SOUHRN ÚDAJ O P ÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJ O P ÍPRAVKU 1. NÁZEV P ÍPRAVKU SINGULAIR 4 mg granule 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden sá ek granulí obsahuje montelukastum natricum, odpovídající 4 mg montelukastum. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Granule Bílé granule 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace P ípravek SINGULAIR je indikován k lé b astmatu jako dopl ková lé ba u t ch pacient ve v ku 6 m síc až 5 let s mírným až st edn t žkým p etrvávajícím astmatem, jejichž nemoc není dostate n zvládána inhala ními kortikosteroidy a jimž podávání krátkodob p sobících -agonist podle pot eby neposkytuje odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem. P ípravek SINGULAIR m že rovn ž být použit jako alternativní lé ba k inhala ním kortikosteroid m v nízkých dávkách u pacient ve v ku od 2 do 5 let s mírným p etrvávajícím astmatem bez závažných astmatických záchvat v nedávné anamnéze, kte í vyžadovali používání perorálních kortikosteroid a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni užívat inhala ní kortikosteroidy (viz bod 4.2). P ípravek SINGULAIR je rovn ž indikován k profylaxi astmatu pro pacienty od 2 let a starších, kde je p evládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce. 4.2 Dávkování a zp sob podání P ípravek musí být dít ti podáván pod dozorem dosp lých osob. Dávkování u pediatrických pacient ve v ku 6 m síc až 5 let je jeden sá ek granulí se 4 mg látky, který se užívá ve er. V této v kové skupin není úprava dávky pot ebná. Údaje o ú innosti získané v klinických hodnoceních na pediatrických pacientech ve v ku 6 m síc až 2 roky s p etrvávajícím astmatem jsou omezené. Pacienty je nutno po 2 až 4 týdnech vyhodnotit s ohledem na odpov na lé bu montelukastem. Pokud se zjistí nep ítomnost odpov di, musí být lé ba ukon ena. P ípravek SINGULAIR 4 mg granule se u d tí do 6 m síc v ku nedoporu uje. Podávání p ípravku SINGULAIR granule: P ípravek SINGULAIR granule lze podávat bu p ímo do úst nebo smísit s lžící m kké stravy (nap. jable ná d e, zmrzlina, mrkev s rýží) bu studené nebo o pokojové teplot. Sá ek se smí otev ít až t sn p ed použitím. Po otev ení sá ku musí být plná dávka p ípravku SINGULAIR granule podána ihned (do 15 minut). Pokud se smísí s potravou, nesmí se p ípravek SINGULAIR granule skladovat k dalšímu použití. P ípravek SINGULAIR granule není ur en k podávání rozpušt n v tekutinách. Tekutiny však lze pít po jeho podání. P ípravek SINGULAIR granule lze podávat bez ohledu na as p íjmu potravy. 1 / 11 SGA-EU

2 Obecná doporu ení. Terapeutické ú inky p ípravku SINGULAIR na parametry zvládání astmatu se objeví b hem jednoho dne. Pacienty je nutno pou it, aby v užívání p ípravku SINGULAIR pokra ovali i pokud bude jejich astma pod kontrolou, stejn jako v obdobích jeho zhoršení. U pacient s renální nedostate ností ani u pacient s mírnou až st edn t žkou poruchou funkce jater není úprava dávky pot ebná. O pacientech s t žkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacient mužského, tak ženského pohlaví. P ípravek SINGULAIR jako alternativní možnost lé by mírného, p etrvávajícího astmatu inhala ními kortikosteroidy v nízkých dávkách: Montelukast v monoterapii se u pacient se st edn t žkým p etrvávajícím astmatem nedoporu uje. Použití montelukastu jako alternativní možnosti k lé b inhala ními kortikosteroidy v nízkých dávkách u pacient ve v ku od 2 do 5 let s mírným p etrvávajícím astmatem p ichází v úvahu pouze u pacient, kte í v nedávné anamnéze nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání perorálního kortikosteroidu, a u kterých se prokázalo, že nejsou schopni používat inhala ní kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné p etrvávající astma je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdn, ale mén než jednou denn, no ní symptomy více než dvakrát m sí n, ale mén než jednou týdn, plicní funkce mezi záchvaty normální. Pokud se následn (obvykle b hem jednoho m síce) nedosáhne uspokojivého zvládnutí astmatu, je nutno zvážit pot ebu dodate né nebo jiné protizán tlivé lé by založené na krokovém schématu lé by astmatu. Pacienty je nutno s ohledem na zvládání astmatu pravideln kontrolovat. P ípravek SINGULAIR jako profylaxe astmatu u d tských pacient ve v kovém rozmezí 2 