aminokyseliny příručka pro učitele. Obecné informace: Téma otevírá kapitolu Bílkoviny, která svým rozsahem překračuje rámec jedné vyučovací hodiny. Obecné informace: Aminokyseliny příručka pro učitele Téma otevírá kapitolu Bílkoviny, která svým rozsahem překračuje rámec jedné vyučovací hodiny. Navazující učivo Před probráním tématu Aminokyseliny probereme

Více

Úloha 1: Karbid křemíku

Úloha 1: Karbid křemíku Anorganická chemie Úloha 1: Karbid křemíku (4 body) Karbid křemíku je oblíbeným brusným materiálem. Jedna z modifikací této látky krystaluje v krychlové soustavě. Základní buňka karbidu křemíku je znázorněna

Více

Autor: Rajsik Téma: Chemická vazba Ročník: 1.

Autor: Rajsik  Téma: Chemická vazba Ročník: 1. Chemická vazba - vnikne tehdy, jsou-li atomy prvků neschopny trvale samostatné existence - spojování atomů do větších celků vyšší stabilita než volné atomy - atomy zde sdílejí vazebné elektrony Podmínky

Více

Aminokyseliny. Gymnázium a Jazyková škola s právem státní jazykové zkoušky Zlín. Tematická oblast Datum vytvoření Ročník Stručný obsah Způsob využití

Aminokyseliny. Gymnázium a Jazyková škola s právem státní jazykové zkoušky Zlín. Tematická oblast Datum vytvoření Ročník Stručný obsah Způsob využití Aminokyseliny Tematická oblast Datum vytvoření Ročník Stručný obsah Způsob využití Autor Kód Chemie přírodních látek proteiny 18.7.2012 3. ročník čtyřletého G Určování postranních řetězců aminokyselin

Více

Otázka: Chemická vazba. Předmět: Chemie. Přidal(a): Dita. Chemická vazba

Otázka: Chemická vazba. Předmět: Chemie. Přidal(a): Dita. Chemická vazba Otázka: Chemická vazba Předmět: Chemie Přidal(a): Dita Chemická vazba 1. Obecná charakteristika chemické vazby 2. Typy chemické vazby Kovalentní vazba Vazba σ a π Násobné vazby Vaznost Délka chemické vazby

Více

VLASTNOSTI VLÁKEN. 3. Tepelné vlastnosti vláken

VLASTNOSTI VLÁKEN. 3. Tepelné vlastnosti vláken VLASNOSI VLÁKEN 3. epelné vlastnosti vláken 3.. Úvod epelné vlastnosti vláken jsou velice důležité, neboť jsou rozhodující pro volbu vhodných parametrů zpracování i použití vláken. Závisí na chemickém

Více

Ústřední komise Chemické olympiády. 42. ročník. KRAJSKÉ KOLO Kategorie D. SOUTĚŽNÍ ÚLOHY TEORETICKÉ ČÁSTI Časová náročnost: 60 minut

Ústřední komise Chemické olympiády. 42. ročník. KRAJSKÉ KOLO Kategorie D. SOUTĚŽNÍ ÚLOHY TEORETICKÉ ČÁSTI Časová náročnost: 60 minut Ústřední komise Chemické olympiády 42. ročník 2005 2006 KRAJSKÉ KOLO Kategorie D SOUTĚŽNÍ ÚLOHY TEORETICKÉ ČÁSTI Časová náročnost: 60 minut Institut dětí a mládeže Ministerstva školství, mládeže a tělovýchovy

Více

Charakteristika vyučovacího předmětu Chemie

Charakteristika vyučovacího předmětu Chemie Charakteristika vyučovacího předmětu Chemie Obsahové, časové a organizační vymezení předmětu Chemie Obsah předmětu Chemie je zaměřen na praktické využití poznatků o chemických látkách, na znalost a dodržování

Více