Změny jaterní funkce při multimodální léčbě pacientů s primárními a sekundárními nádory jater. Disertační práce

Transkript

1 MASARYKOVA UNIVERZITA- LÉKAŘSKÁ FAKULTA Změny jaterní funkce při multimodální léčbě pacientů s primárními a sekundárními nádory jater Disertační práce MUDr. Jiří Tomášek Brno 2012

2 Disertační práce byla vypracována na Lékařské fakultě Masarykovy univerzity v Brně v rámci kombinované formy doktorského studia, v oboru Onkologie 5103V041. Prohlašuji, že jsem tuto práci pod vedením svého školitele vypracoval samostatně, podílel jsem se na všech krocích, tedy jejich plánování, organizaci, sběru dat, vyhodnocení a interpretaci výsledků. Nepoužil jsem jinou než citovanou literaturu. Se zapůjčováním disertační práce souhlasím. Uchazeč: MUDr. Jiří Tomášek Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologicky ústav, Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno Školitel: prim. MUDr. Igor Kiss, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče Masarykův onkologický ústav, Brno Lékařská fakulta Masarykovy univerzity, Brno Přednosta Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ: prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. 2

3 Poděkování Děkuji svému školiteli prim. MUDr. Igorovi Kissovi, Ph.D. za odborné vedení, cenné rady a připomínky, které mi během studia věnoval. Za odborné vedení jsem vděčný také prof. MUDr. Rostislavu Vyzulovi, CSc. Práce by nebyla možná bez těsné a pravidelné spolupráce s prof. MUDr. Vlastimilem Válkem, CSc. a s lékaři Radiologické kliniky FN Brno. Mimořádně cenná byla spolupráce s doc. MUDr. Jiřím Práškem, CSc. z Kliniky nukleární medicíny FN Brno a s prof. MUDr. Zdeňkem Kalou, CSc. z Chirurgické kliniky FN Brno. Děkuji za vstřícnost MUDr. Ivetě Zimové z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Brno. Velmi děkuji doc. RNDr. Ladislavu Duškovi, Ph.D. za významnou pomoc se statistickým zpracováním výsledků práce. Dále děkuji svým kolegům za spolupráci při řešení jednotlivých úkolů předkládané práce (dle abecedního pořadí): MUDr. Ondřej Bílek MUDr. Jaroslav Boudný, Ph.D. MUDr. Jana Halámková, Ph.D. MUDr. Dagmar Adámková Krákorová MUDr. Andrea Jurečková MUDr. Ján Podhorec MUDr. Lucia Šikulincová MUDr. Štěpán Tuček, Ph.D. V neposlední řadě děkuji své rodině za podporu a vstřícnost. Tato práce byla podpořena grantem NT/ /2010 Grantové agentury ČR. Brno, prosinec 2012 MUDr. Jiří Tomášek 3

4 1 Obsah 2 Úvod Teoretická část Cévy jater, mikrocirkulace Funkční morfologie jater Jaterní funkce, stručný přehled Laboratorní diagnostika hodnocení jaterní funkce Klinická relevance laboratorních vyšetření ve vztahu k protinádorové léčbě Měření jaterní funkce Skórovací systémy jaterní funkce Chromoexkreční zkoušky Retence indocyaninové zeleně Radionuklidová diagnostika funkčních poruch hepatobiliárního systému Méně používané testy jaterní funkce Hepatotoxické působení léčiv Hepatotoxické účinky vybraných protinádorových léků Vybrané perkutánní ablační techniky léčby maligních ložisek jater Transarteriální embolizace (TAE) a chemoembolizace (TACE) Regionální chemoterapie Termální ablační metody Multidisciplinární přístup k léčbě Cíle práce Projekt A Projekt B Materiál a metody Soubor pacientů Léčba TACE Radiofrekvenční ablace Embolizace portální žíly Drenáž žlučových cest Sledované laboratorní a klinické parametry jaterní funkce Hematologické parametry

5 5.3.2 Biochemické parametry Sledované klinické parametry jaterní funkce Stanovení Child-Pugh funkční třídy Speciální testy jaterní funkce Vyšetření jaterní funkce indocyaninovou zelení Vyšetření jaterní funkce kalkulací hepatální extrakční frakce Metodika statistického zpracování Výsledky Výsledky projektu A Výsledky projektu B Diskuze Závěr Literatura..66 Příloha: Přehled vlastních publikací Přehled použitých zkratek.. 86 Vlastní publikace k tématu: 1. Tomášek J, Prášek J, Kiss I et al. Hodnocení jaterní funkce v onkologické praxi. Klinická onkologie, 25, 2012, 6, Tomášek J, Tuček Š, Andrašina T. Hepatocelulární karcinom- diagnostika a terapie z pohledu klinického onkologa. Gastroent Hepatol 2011;65(3) Tomášek J, Válek V., Kala Z et al. Hepatoblastom v dospělosti pacient s dlouholetou kontrolou nemoci multimodální léčbou. Onkologie 2011; 3: Tomášek J. Možnosti farmakoterapie gastroenteropankreatických neroendokrinních tumorů. Farmakoterapie, spec. příloha Neuroendokrinní nádory, Praha, Farmakon Press, 2011, s Publikace přijaté do tisku nebo k prezentaci: 1. Tomasek J, Kiss I, Prasek J et al. The liver function assessment the indocyanine green retention in correlation with the cholescintigraphic measurement: a retrospective validation study in 107 patients with liver malignancies. Přijato k prezentaci na 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium, leden 2013, San Francisco, USA. 2. Tomášek J, Kiss I, Prášek J et al. Změny jaterní funkce při multimodální léčbě pacientů s primárními a sekundárními nádory jater. Původní práce, Klinická onkologie, přijato. 5

6 2 Úvod Snížená funkce jater může negativně ovlivnit celkový stav a prognózu každého jedince, je často limitujícím faktorem pro léčbu nádorových onemocnění. Týká se to jak protinádorové farmakoterapie, tak chirurgie jaterních nádorů a použití intervenčních radiologických metod v terapii jaterních nádorů. Primární a sekundární nádory jater jsou velmi častým terapeutickým problémem v onkologické praxi. Významným způsobem ovlivňují morbiditu a mortalitu nemocných. V případě sekundárních nádorů jater je právě jaterní postižení velmi častou příčinou úmrtí i v případě generalizace nádoru do dalších orgánů. Růst nádoru v játrech je často provázen kachektizací, poruchou koagulace, portální hypertenzí, obstrukčním ikterem a finálním jaterním selháním. Častou příčinou úmrtí při metastázách do jater je krvácení do trávicího traktu. Ke kurativní a paliativní léčbě jaterních nádorů je v praxi používána řada metod lokální terapie a další metody jsou ve vývoji. Lokální metody směřující k destrukci jaterního ložiska in situ jsou vhodné dominantně pro pacienty s vyloučeným extrahepatálním postižením. Platí to také pro chirurgickou léčbu nádorů jater. U primárních nádorů jater a některých sekundárních nádorů je ale lokální terapie často metodou volby. Z primárních nádorů jde především o hepatocelulární karcinom a cholangiocelulární karcinom, k sekundárním nádorům vhodným k této terapii patří metastázy neuroendokrinních nádorů, kolorektálního karcinomu nebo renálního karcinomu. V individuálních případech ale může být lokální terapie jaterních metastáz vhodná i pro nádory typické systémovou generalizací, jako je karcinom prsu. Cílem tohoto vysoce individuálního přístupu je stabilizovat nádor v játrech a oddálit hrozbu jaterního selhání, lokální léčba může být účinnější než systémová protinádorová terapie 1. Nezbytným předpokladem úspěšné a bezpečné léčby je znalost možných rizik, které mohou zvažovaný terapeutický postup provázet. Jedině tak lze vybalancovat někdy úzkou hranici mezi prospěchem a nežádoucími účinky léčby. Sledování jaterní funkce při léčbě jaterních malignit ke zvýšení bezpečí pacienta nepochybně patří. 3 Teoretická část 3.1 Cévy jater, mikrocirkulace Hmotnost jater představuje u dospělého člověka přibližně 3 % hmotnosti těla, u dospělého muže to je mezi g, u žen g. Jaterní parenchym má oběh nutritivní a funkční. Nutritivní oběh zajišťuje a. hepatica, funkční zásobení v. portae. Portální žilou do jater přitéká % procent krve, arteriální tepnou zbylých %. Krev přitékající jaterní tepnou zajišťuje oxygenaci a vlastní 6

7 nutrici jaterního parenchymu i stromatu jater. A. hepatica communis obvykle odstupuje jako větev z truncus coeliacus, někdy z a. mesenterica superior. Částečně krví zásobuje žaludek, duodenum a pankreas. Po odstoupení a. gastroduodenalis se z ní stává a. hepatica propria, která se v oblasti porta hepatis dělí na pravou a levou větev. Jsou velmi četné anatomické varianty, nejčastěji levá větev odstupuje z a. gastrica sinistra (10-30 %) a pravá větev z a. mesenterica (10-20 %). A. hepatica zajišťuje výživu dominantně pro žlučovody, stěny větších žil a vazivo. V portální krvi jsou koncentrovány živiny vstřebané z trávicího traktu, ale i potenciálně škodlivé látky jako jsou toxiny a xenobiotika, ke kterým patří také léčiva. V. portae zajišťuje žilní drenáž celého trávicího traktu, pankreatu, sleziny a žlučníku. Vzhledem k její anatomické lokalizaci v hloubce dutiny břišní je její diagnostika obtížná, komplikovaná je také lokální léčba. Portální žíla nemá chlopňový aparát, a proto je tlak v ní přenášen volně zpět do přívodních větví. Má významné anastomózy s žilami jícnu, s žilním plexem rekta a s povrchovými žilami břicha. Bifurkace portální žíly probíhá na hranici jaterního parenchymu a má tvar T. Do krátké silné větve pro pravý lalok se připojuje žlučníková žíla, a pak se obvykle větví na dvě větve. Větev portální žíly pro levý jaterní lalok odstupuje často skoro v pravém úhlu, je delší a slabší. Větve v. portae se větví až na preterminální portální venuly, které mohou reagovat vazokonstrikcí na vazokonstrikční podněty. V následujících terminálních venulách již k vasokonstrikci nedochází. Terminální venuly se dělí na septální, perilobulární a lobulární větvičky, které pak jako vtokové venuly (inlet venules) ústí do sinusoid. Terminální arteriální větvení v podstatě kopíruje větvení portální žíly. Část arteriální krve ze stromatu odtéká do sinusoid, část přímo do odvodného žilního řečiště. Funkční i nutritivní oběh má společnou žilní drenáž, která začíná jako vv. centrales, které probíhají centry jaterních lalůčků a spojují se ve vv. sublobulares, jejichž spojováním pak vznikají pravá, levá a střední jaterní žíla, které ústí do dolní duté žíly. Levá a střední větev se často spojují do jednoho kmene. Lobus caudatus má vlastní žilní drenáž, kterou tvoří několik větví, které se napojují přímo do dolní duté žíly, asi v pětině případů je jedna z těchto větví silnější a tvoří dolní pravou jaterní žílu. Jaterní žíly nemají chlopně. Portální triáda je tvořena větví portální žíly, jaterní tepny a žlučovodem. Jaterní parenchym se podle Couinauda dělí na osm jaterních segmentů, což jsou části jaterní tkáně soustředěné kolem této triády. Jednotlivé segmenty nejsou přesně anatomicky ohraničené žádnou vazivovou strukturou, každý segment má ale zajištěný přívod krve a odvod žluče nezávisle na ch segmentech. To je důležité v jaterní chirurgii, protože jednotlivé segmenty lze odstranit bez narušení funkce zbývající části jater 2. 7

8 3.2 Funkční morfologie jater Jaterní parenchym je tvořen ze dvou třetin vlastními parenchymovými buňkami hepatocyty. Neparenchymové buňky jsou velmi různorodé a patří k nim Kupferovy buňky, endotelové buňky (sinusoidální endotelové buňky), cholangiocyty (epitelové buňky žlučových cest), hvězdicovité buňky, oválné buňky a lymfocyty. Mezi lymfocyty patří Pit buňky, které jsou velmi pohyblivé a jako NK buňky (natural killers) jsou významné pro imunitní reakci na virovou infekci a metastatické nádorové buňky. Zmíněné oválné buňky jsou primitivní málo diferencované buňky žlučového epitelu, které mohou diferencovat na hepatocyty nebo různé epiteliální buňky (např. buňky žlučových vývodů nebo buňky střevní). Játra mají velmi komplexní strukturu a také proto existuje několik pohledů na jejich základní jednotku. Klasickou morfologickou jednotkou je jaterní lalůček (lobulus venae centralis), který má cylindrický tvar a je situován kolem v. centralis. Lalůček je tvořen trámci jaterních buněk, které jsou hvězdicovitě uspořádány kolem centrální žíly. Trámec je tvořen dvěma vrstvami hepatocytů. Mezi hepatocyty začínají žlučové kanálky, které ústí do terminálních žlučovodů. V septech mezi lalůčky se nachází terminální jaterní arterioly a venuly, terminální lymfatické cévy, nervy. Jako Disseho prostor se označuje úzký prostor mezi endotelovými buňkami a hepatocyty. Jsou v něm zastoupeny imunokompetentní Kupfferovy buňky a hvězdicovité buňky. Jaterní lalůček je tvořen všemi hepatocyty, které drénuje jedna centrální žíla a sousedí s několika portálními triádami. Další popisovanou základní strukturou je portální lalůček, což je útvar soustředěný kolem portální triády a obsahuje všechny hepatocyty, z nichž je žluč drénována do jednoho terminálního žlučovodu. Obvykle má schematicky vrcholy ve třech vv. centrales a je tak tvořen částmi tří jaterních lalůčků. Hepatocyty periportální a perivenózní mají odlišné metabolické funkce, což zajišťuje odlišné uspořádání jejich organel a různá enzymová výbava 3. Právě poznání funkční heterogenity hepatocytů vedlo k novému pohledu na základní funkční jednotku jater, kterou je nutné definovat s ohledem na přívodné cévy. Takto je definována základní funkční jednotka jater - primární acinus. Jde o velikostně i tvarově nepravidelný útvar, který bývá schematicky popisován jako útvar tvořený v jedné ose spojnicí mezi dvěma centrálními žilami a v druhé ose spojnicí mezi dvěma sousedními portálními triádami. Hepatocyty v portálním acinu mají různé funkce. Acinus lze rozčlenit na tři zóny: Zóna periportální je nejblíže přívodným cévám. Hepatocyty v ní jsou perfundovány nejdříve, krev má vysoký obsah živin i kyslíku. Hepatocyty zde jsou relativně odolné vůči hypoxii a nižšímu obsahu živin. Další je zóna přechodná a následuje zóna perivenózní kolem centrální žíly, kam se dostává již 8

9 krev s nižší koncentrací kyslíku, živin a která je již částečně zpracována aktivitou hepatocytů periportální a přechodné zóny 4. V jaterních lalůčcích také začíná biliární systém a to nejdříve jako prostor mezi jaterními trámci a teprve na periferii lalůčku se objevuje výstelka ve formě biliárního epitelu, který tvoří Herringův kanálek (ductulus bilifer). Z tohoto kanálku žluč pokračuje do portobiliárního prostoru, odkud ústí do interlobulárního žlučovodu (ductus bilifer interlobularis). Další část žlučovodů již pokračuje souběžně se stromem a. hepatica a v. portae až po větve pro pravý a levý jaterní lalok (ductus hepaticus dexter et sinister). Jejich soutokem vzniká ductus hepaticus communis, v ligamentum hepatoduodenale se připojuje ductus cysticus a žlučový vývod (ductus choledochus) pak ústí do duodena Vaterskou papilou Jaterní funkce, stručný přehled Játra jsou orgán s mimořádným metabolickým obratem. Proteče jimi 28 % celkového průtoku krve a využijí 20 % celkové spotřeby kyslíku v organismu. Jaterní funkce jsou velmi komplexní, odehrává se v nich zásadní část energetického a intermediárního metabolismu organismu. Probíhá v nich tvorba a vylučování žluči, která je důležitá jednak pro trávení tuků, jednak jsou žlučí vylučované látky, které nejsou z těla odstraňovány ledvinami. V játrech je metabolizována většina látek přicházejících portální krví z trávicího traktu ale i látky přicházející arteriální krví z celého těla. Jsou to jednak látky vznikající v těle (hormony, bilirubin, žlučové kyseliny), jednak jsou to látky exogenní, cizorodé látky (např. toxiny, léčiva). Jaterní parenchym má zásadní význam v metabolismu sacharidů, podílí se na udržování přiměřené hladiny glukózy v krvi. Řídí metabolismus aminokyselin a udržuje jejich stálou hladinu v krvi. S tím pak souvisí syntéza plazmatických proteinů, které jsou většinově syntetizovány v játrech. Také metabolismus lipidů se odehrává velkou měrou v jaterním parenchymu a tím je dán také vztah jater k přeměně lipofilních vitaminů. Důležitá je funkce při metabolismu mědi a železa. Významný je podíl jater na imunitních funkcích organismu 5. Buňky imunitního systému představují asi 10 % ze všech jaterních buněk. Jsou to mimo jiné Kupfferovy a dendritické buňky, endotelové buňky jaterních sinusoid a krevní buňky imunitního systému, které do jater vstupují a zase vystupují (lymfocyty, granulocyty) Laboratorní diagnostika hodnocení jaterní funkce Existuje několik set laboratorních testů zaměřených na diagnostiku hepatopatií. Kromě biochemických vyšetření to jsou testy serologické, hematologické, imunologické a molekulárně genetické. Při hodnocení laboratorních parametrů musíme brát v úvahu, že játra mají velkou funkční rezervu a regenerační schopnost, poškození pouze části jaterního parenchymu se nemusí laboratorně nijak projevit. Velká část biochemických vyšetření je nespecifická a patologické hodnoty mohou mít 9

10 příčinu také mimo jaterní oblast. Je nutné mít na zřeteli, že jednotlivé vyšetření přináší informaci o aktuálním stavu jater, který se podle dynamiky nemoci nebo i regenerace po inzultu může rychle zhoršovat nebo měnit k lepšímu. K přesné diagnostice jaterního poškození je obvykle nutno kombinovat výsledky několika laboratorních parametrů, které hodnotí různé jaterní funkce a většinou je nutné znát i dynamiku těchto hodnot v čase. Stručně zmíníme základní běžně používaná a dostupná laboratorní vyšetření. Míru poškození hepatocytů vyjadřují hodnoty aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT). Enzym ALT je lokalizován v játrech a je specifický pro jaterní poškození, izoenzymy AST jsou přítomny také v jiných tkáních, jako je srdeční sval, kosterní svaly, mozek, ledviny, játra, slinivka břišní a erytrocyty. AST se vyskytuje v cytosolu a v mitochondriích, ALT pouze v cytosolu. Elevace AST je prognosticky závažnější, ukazuje na nekrózu hepatocytů. Aktivitu ALT i AST ovlivňuje řada faktorů a jejich hodnoty mohou kolísat až o 30 % u zdravých jedinců i při hepatopatii. K největšímu zvýšení obou transamináz dochází při akutních virových hepatitidách, toxickém poškození jater, u akutní ischemie a při šokovém stavu s poruchou cirkulace. Hodnota elevace je závislá na rozsahu jaterního poškození, ale není prognostickým faktorem. Pokles hodnot obvykle signalizuje ústup hepatopatie, ale může také znamenat masivní nekrózu. K přechodnému vzestupu ALT a AST dochází po intervenčních zákrocích v játrech (např. chemoembolizace, radiofrekvenční ablace). Ukazatelem cholestázy nebo poškození žlučových cest je alkalická fosfatáza (ALP), gamaglutamyltransferáza (GGT) a přímý bilirubin. Nejvyšší hodnoty ALP a také GGT vyvolávají cholestatická onemocnění, v onkologii daná obvykle obstrukcí žlučovodů při nádorové infiltraci. Kostní izoenzym je příčinou elevace ALP při většině kostních chorob včetně metastatické diseminace do skeletu. Stanovení izoenzymů se rutinně neprovádí, je vždy nutná korelace s klinickým stavem. GGT se vyskytuje v různých tkáních s exkreční a absorpční funkcí, především v játrech. ledvinách, pankreatu, slezině, srdci a v mozku. Při jaterních onemocněních stoupá hodnota GGT v korelaci s ALP, GGT je však citlivější. Při cholestáze se pohybuje hodnota GGT průměrně kolem dvanáctinásobku normy, ALP dosahuje trojnásobku. Vzestup mikrosomálního izoenzymu je lehce vyvolán některými exogenními látkami. Jde především o alkohol, ale i řadu léčiv (např. cimetidin, estrogeny, fenobarbilatl, heparin, furosemid) 7. Zvýšení GGT lze zaznamenat u kuřáků, při revmatoidní artritidě, diabetu mellitu, chronické nemoci bronchopulmonální nebo hypertyreose. GGT je velmi často označována zkratkou GMT, to je ale oficiální zkratka jiného enzymu glycin-sarkosin N- methyltransferázy. 10

11 Bilirubin vzniká dominantně degradací hemoglobinu. Jeho hladina v séru vyjadřuje schopnost hepatocytů vychytávat bilirubin z plazmy, a po konjugaci s kyselinou glukuronovou jej vylučovat do žluče, jedná se tedy o transportní a exkreční kapacitu jater. Za normálních okolností se konjugovaný bilirubin vyskytuje v séru jen stopově. Ke zvýšení sérové hladiny dochází při jeho regurgitaci z hepatocytů zpět do plazmy, což provází intrahepatální i extrahepatální cholestázu. Cholestáza provází pokročilá nádorová onemocnění často, intrahepatální cholestázu lze ale vyvolat i farmakologicky. K hyperbilirubinemii dochází až po překročení značné rezervní kapacity jater, zvýšená hladina bilirubinu je indikátorem snížené jaterní funkce. Se zvýšenou koncentrací nekonjugovaného bilirubinu se setkáváme při hemolýze nebo při vrozené poruše jeho konjugace. Syntetickou kapacitu jater lze odhadnout podle hladiny některých proteinů, které se v játrech syntetizují. Kvantitativně nejvíce zastoupeným sérovým proteinem jaterní syntézy je albumin (ALB). Poločas albuminu je dnů a proto není vhodný ke sledování akutních stavů. Jaterní rezerva pro syntézu albuminu je vysoká. Kromě syntézy ovlivňuje hladinu albuminu stav nutrice, osmotický tlak, distribuční prostor a jeho katabolismus. Pokles albuminu provází dekompenzovanou jaterní cirhózu nebo rozsáhlé nádorové infiltrace jater, při ascitu albumin uniká do peritoneální dutiny. Pokles albuminu je negativním prognostickým parametrem při benigních hepatopatiích i při nádorovém onemocnění. Pro hodnocení proteosyntézy u akutních jaterních lézí je vhodný prealbumin, který má poločas 1,9 dne. Játra jsou místem syntézy mnoha koagulačních faktorů, jedním z nich je protrombin. Koagulační poruchy také odrážejí jaterní funkci. Běžně se používá stanovení protombinového času, který zachycuje aktivitu zevní cesty koagulační kaskády. Obvykle je vyjadřován jako INR (international normalized ratio). Prodloužení protrombinového času při hepatopatii má prognostický význam, ale INR může být pochopitelně ovlivněn řadou jiných faktorů (např. deficit vitaminu K, antikoagulační terapie nebo konsumpční koagulopatie). Amoniak vzniká metabolismem dusíkatých látek, především aminokyselin. V játrech z něj vzniká urea. K vzestupu dochází u jaterní insuficience, ale zvýšené hodnoty mohou mít řadu nehepatálních příčin (např. krvácení do GIT, vysoce proteinová dieta, krevní transfuze, větší fyzická zátěž, kouření, tvorba amoniaku působením H. pylori v žaludku). Jednotlivé vyšetření je obtížně interpretovatelné, větší váhu má série několika hodnot v několikadenních intervalech a kolerace je lepší při odběru arteriální než venózní krve. Zvýšení biochemických testů jaterní funkce u onkologického pacienta nemusí být v souvislosti s nádorovým onemocněním, ani jeho léčbou. Vybrané obvyklé možné příčiny jsou shrnuty v tabulce 1. 11

12 Tabulka 1 Vybrané nenádorové příčiny zvýšení jaterních biochemických testů Zvýšená hodnota GGT ALP AST AST a ALT Bilirubin nekonjugovaný Bilirubin konjugovaný Snížená hladina albuminu Zvýšená hodnota INR Příčina Alkohol, steatóza jater, nemoci pankreatu, obezita, diabetes mellitus, infarkt myokardu, renální insuficience,chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc, léky: fenytoin, barbituráty, estrogeny, cimetidin, heparin Cholestáza, cirhóza, kostní choroby, některá revmatologická onemocnění, vaskulitidy, hyperparatyreóza, akromegalie Svalové poškození, intenzivní cvičení, hemolýza, alkoholové poškození jater, obezita Hepatitidy (virové, alkoholické, lékově indukované), intenzivní cvičení, myositida, akutní pravostranné srdeční selhání, akutní ischemie, cirkulační šokový stav, steatóza Hemolýza, Gilbertův syndrom, sepse, totální parenterální výživa, operační zátěž Biliární obstrukce Snížená syntéza: Malnutrice, malabsorpce, jaterní selhání, zánětlivé stavy Zvýšené ztráty: Nefrotický syndrom, enteropatie se ztrátou bílkovin, popáleniny, ascites Nedostatek vitaminu K, warfarinizace, koagulopatie, cirhóza Klinická relevance laboratorních vyšetření ve vztahu k protinádorové léčbě Podle kritérií toxicity NCI CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) verze 4.0 je hodnocen nežádoucí účinek jako těžký (stupeň 3) v případě, že dochází k vzestupu ALT, AST, ALP na 5-20 násobek horní hranice normy, bilirubinu na 3-10 násobek 8. Nad těmito hodnotami pak jde již o 4. stupeň, který je popisován jako život ohrožující. K vzestupu těchto laboratorních parametrů a jejich následnému poklesu ale může dojít i u asymptomatických pacientů. Typickým příkladem je vzestup enzymů jaterního souboru v následujících hodinách po chemoembolizaci nádorového ložiska v játrech. Zachycení vrcholů aktivity enzymů závisí velmi na čase, kdy je vyšetření po výkonu nebo aplikaci léčiva provedeno. Prognózovat poškození jater na základě těchto maximálních hodnot je velmi sporné a tyto hodnoty neodrážejí funkční stav a kapacitu jater. Vyšetření enzymů jaterního souboru před zahájením a mezi cykly chemoterapie je obvyklou praxí, na základě těchto vyšetření je odhadována metabolická kapacita jater a upravováno dávkování chemoterapie, případně je konstatována její kontraindikace. Toto vyšetření jednak popisuje stav jater před zahájením léčby a pak vývoj v jejím průběhu. Je nutné si ale uvědomit, že normální hodnoty jaterních enzymů nevylučují 12

13 jaterní onemocnění. Např. nemocní s chronickou hepatitidou B, C nebo steatózou jater mohou mít normální hodnoty. 3.5 Měření jaterní funkce Skórovací systémy jaterní funkce V praxi se běžně používá několik skórovacích systémů, které umožňují hodnotit jaterní funkci kombinací několika laboratorních a klinických parametrů. Child-Pughova klasifikace jaterní funkce (Child-Turcotte-Pugh skóre) dobře hodnotí stav jater u pacientů s jaterní cirhózou a zařazuje pacienty do funkční třídy A, B nebo C (tabulka 2). Tento model (Child-Turcotte) byl původně vyvinut pro stanovení rizika pacientů léčených portosystémovou anastomosou 9 pro krvácení, později byla klasifikace modifikována, v Pughově modifikaci bylo vynecháno hodnocení nutrice a nahrazeno protrombinovým časem. K predikci přežití pacientů s dekompenzovanou jaterní cirhózou se v transplantologii používá skórovací model MELD (model for end-stage liver disease), který vychází z hodnoty kreatininu a bilirubinu v séru, a hodnoty INR 10. Na rozdíl od Child-Pughovy klasifikace je v tomto modelu zahrnuta i funkce ledvin 11. Model určuje pravděpodobnost tříměsíčního přežití pacientů čekajících na transplantaci jater a je používán např. organizacemi Eurotransplant a UNOS (United Network for Organ Sharing). Vzorec má různé modifikace, online výpočet lze najít na webových stráknkách UNOS 12. MELD skóre = x Log e (kreatinin mg/dl) x Log e (bilirubin mg/dl) x Log e (INR) + 0,6431 Pro pediatrické pacienty vznikl obdobný model PELD 13. Kromě faktorů užívaných pro dospělé jsou při výpočtu PELD zahrnuty údaje o sérové koncentraci albuminu a o růstu. Mezi další metody vyšetření jaterní funkce řadíme chromoexkreční zkoušky, clearance kofeinu, galaktózový eliminační test, dechové testy. 13

14 Tabulka 2 Child-Pughova klasifikace funkčního hodnocení jater u pacientů s cirhózou Klinické a laboratorní Bodová hodnota parametrů parametry Bilirubin (μmol/l) < >50 Albumin g/l > <28 Ascites 0 reverzibilní ireverzibilní Encefalopatie 0 mírná (1 a2) zřetelná (3 a 4) INR <1,7 1,71-2,20 >2,20 Zhodnocení: třída A: 5-6 bodů, třída B: 7-9 bodů, třída C: bodů Chromoexkreční zkoušky K chromoexkrečním zkouškám jaterní funkce se používají látky, které jsou po nitrožilním podání vychytávány játry a vylučovány do žluči. Koncentrace příslušné látky se stanoví v séru testované osoby obvykle kolorimetricky krátce po promísení a další nejméně jeden vzorek krve se odebírá po určité době. Poměr obou koncentrací vyjadřuje tzv. retenci látky v určitém čase. K chromoexkrečním zkoužkám se užíval bromsulfoftalein (BSP), v současné době nejčastěji indocyaninová zeleň (ICG) Retence indocyaninové zeleně Indocyaninová zeleň je barvivo rozpustné ve vodě, které se po intravenózním podání váže na albumin a beta-lipoproteiny a je selektivně vychytáváno játry a nezměněné vylučováno žlučí. Není žádná mimojaterní cesta metabolismu nebo vylučování ICG 14. Eliminace ICG z krevního oběhu je závislá na perfuzi jater, vychytávání jaterním parenchymem a exkreci do žluči. Není ale ovlivněna enterohepatálním oběhem 15. ICG je látka velmi dobře tolerovaná, netoxická, v literatuře je jen minimum zpráv o nežádoucích účincích, také paravenózní aplikace je dobře tolerována. Nejsou popsány žádné významné interakce s jinými léčivými přípravky nebo jiné interakce. ICG byla zavedena do praxe na začátku šedesátých let. Vlastní vyšetření probíhalo v minulosti obvykle podáním ICG ve formě bolusu a pak opakovanými odběry žilní krve z druhé paže. Koncentrace ICG v krvi pak byla stanovována pomocí spektrální fotometrie 16,17. Takto prováděné vyšetření bylo časově a organizačně náročné. Velkým krokem vpřed proto bylo zavedení neinvazivní transkutánní monitorace ICG v krvi. Tato technika je velmi blízká pulsní oxymetrii. Vyšetření lze opakovaně provádět jednoduše přímo u lůžka pacienta, výsledky jsou známy okamžitě. V několika studiích byla potvrzena rovnocennost invazivního a neinvazivního stanovení ICG v krvi 18,19. Základní parametry, které lze při vyšetřování jaterní funkce pomocí ICG sledovat jsou míra eliminace ICG z plazmy (Plasma Disappearance Rate, PDR) a míra retence ICG po 15 minutách (ICG R15) (tabulka 3). 14