až 5 let, u kterých je p evládající složkou námahou indukovaná bronchokonstrikce: U d tských pacient ve v kovém rozmezí 2 5 let m že být námahou vyvolaná bronchokonstrikce p evažujícím projevem persistentního astmatu, které vyžaduje lé bu inhala ními kortikoidy. Pacienti musí být po 2 až 4 týdnech lé by montelukastem vyhodnoceni. Pokud se nedosáhne uspokojivé odpov di na lé bu, musí být zvážena p ídatná lé ba. Lé ba p ípravkem SINGULAIR v souvislosti s jinými zp soby lé by astmatu. Pokud se lé ba p ípravkem SINGULAIR používá jako dopl ková terapie k inhala ním kortikosteroid m, nesmí se inhala ní kortikosteroidy p ípravkem SINGULAIR nahradit náhle (viz bod 4.4). Pro dosp lé ve v ku 15 let a starší jsou k dispozici 10mg potahované tablety. Pro pediatrické pacienty ve v ku 6 až 14 let jsou k dispozici 5mg žvýkací tablety. Jako alternativní formulace pro pediatrické pacienty ve v ku 2 až 5 let jsou k dispozici 4mg žvýkací tablety. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na lé ivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto p ípravku. 4.4 Zvláštní upozorn ní a opat ení pro použití U velmi malých d tí (6 m síc 2 roky) musí být diagnóza perzistentního astmatu stanovena pediatrem nebo plicním léka em. Pacienty je nutno pou it, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k lé ení akutních záchvat astmatu a aby k tomuto ú elu vždy m li svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci po ruce. Pokud k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodob p sobící inhala ní -agonisty. Pokud pacienti budou pot ebovat více inhalací krátkodob p sobících -agonist než obvykle, musí co nejd íve vyhledat svého léka e. Inhala ní nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem náhle nahrazeny. 2 / 11

3 Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze perorální kortikosteroidy p i sou asném podávání montelukastu snížit. Ve vzácných p ípadech se m že u pacient lé ených antiastmatiky v etn montelukastu objevit systémová eosinofilie, n kdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými s Churg-Straussovým syndromem, což je stav asto lé ený systémovými kortikosteroidy. Tyto p ípady obvykle, nikoli však vždy, byly doprovázeny snížením nebo vysazením perorálních kortikosteroid. Možnost, že antagonisté leukotrienového receptoru mohou souviset se vznikem Churg-Straussova syndromu nelze ani vylou it, ani potvrdit. Léka si musí být u svých pacient v dom rizika eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptom, srde ních komplikací a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou musí být znovu vyšet eni a jejich lé ebné režimy p ehodnoceny. 4.5 Interakce s jinými lé ivými p ípravky a jiné formy interakce Montelukast lze podávat s jinými terapiemi rutinn používanými p i profylaxi a chronické lé b astmatu. Ve studiích lékových interakcí nem la doporu ená klinická dávka montelukastu klinicky významné ú inky na farmakokinetiku následujících lé iv: theofylin, prednizon, prednizolon, perorální kontraceptiva (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin. Plocha pod k ivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjekt, kterým byl sou asn podáván fenobarbital, snížena p ibližn o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován CYP 3A4, je, zejména u d tí, pot ebná opatrnost p i jeho podávání spolu s induktory CYP 3A4, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin. In vitro studie ukázaly, že montelukast je ú inným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (sondovací reprezentant substrátu lé iv metabolizovaných p evážn CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje. U montelukastu se tudíž nep edpokládá, že by metabolismus lé iv metabolizovaných tímto enzymem (nap. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazn narušoval. 4.6 T hotenství a kojení Použití v t hotenství Studie na zví atech neukazují škodlivé ú inky pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu. Omezené údaje z dostupných t hotenských databází nenazna ují p í innou souvislost mezi p ípravkem SINGULAIR a malformacemi (tj. defekty kon etin), které byly vzácn hlášeny po celosv tovém uvedení na trh. P ípravek SINGULAIR lze v t hotenství užívat pouze pokud se má za to, že to je jasn nezbytné. Použití v dob kojení Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylu uje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylu uje do lidského mléka. P ípravek SINGULAIR mohou kojící matky užívat pouze pokud se má za to, že to je jasn nezbytné. 4.7 Ú inky na schopnost ídit a obsluhovat stroje Neo ekává se, že by montelukast ovliv oval pacientovu schopnost ídit automobil nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných p ípadech však jednotlivci hlásili malátnost nebo závra. 3 / 11

