SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ZETAMAC 2 g granule pro přípravu perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Granule pro přípravu perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním 2,0 g: azithromycinum dihydricum, ekvivalentní azithromycinum 2,0 g. Jedna lahvička granulí pro přípravu perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním obsahuje 19,36 g sacharózy a 148 mg sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Granule pro přípravu perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním. Směs prášek/granule bílé až téměř bílé barvy s vůní třešně a banánu. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Přípravek Zetamac 2 g granule pro přípravu perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním je indikován k léčbě dospělých pacientů s následujícími lehkými až středně závažnými infekcemi vyvolanými bakteriálními kmeny citlivými na azithromycin: Akutní bakteriální exacerbace chronické bronchitidy (stanovené způsobem odpovídajícím národním a/nebo místním doporučením k léčbě infekcí dýchacího ústrojí a pokud není vhodné podání antibiotik, která jsou všeobecně doporučována k iniciační léčbě této infekce nebo pokud tato léčba selhala a nepotlačila infekci). Akutní bakteriální sinusitidy (stanovené způsobem odpovídajícím národním a/nebo místním doporučením k léčbě infekcí dýchacího ústrojí a pokud není vhodné podání antibiotik, která jsou všeobecně doporučována k iniciační léčbě této infekce nebo pokud tato léčba selhala a nepotlačila infekci). Komunitní pneumonie (stanovené způsobem odpovídajícím národním a/nebo místním doporučením k léčbě infekcí dýchacího ústrojí a pokud není vhodné podání antibiotik, která jsou všeobecně doporučována k iniciační léčbě této infekce). Faryngitida/tonzilitida vyvolaná bakterií Streptococcus pyogenes (stanovené způsobem odpovídajícím národním a/nebo místním doporučením k léčbě infekcí dýchacího ústrojí) u pacientů netolerujících betalaktámová antibiotika. Azithomycin není vhodný pro empirickou léčbu infekcí v oblastech, kde je prevalence izolátů rezistentních k makrolidům 10 % nebo vyšší. Při volbě léčivého přípravku je nutné brát v úvahu doporučení k předpisu antibakteriálních přípravků a místní epidemiologická data vypovídající o citlivosti jednotlivých antibiotik.

2 4.2. Dávkování a způsob podání Pacientům se doporučuje užívat přípravek Zetamac nalačno (alespoň 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle) (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Doporučená dávka pro dospělé je jedna jednorázová dávka 2,0 g.přípravku Zetamac. V případě, že pacient zvrací během 5 minut po podání přípravku, měla by se užít druhá dávka nebo by měla být podána alternativní léčba. Pokud pacient v rozmezí 5 až 60 minut po podání suspenze zvrací, měla by se vzhledem k nedostatku informací o absorbci azithromycinu zvážit alternativní léčba. Jestliže ke zvracení došlo po 60 minutách, podání druhé dávky přípravku Zetamac není u pacienta s normální zažívací funkcí nutné. Pediatrická populace Podání přípravku Zetamac dětem mladším než 18 se nedoporučuje z důvodu nedostatečných údajů o bezpečnosti a účinnosti. Užívání u starších pacientů U pacientů starších než 75 let jsou zkušenosti omezené (viz bod 5.2). Užívání u pacientů s poškozením ledvin U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin (GFR ml/min) se nedoporučuje žádná úprava dávkování. Při podávání přípravku Zetamac pacientům s těžkým poškozením ledvin (GFR <10 ml/min) je třeba postupovat opatrně. Užívání u pacientů s poškozením jater Farmakokinetika azithromycinu u pacientů s jaterním poškozením nebyla pro azithromycin granule pro přípravu perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním stanovena. Na základě studií provedených s přípravky s okamžitým uvolňováním