SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 sp.zn. sukls198809/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU MEDOCRIPTINE tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta obsahuje bromocriptini mesilas 2,87 mg, což odpovídá 2,5 mg bromocriptinum. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje monohydrát laktosy 100 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety. Bílé, kulaté tablety se zkosenými hranami, na jedné straně s dělicí rýhou, na druhé straně hladké. Tabletu lze rozdělit na stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba hyperprolaktinémie u mužů a žen s hypogonadismem a/nebo galaktoreou Léčba infertilních žen s nebo bez prokazatelné hyperprolaktinémie Léčba pacientů s adenomem produkujícím prolaktin, léčba mikroadenomů Léčba cyklických benigních onemocnění mammy a cyklických významných mastalgií K redukci cirkulujícího růstového hormonu jako doplněk k chirurgické a/nebo radioterapeutické léčbě u pacientů s akromegálií Léčba idiopatické Parkinsonovy choroby v kombinaci s nebo bez levodopy Prevence nebo potlačení poporodní fyziologické laktace pouze v případě, pokud je to lékařsky indikováno (jako je tomu v případě potratu, úmrtí novorozence, infekce HIV matky...). Bromokriptin se nedoporučuje pro rutinní potlačení laktace nebo pro úlevu od příznaků poporodní bolesti a překrvení, které mohou být léčeny nefarmakologicky (jako je zpevnění prsou, aplikace ledu) a /nebo běžnými analgetiky. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Nejvyšší dávka je 30 mg denně. Vzhledem k různému způsobu užití je i doporučený dávkovací režim různý. Pro dosažení optimální odpovědi s minimálními nežádoucími účinky je nehledě na výslednou dávku doporučeno vzestupné dávkování bromokriptinu. Úvodní dávka by měla být podána večer. Dávka se zvyšuje o 1,25 až 2,5 mg, které jsou rozděleny do 2 až 3 denních dávek až do té doby, než je dosaženo dávky 2,5 mg 1/10

2 2krát denně. S ohledem na dlouhý poločas léku je důležitá především celková denní dávka, kterou je možno podat i najednou večer nebo před spaním, kdy je nižší vnímavost k nežádoucím účinkům. Další zvyšování dávky, pokud je nutné, se provádí podle shodného schématu. Dospělí Prevence laktace: 2,5 mg první den, dále 2,5 mg 2krát denně po dobu 14 dnů. Postupné zvyšování dávky není u této indikace nutné. Potlačení laktace: 2,5 mg první den, po 2 3 dnech zvýšit na 2,5 mg 2krát denně po dobu 14 dnů. Postupné zvyšování dávky není u této indikace nutné. Hypogonadismus/galaktorea/infertilita: Léčba se zahajuje postupným zvyšováním dávky, jak je uvedeno výše. Většina pacientů s hyperprolaktinémií odpovídá na 7,5 mg denně v několika rozdělených dávkách, ale bylo použito i 30 mg denně. Infertilní pacientky bez zvýšené hladiny prolaktinu v séru odpovídají obyčejně na dávku 2,5 mg 2krát denně. Prolaktinom: Léčba se zahajuje postupným zvyšováním dávky, jak je uvedeno výše. Dávka může být zvyšována o 2,5 mg ve 2 3denních intervalech podle tolerance. Dávka se upravuje podle změny prolaktinémie. Bylo použito až 30 mg denně. Cyklická benigní onemocnění mammy/výrazné cyklické mastalgie: Standardní vzestupné dávkování až do dosažení doporučené dávky 2,5 mg 2krát denně. Akromegálie: Spíše doplňková léčba. Standardní vzestupné dávkování s dávkovým přírůstkem 2,5 mg každé 2 3 dny dle tolerance do dosažení odpovídající odpovědi. Před léčbou je třeba vyzkoušet, zda po léku dochází k poklesu STH. Parkinsonova choroba: zahájit léčbu dle tabulky. První týden Druhý týden Třetí týden Čtvrtý týden Poté Pediatrická populace MEDOCRIPTINE není určen pro děti do 15 let. Starší pacienti Není doporučeno speciální