4 4.8 Nežádoucí ú inky Montelukast byl v klinických studiích na pacientech s p etrvávajícím astmatem hodnocen následovn : 10mg potahované tablety na p ibližn dosp lých pacient ve v ku 15 let a starších 5mg žvýkací tablety na p ibližn pediatrických pacientech ve v ku 6 až 14 let 4mg žvýkací tablety na p ibližn 851 pediatrickém pacientovi ve v ku 2 až 5 let a 4mg granule na p ibližn 175 pediatrických pacientech ve v ku 6 m síc až 2 let. Montelukast byl v klinické studii na pacientech s intermitentním astmatem hodnocen následovn : 4 mg granule a žvýkací tablety u pediatrických pacient ve v ku 6 m síc až 5 let Následující nežádoucí ú inky související s lé ivem byly u pacient lé ených montelukastem v klinických hodnoceních hlášeny asto ( 1/100 až < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacient lé ených placebem: T ída orgánových systém Poruchy nervového systému Respira ní, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy k že a podkožní tkán Celkové poruchy a reakce v míst aplikace Dosp lí pacienti ve v ku 15 let a starší (dv 12týdenní studie; n=795) Pediatri tí pacienti ve v ku 6 až 14 let (jedna 8týdenní studie; n=201) (dv 56týdenní studie; n=615) Pediatri tí pacienti ve v ku 2 až 5 let (jedna 12týdenní studie; n=461) (jedna 48týdenní studie; n=278) Pediatri tí pacienti ve v ku 6 m síc až 2 let (jedna 6týdenní studie; n=175) bolest hlavy bolest hlavy hyperkinéza astma bolest b icha bolest b icha pr jem žíze ekzematózní dermatitida, vyrážka P i dlouhodobé lé b omezeného po tu pacient v rámci klinických studií trvajících u dosp lých až 2 roky a až 12 m síc u pediatrických pacient ve v ku 6 až 14 let se bezpe nostní profil nezm nil. Kumulativn bylo montelukastem lé eno 502 pediatrických pacient ve v ku 2 až 5 let po dobu alespo 3 m síc, 338 po dobu 6 m síc nebo déle a 534 pacient po dobu 12 m síc nebo déle. Bezpe nostní profil se ani u t chto pacient b hem dlouhodobé lé by nezm nil. Bezpe nostní profil u pediatrických pacient ve v ku 6 m síc až 2 roky se p i lé b trvající až 3 m síce nezm nil. Zkušenosti po uvedení na trh Nežádoucí ú inky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce dále podle t ídy orgánových systém a specifického pojmu ozna ujícího nežádoucí ú inek. Kategorie etnosti byly odhadnuty na základ relevantních klinických hodnocení. 4 / 11

5 T ída orgánových systém Pojem ozna ující nežádoucí Kategorie etnosti* ú inek Infekce a infestace infekce horních dýchacích cest Velmi asté Poruchy krve a lymfatického zvýšený sklon ke krvácení Vzácné systému Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce v etn anafylaxe Mén sté infiltrace jater eosinofily Velmi vzácné Psychiatrické poruchy abnormální sny v etn no ních Mén asté m r, nespavost, somnambulismus, podrážd nost, úzkost, neklid, agitovanost v etn agresivního chování nebo hostility, deprese t es Vzácné halucinace, sebevražedné Velmi vzácné myšlenky a jednání (suicidalita) Poruchy nervového systému závrat, ospalost, Mén asté parestezie/hypoestezie záchvaty k e í Srde ní poruchy palpitace Vzácné Respira ní, hrudní a epistaxe Mén asté mediastinální poruchy Churg-Strauss syndrom (CSS) Velmi vzácné (viz bod 4.4) Gastrointestinální poruchy pr jem, nauzea, zvracení asté sucho v ústech, dyspepsie Mén asté Poruchy jater a žlu ových cest zvýšené hladiny sérových asté transamináz (ALT, AST) hepatitida (v etn cholestatické, Velmi vzácné hepatocelulární a smíšeného poškození jater) Poruchy k že a podkožní tkán vyrážka asté torba mod in, kop ivka, sv d ní Mén asté angioedém Vzácné erythema nodosum Velmi vzácné Poruchy svalové a kosterní artralgie, myalgie v etn Mén asté soustavy a pojivové tkán svalových k e í Celkové poruchy a reakce pyrexie asté v míst aplikace asténie/únava, celkový pocit Mén asté nemoci, otok *Kategorie etnosti: definováno pro každý pojem ozna ující nežádoucí ú inek podle incidence hlášené v údajích z klinických hodnocení: velmi asté ( 1/10), asté ( 1/100 až <1/10), mén asté ( 1/1 000 až <1/100), vzácné ( 1/ až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). Tento nežádoucí ú inek, hlášený v klinických hodnoceních u pacient lé ených montelukastem jako velmi astý, byl rovn ž hlášen jako velmi astý u pacient lé ených placebem. Tento nežádoucí ú inek, hlášený v klinických hodnoceních u pacient lé ených montelukastem jako astý, byl rovn ž hlášen jako astý u pacient lé ených placebem. 5 / 11