se u pacientů s lehkým až středně závažným jaterním poškozením žádná úprava dávkování nedoporučuje. U pacientů se závažným jaterním poškozením je třeba azithromycin užívat s opatrností Kontraindikace Hypersenzitivita na azithromycin, erythromycin či jiné makrolidové nebo ketolidové antibiotikum. Hypersenzitivita na kteroukoli pomocnou látku vyjmenovanou v bodu Zvláštní upozornění a opatření pro použití Stejně jako u erythromycinu a jiných makrolidů byly vzácně hlášeny závažné alergické reakce, včetně angioedému a anafylaxe (vzácně fatální). Některé z těchto reakcí na azithromycin vedly k rekurentním příznakům a vyžadovaly delší dobu sledování a léčby. Vzhledem k tomu, že hlavním vylučovacím orgánem azithromycinu jsou játra, je nutné u pacientů se závažným jaterním onemocněním užívat azithromycin s obezřetností (viz bod 5.2). U pacientů se závažným poškozením ledvin (GFR <10 ml/min) byl pozorován nárůst systémové expozice azithromycinu o 33% (viz bod 5.2). U pacientů užívajících ergotové deriváty se při současném podávání některých makrolidových antibiotik zrychluje rozvoj ergotizmu. Údaje týkající se možností interakce mezi námelem a azithromycinem nejsou k dispozici. Vzhledem k teoretické možnosti vzniku ergotizmu by se však azithromycin a ergotové deriváty neměly užívat současně. Stejně jako u jakéhokoli jiného antibiotika se doporučuje sledovat příznaky superinfekce necitlivými mikroorganizmy, včetně hub.

3 Téměř u všech antibiok, včetně azithromycinu byly hlášeny případy výskytu průjmu vyvolaného Clostridium difficile (CDAD - Clostridium difficile associated diarrhea). Závažnost průjmu může kolísat v rozmezí od mírného průjmu až k fatální kolitidě. Léčba antibiotiky vyvolává změny mikrobiální flory tlustého střeva, které umožní přerůstání C difficile. C. difficile produkuje toxiny A a B, které se podílejí na rozvoji CDAD. Hypertoxin produkující kmeny C. difficile způsobují zvýšenou morbiditu a mortalitu, protože tyto infekce mohou být odolné vůči antimikrobiální léčbě a mohou vyžadovat kolektomii. CDAD se musí vzít v úvahu u všech pacientů s průjmy vzniklými po podávání antibakterálních přípravků. Pečlivá lékařská anamnéza je nutná vzhledem k tomu, že byly hlášeny případy, kdy se průjem objevil až/více než dva měsíce po podání antibiotik. U léčby jinými makrolidy bylo zaznamenáno prodloužení srdeční repolarizace a intervalu QT, které bylo spojeno s rizikem rozvoje srdeční arytmie a torsades de pointes. Obdobný účinek azithromycinu nelze zcela vyloučit u pacientů se zvýšeným rizikem vzniku srdeční arytmie. Přípravek Zetamac obsahuje 19,36 g sacharózy. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami typu nesnášenlivosti fruktózy, glukózo-galaktózové malabsorpce nebo sacharózo-izomaltázové deficience by tento léčivý přípravek neměli užívat. Přípravek Zetamac obsahuje 148 mg sodíku Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Při podávání azithromycinu pacientům užívajícím jiné léčivé přípravky, které by mohly prodlužovat interval QT, je třeba postupovat opatrně (viz bod 4.4). Všechny ostatní studie interakcí azithromycinu ve formě granulí s prodlouženým uvolňováním (s vyjímkou studií s přípravkem Maalox) byly provedeny s přípravky s okamžitým uvolňováním, u kterých je celková expozice azithromycinu srovnatelná (dávkovací schémata v rozpětí 500 mg až 1200 mg). Antacida Současné podávání azithromycin granulí s prodlouženým uvolňováním s jednou dávkou 20 ml přípravku Maalox neovlivňuje rychlost ani míru vstřebávání azithromycinu. Cetirizin U zdravých dobrovolníků nevedlo současné podávání 5denní terapie azithromycinu s cetirizinem 20 mg v ustáleném stavu k žádným farmakokinetickým interakcím ani významným změnám intervalu QT. Didanosin: Současné podání azithromycinu v dávce 1200 mg/den s didanosinem v dávce 400 mg/den 6 