dávkování. Renální insuficience Úprava dávkování není nutná. Jaterní insuficience Vzhledem k tomu, že bromokriptin je rozsáhle metabolizován v játrech, je při jaterní insuficienci nutná zvýšená opatrnost a snížené dávkování. Způsob podání 1,25 mg večer 2,5 mg večer 2,5 mg dvakrát denně 2,5 mg třikrát denně Třikrát denně, vzestup o 2,5 mg každé tři až čtyři dny podle odpovědi pacienta. Pokračuje se, dokud není dosaženo optimální odpovědi, obvykle mezi 10 až 30 mg denně. U pacientů, kteří současně užívají levodopu, může být dávka bromokriptinu nižší. Tablety jsou určeny pro perorální podání a mají být podávány spolu s jídlem. 2/10

3 4.3 Kontraindikace Přecitlivělost na bromokriptin, námelové alkaloidy nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 Těhotenská toxémie Děti do 15 let U dlouhodobé léčby: Známky srdeční valvulopatie zjištěné echokardiografií před léčbou. Bromokriptin je kontraindikován u pacientů s nezvládnutou hypertenzí, u poruch krevního tlaku v těhotenství (včetně eklampsie, pre-eklampsie a hypertenze vzniklé během těhotenství), hypertenze po porodu a v šestinedělí. Bromokriptin je kontraindikován pro použití k potlačení laktace nebo jiné život neohrožující indikace u pacientů s anamnézou ischemické choroby srdeční nebo jiných závažných kardiovaskulárních poruch, nebo u pacientů s příznaky vážných psychiatrických poruch nebo jejich výskytem v minulosti. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití U žen, které byly po porodu léčeny bromokriptinem pro potlačení laktace, byly ve vzácných případech hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně hypertenze, akutního infarktu myokardu, záchvatů křečí, cévní mozkové příhody a psychiatrických poruch. U některých pacientek předcházely záchvatům křečí či mozkové cévní příhodě silné bolesti hlavy nebo přechodné poruchy zraku. Během prvních několika dnů by měl být pečlivě sledován krevní tlak. Vyskytne-li se hypertenze, sugestivní bolest na hrudi, těžká, vzrůstající nebo trvalá bolest hlavy (s nebo bez poruch zraku) nebo známky toxického postižení CNS, musí být léčba ihned přerušena a pacientka okamžitě vyšetřena. Zvláštní pozornost by měla být věnována těm pacientkám, které v současnosti jsou nebo v nedávné době byly pro hypertenzi léčeny jinými léky. Hyperprolaktinémie může být idiopatická, vyvolaná léky nebo způsobená nemocí hypofýzy nebo hypotalamu. Doporučuje se, aby podrobným vyšetřením byla vyloučena možnost nádoru hypofýzy. Léčba poruch fertility vázaných na prolaktin vyústí v ovulaci. Pacientkám, které si nepřejí otěhotnět, by měla být doporučena vhodná metoda antikoncepce bez obsahu estrogenu. Je prokázáno, že perorální antikoncepce s obsahem estrogenů zvyšuje hladiny prolaktinu v séru. Těhotné ženy léčené přípravkem MEDOCRIPTINE z jiných důvodů než hyperprolaktinémie by měly užívat co nejnižší dávky, aby se předešlo snížení hladiny prolaktinu pod normální hodnoty, které by mohly vyústit v poškození funkcí žlutého tělíska. Při dlouhodobé léčbě přípravkem MEDOCRIPTINE je třeba u žen provádět pravidelné gynekologické vyšetření zahrnující cervikální a endometriální cytologii. Toto vyšetření se doporučuje provádět u fertilních žen každý rok, u žen v menopauze každých 6 měsíců. Během prvních dnů léčby může být u některých pacientů zaznamenána hypotenze (viz bod 4.7). Bromokriptin může účinně snižovat hladinu růstového hormonu u pacientů s akromegálií, ale je též indikován k omezení růstu tumoru. Pacientům s akromegálií by mělo být před zahájením léčby provedeno vyšetření na peptický vřed. Musí být upozorněni, aby okamžitě oznámili jakékoli gastrointestinální obtíže. Bylo zaznamenáno gastrointestinální krvácení, ale jeho spojitost s léčbou nebyla prokázána. U pacientů užívajících bromokriptin, zejména dlouhodobě a ve vysokých dávkách, byly příležitostně hlášeny případy pleurálního a perikardiálního výpotku, stejně jako pleurální a plicní fibrózy a konstriktivní perikarditidy. Pacienti s nevysvětlitelnými pleuropulmonálními potížemi musí být podrobně vyšetřeni a musí být zváženo přerušení léčby bromokriptinem. U několika pacientů léčených bromokriptinem, zejména dlouhodobě a vysokými dávkami, byl hlášen výskyt retroperitoneální fibrózy. Pro časné rozpoznání retroperitoneální fibrózy v reverzibilním stádiu 3/10

4 se doporučuje u této skupiny pacientů pečlivé sledování výskytu jejích projevů (např. bolest v zádech, otoky dolních končetin, zhoršení funkce ledvin). V případě podezření nebo zjištění fibrotických změn retroperitonea musí být léčba bromokriptinem ukončena. Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpci glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat. Impulzivní poruchy (Impulse control disorder, ICD) Pacienti by měli být pravidelně monitorování z důvodu možnosti rozvoje impulzivních poruch. Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku MEDOCRIPTINE se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování, záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky nebo postupné vysazení přípravku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Alkohol může snižovat toleranci k bromokriptinu. Souběžné podávání erytromycinu může zvýšit plazmatické hladiny bromokriptinu. V současné době nejsou známy definitivní důkazy o interakcích mezi bromokriptinem a ostatními námelovými alkaloidy, ale souběžné podávání se nedoporučuje. Souběžné podávání s cyklosporinem může vyústit v inhibici metabolismu cyklosporinu vedoucí ke zvýšení sérových hladin. Pokud je to nutné, měly by být sérové koncentrace monitorovány a dávkování případně upraveno. Agonisté dopaminu mohou způsobit přidružený toxický účinek. Fenothiaziny, resp. i některá další neuroleptika, metoklopramid apod. zvyšují prolaktinémii. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Podávání přípravku MEDOCRIPTINE by mělo být přerušeno po první vynechané menstruaci s průkazem gravidity. V těhotenství může být někdy pozorována rychlá expanze tumoru hypofýzy, která může být zaznamenána i u pacientek úspěšně léčených pro infertilitu. Pacientky by proto měly být sledovány, a pokud je perimetr, event. MR vyšší, může být léčba přípravkem MEDOCRIPTINE znovu zahájena. Zkušenosti s podáváním bromokriptinu těhotným ženám neukazují na zvýšení rizika potratu, předčasného porodu, vícečetného těhotenství nebo malformací. Protože nebyl prokázán teratogenní ani embryotoxický účinek na plod, je možné při velkém tumoru nebo expanzi tumoru pokračovat v léčbě během těhotenství. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje MEDOCRIPTINE může způsobovat závratě a ospalost. Pokud se u pacienta objeví některý z příznaků, neměl by řídit ani obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou řazeny v sestupném pořadí četnosti výskytu dle následující konvence: velmi časté: ( 1/10); časté: ( 1/100 až <1/10); méně časté: ( 1/1 000 až <1/100); vzácné: ( 1/ až <1/1 000); velmi vzácné: (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Psychiatrické poruchy 4/10

5 Zmatenost, psychomotorická podrážděnost, halucinace Psychotické poruchy, insomnie Poruchy nervového systému Časté Velmi vzácné Bolesti hlavy, ospalost, závrať Dyskinéze Somnolence, parestézie Výrazná ospalost během dne, náhlý spánek Poruchy oka Zrakové poruchy, rozmazané vidění Poruchy ucha a labyrintu Tinnitus Srdeční poruchy Velmi vzácné Perikardiální výpotek, konstriktivní perikarditida, tachykardie, bradykardie, arytmie Srdeční valvulopatie (včetně regurgitace) a přidružené potíže (perikarditida a perikardiální výpotek) Cévní poruchy Velmi vzácné Hypotenze, ortostatická hypotenze (velmi zřídka vedoucí k synkopě) Reverzibilní bledost prstů na rukou i nohou způsobené zimou (zejména u pacientů, kteří měli Raynaudův syndrom) Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté Rýma Pleurální výpotek, pleurální fibróza, pleuritida, pulmonální fibróza, dyspnoe Gastrointestinální poruchy Časté Nauzea, zácpa, zvracení Sucho v ústech Průjem, abdominální bolesti, retroperitoneální fibróza, gastrointestinální vředy, gastrointestinální krvácení Poruchy kůže a podkožní tkáně Alergické kožní reakce, vypadávání vlasů 5/10

6 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Křeče v dolních končetinách Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi vzácné Únava Periferní otoky Příznaky podobné neuroleptickému malignímu syndromu po náhlém přerušení léčby Užívání MEDOCRIPTINU k útlumu fyziologické laktace po porodu bylo dáváno do souvislosti se vzácným výskytem hypertenze, infarktu myokardu, křečí, mozkové cévní příhody nebo psychických poruch (viz bod 4.4). Impulzivní poruchy U pacientů léčených agonisty dopaminu včetně přípravku MEDOCRIPTINE se mohou rozvinout symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Předávkování velmi pravděpodobně vyvolává zvracení a další symptomy způsobené zvýšenou stimulací dopaminergních receptorů. Ty mohou zahrnovat zmatenost, halucinace a pokles krevního tlaku. Léčba je symptomatická a podpůrná, měla by být cílena na odstranění neabsorbovaného léčiva a udržení krevního tlaku. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Stimulátor dopaminových receptorů (dopaminergní agonisté), ATC kód: N04B C01; Inhibitory prolaktinu, ATC kód: G02CB01. MEDOCRIPTINE tlumí sekreci prolaktinu, hormonu přední části hypofýzy, aniž by ovlivňoval normální hladiny ostatních pituitárních hormonů. U pacientů s akromegalií může snížit zvýšené hladiny růstového hormonu (GH). Tyto účinky jsou způsobeny stimulací dopaminových receptorů. V šestinedělí je prolaktin nezbytný pro zahájení a pro udržení laktace. Za jiných okolností vyvolává zvýšená sekrece prolaktinu patologickou laktaci (galaktoreu) a/nebo poruchy ovulace a menstruace. MEDOCRIPTINE, specifický inhibitor sekrece prolaktinu, se používá k prevenci a potlačení fyziologické laktace i k léčbě patologických stavů způsobených prolaktinem. Při amenorei a/nebo 6/10

7 anovulačních stavech (s galaktoreou nebo bez ní) lze MEDOCRIPTINE použít k obnovení menstruačního cyklu a ovulace. Opatření obvyklá při potlačování laktace, jako např. omezení tekutin, nejsou při léčbě MEDOCRIPTINEM nutná. MEDOCRIPTINE neruší puerperální involuci dělohy a nezvyšuje riziko tromboembolie. MEDOCRIPTINE prokazatelně zastavuje růst hypofyzárních adenomů (prolaktinomů), vylučujících prolaktin, nebo zmenšuje jejich velikost. U pacientů s akromegalií MEDOCRIPTINE snižuje plazmatické hladiny růstového hormonu a prolaktinu, ovlivňuje příznivě klinické příznaky a zlepšuje toleranci glukózy. Obnovením normální sekrece luteinizačního hormonu (LH) zlepšuje MEDOCRIPTINE klinické příznaky syndromu polycystických ovarií. Vzhledem k dopaminergnímu působení je MEDOCRIPTINE v dávkách vyšších, než jsou obvyklé k léčbě endokrinních případů, účinný v léčbě Parkinsonovy choroby, která je charakterizována specifickou deficiencí dopaminu v nigrostriatu. Za těchto podmínek stimulace dopaminergních receptorů MEDOCRIPTINEM může obnovit neurochemickou rovnováhu ve striatu. Klinicky MEDOCRIPTINE zlepšuje třes, rigiditu, bradykinézi a jiné parkinsonské příznaky ve všech stadiích onemocnění. Terapeutická účinnost trvá obvykle roky (dobré výsledky byly hlášeny u pacientů léčených až po dobu 8 let). MEDOCRIPTINE může být podáván buď ve formě monoterapie, a to v časném i pokročilém stadiu onemocnění nebo v kombinaci s jinými antiparkinsoniky. V kombinaci s levodopou dochází ke zvýšení antiparkinsonické účinnosti a často je možné snížit dávkování levodopy. MEDOCRIPTINE přináší prospěch především pacientům léčeným levodopou, u kterých je již patrný deteriorační účinek léčby levodopou nebo u kterých dochází ke zvýšení výskytu mimovolních pohybů (choreo-athetoidní dyskinéza nebo bolestivá dystonie), kdy na konci dávkovacího intervalu již není dostatečný účinek nebo on off fenomén. MEDOCRIPTINE zlepšuje příznaky deprese, které se často vyskytují u pacientů trpících parkinsonismem. To je způsobeno jeho vlastním antidepresivním působením, jak bylo zjištěno v klinických studiích u pacientů s endogenní nebo psychogenní depresí, kteří netrpěli parkinsonismem. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání se MEDOCRIPTINE dobře vstřebává. Při použití tablet u zdravých dobrovolníků je poločas vstřebávání 0,2 až 0,5 hodiny; nejvyšších plazmatických koncentrací dosahuje během jedné až tří hodin. Perorální dávka 5 mg bromokriptinu má za následek Cmax 0,465 ng/ml. Účinek MEDOCRIPTINU, ve smyslu snížení hladiny prolaktinu, nastupuje za 1 až 2 hodiny, za 5 až 10 hodin dosahuje maxima, tj. kdy dochází ke snížení hladin prolaktinu o více než 80 %, a poblíž maxima zůstává po dobu 8 až 12 hodin. Distribuce Biologická dostupnost po jednorázovém podání je více než 90 % a v rovnovážném stavu, kdy je biologická dostupnost asi 80 %, nedochází ke ztrátě terapeutické účinnosti. Vazba na bílkoviny krevní plazmy dosahuje 96 %. Biotransformace Bromokriptin podléhá při prvním průchodu játry intenzivní biotransformaci, která se projevuje komplexním profilem metabolitů a téměř úplným absencí mateřské látky v moči a ve stolici. Vykazuje vysokou afinitu k CYP3A4 a hlavní cestou metabolizace je hydroxylace prolinové skupiny cyklopeptidové jednotky. Inhibitory a/nebo silné substráty cytochromu P4503A4 mohou inhibovat metabolizaci bromokriptinu a zvyšovat jeho hladiny. Bromokriptin je také silný inhibitor cytochromu CYP3A4 s vypočtenou 7/10

8 inhibiční koncentrací 1,69 μm. Avšak vzhledem k nízkým koncentracím volného bromokriptinu nelze u léčených osob očekávat významné ovlivnění metabolismu jiných látek metabolizovaných CYP3A4. Eliminace Vylučování původního léku z plazmy je dvoufázové, s konečným poločasem asi 15 hodin (v rozmezí 8 20 hodin). Původní lék a jeho metabolity se vylučují téměř úplně játry, pouze 6 % se vylučuje ledvinami. Charakteristika pacientů U nemocných se zhoršenou funkcí jater může být rychlost vylučování zpomalena a plazmatické hladiny se mohou zvýšit, což vyžaduje úpravu dávkování. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Akutní perorální toxicita LD50 provedená pomocí mikronizovaného bromokriptinu byla u myší 2620 mg/kg, vyšší než 1000 mg/kg u králíků a vyšší než 2000 mg/kg u potkanů. Hodnoty LD50 po intravenózní aplikaci byly 190 mg/kg, pro potkany 72 mg/kg a pro králíky 12,5 mg/kg. Příznaky toxicity spočívaly v motorické excitaci, případně křečích, poruchách dýchání a kómatu. Vysoká citlivost králíků k ergotaminovým sloučeninám je obecně známa. Mutagenita U bromokriptinu nebyl prokázán genotoxický účinek v testech na mutagenitu u Salmonella typhimurium s nebo bez metabolické aktivace ani klastogenní potenciál v kostní dřeni in vitro (mikronukleolární test u myší, metafáze chromozomů u čínských křečků). Kancerogenita Při studiu kancerogenity trvající 100 týdnů byl bromokriptin přidáván do potravy v rozmezí dávek 1,8 mg; 9,9 mg nebo 44,5 mg/kg hmotnosti a den, tj. 25 až 100násobek lidské terapeutické dávky inhibující prolaktin. Léčba způsobila, v závislosti na dávce, všeobecné snížení frekvence výskytu nádorů u všech léčených skupin. Toto odráželo obecný pokles incidence mamárních nádorů u samic a adrenálních nádorů u samců. Oba účinky pravděpodobně souvisely s prolaktin-inhibičním účinkem bromokriptinu. Léčba bromokriptinem naopak zvyšovala při středních a vyšších dávkách incidenci nádorů dělohy. V jednoroční studii u potkanů bylo zjištěno, že účinky na uterus byly vyvolány prodlouženým vlivem estrogenů v důsledku prolaktin-inhibičního účinku bromokriptinu, který byl nadřazen endokrinnímu systému stárnoucích samic potkanů. Ve 100týdenní studii bylo u potkanů demonstrováno, že bromokriptin inhibuje zvýšení hladin progesteronu související se stavem pseudobřezosti pozorované normálně u starých potkaních samic, ale hladiny estradiolu nebyly ovlivněny. Nebylo proto neočekávané, že hyperplastické a metaplastické léze pozorované v 53. týdnu se mohly při léčbě 100 týdnů změnit až v neoplázie. Tyto nálezy nejsou relevantní k ženám z důvodu základního rozdílu v procesu stárnutí reprodukčních funkcí. U stárnoucích potkaních samic, na rozdíl od žen, ovaria zůstávají citlivá, aby podporovala buď pseudograviditu při kontinuální stimulaci prolaktinem nebo, pokud je hyperprolaktinemie potlačena bromokriptinem, aby podporovala převahu estrogenů vyúsťující do skvamózní metaplázie genitálního traktu. Nebylo prokázáno, že specifické farmakodynamické účinky u potkaních samic mají jakýkoliv klinický význam u žen. Nedostatek přímého stimulačního účinku bromokriptinu na dělohu byl dále sledován u ovarektomizovaných potkanů po dobu 104 týdnů. Dávka 10 mg/kg den podávaná v krmení nevyvolala výskyt nádorů dělohy ani prekancerózní stavy. Chybění kancerogenního potenciálu bylo potvrzeno u myší, které dostávaly bromokriptin v krmení v dávce až 50 mg/kg hmotnosti a den. Nebyl nalezen žádný rozdíl mezi kontrolní a léčenou skupinou. Reprodukční studie 8/10

9 U potkanů, králíků ani opic nebyl zjištěn žádný embryotoxický ani teratogenní účinek bromokriptinu. U zvířecích samců nebyl pozorován žádný účinek na spermie, fertilitu ani vývoj mláďat. Po perorálním podávání bromokriptinu nebyl u zvířecích samic pozorován nežádoucí účinek na fertilitu nebo prenatální vývoj mláďat. Vysoká dávka 30 mg/kg tělesné hmotnosti a den byla podávána samicím potkanů v poslední třetině březosti, aniž by došlo ke snížení přežití a hmotnosti mláďat. Toto přispělo ke snížení laktace, jako výsledek inhibice prolaktinu bromokriptinem. Postnatální vývoj F1 zvířat nebyl zhoršen bez ohledu na to, zda léčba byla na začátku, nebo konci březosti. Pokud byl bromokriptin podáván po dobu jednoho nebo více cyklů samicím opic a dále pak po dobu březosti, dvakrát denně v dávkách 0,15 mg/kg, nebyl zjištěn negativní účinek na fertilitu ani na fetální vývoj potomstva. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, kyselina maleinová, dihydrát dinatrium-edetátu 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a obsah balení Velikost balení 30 tablet PVC/Al blistr, papírová krabička Velikost balení 100, 500, 1000 tablet a) plastiková lahvička se šroubovacím uzávěrem, papírová krabička b) PVC/Al blistr, papírová krabička Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI MEDOCHEMIE Ltd., Limassol, Kypr 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 54/999/93-C 9/10

10 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /10