COLORECTAL N E W S. 5 str. NOVINKY V LÉČBĚ KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU Z GICASYM 2018

Transkript

1 CZECH EDITION ISSN C O L O R E C T A L N E W S Č A S O P I S P R O O D B O R N Í K Y V E Z D R A V O T N I C T V Í COLORECTAL N E ROČNÍK 7 ČÍSLO 1 W DUBEN 2018 S NOVINKY V LÉČBĚ KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU Z GICASYM str. RYCHLÁ, KOMPLETNÍ A TRVALÁ ODPOVĚĎ NA LÉČBU CETUXIMABEM V KOMBINACI S CHEMOTERAPEUTICKÝM REŽIMEM FOLFOX str. 9 1

2 EDITORIAL Vážení a milí čtenáři News, dostáváte do rukou nové číslo, ve kterém se dočtete o tom, jaké výhody, ale také jaká úskalí přináší cílená léčba u nemocných s generalizovaným kolorektálním karcinomem. Již téměř dvacet let pravidelně slýcháme na kongresech a odborných konferencích, že současnou onkologií hýbe koncept personalizované terapie tedy správné léčby určené správnému pacientovi. S naším rozšiřujícím se poznáním v oblasti etiopatogeneze nádorových onemocnění však narůstá nejistota. Co je tou nejsprávnější léčbou pro konkrétního pacienta? Kolik vyšetření a prediktivních testů je třeba použít, abychom měli jistotu, že nemocnému opravdu nabízíme na míru ušité léčebné řešení, které mu zajistí v rámci možností maximální klinický benefit a současně minimalizuje nežádoucí účinky, které s sebou každá léčba přináší? prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D. U biologické terapie metastatického kolorektálního karcinomu monoklonálními protilátkami proti EGFR se prediktivní diagnostika postupně rozvíjela od imunohistochemické detekce exprese EGFR na membránách nádorových buněk (vzpomínáte si ještě, jak patologové hledali aspoň jednu pozitivní buňku, aby vyhověli z vědeckého pohledu již dávno překonanému, a troufám si říci, že na tehdejší úrovni poznání již naprosto nesmyslnému, preskripčnímu omezení?) přes detekce mutací genu KRAS až po současné vyšetřování mutací všech relevantních exonů genů KRAS i NRAS, doplňované na řadě pracovišť ještě o nepovinné (ale vysoce prognosticky významné) vyšetření mutačního stavu genu BRAF. V Hrabalových Postřižinách se dočteme o tom, že nová doba s sebou přináší zkracování. Na poli prediktivní diagnostiky nová doba přináší nejen zkracování (v našem případě zkracování délky vyšetření a tím urychlení dostupnosti výsledku pro onkology), ale také zvyšování citlivosti testů a díky využití masivně paralelního sekvenování známého pod zkratkou NGS i možnost testování mnoha (desítek i stovek) různých genů současně. Toto zní samozřejmě velmi lákavě a sexy, ale je třeba si položit otázku, kolik informací je pro onkologa sedícího v ambulanci tváří v tvář nemocnému s kolorektálním karcinomem pro rozhodnutí o volbě léčby klinicky opravdu využitelných. Výsledkový protokol, který obsahuje informace o mutačním stavu desítek různých genů tak může být spíše prokletím než přínosem. V zahraničí již vznikají tzv. molecular boards, obdoby multidisciplinárních týmů, kterých se kromě terapeutů a patologů účastní též molekulární genetici a bioinformatici snažící se interpretovat výsledky komplexních testů v širším kontextu. Je však třeba mít na paměti, že opravdu tvrdých dat, jež by se opírala o výsledky prospektivních klinických studií, je zatím velmi omezené množství. Pokud se tedy nechceme posunout od současné evidence based medicine k podstatně arbitrárněji pojaté eminence based medicine, nezbývá než na výsledky těchto studií pokorně čekat. Alfou a omegou současné rutinní molekulární diagnostiky kolorektálního karcinomu stále zůstává rutinní stanovení mutací KRAS a NRAS jako markerů prediktivních a BRAF jako markeru prognostického. Jedná se o naprosto zásadní informaci, kterou by měl mít onkolog před rozvahou o strategii léčby k dispozici nejen pro indikaci terapie pro nejbližší linii, ale i s výhledem do delší budoucnosti. Prediktivní význam vyšetření mutace RAS je zcela nezastu- 3