15 Tabulka 3 Parametry vyšetření jaterní funkce pomocí ICG Parametr Normální hodnoty PDR : Míra eliminace ICG z plazmy (Plasma Disappearance Rate of ICG) (%/min) R15 : Míra retence ICG po 15 minutách (%) 0-10 Vyšetření clearance ICG se používá jako parametr jaterní funkce u kriticky nemocných pacientů, kdy dobře koreluje s přežitím 20. V chirurgii jater pomůže stanovení funkční rezervy jaterního parenchymu pomocí ICG ke stanovení bezpečného rozsahu resekčního výkonu tak, aby po resekci byla funkce zbytkového parenchymu jater dostatečná. Existuje několik kritérií, podle kterých je volen maximální rozsah resekce. Leypold 21 se opírá pouze o hodnotu retence ICG (tabulka 4), Miyagawův algoritmus je komplexnější, zahrnuje také stav ascitu a hladinu bilirubinu (tabulka 5) 22. V případě rozsáhlých resekcí jaterního parenchymu je důležitá znalost objemu zbytkového jaterního parenchymu po resekci, toto objasní CT volumetrie jater 23. Nejrizikovější jsou k velkým jaterním resekcím vysokého věku, se sníženou jaterní funkcí po dlouhé neoadjuvantní chemoterapii a pokud dochází k cirhotické přestavbě jater 24. Tabulka 4 Vztah ICG R15 a jaterní resekce podle Leypolda Vztah ICG R15 a rozsahu jaterní resekce <6 % Bez omezení velikosti resekce 7-15 % Nejvíce bisegmentektomie % Segmentektomie % Povrchní jaterní excize 15

16 Tabulka 5 Kritéria bezpečné jaterní resekce (upraveno podle Miyagawy a kol 1995 a Kysely 2006) Ascites Nepřítomný nebo kompenzovaný Dekompenzovaný Kontraindikace jaterní resekce Bilirubin v séru μmol/l normální 19,0 26,9 27,0-34,9 35,0 a více Limitovaná resekce Míra retence ICG po 15 minutách Enukleace Kontraindikace resekce Norma % % % 40 %< Hemihepatektomie, rozšířené hemihepatektomie Bisegmentektomie Segmentektomie Limitovaná resekce Enukleace Radionuklidová diagnostika funkčních poruch hepatobiliárního systému Funkční schopnost jater a také kinetiku žlučových cest můžeme hodnotit pomocí dynamické cholescintigrafie. Toto vyšetření má také morfologické aspekty. K vyšetření jsou používána radiofarmaka založená na bázi kyseliny iminodioctové (IDA), která jsou značena 99m Techneciem. HIDA je firemní označení iminodioctové kyseliny. HIDA má rychlou hepatobiliární kinetiku. Po intravenózní aplikaci je HIDA vychytávána hepatocyty a vylučována do žlučových kanálků a žlučových cest, hromadí se pak ve žlučníku, odkud se vyprazdňuje po evakuačním podnětu. Evakuačním podnětem může být 50g čokolády nebo i.v. podaný cholecystokinin. Průchod radiofarmaka játry a jeho pasáž žlučovými cestami až do duodena a tenkého střeva je při vyšetření sledován scintilační kamerou v krátkých intervalech. Rychlost transportu radiofarmaka játry může být ovlivněna hypoalbuminemií a hyperbilirubinemií, které vylučování zpomalují 25. Rychlost vychytávání je závislá na množství hepatocytů v játrech a jejich funkčním stavu. Jaterní clearance 99m Tc-HIDA je dána funkčním stavem hepatocytů a průchodností žlučových cest. Prodloužení clearance je tedy dáno nižší funkcí hepatocytů, zpomalením transportu žlučovými cestami nebo kombinací obou faktorů 26. Jaterní funkci nelze stanovit např. pouze na základě hodnocení maxima aktivity nad játry. Musíme brát v úvahu rychlost transportu radiofarmaka do jater nebo možnost zpomalení transportu ve žlučových 16

17 cestách.možným řešením je použití dekonvoluční analýzy 27,28. Dekonvoluční analýza je matematická metoda, při které jsou složitější křivky rozloženy na křivky jednodušší. Schopnost jater metabolizovat HIDA lze využít ke kvantifikaci jaterní funkce výpočtem hepatální extrakční frakce (HEF). Do dekonvoluční analýzy je zadávána jako vstupní křivka průběh aktivity v čase nad srdcem, která je obrazem měnící se koncentrace radiofarmaka v krevním oběhu a která má vliv na jeho vychytávání hepatocyty a následný metabolismus. Druhou zadávanou křivkou je křivka průběhu aktivity v čase nad jaterním parenchymem. Výsledná křivka po dekonvoluci je hypotetická křivka, která by vznikla záznamem nad játry, pokud bychom aplikovali jednotkový bolus radiofarmaka přímo do jaterní tepny. Při normální funkci jater je téměř 100 % HIDA při prvním průtoku játry vychytáno hepatocyty, metabolizováno a transportováno do žlučových cest. Při snížení jaterní funkce část radiofarmaka zůstává v krevním oběhu delší dobu. Hepatální extrakční frakce vyjadřuje, jak velká část HIDA je při jednom průchodu játry vychytána. Je udávána v procentech, normální hodnoty jsou %, při velmi těžkém snížení jaterní funkce jsou hodnoty kolem 10 % 22 (tabulka 6). Tabulka 6 Hodnocení jaterní funkce podle HEF HEF % HEF % HEF % HEF <60 % Normální funkce Mírně snížená funkce Středně snížená funkce Silně snížená funkce Méně používané testy jaterní funkce Ostatní zkoušky k vyšetření funkce jater uplatnění v onkologii nemají. Jde o jaterní funkční zátěžové testy, kdy jsou podána xenobiotika a je sledována jejich prostá jaterní exkrece nebo jednoduchá biotransformace probíhající v játrech 29. Měří se pak clearance dané látky (galaktózový eliminační test, již zmíněná indocyaninová zeleň) nebo koncentrace metabolitu dané látky (aminopyrinový dechový test) 30. V praxi se již nepoužívá galaktózový eliminační test. Glaktóza je zčasti metabolizována na CO 2, zčásti je vylučována močí. Při zhoršeném jaterním metabolismu galaktózy se zvyšovala její koncentrace v moči. Test clearance 13 C značeného kofeinu využívá metabolismu kofeinu cytochromem P450. Metabolity je možno měřit ve vydechovaném vzduchu( 13 CO 2 ) nebo v periferní krvi (methylxantiny) 31. V minulosti se používaly dechové testy s aminopyrinem nebo antipyrinem, které byly značeny 14 C. Tyto látky jsou metabolizovány v játrech až na CO 2, který je vydechován. Při testu je měřena aktivita 14 CO 2 ve vydechovaném vzduchu 32. Test byl nahrazen dechovými testy s 13 C, což je neradioaktivní stabilní izotop uhlíku, který se vyskytuje v přírodě. Pro testování jaterní funkce se obvykle používá metacetin značený 13 C. Metacetin je pomocí cytochromu P450 metabolizován na CO 2 a acetaminofen. 17

18 Test s 13 C značeným metacetinem měří jaterní demetylaci a oxidaci. Při vyšetření vydechuje testovaná osoba v intervalech do speciálních sáčků, v kterých je pak stanovován poměr 13 CO 2 a 12 CO 2. Jde o neinvazivní test dobře korelující s klasifikací Child-Pugh. Prognostický význam testu v onkologii ani význam pro jaterní resekce zatím přesně popsán nebyl Hepatotoxické působení léčiv Hepatotoxické látky lze rozdělit na skutečné hepatotoxiny (pravé, přímé, obligátní) a potenciální hepatotoxiny (netypické, senzitivující, nepřímé). Pravé hepatotoxiny poškozují játra u každého jedince, pokud jsou podány v dostatečné dávce. Mají konstantní latentní období. Obvykle jde o látky chemického průmyslu, méně často jde o přírodní látky, vzácně o léky (např. paracetamol, merkaptopurin). Potenciální hepatotoxiny poškodí játra jen u některých jedinců, není jasná závislost na dávce. U více než 1000 léčivých přípravků je popsáno možné hepatotoxické působení, u většiny se riziko poškození pohybuje mezi 1/ / Vysoký stupeň hepatotoxicity brání zavedení přípravku do praxe. Hepatotoxické látky mohou způsobit řadu typů jaterních lézí. K nejčastějším patří: hepatocelulární nekróza, cholestáza, toxická alergická reakce, venookluzivní poškození, steatóza, jaterní fibróza, cirhóza a také nádory jater. Mechanismus hepatotoxického účinku xenobiotik a tedy i léků může být různý. Molekulární léze může být vyvolána kovalentní vazbou toxické látky na proteiny, což může vyvolat nekrózu jaterních buněk, vazba na nukleové kyseliny může mít mutagenní účinek. Narušení transportních systémů v jaterní buňce může být důvodem cholestázy. Léky mohou vyvolat protilátkami zprostředkovanou hepatotoxicitu, indukovat apoptózu nebo poškodit mitochondriální funkce. Výsledné jaterní poškození je často kombinací několika účinků 34. V průběhu onkologické léčby může dojít k lékovému poškození jater po podání antibiotik, analgetik, antiemetik, parenterální nutrice, ale i léčiv z jiných lékových skupin a především při vlastní protinádorové medikaci. Musíme brát v úvahu, že řada pacientů užívá volně prodejná léčiva, doplňkové podpůrné preparáty a potravinové doplňky. Vyšší riziko jaterního poškození je u dětí a starších pacientů, u žen, u pacientů ve špatném nutričním stavu, při změnách v průtoku krve játry (srdeční selhání, poruchy gastrointestinálního traktu), při renálním poškození, při endokrinopatiích (diabetes mellitus, hypertyreóza). 18

19 3.7 Hepatotoxické účinky vybraných protinádorových léků Doxorubicin Podání doxorubicinu je ojediněle spojeno s přechodnou elevací aminotransferáz 35. Etoposid V případě vysokodávkované chemoterapie v transplantačních režimech může vyvolat venookluzivní chorobu. Tento stav je život ohrožující. Při běžném dávkování je hepatotoxicita vzácná, bývá hepatocelulárního typu 36,37. Cisplatina Může indukovat zvýšení transamináz, obvykle jen přechodně, vzácněji steatózu a cholestázu. 38 Dakarbazin Podání je vzácně komplikováno hypersenzitivní hepatitidou, dobře reagující na přerušení léčby a podání kortikoidů, kazuisticky může dojít k fulminantnímu jaternímu selhání. 39 Fluorouracil Může vyvolávat steatózu, ale bez zvýšené morbidity nebo mortality. 40,41 Gemcitabin může zvyšovat hladinu aminotransferáz, obvykle přechodně 42. Irinotekan Po léčbě irinotekanem často (25-50 %) vzniká steatóza a steatohepatitida, která může při následné resekci jaterních metastáz zvyšovat mortalitu. Po podání irinotekanu dochází až u 25 % jedinců k většinou reverzibilní elevaci bilirubinu a aminotransferáz 43. Kapecitabin Až u čtvrtiny pacientů můžeme zachytit reverzibilní zvýšení bilirubinu, obvykle bez elevace obstrukčních enzymů. 44,45 Melfalan, Busulfan 19

20 Při vysokodávkovém podání je riziko vzniku venookluzivní choroby. 46,32 Methotrexát Při vyšším dávkování běžně dochází k přechodné elevaci ALT, AST. Dlouhodobé podání (revmatologické indikace, imunosupresní léčba) a kumulativní dávka nad 2g mohou být provázeny steatózou, atrofií jater, nekrózou, periportální fibrózou, cirhózou. 47 Oxaliplatina Může vyvolat vaskulární změny jaterního parenchymu na úrovni sinusoidů. Tento účinek je častý, je popisován ve % případů po neoadjuvantní léčbě po resekci jaterních metastáz. Tímto se zvyšuje morbidita, ale ne mortalita 48,43. Bevacizumab podávaný v kombinaci s oxaliplatinou může mít projektivní účinek proti zmíněným mikrovaskulárním změnám v játrech 49. Paklitaxel Ve vyšším dávkování obvykle reverzibilně zvyšuje hladinu AST, ALT, ALP. 50 Topotekan Může zvyšovat hladinu ALT a ALP při vyšším dávkování, stav je reverzibilní. 51 Interferon Zvýšení hladin aminotransferáz se vrací po vysazení obvykle do normy. 52 Lanreotid, oktreotid Při dlouhodobé léčbě je zvýšené riziko tvorby žlučových kamenů, často asymptomatické, vhodná laboratorní monitorace enzymů jaterního souboru. 53 Gefitinib Mírné zvýšení aminotransferáz, klinicky málo významné. 54 Imatinib Zvýšení hladiny bilirubinu a aminotransferáz, méně často až 4. stupně, vzácně jaterní nekróza, selhání. 55,56 Pazopanib 20

21 Zvýšení hladiny bilirubinu, aminotransferáz, jaterní funkce. Během léčby je nutné laboratorně stav jater sledovat a případně přerušit nebo redukovat dávku 57,58. Sorafenib Vzácněji se může objevit vzestup bilirubinu a léky indukovaná hepatitida. 59 Sunitinib Hepatotoxicita je vzácná, monitorace základních laboratorních parametrů jaterního souboru při léčbě je nutná. Jaterní selhání při léčbě sunitinibem je popsáno u < 1 % případů 60,61. Trastuzumab Poškození jater po podání trastuzumabu není příliš časté, ke sledování při léčbě plně dostačuje kontrola enzymů jaterního souboru a bilirubinu Vybrané perkutánní ablační techniky léčby maligních ložisek jater Ablace nádorové tkáně je možné dosáhnout aplikací chemických látek do nádorového ložiska nebo jeho termickým ovlivněním 63. Tímto zásahem dochází k úplnému nebo částečnému zničení nádorového ložiska. Při chemické ablaci jsou chemické látky aplikovány intravaskulárně nebo intersticiálně. Jde o intersticiální aplikaci etanolu, nebo kyseliny octové, což vede ke vzniku koagulační nekrózy. Ke stejnému efektu vede také aplikace horkého fyziologického roztoku. Ablace nádorového ložiska lze také dosáhnout intravaskulární aplikací embolizačního materiálu do přívodné cévy nádoru jater. Embolizační látka může být ve směsi s cytostatikem nebo může být cytostatikum na embolizační částice navázáno. Výrazný cytotoxický efekt má i samotná regionální chemoterapie cestou a. hepatica Transarteriální embolizace (TAE) a chemoembolizace (TACE) Primární i sekundární nádory jater jsou dominantně (až z 95 %) prokrveny arteriální krví 64,65. Zásobení zdravých jater kyslíkem se děje asi z 50 % portální krví 66. Rozdíl v prokrvení normálního jaterního parenchymu a maligních ložisek v játrech umožňuje využít arteriální cestu k léčbě jaterních tumorů. Při regionální aplikací cestou a. hepatica se embolizační materiál a léčiva dostávají do nádorového ložiska a jaterní parenchym je toxicitou léčby zatížen výrazně méně. Při chemoembolizaci se do jater dostává oproti systémovému podání vysoce koncentrované cytostatikum. Vazba cytostatika na embolizační materiál a jeho postupné uvolňování výrazně prodlužuje biologický poločas bez zvýšení systémových toxických účinků. Ischemie tkáně sama o sobě vede k prodloužení retence cytostatika v embolizované oblasti. Již na konci osmdesátých let Sasaki ve své studii na resekátech ukázal 21

22 šestinásobné prodloužení retence cisplatiny v embolizované tkáni proti okolnímu jaternímu parenchymu 67. Embolizace cestou jaterní arterie vyvolává ischemii embolizované oblasti. Hypoxie embolizované tkáně vede k inhibici jejího růstu až k její nekróze. K embolizaci se používají různé materiály. Dlouhou dobu byla nejpoužívanějím embolizačním materiálem olejová kontrastní látka Lipiodol Ultra-fluide. Jde o směs jodizovaného etyléteru (60 %) a glycerinesteru (40 %) makového oleje. Samotný Lipiodol má minimální vlastní cytotoxickou účinnost, ale funguje ve formě suspenze jako dobrý nosič pro cytostatikum. Po aplikaci do jaterní arterie lipiodol zpomaluje arteriální cirkulaci a je koncentrován v nádorové tkáni. Při selektivní embolizaci se lipiodol dostává cestou jaterních arteriol do sinusoidů a odtud dochází k jeho protlačení do terminálních venul v. portae. Vyplnění řečiště lipiodolem vede k zablokování toku krve do embolizované tkáně a k její ischemizaci. Vysoké dávky lipiodolu mohou právě průnikem až do terminálních větviček portálního řečiště vyvolat poruchu jaterní funkce a infarkt jaterního parenchymu 68. Dalším embolizačním materiálem je želatinová pěna (Curaspon). Chemoembolizace lipiodolem může být zakončena právě embolizací kaší z želatinové pěny 69. Při srovnání efektu embolizace lipiodolem a želatinovou pěnou u nemocných s HCC byly výsledky celkového přežití obdobné 70. Moderním embolizačním materiálem jsou přesně kalibrované hydrogelové mikrokuličky z polyvinylalkoholu (drug-eluting beads). Tyto mikrokuličky (např. DC Bead, firma Biocompatible) jsou hydrofilní, nevstřebatelné a jsou schopné vázat cytostatikum (nejčastěji doxorubicin nebo irinotekan). Po aplikaci se pak toto cytostatikum z kuliček postupně uvolňuje. Vyrábí se v různých velikostech, nejmenší mají μm, největší μm. Při použití malých kuliček se embolizačním materiál dostává do úplné periferie arteriálního řečiště Selektivní a neselektivní embolizace Mimořádný význam má způsob provedení embolizace. Úspěšnost embolizace je dána vaskularizací nádorového ložiska a selektivností výkonu. Nejlepšího výsledku je dosaženo, pokud ložisko embolizováno kompletně s minimálním zasažením okolní jaterní tkáně. Toho je dosaženo, pokud je embolizována jen přívodná tepénka k nádoru. Při selektivním výkonu intervenční radiolog zavádí katétr cestou a. hepatica propria do pravé nebo levé jaterní tepny a pak do její větve pro jednotlivý segment a snaží se mikroinstrumentáriem nasondovat přívodnou tepénku k tumoru. Intervenční výkon má komplexní charakter. Je zahajován angiografií se zmapováním cévního řečiště jater, podle potřeby mohou být embolizovány tepenné kolaterály, aby se zabránilo nechtěnému úniku embolizačního materiálu mimo cílovou oblast. Při neselektivním výkonu je katétr zaveden do a. 22

23 hepatica propria, případně do její pravé nebo levé větve. Selektivní a neselektivní embolizace vede k rozdílným výsledkům léčby. Randomizovaná studie z roku neprokázala prospěch neselektivní chemoembolizace v léčbě HCC a právě pro neselektivní provedení výkonu byla tato studie kritizována. Řada studií se selektivním provedením TACE prospěšnost léčby u jednotlivých diagnóz potvrdila. Prospektivní randomizovaná Llovetova studie z roku 2002 potvrdila prospěšnost TACE proti symptomatické léčbě u HCC. Studie měla 3 ramena: TACE, TAE a nejlepší podpůrnou terapii. Studie byla zastavena předčasně a v době ukončení studie bylo celkové přežití v rameni s TAE a TACE stejné. Přídatný efekt cytostatika k samotné embolizaci v rámci TACE nebyl v případě provedení s olejovou embolizační látkou jednoznačný Indikace a kontraindikace TACE Pro léčbu embolizačními metodami jsou vhodné především dobře vaskularizované nádorové malignity. Arteriální prokrvení lze posoudit na CT v arteriální fázi vyšetření jater. Jde především o hepatocelulární karcinom (HCC), metastázy neuroendokrinních nádorů (NEN), metastázy kolorektálního karcinomu (CRC), v menší míře pak metastázy karcinomu ledviny (RCC), sarkomů měkkých tkání a ch solidních nádorů. Embolizační metody jsou používány dominantně v situacích, kdy není možné chirurgické nebo jiné kurativní řešení. U některých zmíněných nádorů není regionální léčba jaterních metastáz součástí obvyklých léčebných algoritmů nebo doporučení, ale je volena v rámci individualizované léčby konkrétního pacienta. Cíle embolizační terapie jsou sice paliativní, ale u některých nádorů dokáže tato léčba výrazným způsobem prodloužit život pacientů. Jde hlavně o hepatocelulární karcinom a metastázy neuroendokrinních nádorů, dobře prokrvené mohou být také metastázy kolorektálního karcinomu nebo cholangiocelulární karcinom. Obvyklou situací, kdy je TACE indikována je lokalizace metastáz pouze v játrech nebo pokud je extrahepatální postižení jen minimální a v aktuálním stavu pacienta málo významné nebo řešitelné jinou metodou. Pacient by měl mít dobrý výkonnostní stav PS WHO (performance status podle WHO) 0-1. V případě, že má pacient PS 2 lze výkon indikovat pouze pokud je reálná šance, že tato léčba povede k výraznému zlepšení celkového stavu. V neposlední řadě je podmínkou TACE adekvátní jaterní funkce. Pokud pomineme obecně onkologické kontraindikace jako je špatný výkonnostní stav pacienta, extrahepatální postižení nebo možnost jiné účinnější léčby, je překážkou provedení TACE většinou snížená jaterní funkce u HCC v terénu jaterní cirhózy. Absolutní kontraindikací TACE je rozsáhlé postižení jater nádorem, které nelze embolizacemi zvládnout, vážný infekt nebo ikterus 73. Relativní 23

24 kontraindikací výkonu je neřešitelná krvácivá diatéza, špatný výkonnostní stav, neřešitelné arteriovenózní zkraty, významná renální insuficience a encefalopatie. Relativní kontraindikací je trombóza portální žíly, ale výkon lze provést v případě, že jsou zachovány hepatopetální toky v portálním řečišti kolaterálami 74,75. Patologie žlučovodů může komplikovat TACE. Biliární obstrukce, inkompetence Oddiho svěrače včetně provedené sfinkterotomie, provedená hepatikojejunoanastomosa nebo zavedený biliární drén zvyšují riziko vzniku abscesu po provedení TACE 76,77. Riziko vzniku jaterního abscesu je zvýšené také v případě jen částečné biliární obstrukce v játrech v případech, kdy je hladina bilirubinu v séru normální. V případě, že je u těchto pacientů TACE prováděna, je nutná masivní antibiotická profylaxe Možné komplikace TACE Komplikace TACE lze rozdělit podle jejich charakteru tak, jak jsou obvykle hlášeny v klinických studiích na velké, resp. vážné a malé. Vážné komplikace vedou k přijetí pacienta k hospitalizaci nebo k jejímu prodloužení, trvalému poškození pacienta nebo k jeho úmrtí. Malé komplikace nevedou k trvalému poškození pacienta, obvykle jsou vyřešeny medikací za krátké hospitalizace nebo i ambulantně. Postembolizační syndrom je spíše pravidelný nežádoucí účinek embolizace než neočekávaná komplikace, v různé míře se objevuje až u 90 % pacientů po TACE. Do obrazu tohoto syndromu patří bolest břicha, přechodná febrilie, anorexie, nausea, zvracení a slabost 79. Přesná příčina postembolizačního syndromu není známa, ale vzhledem k rozmanitosti klinického obrazu nebude nejspíše jednotná. Symptomatologii jistě může ovlivnit uvolnění řady cytokinů při vzniku nekrózy v tumoru a ischemii jaterního parenchymu, uvažována je možnost napnutí jaterního pouzdra a ischemie žlučníku 80. Postembolizační syndrom obvykle odezní do několika dnů. Nelze predikovat přesně, u koho tento syndrom vznikne, častější je po použití většího množství embolizačního materiálu a pokud je embolizována oblast žlučníku. Častěji také vzniká při první embolizaci, následující výkony již bývají lépe tolerované. Je to dáno nejspíše redukcí funkčního arteriálního řečiště v cílové oblasti po první embolizaci. Embolizace mimo cílovou oblast znamená neúmyslnou embolizaci arteriálního řečiště mimo oblast nádoru. Prevencí této komplikace je vstupní angiografie ke zjištění anomálií arteriálního řečiště jater a k zachycení odstupu extrahepatických arterií. Popisovanou komplikací bývá např. ischemie žaludku po neúmyslné embolizaci a. gastroduodenalis. Superselektivní provedení TACE výrazně redukuje možnost této komplikace. Pokud není možné zavedení katetru až za odstup extrahepatických arteriálních větví, je nutné tyto větévky předem cíleně embolizovat coily nebo jiným embolizačním materiálem. 24

25 Žlučovody jsou na rozdíl od ho jaterního parenchymu vyživovány pouze arteriální krví z větví a. hepatica, zcela chybí výživa ze strany portálního cévního systému. To je důvodem, proč při TACE může dojít k ischemizaci cévního plexu kolem žlučovodu a jeho poškození. Výsledkem může být ruptura žlučovodu a vznik biliomu. TACE jaterních metastáz je touto komplikací provázena častěji než TACE HCC. V případě TACE HCC je častější u pacientů s jaterní funkcí Child-Pugh B/C proti Child-Pugh A 81. Vysvětlením může být, že při cirhotické přestavbě jaterního parenchymu dochází také k hypertrofii peribiliárního kapilárního plexu s nárustem kolaterál, což je projektivní faktor proti embolizaci a ischemickému poškození žlučovodů 82,83. Po TACE může dojít k ruptuře tumoru, což je obvykle výsledkem nekrózy tumoru a jeho kapsuly se sekundární infekcí, poraněním arterie během TACE nebo zánětlivou reakcí vyvolanou cytostatikem. 84 Ruptura je častější komplikací u exofyticky rostoucích tumorů a také u velmi objemných. Pokud je nekróza vzniklá po TACE infikovaná nebo dojde ke vzniku hematomu, tak zvýšený intratumorosní tlak také může způsobit rupturu. Závažnou komplikací je jaterní selhání a smrt. K jaternímu selhání dochází častěji u pacientů Child- Pugh C nebo při velké obstrukci portálního toku. Akutní selhání jater bylo zaznamenáno až ve 2,6 % případů po TACE. Úmrtí do 30 dnů po výkonu je nejčastěji spojeno s jaterním selháním, mezi dalšími příčinami byla hlášena sepse nebo plicní embolizace olejovým embolizačním materiálem 85. Podle aktuálního standardu Society of Interventional Radiology (2012) 86 jsou navrženy hraniční četnosti závažných komplikací TACE: jaterní selhání 4 %, absces při funkčním Oddiho svěrači 2 %, postembolizační syndrom vyžadující hospitalizaci nad 10 dnů nebo rehospitalizaci 10 %, absces v případě předešlého zákroku na žlučových cestách 10 %, cholecystitida s cholecystektomií 1 %, biliom vyžadující perkutánní drenáž 1 %, embolizace olejové kontrastní látky do plicnice 1 %, ulcerace nebo krvácení do gastrointestinálního traktu 1 %, úmrtí do 30 dnů 4 %. Celkový podíl závažných komplikací při regionální intravaskulární léčbě (TACE, TAE, regionální infuze, chemoterapie) by neměl přesáhnout 15 % TACE v algoritmu léčby vybraných nádorů Hepatocelulární karcinom Prosazení TACE do algoritmu léčby HCC bylo provázeno prvotními neúspěchy, několik studií zpochybnilo efekt této metody 71,87. Do těchto studií byly zařazováni s velmi pokročilými nádory a často neadekvátním provedením vlastního zákroku 88. Prodloužení přežití při léčbě TACE proti nejlepší podpůrné léčbě bylo prokázáno v randomizované studii autora Lo, kdy jednoleté, 25

26 dvouleté a tříleté přežití bylo ve prospěch léčby TACE (57 %, 31 % a 26 % vs 32 %, 11 % a 2 %) 89. Signifikantní prodloužení přežití po léčbě TACE potvrdila také již zmíněná studie Llovetova 72. Základní podmínkou úspěšnosti léčby je dobrý výběr pacientů. Je nutné brát v úvahu rozsah nádoru vyjádřený TNM klasifikací, velikost a počet nádorových ložisek, funkční stav jater a celkový výkonnostní stav pacienta. Komplexním systémem, který dobře vyjadřuje prognózu pacientů s HCC a bere v úvahu všechny zmíněné faktory, je klasifikace BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer staging system), která je celosvětově používána 90 (obrázek 1). Obrázek 1 Algoritmus léčby HCC podle klasifikace BCLC Pro jednotlivé skupiny tohoto systému (0,A,B,C,D) jsou navrženy konkrétní léčebné postupy. Pacienti skupiny 0 a A by měli být léčeni s kurativním záměrem (resekce, termoablací, transplantace), pro pacienty skupiny B je optimálním postupem právě TACE. Systémová léčba (sorafenib) je vhodná pro pokročilé stadium C a pro pacienty s pokročilou nemocí ve špatném výkonnostním stavu nebo při špatné funkci jater (stadium D) je optimálním postupem léčba symptomatická. Byl prokázán také efekt prosté embolizace nádoru bez přidání cytostatika 91,92. Hodnocení účinnosti provedení TACE kalibrovanými mikrokuličkami s navázaným cytostatikem je předmětem řady studií. V prospektivní randomizované studii PRECISION V nebyl prokázán signifikantní rozdíl v odpovědi na léčbu mezi TACE provedené s lipiodolem nebo mikrokuličkami 93. V obou případech byl použit jako cytostatikum doxorubicin. Lepších výsledků ale bylo dosaženo mikrokuličkami v případě nízké jaterní funkce nebo při horším klinickém stavu. V jedné randomizované studii bylo prokázáno prodloužení času bez 26