6 4.9 P edávkování O lé b p edávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje. P i studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dosp lým pacient m po dobu 22 týdn v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách do 900 mg/den po dobu p ibližn jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích p íhod. Po uvedení na trh a b hem klinického hodnocení byly hlášeny p ípady akutního p edávkování montelukastem. Tyto p ípady zahrnují hlášení o dosp lých a d tech s dávkou až mg (p ibližn 61 mg/kg u dít te ve v ku 42 m síc ). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpe nostním profilem u dosp lých a pediatrických pacient. V tšina hlášení o p edávkování nezahrnovala žádné nežádoucí projevy. Nej ast jší nežádoucí projevy byly v souladu s bezpe nostním profilem montelukastu a zahrnovaly bolesti b icha, ospalost, žíze, bolesti hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu. Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antagonisté leukotrienových receptor ATC kód: R03D C03 Cysteinylové leukotrieny (LTC 4, LTD 4, LTE 4 ) jsou silné zán tlivé eikosanoidy, které jsou uvol ovány z r zných bun k, nap íklad z žírných bun k a eosinofil. Tyto d ležité proastmatické mediátory se vážou na cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách lov ka a které ovliv ují fungování dýchacích cest, v etn bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability a zmnožení eosinofil. Montelukast je peroráln ú innou slou eninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT 1. V klinických hodnoceních montelukast inhibuje bronchokonstrikci prost ednictvím inhalovaných LTD 4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po perorálním podání. Bronchodilata ní ú inek navozený -agonistou byl k bronchodilata nímu ú inku navozenému montelukastem aditivní. Lé ba montelukastem inhibovala jak asnou, tak pozdní fázi bronchokonstrikce navozené antigenním podn tem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval u dosp lých a pediatrických pacient po ty eosinofil v periferní krvi. Ve zvláštní studii lé ba montelukastem významn snižovala po ty eosinofil v dýchacích cestách (m eno ve sputu). U dosp lých a pediatrických pacient ve v ku od 2 do 14 let montelukast, v porovnání s placebem, snižoval po ty eosinofil v periferní krvi, p i emž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu. Ve studiích na dosp lých montelukast v dávce 10 mg jednou denn, v porovnání s placebem, vykázal významná zlepšení ranní FEV 1 (zm na výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední maximální výdechové rychlosti (PEFR) (zm na výchozích hodnot 24,5 litr /min oproti 3,3 litr /min) a významné snížení celkové spot eby -agonist (zm na výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %). Zlepšení pacienty hlášených skór denních a no ních astmatických symptom bylo významn lepší než u placeba. 6 / 11

7 Studie na dosp lých prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému ú inku inhala ních kortikosteroid (% zm ny výchozích hodnot FEV 1 pro inhala ní beklometazon plus montelukast v porovnání s beklometazonem: 5,43 % oproti 1,04 %, v uvedeném po adí; v porovnání s použitím -agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhala ním beklometazonem (200 g dvakrát denn s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší po áte ní odpov, i když v pr b hu 12týdenní studie beklometazon poskytoval vyšší pr m rný lé ebný ú inek (% zm ny výchozích hodnot FEV 1 u montelukastu v porovnání s beklometazonem: 7,49 % oproti 13,3 %, v uvedeném po adí; v porovnání s použitím -agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometazonem však vysoké procento pacient lé ených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpov dí (nap. 50 % pacient lé ených beklometazonem dosáhlo zlepšení FEV 1 p ibližn o 11 % nebo více v porovnání s výchozími hodnotami, zatímco p ibližn 42 % pacient lé ených montelukastem dosáhlo stejné odpov di). V 8týdenní studii na pediatrických pacientech ve v ku 6 až 14 let montelukast v dávce 5 mg jednou denn v porovnání s placebem významn zlepšoval respira ní funkce (zm na výchozích hodnot FEV 1 8,71 % oproti 4,16 %; zm na výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litr /min oproti 17,8 litr /min) a snižoval používání -agonist dle pot eby (zm na výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %). Ve 12m sí ní studii porovnávající ú innost montelukastu s inhala ním flutikasonem na zvládání astmatu u pediatrických pacient ve v ku 6 až 14 let s mírným p etrvávajícím astmatem nebyl montelukast p i zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days RFDs), což je primární kritérium ú innosti (primary endpoint), horší než flutikason. V pr m ru za celou dobu 12 m síc lé by se procento dn bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve skupin lé ené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupin lé ené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve st ední hodnot zvýšení procenta dn bez záchranné antiastmatické medikace získaný metodou nejmenších tverc byl statisticky významný (-2,8 s 95 % intervalem spolehlivosti -4,7, -0,9), nicmén v limitu, který byl p edem definován jako klinicky nikoli horší. Jak montelukast, tak flutikason rovn ž b hem 12m sí ního období lé by zlepšovaly zvládání astmatu s ohledem na sekundární prom nné: FEV 1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupin lé ené montelukastem a z 1,85 litru na 2,14 litru ve skupin lé ené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve st ední hodnot zvýšení FEV 1 získaný metodou nejmenších tverc byl -0,02 litru s 95 % intervalem spolehlivosti -0,06, 0,02. St ední hodnota zvýšení výchozí hodnoty predikovaného FEV 1 v % byla 0,6 % ve skupin lé ené montelukastem a 2,7 % ve skupin lé ené flutikasonem. Rozdíl ve st edních hodnotách zm ny výchozích hodnot predikovaného FEV 1 v % získaný metodou nejmenších tverc byl významný: -2,2 % s 95 % intervalem spolehlivosti -3,6, -0,7. Procento dn, kdy byl použit -agonista se ve skupin lé ené montelukastem snížilo z 38,0 na 15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupin lé ené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve st ední hodnot procenta dn, kdy byl použit -agonista, získaný metodou nejmenších tverc byl významný: 2,7 s 95 % intervalem spolehlivosti 0,9, 4,5. Procento pacient s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období zhoršení astmatu, které vyžaduje lé bu perorálními steroidy, neplánovanou návšt vu léka e, pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupin lé ené montelukastem 32,2 a ve skupin lé ené flutikasonem 25,6; odds ratio (95 % interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04, 1,84). Procento pacient, kte í b hem studie systémov užívali (zejména peroráln ) kortikosteroid bylo ve skupin lé ené montelukastem 17,8 % a ve skupin lé ené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi skupinami získaný metodou nejmenších tverc byl významný: 7,3 % s 95 % intervalem spolehlivosti 2,9, 11,7. 7 / 11

8 Ve 12týdenní, placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve v ku 2 až 5 let zlepšoval montelukast v dávce 4 mg jednou denn v porovnání s placebem parametry zvládání astmatu bez ohledu na sou asnou základní antiastmatickou lé bu (inhala ní/nebulizované kortikosteroidy nebo inhala ní/nebulizovaný dinatrium-chromoglykát). Šedesát procent pacient neužívalo žádnou další základní lé bu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (v etn kašle, sípání, potíží s dechem a omezení aktivity) a no ní symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovn ž snižoval používání agonist podle pot eby a záchranné lé by kortikosteroidy v d sledku zhoršení astmatu. U pacient lé ených montelukastem bylo více dn bez astmatu než u pacient lé ených placebem. Lé ebného ú inku se dosáhlo po první dávce. Ve 12m sí ní, placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve v ku 2 až 5 let s mírným astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denn v porovnání s placebem významn (p 0,001) snižoval ro ní výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,34 exacerbací), [exacerbace je definována jako 3 po sob jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími použití -agonisty nebo kortikosteroid (peroráln nebo inhala n ) nebo hospitalizaci kv li astmatu]. Procento snížení ro ního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95% intervalem spolehlivosti 16,9, 44,1. V placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve v ku 6 m síc až 5 let s intermitentním astmatem, ale nikoli s p etrvávajícím astmatem, byla po dobu 12 m síc podávána lé ba montelukastem, bu v režimu 4 mg jednou denn nebo jako série 12denních kúr, které každá byly zahájeny p i nástupu epizody intermitentních symptom. Mezi pacienty lé enými montelukastem v dávce 4 mg nebo placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v po tu astmatických epizod kulminujících jako astmatický záchvat vyžadující použití zdroj na zdravotní pé i, jako je neplánovaná návšt va léka e, pohotovosti nebo nemocnice, nebo lé ba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy. Ú innost montelukastu u pediatrických pacient ve v ku 6 m síc až 2 let je podpo ena extrapolací z prokázané ú innosti u pacient ve v ku 2 let a starších s astmatem, p i emž je založena na podobných farmakokinetických údajích, stejn jako na p edpokladu, že pr b h choroby, patofyziologie a ú inky lé iva jsou u t chto populací v podstat podobné. Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo prokázáno ve 12týdenní studii na dosp lých (maximální pokles FEV 1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba; as do návratu k výchozím hodnotám FEV 1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento ú inek byl b hem 12 týdn trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo rovn ž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech ve v ku od 6 do 14 let (maximální pokles FEV 1 18,27 % oproti 26,11 %; as do návratu k výchozím hodnotám FEV 1 s odchylkou do 5 % byl 17,76 min oproti 27,98 min). Ú inek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu jednou denn. U astmatických pacient citlivých na kyselinu acetylsalicylovou sou asn lé ených inhala ními a/nebo perorálními kortikosteroidy vedla lé ba montelukastem v porovnání s placebem k významnému zlepšení zvládání astmatu (zm na výchozích hodnot FEV 1 8,55 % oproti -1,74 % a pokles z výchozích hodnot celkového používání -agonist -27,78 % oproti 2,09 %). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce. Montelukast se po perorálním podání rychle vst ebává. V p ípad 10mg potahovaných tablet se u dosp lých na la no st ední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (C max ) dosáhne 3 hodiny (T max ) po podání. St ední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická dostupnost a C max nejsou b žným jídlem ovlivn ny. Bezpe nost a ú innost byly prokázány v klinických hodnoceních, kde 10mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na na asování p íjmu potravy. V p ípad 5mg žvýkacích tablet se u dosp lých na la no C max dosáhne 2 hodiny po podání. St ední hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, p i emž b žné jídlo ji sníží na 63 %. 8 / 11

9 Po podání 4mg žvýkacích tablet pediatrickým pacient m ve v ku 2 až 5 let na la no se C max dosáhne 2 hodiny po podání. St ední hodnota C max je o 66 % vyšší, zatímco st ední hodnota C min je nižší než u dosp lých, kterým se podávají 10mg tablety. Granule 4mg jsou p i podání dosp lým na la no bioekvivalentní 4mg žvýkací tablet. U pediatrických pacient ve v ku 6 m síc až 2 roky se C max dosáhne 2 hodiny po podání 4mg granulí. C max je tém dvojnásobná než u dosp lých, kterým se podává 10mg tableta. Sou asné podávání jable né d en nebo standardního jídla s vysokým obsahem tuku spolu s perorálními granulemi nem lo podle m ení AUC na farmakokinetiku montelukastu klinicky významný vliv (1 225,7 oproti 1 223,1 ng.hod/ml s jable nou d ení nebo bez ní, v uvedeném po adí, a 1 191,8 oproti 1 148,5 ng.hod/ml se standardním jídlem s vysokým obsahem tuku nebo bez n j, v uvedeném po adí). Distribuce. Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribu ní objem v rovnovážném stavu montelukastu je v pr m ru 8 až 11 litr. Studie na potkanech provedené s radioaktivn zna eným montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace radioaktivn zna eného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální. Biotransformace. Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dosp lých a d tí v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolit montelukastu nedetekovatelné. In vitro studie využívající mikrozómy z lidských jater ukazují, že metabolismu montelukastu se ú astní izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základ dalších in vitro výsledk získaných na mikrozómech z lidských jater terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. P ísp vek t chto metabolit k lé ebnému ú inku montelukastu je minimální. Eliminace. Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dosp lých v pr m ru 45 ml/min. Po perorální dávce radioaktivn zna eného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sb ru stolice, p i emž v mo i bylo zjišt no < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti montelukastu to ukazuje na skute nost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylu ovány tém výhradn žlu í. Individuální rozdíly u pacient. U starších pacient nebo u pacient s mírnou až st edn t žkou nedostate ností jater není úprava dávky pot ebná. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V d sledku skute nosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlu í, se u pacient s poruchou funkce ledvin pot eba úpravy dávky nep edpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacient s t žkou poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné údaje (Child-Pughovo skóre > 9). P i vysokých dávkách montelukastu (20- a 60násobek doporu ené dávky pro dosp lé) byl pozorován pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento ú inek nebyl p i doporu ené dávce 10 mg jednou denn pozorován. 9 / 11

10 5.3 P edklinické údaje vztahující se k bezpe nosti Ve studiích toxicity na zví atech byly pozorovány menší sérové biochemické zm ny ALT, glukózy, fosforu a triglycerid, jež byly p echodné povahy. Projevy toxicity u zví at p edstavovaly zvýšenou sekreci slin, gastrointestinální symptomy, ídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K t mto jev m docházelo p i dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované p i klinickém dávkování. U opic se nežádoucí ú inky objevily p i dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice pozorované p i klinické dávce). Ve studiích na zví atech montelukast p i systémové expozici p esahující klinickou systémovou expozici více než 24násobn neovliv oval fertilitu ani reproduk ní schopnosti. Ve studii sami í plodnosti na potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný pokles t lesné hmotnosti mlá at. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zví aty, p i systémové expozici více než 24násobn p esahující klinickou systémovou expozici pozorovanou p i klinické dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkan nebyly pozorovány žádné abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentální bariérou a je vylu ován do mate ského mléka zví at. Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až mg/kg u myší a potkan ( mg/m 2 a mg/m 2 u myší, respektive u potkan ), což byla nejvyšší testovaná dávka, nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní násobku doporu ené denní dávky pro dosp lé (vztaženo ke hmotnosti dosp lého pacienta 50 kg). Bylo zjišt no, že montelukast není pro myši p i dávkách až 500 mg/kg/den (p ibližn > 200násobek systémové expozice) fototoxický p i UVA, UVB nebo viditelném sv tle. Montelukast nebyl p i in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani tumorigenní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol Hyprolosa (E 463) Magnesium-stearát 6.2 Inkompatibility Neuplat uje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opat ení pro uchovávání Uchovávejte v p vodním obalu, aby byl p ípravek chrán n p ed sv tlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Baleno v polyethylenovém/aluminovém/polyesterovém sá ku v: papírových krabi kách po 7, 20, 28 a 30 sá cích. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opat ení pro likvidaci p ípravku Všechen nepoužitý p ípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 10 / 11

11 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 N-2031 BN HAARLEM Nizozemsko 8. REGISTRA NÍ ÍSLO(A) 14/259/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU: / 11