HIVpozitivním subjektům neovlivnilo farmakokinetiku didanosinu v ustáleném stavu při porovnání s placebem. Digoxin: U některých makrolidových antibiotik bylo hlášeno, že snižují mikrobiální metabolizmus digoxinu ve střevu některých pacientů. U pacientů, kteří současně užívají azithromycin, příbuzné azalidové antibiotikum a digoxin, by se mělo pamatovat na možnost zvýšení hladiny digoxinu. Zidovudin: Jednorázová dávka 1000 mg a vícečetné dávky 1200 mg nebo 600 mg azithromycinu měly jen malý účinek na plazmatickou farmakokinetiku zidovudinu nebo jeho glukuronidového metabolitu či jejich vylučování do moči. Podávání azithromycinu však zvýšilo koncentrace fosforylovaného zidovudinu, klinicky aktivního metabolitu, v mononukleárech periferní krve. Klinický význam tohoto nálezu není jasný, u pacientů však může být prospěšný. Azithromycin významně neovlivňuje systém jaterního cytochromu P450. Farmakokinetické interakce pozorované u erythromycinu a jiných makrolidů se u azithromycin zdají být nepravděpodobné. U

4 azithromycinu nedochází k indukci či inaktivaci jaterního cytochromu P450 přes cytochrommetabolitový komplex. Ergotové deriváty: Kvůli teoretickému riziku ergotizmu se současné užívání azithromycinu s ergotovými deriváty nedoporučuje (viz bod 4.4). Byly provedeny farmakokinetické studie mezi azithromycinem a následujícími léky, o kterých je známo, že podléhají metabolizaci cytochromem P450. Atorvastatin: Současné podávání atorvastatinu (10 mg denně) a azithromycinu (500 mg denně) neměnilo plazmatické koncentrace atorvastatinu (podle zkoušky inhibice HMG CoA reduktázy). Karbamazepin: Ve studii farmakokinetické interakce se zdravými dobrovolníky, kteří současně užívali azithromycin, pozorován žádný významný vliv na plazmatické hladiny karbamazepinu či jeho aktivních metabolitů. Cimetidin: Ve farmakokinetické studii sledující vliv jednotlivé dávky cimetidinu na farmakokinetiku azithromycinu, nebyla při podání cimetidinu 2 hodiny před azithromycinem pozorována žádná změna farmakokinetiky azithromycinu. Kumarinová perorální antikoagulancia: Ve studii farmakokinetické interakce azithromycin neovlivnil antikoagulační účinek jednorázové dávky 15 mg warfarinu podané zdravým dobrovolníkům. Z období po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy zvýšení antikoagulačního působení v důsledku současné aplikace azithromycinu a kumarinových perorálních antikoagulancií. Ačkoliv nebyl stanoven příčinný vztah, je třeba přehodnotit frekvenci monitorování protrombinového času, jestliže pacienti na kumarinových perorálních antikoagulanciích užívají azithromycin. Cyklosporin: Ve farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky, kterým bylo podáváno denně 500 mg azithromycinu per os po 3 dny a pak jediná dávka cyklosporinu 10 mg/kg per os, bylo u cyklosporinu zjištěno významné zvýšení C max a AUC0-5. Současné podávání těchto léčiv je proto třeba pečlivě zvážit. Pokud je současné podávání těchto léčiv nezbytné, je třeba sledovat hladinu cyklosporinu a podle ní upravovat dávku. Efavirenz: Současné podávání jediné dávky 600 mg azithromycinu a 400 mg efavirenzu denně po 7 dní nevedla k žádným klinicky významným farmakokinetickým interakcím. Flukonazol: Současné podání jediné dávky 1200 mg azithromycinu nenarušilo farmakokinetiku jediné dávky 800 mg flukonazolu. Při současném podávání flukonazolu se celková expozice a poločas azithromycinu nezměnily, byl však pozorován klinicky nevýznamný pokles C max (18%) azithromycinu. Indinavir: Současné podání jediné dávky 1200 mg azithromycinu nemělo žádný statisticky významný vliv na farmakokinetiku indinaviru podávaného v dávce 800 mg třikrát denně po 5 dní. Methylprednisolon: Ve studii farmakokinetické interakce u zdravých dobrovolníků neměl azithromycin žádný významný vliv na farmakokinetiku methylprednisolonu.