3 EDITORIAL pitelný u levostranných karcinomů, u nichž je kombinace chemoterapie s anti-egfr preparátem jistě (samozřejmě při splnění všech klinických předpokladů) terapií první volby. Avšak i pacienti s pravostrannými karcinomy profitují z kombinace chemoterapie s cílenou léčbou více než z chemoterapie samotné. Doposud čekáme na prospektivní data, která by definitivně rozhodla, zda by měla být preferována terapie antiangiogenní (tedy na mutačním stavu genů RAS indikačně nezávislá), nebo cílená na blokádu EGFR (opírající se o wild type výsledek testování genů RAS). S příchodem terapeutických kombinací zahrnujících inhibitory BRAF se i význam výsledku mutací BRAF změní z čistě prognostického na prediktivní. Vzhledem k zahrnutí BRAF do všech relevantních panelů genů testovaných pomocí technologie NGS nebude nutno jakkoli měnit laboratorní postupy ani nedojde k žádnému nárůstu nákladů na tato vyšetření, což je jistě dobrou zprávou. Zatím však jde o hudbu budoucnosti, v tuto chvíli má mutace BRAF opravdu význam výhradně prognostický, byť velmi významný. Neměli bychom ale zapomínat ani na další klinicky velmi přínosné testy, zejména pak na vyšetření funkčního stavu mismatch repair proteinů, respektive mikrosatelitní instability. Tato informace je závažná jak pro samotného nemocného (ať již pro optimalizaci volby chemoterapie, nebo jako prediktor pro využití léčby check-point inhibitory, kterých se doufejme brzy dočkáme i v České republice), tak v některých případech pro příbuzné pacienta, a to tehdy, pokud se nám podaří prokázat germinální mutaci související s Lynchovým syndromem. Editorial s termínem budoucnost v nadpisu nelze uzavřít, aniž by byla zmíněna otázka tzv. tekutých (liquid) biopsií, tedy vyšetření cirkulující nebuněčné DNA. Jde o vyšetření snadné (odebereme vzorek žilní krve), metodicky nenáročné (po izolaci ctdna se nijak podstatně neliší od běžného testování mutačního stavu nádoru) a přitom proveditelné ve všech referenčních laboratořích, které již nyní prediktivní testování nádorů provádějí. Nabízí se tedy jednoduchá otázka: proč tekutá biopsie doposud nenahradila stávající testování mutačního stavu z nádorové tkáně? Na jednoduchou otázku bohužel neexistuje stejně jednoduchá odpověď. Hlavním argumentem je dle mého názoru skutečnost, že na rozdíl od nemalobuněčného karcinomu plic, kde bojujeme s nedostatkem nádorové tkáně, její nedostupností vzhledem k lokalizaci, minimu nemocných, kteří podstupují resekční výkon, a musíme tedy spoléhat na trans bronchiální či transthorakální odběry, je situace u kolorektálního karcinomu diametrálně odlišná. Nádorové tkáně máme téměř bez výjimky dostatek, můžeme zodpovědně posoudit procentuální zastoupení nádorové populace a tomu přizpůsobit volbu metody pro stanovení mutací, vyšetření není zdaleka tak urgentní, jako je tomu před nasazením mono terapie TKI v 1. linii u NSCLC. Nelze také zastírat, že senzitivita tekutých biopsií je i přes postupně se zlepšující metodiky stále nižší, než je tomu při vyšetření nádorové tkáně. Existuje tak na jedné straně reálné riziko, že vyšetření z tekuté biopsie bude falešně negativní, toto riziko však na straně druhé není na rozdíl od karcinomu plic vyváženo jinými benefity (překonání limitace nedostatku tkáně či její nedostupnosti, eliminace intervenčního zákroku apod.). Využití tekuté biopsie pro monitorování odpovědi na cílenou léčbu a předpověď relapsu nádoru s předstihem před vlastními klinickými projevy je zatím rovněž limitováno. Doposud nemáme k dispozici data, která by prokázala, že změna terapie opírající se jen o průkaz rezistentní mutace v krevní plazmě, tedy před vlastním klinickým relapsem, přináší nemocným větší prospěch než změna léčby až na základě klinické progrese. V tuto chvíli je proto monitorování choroby pomocí vyšetření ctdna nesmírně zajímavé, troufám si dokonce říci, že z vědeckého hlediska fascinující, ale pro klinické využití stále značně omezené. Věřme, že výše zmiňovaná data budou k dispozici co nejdříve, a my tak budeme schopni nemocným i jejich ošetřujícím lékařům brzy poskytnout ještě přesnější informace pro personalizaci systémové léčby. S přáním příjemného čtení News prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D. Fingerlandův ústav patologie FN Hradec Králové ryskaale@gmail.com 4

4 ZPRÁVA Z KONGRESU Novinky v léčbě kolorektálního karcinomu z Gastrointestinal Cancers Symposium 2018 Ivo Stankuš Radiační onkologie, KOC, Krajská nemocnice Liberec Letošní ročník Gastrointestinal Cancers Symposium (GICASYM), který se konal ve dnech ledna 2018 v San Franciscu, přinesl opět zajímavé poznatky v léčbě kolorektálního karcinomu. Nadále zůstává často probírané téma primární lokalizace nádoru jakožto nezávislého prognostického a prediktivního faktoru nejen u metastatického kolorektálního karcinomu, ale prezentována byla i celá řada prací zabývajících se například optimálním dávkováním či sekvencí systémové léčby a prezentovány byly i nové poznatky v léčbě nádorů s prokázanou mutací genů BRAF či deficitem v mismatch repair genech, které by v budoucnu mohly vést k novým standardům léčby u těchto méně častých podskupin metastatického kolorektálního karcinomu. Vliv primární lokalizace nádoru u pacientů s lokoregionálním onemocněním Primární lokalizace tumoru a její vliv na výsledky léčby u pacientů s kolorektálním karcinomem, v posledních letech velmi probírané téma, bylo předmětem subanalýzy dat ze studie SCOT. Tato studie fáze III, publikovaná v roce 2017, prokázala neinferioritu tří- vs. šestiměsíčního podání adjuvantní chemoterapie XELOX u pacientů s onemocněním klinického stadia III nebo s vysoce rizikovým onemocněním klinického stadia II (1). Analýza, která byla prezentována na letošním sympoziu, se zaměřila na vliv primární lokalizace tumoru na přežití bez nemoci (DFS) u pacientů s primárně levostranným vs. pravostranným tumorem kolon (2). Z celkového počtu 3219 pacientů, jejichž data byla k dispozici, bylo identifikováno 1207 pacientů s primárně pravostranným tumorem a 2012 pacientů s primárně levostranným tumorem. Analýza prokázala signifikantně horší tříleté přežití bez nemoci u pacientů s pravostrannými tumory (73 vs. 80 %; HR 1,401; 95% CI, 1,216 1,615; p < 0,0001), přičemž po započítání rozdílů v TNM mezi oběma skupinami se HR snížilo na 1,215 (95% CI, 1,051 1,404; p = 0,009). Nebylo však prokázáno, že by jedna či druhá skupina pacientů měla větší benefit z delšího trvání adjuvantní léčby. Další prezentovanou prací zabývající se otázkou primární lokalizace a jejího vlivu na přežití u nemetastatického kolorektálního karcinomu byla práce singapurských autorů, kteří zařadili 389 pacientů s karcinomy kolon (vyjma karcinomů rekta a rektosigmoideální junkce) léčených primární chirurgickou resekcí (3). Celkem bylo zařazeno 238 pacientů s levostrannou lokalizací a 151 s pravostrannou lokalizací. Sledovanými parametry bylo celkové přežití (OS) a přežití bez lokální (LRFS) či vzdálené (DRFS) rekurence. Levostranná primární lokalizace se ukázala jako nezávislý prognostický faktor, co se týče přežití bez lokální rekurence (p = 0,04), ale nebyl prokázán vliv na celkové přežití či přežití bez vzdálené rekurence. Vliv primární lokalizace u pacientů s metastatickým onemocněním Primární lokalizace nádorů není jen prognostickým faktorem, ale jak již bylo dříve publikováno, je i prediktivním faktorem, co se týče léčebné odpovědi na anti-egfr terapii (4). Letos byla prezentována subanalýza dat o vlivu primární lokalizace ze studie fáze II APEC, která randomizovala pacienty s wtras mcrc do ramene se samostatnou chemoterapií v 1. linii (v režimu FOLFOX či FOLFIRI dle volby investigátora) samostatně nebo v kombinaci s cetuximabem à 2 týdny (5). Celkem bylo do analýzy celkového přežití (OS), přežití bez progrese (PFS) a míry nejlepší celkové odpovědi (BORR) zařazeno 159 pa cientů. Výsledky byly konzistentní s daty z retrospektivní analýzy studií CRYSTAL, FIRE-3, TAILOR a CALGB/SWOG tedy i u pacientů s pravostrannými primárními tumory byla míra celkové odpovědi vyšší v kombinaci s anti-egfr terapií, než je tomu u samostatné che- 5

5 ZPRÁVA Z KONGRESU moterapie. Zajímavým, i když nesignifikantním výsledkem byl trend k lepšímu celkovému přežití i přežití bez progrese u pravostranných nádorů při kombinaci FOLFIRI + cetuximab, což by dle autorů mohlo ukazovat na synergický efekt těchto dvou látek. Vliv primární lokalizace na výsledky léčby při využití bevacuzimabu v kombinaci s chemoterapií v 1. linii bylo cílem sdružené retrospektivní analýzy ze dvou randomizovaných studií fáze III (NO16966 a AVF2107g) (6). Celkem bylo do analýzy zařazeno 1590 pacientů z obou studií, u kterých bylo možné stanovit primární lokalizaci. Ve výsledcích se ukázalo, že benefit stran doby do progrese měli z přidání bevacuzimabu jak pacienti s levostrannými (HR 0,76; 95% CI, 0,67 0,86; p < 0,001), tak s pravostrannými tumory (HR 0,75; 95% CI, 0,61 0,93; p = 0,008), u celkového přežití však statisticky významný benefit z přidání bevacuzimabu měli pouze pacienti s primárně levostrannými tumory (HR 0,85; 95% CI, 0,74 0,98; p = 0,028). Optimální dávkování systémové terapie V rámci sympozia bylo prezentováno několik prací týkajících se úpravy dávkování či složení systémové terapie v průběhu léčby s cílem mitigovat nežádoucí účinky, aniž by to vedlo ke zhoršení výsledků léčby. Regorafenib je již řadu let využíván v léčbě metastatického kolorektálního karcinomu u pacientů předléčených chemoterapií na bázi fluropyrimidinů, oxaliplatiny, irinotecanu, anti-vegf terapie a u pacientů wtras i anti-egfr terapií. V randomizovaných studiích byl prokázán jeho přínos na celkové přežití, přesto je často léčba regorafenibem limitována značnou toxicitou, zejména únavou a vznikem hand and foot syndromu (HFS) (7, 8). Studie fáze II ReDOS, jež byla letos prezentována, měla jeden z cílů srovnání standardního podání regorafenibu v dávce 160 mg/den s postupně eskalovanou dávkou, kdy pacienti začínali na dávce 80 mg/den a týdně se dávka zvyšovala na maximální dávku 160 mg/den (9). (Druhým cílem studie bylo stanovení přínosu preventivního podání clobetasolu jako prevence vzniku HFS, tato data však zatím prezentována nebyla.) Primárním cílem bylo srovnání procenta pacientů, kteří dokončili 2. cyklus a zahájili 3. cyklus léčby. V rameni s postupně eskalovanou dávkou bylo signifikantně vyšší procento (43 vs. 24 %, p = 0,028) pacientů, kteří zahájili 3. cyklus, než tomu bylo v rameni se standardním dávkováním. Méně častější byl i výskyt nežádoucích účinků grade 3 a 4 v rameni s postupnou eskalací dávky, včetně HFS (14,8 vs. 16,1 %), hypertenze (7,4 vs. 14,5 %) a únavy Ilustrační obrázek (13,0 vs. 17,7 %). Postupná eskalace regorafenibu se tedy zdá být přínosnou strategií k minimalizaci nežádoucích účinků tohoto multikinázového inhibitoru u pacientů, kteří jsou již značně předléčeni. Snažila-li se studie ReDOS o odpověď na otázku postupné eskalace dávky regorafenibu jakožto prevence nežádoucích účinků, pak japonská studie fáze II SAPPHIRE se zaměřila na otázku vlivu deeskalace režimu mfolfox6 + panitimumab v 1. linii u pacientů s wtras mcrc (10). Pacienti zařazení do studie absolvovali upfront 6 cyklů v režimu mfolfox6 + panitimumab a následně byli randomizováni do dvou ramen dalších 6 cyklů ve stávajícím režimu vs. 6 cyklů bez oxaliplatiny v režimu FU/LV + cetuximab. Primárním cílem byla doba do progrese (PFS) v 9 měsících od randomizace. Tento primární cíl byl překvapivě splněn v obou ramenech. Zdá se tedy, že časné ukončení oxaliplatiny po iniciální léčbě nemusí vést ke zhoršení výsledků léčby, a její vysazení před vznikem limitující periferní neurotoxicity by tak umožnilo její re indukci v pozdějších fázích léčby. Optimální sekvence léčby u metastatického kolorektálního karcinomu Jak již bylo zmíněno, regorafenib je indikován v léčbě u pacientů předléčených chemoterapií, anti-vegf terapií a anti-egfr terapií u pacientů s wtras tumory. Přesto zůstává otázka optimální sekvence léčby stále sporná. Studie fáze II REVERCE randomizovala 101 pacientů s wtras mcrc, kteří byli refrakterní na chemoterapii (97 % pacientů bylo navíc 6

6 ZPRÁVA Z KONGRESU předléčeno bevacuzimabem) a zatím neobdrželi anti-egfr terapii, buď do ramene s regorafenibem ve standardní dávce 160 mg/den následované po progresi cetuximabem, nebo do druhého ramene, kde byla sekvence opačná (11). Výsledky studie jsou celkem překvapivé. Při mediánu followupu 29 měsíců bylo celkové přežití vyšší v rameni s regorafenibem jako prvním lékem než v rameni s cetuximabem (17,4 vs. 11,6 měsíce, HR, 0,61; 95% CI, 0,39 0,96; p = 0,029). Při bližším pohledu je rozdíl doby do progrese v první fázi léčby u obou preparátů nesignifikantní (2,4 měsíce s regorafenibem vs. 4,2 měsíce s cetuximabem; HR, 0,97; 95% CI, 0,62 1,54; p = 0,91), ale ve druhé fázi léčby po změně léčebného režimu byla doba do progrese výrazně delší při léčbě cetuximabem (5,2 měsíce pro regorafenib následovaný cetuximabem vs. 1,8 měsíce pro cetuximab následovaný regorafenibem; HR, 0,29; 95% CI, 0,17 0,50; p < 0,0001). Výsledky tedy ukazují, že si anti-egfr terapie ponechává svou účinnost i ve vyšších liniích léčby a u vybraných pacientů, kteří zatím z nějakého důvodu anti-egfr léčbu neobdrželi v 1. či 2. linii, by předřazení regorafenibu mohlo být přínosem. Léčba metastatického kolorektálního karcinomu s prokázanou mutací genu BRAF Pacienti s nádory s prokázanou mutací V600E v genu BRAF mají obecně špatnou prognózu a toto onemocnění je často refrakterní na zavedenou systémovou léčbu (12, 13). Jistým přínosem by do budoucna snad mohla být kombinovaná terapie BRAF inhibitorem encorafenibem, MEK inhibitorem binimetinibem a cetuximabem, která se nyní zkouší v rámci studie fáze III BEACON (14). Tato studie má v plánu randomizovat 200 pacientů ve 2. či 3. linii léčby mcrc do ramene s výše uvedenou kombinací a ramene s cetuximabem a irinotecanem či FOLFIRI. Na letošním sympoziu však již byla prezentována první data z bezpečnostní lead-in fáze, kam bylo zařazeno prvních 30 pacientů. Zkoušený triplet se zatím ukázal jako dobře tolerovaný, ale především se ukazuje zajímavá účinnost této kombinace, kdy celková míra odpovědi dosáhla 41 % a dle ústního sdělení medián doby do progrese dosáhl 8 měsíců. Imunoterapie metastatického kolorektálního karcinomu s deficitem mismatch repair genů Kolorektální karcinomy s hereditární či somatickou mutací v některém z genů zodpovědných za mismatch repair představují zhruba 4 % a 19 % všech nově diagnostikovaných nádorů. Obecně jsou tyto nádory považovány za onemocnění s dobrou prognózou, s nízkou tendencí k lokálním recidivám či metastazování (15). Přesto má zhruba 3,5 5 % všech metastatických kolorektálních karcinomů prokázaný deficit v některém z těchto genů a pacienti s tímto feno typem mají výrazně sníženou léčebnou odpověď na konvenční chemoterapii. Naopak, tyto nádory obsahují velké množství mutací zodpovědných za kódování aberantních proteinů, které představují potenciální cíl pro imunitní systém. Studie CheckMate-142 se zaměřila na využití IgG4 anti-pd-1 protilátky nivolumabu v monoterapii či v kombinaci s dalšími preparáty u pacientů, kteří progredovali po alespoň jedné linii léčby na bázi fluoropyrimidinů plus oxaliplatiny nebo irinotecanu. Dříve publikovaná data prokázala relativně vysokou míru odpovědi při využití monoterapie nivolubamem a letos byla prezentována data pacientů z kohorty s kombinovanou léčbou nivolumabu a ipilimumabu (15, 16). Do této kohorty bylo zařazeno celkem 119 pacientů, kteří dostávali léčbu v režimu nivolumab 3 mg/kg a ipilimumab 1 mg/kg à 3 týdny, celkem 4krát, a poté pokračovala léčba nivolumabem 3 mg/kg à 2 týdny. Při mediánu doby sledování 13,4 měsíce byla celková míra odpovědi 55 % (publikovaná data pro monoterapii nivolumabem udávají ORR 31 %), což je jistě zajímavé číslo a ještě zajímavější bude sledovat, jaká budou data při delší době sledování. MUDr. Ivo Stankuš Radiační onkologie, KOC, Krajská nemocnice Liberec ivo.stankus@nemlib.cz Literatura 1. Iveson T, Kerr R, Saunders M, et al. Updated results of the SCOT study: an international phase III randomised (1:1) non-inferiority trial comparing 3 versus 6 months of oxaliplatin-based adjuvant chemotherapy for colorectal cancer [ESMO abstract LBA22]. Ann Oncol 2017; 28(suppl 5). 2. Saunders MP, Paul J, Crosby J, et al. SCOT: tumor sidedness and the influence of chemotherapy duration on DFS [ASCO GI abstract 558]. J Clin Oncol 2018; 36 (suppl 4S). 3. Wang W, et al. Can sidedness predict for survival in primary locoregional colon cancers? J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S;abstr 584). 4. Arnold D, et al. Prognostic and Predictive Value of Primary Tumour Side in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Cancer Treated With Chemotherapy and EGFR Directed Antibodies in Six Randomized Trials. Ann Oncol 2017 Aug 01; 28(8): p Price TJ, et al. Impact of primary tumor side (TS) on outcomes of once-every- 2-weeks (q2w) cetuximab + first-line (1L) FOLFOX or FOLFIRI in patients with RAS wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mcrc) in the phase 2 APEC trial. J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S;abstr 747). 6. Loupakis F, et al. Efficacy outcomes with bevacizumab added to chemotherapy (bev+ct) compared with chemotherapy alone (CT) in left- and right-sided 7

7 ZPRÁVA Z KONGRESU tumors in metastatic colorectal cancer (mcrc). J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S; abstr 726). 7. Grothey A, Van Cutsem E, Sobrero A, et al. CORRECT Study Group. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381(9863): p Li J, Qin S, Xu R, et al. CONCUR Investigators. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16(6): p Bekaii-Saab T, Ou FS, Anderson DM, et al. Regorafenib dose optimization study (ReDOS): randomized phase II trial to evaluate dosing strategies for regorafenib in refractory metastatic colorectal cancer (mcrc) - an ACCRU Network study [ASCO GI abstract 611]. J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S). 10. Nakamura M, Munemoto Y, Takahashi M, et al. SAPPHIRE: a randomized phase II study of mfolfox6 + panitumumab versus 5-FU/LV + panitumumab after 6 cycles of frontline mfolfox6 + panitumumab in patients with colorectal cancer [ASCO GI abstract 729]. J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S). 11. Shitara K, Yamanaka T, Denda T, et al. REVERCE: randomized phase II study of regorafenib followed by cetuximab versus the reverse sequence for metastatic colorectal cancer patients previously treated with fluoropyrimidine, oxaliplatin, and irinotecan [ASCO GI abstract 557]. J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S). 12. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS, et al. Smatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: a pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Clin Cancer Res 2014; 20: p Pietrantonio F, Petrelli F, Coinu A, et al. Predictive role of BRAF mutations in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab and panitumumab: a meta-analysis. Eur J Cancer 2015; 51: p Cutsem E, Cuyle P-J, Huijberts S, et al. CRC study safety lead-in in patients with BRAF V600E metastatic colorectal cancer: efficacy and tumor markers [ASCO GI abstract 627]. J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S). 15. Klingbiel D, et al. Prognosis of stage II and III colon cancer treated with adjuvant 5-fluorouracil or FOLFIRI in relation to microsatellite status: results of the PETACC-3 trial. Ann Oncol 2015 Jan; 26(1): p Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2017; 18(9): p André T, Lonardi S, Wong M, et al. Nivolumab + ipilimumab combination in patients with DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high (dmmr/msi-h) metastatic colorectal cancer (mcrc): first report of the full cohort from CheckMate-142 [ASCO GI abstract 553]. J Clin Oncol 2018; 36(suppl 4S). 8

8 KAZUISTIKA Rychlá, kompletní a trvalá odpověď na léčbu cetuximabem v kombinaci s chemoterapeutickým režimem FOLFOX u pacienta s diseminovaným karcinomem rekta Radim Němeček Klinika komplexní onkologické péče MOÚ, Brno Souhrn Kazuistika demonstruje případ excelentní a dlouhotrvající kompletní odpovědi primárního nádoru rekta i původně jednoznačně prokázaných jaterních metastáz na kombinovanou systémovou léčbu cetuximabem spolu s chemoterapeutickým režimem FOLFOX. Současně upozorňuje na nutnost komplexního hodnocení pacientova zdravotního stavu s ohledem na významné komorbidity, které se mohou spolu podílet na toxicitě podávané léčby a její protrahované restituci. Klíčová slova: cetuximab, FOLFOX, kolorektální karcinom Úvod Pacient, 69 let, s anamnézou esenciální hypertenze kompenzované medikací, diabetu mellitu 2. typu (od roku 2002 na inzulinoterapii) a chronické pankreatitidy (po operaci cysty pankreatu v roce 2012 současně s provedením choledochojejunoanastomózy) pozoroval cca od června 2015 postupný váhový úbytek (v celkové výši cca 7 8 kg), nechutenství a střídání zácpy a průjmu spolu s postupným rozvojem stužkovitého charakteru stolice. V prosinci roku 2015 mu byl na základě těchto potíží kolonoskopicky diagnostikován tumor rekta ve vzdálenosti cca 10 cm od anu, cirkulárně stenózující, neprostupný pro endoskop. Histologicky byl potvrzen dobře diferencovaný adenokarcinom. Následná stagingová vyšetření (CT břicha a MR malé pánve) prokázala evidentní metastázu v šestém jaterním segmentu plus další drobné hypodenzity v segmentech S4a, S8/4a a S7, současně bylo vysloveno i podezření na metastázy na bázi pravé plíce. Staging byl uzavřen jako T3bN2bM1, jednalo se tedy o IV. klinické stadium onemocnění. Nádorové markery byly již od počátku negativní. Vzhledem ke stenózujícímu tumoru bylo nutné primární zajištění pasáže, proto byla pacientovi 31. prosince 2015 ve Fakultní nemocnici Brno v Bohunicích vyšita sigmoideostomie. Po operaci byl na vlastní žádost hospitalizován v Masarykově onkologickém ústavu, kde po zhodnocení charakteru a rozsahu nádorového onemocnění byla při kolektivní onkologické rozvaze indikována paliativní chemoterapie 1. linie režimem mfolfox6. Léčba byla zahájena 13. ledna Současně bylo zažádáno o molekulární analýzu vzorku primárního nádoru, která prokázala absenci patogenních mutací ve všech v té době sledovaných kodonech onkogenu KRAS, NRAS a BRAF. Na základě těchto výsledků byl pacientovi od 2. série přidán k výše uvedenému chemoterapeutickému režimu cetuximab. Tolerance léčby byla zpočátku dobrá, objevila se pouze lehká neutropenie 1. stupně, typické chladové parestezie 1. stupně po aplikaci oxaliplatiny a očekávaný akneiformní exantém 1. stupně s maximem v oblasti obličeje a horního trupu. Současně jsme pozorovali lehkou hypomagnesemii. Po 3. sérii kombinované bio-chemoterapie však došlo ke zhoršení kožní toxicity se vznikem bolestivých kožních ragád na prstech dolních končetin, které bývají při aplikaci anti-egfr terapie rovněž popisovány jako typický nežádou- 9

9 KAZUISTIKA cí účinek léčby. Pravděpodobně koincidence s dlouhodobě ne zcela úspěšně léčeným diabetem mellitem vedla i přes chirurgické ošetření ragád a aplikaci všech známých lokálních možností léčby k velmi obtížnému a protrahovanému hojení, které si vynutilo vynechání aplikace cetuximabu v průběhu 4. a 5. aplikace systémové chemoterapie. Od 6. série byl cetuximab do kombinované léčby navrácen, přetrvávající ragády a zhoršené hojení při diabetu mellitu nás však vedly k redukci dávky cetuximabu o 20 %. Plánované přešetření v dubnu 2016 po 6. sérii bio-chemoterapie k všeobecnému překvapení prokázalo vymizení metastáz ve všech uvedených lokalitách a přetrvávající tumor rekta, laboratorně přetrvávala negativizace nádorových markerů, která byla přítomna již iniciálně. Na základě těchto výsledků bylo indikováno pokračování v zavedené terapii. Od 19. dubna 2016 byla tudíž aplikována 7. série kombinované léčby. Následně však bylo nutné léčbu přerušit, neboť došlo k traumatické fraktuře krčku pravého femuru, která si vyžádala ortopedickou operaci s totální endoprotézou pravého kyčelního kloubu (provedena 26. dubna 2016). V průběhu následné léčebné rehabilitace došlo pravděpodobně opět v souvislosti s dlouhodobě špatně kompenzovaným diabetem mellitem a současně neadekvátní sesterskou péčí ke vzniku rozsáhlých dekubitů obou pat a oblasti sakra s komplikovaným hojením. V červnu 2016 bylo s ohledem na celkový stav pacienta, lokální komplikace a dosaženou kompletní remisi metastatického onemocnění rozhodnuto o ukončení paliativní systémové chemoterapie a jejím zahájení až v případě evidentní progrese nádorového onemocnění. Další přešetření, provedené v srpnu 2016, prokázalo přetrvávající kompletní remisi metastatického onemocnění, překvapivě však byla popsána rovněž regrese dosud ponechaného tumoru rekta. Nálezy byly s pacientem důkladně probrány a domluvili jsme se na dalším sledování s perspektivou resekce primárního nádoru při přetrvávající kompletní remisi nádorového onemocnění na dalším přešetření. V listopadu 2016 bylo provedeno vyšetření PET/CT, které neprokázalo žádnou patologickou kumulaci 5-fluorodeoxyglukózy včetně sledované oblasti tumoru rekta, kde byla popsána spíše fotopenie. K potvrzení uvedeného nálezu byla v prosinci 2016 provedena kontrolní sigmoideoskopie s nálezem zúžení lumen rekta ve vzdálenosti 12 cm od anu na šíři několika milimetrů, biopsie z dané oblasti však neprokázala žádné nádorové buňky. Byla tedy potvrzena skutečná kompletní remise onemocnění, zvažovaná operace oblasti primárního nádoru nebyla po domluvě s pacientem vzhledem ke zjištěným skutečnostem a očekávanému horšímu hojení indikována, pacient byl poučen o rizicích. Dle posledního klinického vyšetření včetně kontrolního CT v lednu 2018 trvá kompletní remise nádorového onemocnění ve všech lokalitách doprovázená negativizací nádorových markerů a pacient je ve velmi dobrém celkovém stavu bez výraznějších potíží. Závěr Uvedená kazuistika demonstruje abnormální klinickou odpověď na kombinovanou systémovou léčbu cetuximabem s chemoterapií FOLFOX. I přes velmi nízký počet podaných léčebných cyklů a nepříjemnou kožní toxicitu došlo k nastolení kompletní remise nádorového onemocnění, a to jak v oblasti metastatického postižení jater (a suspektně i plic), tak v oblasti primárního nádoru rekta. Tato kompletní remise přetrvává po více než 20 měsících od jejího prvního potvrzení, kvalita života pacienta je přitom velmi dobrá. MUDr. Radim Němeček, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče MOÚ, Brno nemecek@mou.cz Tiráž Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Jednatelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Italská 24, Praha 2, Česká republika Tel.: info@wemakemedia.cz / Členové redakční rady: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc., prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc., MUDr. Eugen Kubala, prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. Odpovědná redaktorka: PhDr. Jana Vytlačilová, j.vytlacilova@wemakemedia.cz Jazyková redaktorka: Mgr. Simona Smithová Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Jakékoliv kopírování či šíření celého obsahu nebo části tohoto časopisu, ať již v tištěné či elektronické podobě, je bez výslovného souhlasu vydavatele přísně zakázáno. 7. ročník / ISSN Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E