5 Midazolam: U zdravých dobrovolníků nezpůsobilo současné podávání azithromycinu v dávce 500 mg na den po 3 dny žádné klinicky významné změny ve farmakokinetice a farmakodynamice jediné dávky 15 mg midazolamu. Nelfinavir: Ze studií provedených s azithromycinem s okamžitým uvolňováním vyplývá, že současné podávání nelfinaviru v ustáleném stavu zvyšuje koncentrace azithromycinu v séru. Ačkoliv se při podávání azithromycinu v kombinaci s nelfinavirem nedoporučuje úprava jeho dávky, je vhodné pacienta pečlivě sledovat s ohledem na známé nežádoucí účinky azithromycinu. Rifabutin: Současné podávání azithromycinu a rifabutinu neovlivnilo sérové koncentrace ani jednoho z těchto léčiv. U subjektů užívajících současně azithromycin a rifabutin, byla pozorována neutropenie. Ačkoliv neutropenie byla spojena s užíváním rifabutinu, příčinná souvislost při kombinaci s azithromycinem nebyla stanovena (viz bod 4.8). Sildenafil: U normálních zdravých mužských dobrovolníků nebyl prokázán žádný vliv azithromycinu (500 mg denně po 3 dny) na AUC a C max sildenafilu nebo jeho hlavního cirkulujícího metabolitu Terfenadin: Farmakokinetické studie nezjistily žádnou známku interakce mezi azithromycinem a terfenadinem. Vzácně byly hlášeny případy, kde nebylo možné zcela vyloučit eventualitu takové interakce; chyběl však specifický důkaz toho, že takováto interakce nastala. Theofylin: Neexistuje žádná známka klinicky významné farmakokinetické interakce při současném podávání azithromycinu a theofylinu zdravým dobrovolníkům. Triazolam: Současné podání azithromycinu a triazolamu (1.den 500 mg azitromycinu, 2 den 250 mg azithromycinu společně s 0,125 mg triazolamu) 14 zdravým dobrovolníkům nemělo žádný významný vliv na žádnou z farmakokinetických proměnných triazolamu, ve srovnání s kombinací triazolam a placebo. Trimethoprim/sulfamethoxazol: Současné podání trimethoprimu/sulfamethoxazolu (160 mg/800 mg) po 7 dní s 1200 mg azithromycinu podanými 7. den nemělo žádný významný vliv na vrcholové koncentrace, celkovou expozici či renální eliminaci ani trimethoprimu, ani sulfamethoxazolu. Sérové koncentrace azithromycinu byly obdobné těm, které byly zaznamenány v jiných studiích. Doxorubicin: Výsledky z preklinické in vitro studie ukázaly, že v závislosti na dávce azithromycin zvýšil intracelulární akumulaci doxorubicinu v lidských myelogenních leukemických buňkách rezistentních na adriamycin (K562/ADR) bez účinku na expresi glykoproteinu P v těchto buňkách. Navíc biliární clearance doxorubicinu v rovnovážném stavu byla u potkanů laboratorního kmene Sprague-Dawley významně snížená po dobu 40 minut po jednorázové intravenózní injekci azithromycinu (60 mg/kg). Nicméně v této studii azithromycin plazmatickou koncentraci doxorubicinu nezvýšil. Klinické interakční drug-drug studie mezi azithromycinem a doxorubicinem nebyly prováděny. Klinický význam těchto preklinických údajů není znám Těhotenství a kojení Byly provedeny reprodukční studie se zvířaty, které prokázaly průchod přípravku placentou. Tyto studie byly provedeny s dávkami, které byly pro matky středně toxické. Ve studiích nebyla zjištěna žádná známka poškození plodu způsobeného azithromycinem (viz bod 5.3). Chybí však vhodné a

6 dobře kontrolované studie u těhotných žen. Vzhledem k tomu, že reprodukční studie se zvířaty nepředpovídají vždy reakci u lidí, azithromycin by se v průběhu těhotenství měl užívat pouze v případech, kdy je jeho použití nezbytné. Údaje o vylučování do mateřského mléka nejsou k dispozici. Azithromycin by měly kojící matky užívat pouze v případech, kdy nejsou dostupné vhodné alternativy Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou žádné důkazy o tom, že by azithromycin mohl ovlivňovat schopnost pacienta řídit nebo obsluhovat stroje Nežádoucí účinky V průběhu klinických hodnocení fáze III se vyskytly u 23% dospělých subjektů užívajících přípravek Zetamac nežádoucí účinky souvisejícím s léčbou. Většina z nich (69%) měla gastrointestinální projevy, jako jsou průjem/řídká stolice, nauzea, bolest břicha nebo zvracení. Většina gastrointestinálních příhod byla lehkého až středně závažného stupně a u 68% těchto subjektů příznaky vymizely během 2 dní. V níže uvedené tabulce jsou podle orgánových systémů a četnosti seřazeny nežádoucí účinky identifikované během klinických studií a poregistračního sledování. Nežádoucí účinky identifikované v poregistračním sledování byly pro odlišení vloženy kurzívou. Četnosti jsou definovány jako velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/ až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (nelze stanovit z dostupných údajů). V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Nežádoucí účinky možná nebo pravděpodobně související s azithromycinem na základě zkušeností z klinických studií a poregistračního sledování: Orgánový systém Nežádoucí účinek Četnost Infekce a infestace kandidóza, orální kandidóza, vaginální infekce Pseudomembranózní kolitida (viz bod 4.4) Poruchy krve a lymfatického Leukopenie, neutropenie systému Trombocytopenie Poruchy imunitního systému Hypersenzitivita Anafylaktická reakce Poruchy metabolismu a Anorexie výživy Psychiatrické poruchy Nervozita Agitace Vzácné Agrese, úzkost Poruchy nervového systému Závrať, bolest hlavy, parestezie, dysgeuzie Hypestezie, somnolence Synkopa, křeče, psychomotorická hyperaktivita, anosmie, ageuzie, parosmie Poruchy oka Zhoršení zraku Poruchy ucha a labyrintu Hluchota Tinnitus Vertigo Vzácné Srdeční poruchy Palpitace Torsades de pointes (viz bod 4.4), arytmie (viz bod 4.4) včetně ventrikulární tachykardie Cévní poruchy Hypotenze

7 Gastrointestinální poruchy Průjem, bolest břicha, nauzea, flatulence Zvracení, dyspepsie Gastritida, zácpa Pankreatitida, změna barvy jazyka Poruchy jater a žlučových Hepatitida cest Abnormální funkce jater Jaterní selhání, které vzácně skončilo smrtí, nekróza jater, cholestatická žloutenka Poruchy kůže a podkožní Vyrážka, svědění tkáně Stevens-Johnsonův syndrom, fotosenzitivní reakce, kopřivka Toxická epidermální nekrolýza, angioedém (viz bod 4.4), erythema multiforme Poruchy svalové a kosterní Artralgie soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových Akutní renální selhání, intersticiální cest nefritida Celkové poruchy a reakce v Bolest v místě injekce,* zánět v místě místě aplikace injekce,* únava Bolest na hrudi, edém, nevolnost, astenie Vyšetření Snížení počtu lymfocytů, zvýšení počtu eosinofilů, snížení bikarbonátu v krvi Zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina bilirubinu v krvi, zvýšená hladina urey v krvi, zvýšená hladina kreatininu a změny draslíku v krvi Prodloužení QT intervalu na EKG (viz bod 4.4) * pouze pro prášek pro přípravu infuzního roztoku Velmi časté Vzácné 4.9. Předávkování Ze zkušeností s azithromycinem vyplývá, že se nežádoucí příhody po dávkách vyšších než doporučených podobají těm, které bývají pozorovány při normálních dávkách (průjem/ řídké stolice,, nauzea, bolest břicha nebo zvracení). Při předávkování jsou, je-li to nutné, indikována obecná symptomatická a podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální přípravek určený k systémovému podávání, makrolidy ATC kód: J01F A10 Mechanizmus účinku Azithromycin je prvním z přípravků podskupiny makrolidových antibiotik známých jako azalidy a je chemicky odlišný od erythromycinu. Chemicky je odvozen vložením atomu dusíku do laktonového kruhu erythromycinu A. Jeho chemický název je o 9-deoxy-9a-aza-9ametyl-9a-homoerythromycin A. Molekulární hmotnost je 749,0.

8 Azithromycin účinkuje tak, že inhibuje bakteriální proteosyntézu vazbou na ribozomální podjednotky 50s a brání translokaci peptidů, aniž by postihoval syntézu polynukleotidů. Mechanizmus vzniku rezistence U klinických izolátů bakterií Streptococcus pneumoniae a Streptococcus pyogenes existují dva hlavní geny rezistence: mef a erm. Mef kóduje efluxní pumpu, která zprostředkovává rezistenci pouze k makrolidům se 14- a 15-členným laktonovým kruhem. Mef byl popsán také u řady dalších druhů. Gen erm kóduje 23S-rRNA methyltransferázu, která připojuje methylové skupiny k adeninu 2058 v 23S rrna (E. coli rrna číslovací systém). Methylovaný nukleotid je v doméně V a bylo zjištěno, že interaguje nejen s makrolidy, ale také s linkosamidy a streptograminem B. Jeho výsledný fenotyp se označuje jako MLSB rezistence. Erm(B) a erm(a) byly nalezeny u klinických izolátů S. pneumoniae a S. pyogenes. Pumpa AcrAB-TolC u Haemophilus influenzae odpovídá za přirozeně vyšší hodnoty hladin MIC u makrolidů. U klinických izolátů jsou mutace v 23S rrna, konkrétně v nukleotidech nebo 2611 v doméně V, nebo mutace v ribozomálních bílkovinách L4 či L22 vzácné. Hraniční hodnoty Minimální hraniční koncentrace (MIC) by měly být získány použitím standardizovaných laboratorních metod popsaných CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute), DIN (Deutches Institut für Normung) nebo BSAC (British Society for Antimicrobial Chemotherapy). Hraniční hodnoty MIC stanovené EUCAS (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) jsou: Haemophilus spp: citlivé 0.12 mg/l a rezistentní >4 mg/l: M. catarrhalis: citlivé 0.5 mg/l a rezistentní >0.5 mg/l: streptokoky (včetně S. pneumoniae a S. pyogenes): citlivé 0.25 mg/l a rezistentní >0.5 mg/l. Antibakteriální spektrum Citlivost bakteriálních druhů k azithromycinu znázorňuje níže uvedená tabulka. Prevalence získané rezistence se může u vybraných druhů lišit geograficky a v čase, proto je žádoucí získat místní informace týkající se rezistence zejména při léčbě těžkých infekcí. Je nezbytné vyhledat radu odborníka tam, kde je místní prevalence rezistence taková, že prospěšnost léčby přípravkem je (alespoň u některých druhů infekcí) sporná. Běžně citlivé druhy Aerobní gram-pozitivní bakterie Streptococcus agalactiae, streptokoky (skupiny C, F, G) a viridující streptokoky. Aerobní gram-negativní bakterie Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae**, Haemophilus parainfluenzae*, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* a Neisseria gonorrhoeae Jiné Chlamydia pneumoniae*, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* a Ureaplasma urealyticum Druhy, u kterých může získaná rezistence představovat problém Hladiny rezistence¹

9 Aerobní gram-pozitivní bakterie Streptococcus pneumoniae* 13% Streptococcus pyogenes* 10% - 14% Staphylococcus aureus 28% Přirozeně rezistentní organizmy Enterobacteriaceae Pseudomonas spp. 1 Hladiny rezistence odrážejí hodnoty z posledních publikovaných přehledů Poznámka: Azithromycin vykazuje zkříženou rezistenci s gram-pozitivními kmeny rezistentními vůči erythromycinu. * Druhy, u kterých byla účinnost prokázána v klinických hodnoceních ** Druhy s přirozenou střední citlivostí 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Zetamac je přípravkem s modifikovaným uvolňováním, který zajistí celou kúru antibakteriální léčby v jediné dávce per os. Z výsledků jednotlivých farmakokinetických studií se zdravými dospělými dobrovolníky vyplývá, že po jediné dávce přípravku Zetamac je v den podání dosaženo vyšší vrcholové sérové koncentrace (Cmax) a vyšší systémové expozice (AUC) ve srovnání s konvenčními preparáty s okamžitým uvolňováním azithromycinu. Vstřebávání Azithromycin granule pro přípravu perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním je připraven tak, aby se léčivá látka pomalu uvolňovala do tenkého střeva. Relativní biologická dostupnost přípravek Zetamac je 83%v porovnání se sáčkovým preparátem azithromycinu. Vrcholových sérových koncentrací je dosaženo přibližně o 2,5 hodiny později. Vliv současného užívání s jídlem Když byla dávka 2,0 g azithromycinu granulí pro přípravu perorální suspenze s prodlouženým uvolňováním podána zdravým subjektům po velmi tučném jídle, vrcholová sérová koncentrace a systémová expozice se zvýšily (o 115%, respektive 23%). Po standardním jídle se u zdravých subjektů vrcholová sérová koncentrace zvýšila o 119%, systémová expozice však ovlivněna nebyla. Z výsledků klinických hodnocení plyne, že přípravek Zetamac je lépe snášen, pokud se podává nalačno. Distribuce Vazba azithromycinu na sérové bílkoviny závisí na koncentraci, z 51% při koncentraci 0,02 μg/ml klesá na 7% při koncentraci 2,0 μg/ml. Po perorálním podání se azitromycin široce distribuuje do celého těla a dosahuje tak zdánlivého distribučního objemu 31,1 l/kg v ustáleném stavu. Koncentrace azithromycinu jsou ve tkáních vyšší než v plazmě a v séru. Extenzivní distribuce léčiv do tkání pravděpodobně souvisí s jejich klinickou aktivitou. Antimikrobiální působení azithromycinu závisí na ph a zřejmě se s poklesem ph snižuje. Vysoké tkáňové koncentrace tedy automaticky neznamenají vysokou klinickou účinnost. Metabolizmus Většina systémově dostupného azithromycinu se vylučuje beze změn do žluči. In vitro a in vivo studie k posouzení metabolizmu azithromycinu nebyly provedeny. Vylučování

10 Sérové koncentrace azithromycinu se po jediné dávce 2,0 g přípravek Zetamac se snižovaly polyfázickým způsobem s terminálním poločasem eliminace 59 hodin. Za příčinu prodlouženého terminálního poločasu se považuje zvětšený zdánlivý distribuční objem. Exkrece azithromycinu do žluči, především v jeho nezměněné podobě, je hlavní cestou eliminace. Během týdne se přibližně 6 % dávky objeví v nezměněné formě léku v moči. Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů Poškození ledvin Farmakokinetika azithromycinu u subjektů s lehkým až středně závažným poškozením ledvin (GFR ml/min) nebyla po jediné dávce 1 g azithromycinu s okamžitým uvolňováním narušena. Statisticky významné rozdíly v AUC (8,8 mg h/ml vs. 11,7 mg h/ml), C max (1,0 mg/ml vs. 1,6 mg/ml) a CLr (2,3 ml/min/kg vs. 0,2 ml/min/kg) byly pozorovány mezi skupinou se závažným poškozením ledvin (GFR < 10 ml/min) a skupinou s normální funkcí ledvin. Poškození jater Pacienti s lehkým (třída A) až středně závažným (třída B) poškozením jater nejeví oproti pacientům s normální funkcí jater žádné známky významné změny sérové farmakokinetiky azithromycinu. Zdá se, že se u těchto pacientů zvyšuje eliminace azithromycinu močí, patrně jako kompenzace snížené jaterní clearance. Starší pacienti Starší dobrovolníci (>65 let) měli po 5denní kúře lehce vyšší hodnoty AUC než mladší dobrovolníci (<40 let), tyto rozdíly však nejsou považovány za klinicky významné, a proto se nedoporučuje žádná úprava dávkování Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V některých tkáních (např. oko, dorzální kořenová ganglia, játra, žlučník, ledvina, slezina a/nebo slinivka břišní) byla u potkanů a psů po vícečetných dávkách azitromycinu pozorována fosfolipidóza (intracelulární akumulace fosfolipidu). V obdobném rozsahu byla fosfolipidóza pozorována ve tkáních novorozených potkanů a psů. U tohoto účinku bylo prokázáno, že tento účinek po vysazení léčby azitromycinem ustupuje. Význam tohoto nálezu pro lidi není znám. Elektrofyziologická vyšetření prokázala slabý vliv na prodloužení intervalu QT. Azithromycin neprokázal v in vitro ani in vivo testech genotoxický potenciál. Studie karcinogenity nebyly provedeny.ve studiích s potkany, myšima a králíky nebyly pozorovány žádné teratogenní účinky. Nevelká zpomalení v osifikaci plodu a postnatálním vývoji byly pozorovány pouze při dávkách toxických pro matku. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Glycerol-dibehenát Poloxamery Sacharóza Fosforečnan sodný Hydroxid hořečnatý Hyprolóza Xanthanová klovatina Koloidní bezvodý oxid křemičitý Oxid titaničitý (E171)

11 Umělé třešňové aroma (Č.11929) Umělé banánové aroma (Č ) 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se Doba použitelnosti 3 roky 12 hodin po přípravě suspenze 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 30 C Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce Druh obalu a velikost balení Zetamac pro dospělé je dodáván v lahvičkách obsahujících 2,0 g azithromycinu (ve formě dihydrátu) a rozpouští se 60 ml vody. Léčivý přípravek je balen v lahvičkách z vysokodenzního polyethylenu (HDPE) s dětským bezpečnostním uzávěrem (polypropylen PP), zatavených do fólie. K odměření vody na přípravu suspenze může být dodávána polypropylenová odměrka Návod k použití přípravku a pro zacházení s ním K přípravě suspenze přidejte 60 ml vody a vraťte zpět uzávěr. Připravenou suspenzi spotřebujte do 12 hodin. Před použitím dobře protřepejte. Vypijte celý obsah lahvičky. Nepoužitý přípravek nebo odpadní materiál musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Pfizer spol. s r.o., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 15/342/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU