SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 4,9 2,9 Hodnoty ph 7,0 7,9

Transkript

1 sp.zn. sukls154487/2015 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Magnevist Injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivou látkou je dimeglumini gadopentetas 0,5 mmol (odpovídá 469,01 mg dimeglumini gadopentetas) v každém ml injekčního roztoku. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok, čirá bezbarvá tekutina Fyzikálně chemické vlastnosti Magnevistu jsou uvedeny níže: Osmolalita (Osm/kg H2O) při 37ºC 1,96 Viskozita (mpa.s) při 20ºC při 37ºC 4,9 2,9 Hodnoty ph 7,0 7,9 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Tento přípravek je určen pouze k diagnostickým účelům. Kraniální a spinální magnetická rezonance (MR) Magnevist je vhodný především pro zobrazení nádorů, dále pro diferenciální diagnostiku při podezření na meningeom, neurinom (např. akustiku), invazivní tumory (např. gliom) a metastázy. Dále při průkazu malých nádorů a/nebo nádorů které mohou mít shodnou sytost zobrazení s okolní tkání, při podezření na recidivu po chirurgické léčbě nebo po radioterapii, pro rozlišení a průkaz vzácných neoplasmat jako hemangioblastomů, ependymomů a malých adenomů hypofýzy, pro přesnější určení rozsahu tumorů necerebrálního původu. Při vyšetření míchy pomocí magnetické rezonance lze Magnevist navíc využít k rozlišení intra- a extramedulárních tumorů, zobrazení solidních nádorových oblastí ve známé dutině, určení rozsahu intramedulárního tumoru. Celotělová magnetická rezonance (MR) Celotělovou magnetickou rezonancí lze vyšetřit obličejové části lebky, oblast krku, hrudní dutinu včetně srdce, dutinu břišní, prsy u ženy, pánev, aktivní a pasivní svalový a kosterní systém, dále také lze zobrazit cévy celého těla. Strana 1 (celkem 15)

2 Magnevist poskytuje diagnostické informace zvláště pro: - potvrzení nebo vyloučení nádorů, zánětů a vaskulárních lézí, - určení rozsahu a ohraničení těchto lézí, - diferenciaci jejich vnitřní struktury, - určení stavu cirkulace v normální a patologicky změněné tkáni, - odlišení nádorové tkáně a jizevnaté tkáně po léčbě, - diagnózu opakovaného výhřezu meziobratlové ploténky po chirurgické léčbě. 4.2 Dávkování a způsob podání Způsob podání Tento léčivý přípravek je určen pouze k intravenóznímu podání. Je třeba dodržovat bezpečnostní pravidla platná pro vyšetřování pomocí magnetické rezonance. To znamená, že musí být vyloučena přítomnost srdečního pacemakeru a ferromagnetických implantátů. Další informace viz bod Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním. Dávkování Dospělí Kraniální a spinální MR Obvykle je podání Magnevistu v dávce 0,2 ml na kg tělesné hmotnosti (odpovídá 0,1 mmol gadopentate dimeglumine na kg tělesné hmotnosti) dostatečné pro dobré zesílení a k získání odpovědi na klinické otázky. Jestliže přes normální nález na kontrastem zesílené MR přetrvává silné klinické podezření na existující lézi, může další injekce 0,2 ml nebo až 0,4 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti během 30 minut s bezprostředně následujícím vyšetřením MR poskytnout zřetelnější diagnostický výsledek. Pro vyloučení metastáz nebo recidivujícího tumoru je u dospělých diagnosticky spolehlivější injekce 0,6 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti. Maximální jednotlivá dávka: 0,6 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti. Celotělová MR Obvykle je podání Magnevistu v dávce 0,2 ml na kg tělesné hmotnosti dostatečné pro dobré zesílení a k získání odpovědi na klinické otázky. Ve zvláštních případech, například u lézí s chudou vaskularizací a/nebo s malým extracelulárním prostorem, může být nezbytné podat 0,4 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti pro získání potřebného kontrastního efektu, zvláště při použití poměrně tence T1- vážených zobrazení. Pro vyloučení lézí nebo recidivy tumoru může být u dospělých diagnosticky spolehlivější injekce 0,6 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti. Pro zobrazení cév může být v závislosti na vyšetřované oblasti a zobrazovací technice u dospělých nutná dávka 0,6 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti. Maximální jednotlivá dávka: 0,6 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti. Použití v indikaci celotělová MR se u dětí ve věku do 6 měsíců nedoporučuje. Strana 2 (celkem 15)

3 Další informace o zvláštních skupinách pacientů Pediatrická populace Novorozenci ve věku do 4 týdnů a kojenci ve věku do 1 roku Použití Magnevistu je u novorozenců ve věku do 4 týdnů kontraindikováno (viz bod 4.3). U kojenců ve věku do 1 roku se vzhledem k nezralosti renálních funkcí smí Magnevist použít pouze po pečlivé úvaze a to v dávce nepřekračující 0,2 ml/kg tělesné hmotnosti. Během jednoho vyšetření může být použita pouze jedna dávka. Vzhledem k nedostatku informací o opakovaném podání není možné injekce Magnevistu opakovat dříve, než interval mezi injekcemi dosáhne alespoň 7 dní. Kraniální a spinální MR, Celotělová MR Děti: 0,2 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti. Maximální jednotlivá dávka: 0,4 ml Magnevistu na kg tělesné hmotnosti. Děti mladší než 2 roky: zkušenosti s indikací Celotělová MR jsou omezené. Dětem ve věku do dvou let musí být požadovaná dávka podávána manuálně a ne pomocí autoinjektoru, aby se předešlo poranění. Starší pacienti (věk 65 let a starší) U starších pacientů (věk 65 a starší) není nutná žádná úprava dávkování. U starších pacientů je třeba postupovat s opatrností (viz bod 4.4). Pacienti se sníženou funkcí ledvin Magnevist je kontraindikován u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) a/nebo akutním poškozením ledvin a u pacientů v perioperačním období transplantace jater (viz bod 4.3). Pouze po pečlivém zvážení přínosu/rizika může být Magnevist použit u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR ml/min/1,73 m 2 ), a to v dávce nepřekračující 0,2 ml/kg tělesné hmotnosti (viz bod 4.4). Během jednoho vyšetření může být podána pouze jedna dávka. Vzhledem k nedostatku informací o opakovaném podání není možné injekce Magnevistu opakovat dříve, než interval mezi injekcemi dosáhne alespoň 7 dní. 4.3 Kontraindikace Použití přípravku Magnevist je kontraindikováno u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) a/nebo akutním poškozením ledvin, pacientů v perioperačním období transplantace jater a novorozenců ve věku do 4 týdnů (viz bod 4.4). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Přecitlivělost U pacientů se známou přecitlivělostí na Magnevist je třeba obzvláště pečlivě zvážit riziko oproti přínosu. Strana 3 (celkem 15)

4 Jako u jiných kontrastních látek, podávaných intravenózně, může být podání Magnevistu spojeno s výskytem anafylaktoidních/hypersenzitivních nebo jiných reakcí idiosynkrazie, charakterizovaných kardiovaskulárními, respiračními nebo kožními projevy, které mohou být závažné a mohou zahrnovat i šok. Riziko hypersenzitivní reakce je vyšší v případě: - předchozí reakce na kontrastní látku, - anamnézy bronchiálního astmatu, - anamnézy jiných alergických onemocnění. U pacientů s dispozicí k alergiím (obzvláště s anamnézou výše uvedených stavů) musí být rozhodnutí o podání Magnevistu podloženo obzvláště pečlivým posouzením poměru rizika/přínosu. Většina těchto reakcí se vyskytne během prvních 30 minut po podání. Proto je doporučováno postprocedurální sledování pacienta. Je třeba mít připravené prostředky umožňující v případě nebezpečí okamžitý zásah a medikaci k léčbě hypersenzitivní reakce. Vzácně byly pozorovány opožděné reakce, po několika hodinách až dnech (viz bod Nežádoucí účinky ). Pacienti, u kterých se vyskytnou tyto reakce v době užívání beta-blokátorů, mohou být rezistentní k léčbě beta-agonisty. Pacienti s kardiovaskulárním onemocněním jsou více náchylní k závažnému až fatálnímu průběhu těžkých hypersenzitivních reakcí. Pacienti s poruchou funkce ledvin Před aplikací přípravku Magnevist musí být u všech pacientů proveden pomocí laboratorních testů skrínink zaměřený na poruchy funkce ledvin. U pacientů s akutní nebo chronickou závažnou poruchou funkce ledvin (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) a/nebo s akutním poškozením ledvin byly v souvislosti s použitím přípravku Magnevist a některých dalších kontrastních látek s obsahem gadolinia hlášeny případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF). Přípravek Magnevist je u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.3). Ve zvýšené míře jsou ohroženi pacienti, kteří podstupují transplantaci jater, a to proto, že incidence akutního selhání ledvin je v této skupině vysoká. Proto se Magnevist nesmí používat u pacientů v perioperačním období transplantace jater a u novorozenců (viz bod 4.3). Riziko vzniku NSF u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (GFR ml/min/1,73 m 2 ) není známo. Proto se u pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin může Magnevist použít pouze po pečlivém zvážení rizika/prospěchu. Hemodialýza krátce po podání Magnevistu může být vhodným postupem k odstranění Magnevistu z těla. Během jednoho cyklu dialýzy se odstraní přibližně 70 % z podané dávky, proto po 3 cyklech dialýzy, kdy každá trvá 3 hodiny, je z těla odstraněno 97 % z celkové podané dávky. Neexistují důkazy na podporu zahájení hemodialýzy k prevenci nebo k léčbě NSF u pacientů, kteří hemodialýzu dosud nepodstupují. Novorozenci a kojenci Strana 4 (celkem 15)

5 Použití Magnevistu je u novorozenců ve věku do 4 týdnů kontraindikováno (viz bod 4.3). U kojenců ve věku do 1 roku se, vzhledem k nezralosti ledvin, smí přípravek Magnevist použít pouze po pečlivé úvaze. Starší pacienti U starších pacientů může být renální clearance kyseliny gadopentetové zhoršená, proto je velmi důležité, aby byl u pacientů ve věku 65 let a starších proveden skrínink zaměřený na poruchy funkce ledvin. Záchvatová onemocnění Jak bylo ve spojitosti s podáním Magnevistu vzácně popsáno, mohou mít pacienti se záchvatovými onemocněními nebo s intrakraniálními lézemi zvýšené riziko výskytu křečí (viz bod Nežádoucí účinky ). U pacientů s predispozicí ke křečím by měla být zajištěna veškerá preventivní opatření, například pečlivé sledování pacienta a předem zajištěna okamžitá dostupnost všech přístrojů a léků nezbytných ke zvládnutí případných křečí. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie na interakce s jinými léčivými přípravky nebyly prováděny. Interference s diagnostickými testy Stanovení sérového železa komplexometrickými metodami (například batofenantrolinem) může v důsledku obsahu volného DTPA v kontrastní látce až do 24 hodin od vyšetření prokázat zkreslené nízké hodnoty. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání kyseliny gadopentetové těhotným ženám. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu po opakovaném podání vysokých dávek (viz bod 5.3). Magnevist se nemá používat během těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje použití kyseliny gadopentetové. Kojení Není známo, jestli se kyselina gadopentetová vylučuje do lidského mléka. Dostupné údaje prokazují vylučování kyseliny gadopentetové do mléka u zvířat (detaily viz bod 5.3). Riziko pro kojené dítě nemůže být vyloučeno. Kojení má být přerušeno minimálně po dobu 24 hodin od podání přípravku Magnevist. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nejsou známy. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Celkový bezpečnostní profil Magnevistu je podložen daty z postmarketingového sledování a z klinických studií, prováděných s více než pacienty. Strana 5 (celkem 15)

6 U pacientů, kterým byl podán Magnevist, byly ve studiích nejčastěji pozorovanými ( 0,4 %) nežádoucími účinky: - různé reakce v místě injekce, - bolest hlavy, - nevolnost. Většina nežádoucích účinků, pozorovaných během klinických studií, byla mírné až střední intenzity. Celkově jsou nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které jsou u pacientů po podání Magnevistu pozorovány: - nefrogenní systémová fibróza - anafylaktoidní reakce/anafylaktoidní šok Vzácně byly pozorovány opožděné hypersenzitivní/anafylaktoidní reakce (po hodinách až po několika dnech) (viz Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Tabulka se seznamem nežádoucích účinků Nežádoucí účinky, pozorované po podání Magnevistu, jsou uvedeny v tabulce níže. Jsou klasifikovány podle tříd orgánových systémů. K popisu jednotlivých reakcí, jejich symptomů a s tím spojených stavů jsou použity nejvhodnější termíny podle MedDRA. Nežádoucí účinky, zaznamenané v klinických studiích, jsou klasifikovány podle frekvence výskytu. Skupiny, klasifikované dle frekvence, jsou definovány podle následující konvence: méně časté: 1/1000 až 1/100; vzácné: 1/ až <1/1000. Nežádoucí účinky, pozorované pouze během postmarketingového sledování, a pro které frekvence výskytu není známa, jsou uvedeny jako není známo. Strana 6 (celkem 15)

7 Tabulka 1: Nežádoucí účinky zaznamenané během klinických studií nebo postmarketingového sledování u pacientů, kterým byl podán Magnevist Třídy orgánových systémů (MedDRA) Méně časté Vzácné Není známo Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému hypersenzitivita/ anafylaktoidní reakce (např. anafylaktoidní šok *, anafylaktoidní reakce *, hypersenzitivní reakce *, šok *, hypotenze *, konjuktivitis, ztráta vědomí *, stažení hrdla *, kýchání, kopřivka, pruritus, vyrážka, erytém, dušnost *, dechová zástava *, bronchospasmus *, sípání, laryngospasmus *, laryngeální otok *, otok hltanu *, cyanóza *, rinitida, angioedém *, otok obličeje *, reflexní tachykardie ) Psychiatrické poruchy dezorientace neklid, Poruchy nervového systému Poruchy oka bolesti hlavy, závrať, porucha chuti, křeče *, parestezie, třes, pocit pálení Poruchy ucha a labyrintu Srdeční poruchy tachykardie *, arytmie Cévní poruchy tromboflebitida, zrudnutí v obličeji, vasodilatace zvýšení hladiny železa v séru * zmatenost kóma *, ospalost *, poruchy řeči, porucha čichu poruchy zraku, bolest očí, slzení poruchy sluchu, bolest uší srdeční zástava *, snížení tepové frekvence/bradykardie *, synkopa *, vasovagální reakce, zvýšení krevního tlaku Respirační hrudní a podráždění hrdla, dechová tíseň, Strana 7 (celkem 15)

8 mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Celkové poruchy a reakce v místě aplikace zvracení, nauzea bolest, pocit chladu, pocit horka, reakce v místě vpichu (např. pocit chladu v místě injekce, parestézie, zduření, pocit tepla, bolest, otok, podráždění, krvácení, erytém, diskomfort, nekróza, tromboflebitida, flebitida, zánět, extravazace ) bolest hltanu a hrtanu/diskomfort hltanu, kašel abdominální bolest, žaludeční potíže, průjem, bolest zubů, sucho v ústech, bolest měkkých tkání ústní dutiny a parestezie bolest končetin bolest na hrudi, horečka, periferní edém, pocit neklidu, únava, žízeň, astenie zvýšení nebo snížení dechové frekvence, pulmonální edém *, salivace zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, zvýšení hladiny jaterních enzymů nefrogenní systémová fibróza (NSF) * bolest zad, artralgie akutní selhání ledvin*,** zvýšená hladina kreatininu**, inkontinence, nucení na močení mrazení, pocení, snížení nebo zvýšení tělesné teploty, * Byly hlášeny život ohrožující a/nebo fatální případy. ** U pacientů s preexistující sníženou funkcí ledvin. Reakce zaznamenaná pouze během postmarketingového sledování (frekvence není známa) Popis vybraných nežádoucích účinků Strana 8 (celkem 15)

9 U pacientů se selháním ledvin, kteří jsou závislí na dialýze, jsou běžně po podání Magnevistu pozorovány opožděné a přechodné zánět připomínající reakce jako jsou horečka, třesavka a zvýšení C-reaktivního proteinu. Tito pacienti by měli podstoupit MR vyšetření s podáním Magnevistu den před hemodialýzou. Při použití přípravku Magnevist byly hlášeny případy nefrogenní systémové fibrózy (NSF) (viz bod 4.4). Pro popis konkrétních reakcí, jejich symptomů a stavů jsou použity co nejvhodnější termíny dle terminologie MedDRA. Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova Praha 10 Webové stránky: Předávkování Doposud nebyly při klinickém použití pozorovány nebo popsány žádné příznaky intoxikace jako následek neúmyslného předávkování. V případě neúmyslného předávkování musí být u pacientů s poškozením ledvin monitorovány renální funkce. Magnevist je možné odstranit hemodialýzou. Neexistuje však žádný důkaz podporující předpoklad, že hemodialýza je vhodná k prevenci nefrogenní systémové fibrózy (NSF) (viz bod Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití ). 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Indikační skupina: paramagnetické kontrastní látky ATC kód: V08CA01 Mechanizmus účinku Magnevist je paramagnetická kontrastní látka pro zobrazování pomocí magnetické rezonance. Jestliže jsou při protonové magnetické rezonanci použity T1-vážené sekvence, vede zkrácení relaxačního času spinové mřížky (T1) excitovaného protonu vody, indukované gadopentátem, k zesílení intenzity signálu a následně i k zesílení kontrastu určité tkáně. Farmakodynamické účinky Gadopentát je vysoce paramagnetická složka, která způsobuje zřetelné zkrácení relaxačního času i v nízkých koncentracích. Paramagnetická účinnost při síle magnetického pole1,5 T a teplotě 37 C, relaxivita (r 1)- stanovená z účinku na relaxační čas (T 1) protonů vody je přibližně 4,1 ± 0,2 l/(mmol/s) a relaxivita (r 2)- stanovená z účinku na T 2 relaxační čas je Strana 9 (celkem 15)

10 přibližně 4,6 ± 0,8 l/(mmol/s). Relaxivity vykazují pouze slabou závislost na síle magnetického pole. Kyselina diethylen triamin pentaoctová (DTPA) tvoří komplexy s paramagnetickým gadoliniovým iontem, jak s vysokou stabilitou in vivo, tak i s vysokou stabilitou in vitro (termodynamická stabilitní konstanta: log K GdL = 22-23). Gadopentát dimeglumin je složkou dobře rozpustnou ve vodě, je hydrofilní, s rozdělovacím koeficientem mezi n-butanolem a pufrem při ph 7,6 asi 0,0001. V klinicky relevantních koncentracích substance nevytváří žádné zvláštní inhibiční interakce s enzymy acetylcholin esterázou a lysozymem. Magnevist neaktivuje komplement a má tedy pravděpodobně velmi nízký potenciál k vyvolání anafylaktoidní reakce. Při vyšších koncentracích a po delší inkubaci gadopentát dimegluminu in vitro lehce ovlivňuje morfologii erytrocytů. Po intravenózním podání Magnevistu člověku může reversibilní proces způsobit slabou intravaskulární hemolýzu, pomocí které lze vysvětlit lehké zvýšení sérového bilirubinu a železa, které je někdy pozorováno během několika prvních hodin po injekci. 5.2 Farmakokinetické údaje Úvod Gadopentetát se chová v organismu stejně jako jiné velmi hydrofilní biologicky inertní sloučeniny (např. mannitol nebo inulin). Absorpce a distribuce Po intravenózním podání Magnevistu plasmatická hladina rychle biexponenciálně klesá, přibližný terminální poločas je 90 minut. Gadopentát je rychle distribuován v extracelulárním prostoru. Ve studiích na potkanech a psech byly po sedmi dnech od intravenózního podání radioaktivně značeného gadopentátu nalezeny relativně vysoké koncentrace intaktního gadoliniového komplexu v ledvinách, v množství, které představovalo přibližně 0,15 % z podané dávky. Méně než 1 % z podané dávky bylo nalezeno ve zbylých částech těla a to jak u potkanů, tak u psů. Gadopentát nepenetruje a neprochází ani intaktní hematoencefalickou bariérou, ani hematotestikulární bariérou. Plod rychle vyloučí malý podíl kontrastní látky, který překoná placentární bariéru. U kojících žen (věk let) se v mléce vylučuje méně než 0,04 % z podaného gadopentátu. V pokusech na potkanech bylo zjištěno, že absorpce z gastrointestinálního traktu je po perorálním podání malá, přibližně 4 %. Metabolizmus Gadopentát není metabolizován. Eliminace Gadopentát je eliminován v nezměněné formě ledvinami glomerulární filtrací. Podíl vylučovaný extrarenálně je menší než 1 % z podané dávky. Přibližně 83 % podaného množství bylo eliminováno během 6 hodin po injekci. Okolo 91 % podaného množství bylo zachyceno v moči během prvních 24 hodin. Renální clearance gadopentetátu je okolo 120 ml /min/1,73 m 2 a je tedy srovnatelná s clearancí látek, které jsou vylučovány výlučně ledvinami (např. inulin nebo 51Cr-EDTA). Strana 10 (celkem 15)

11 Charakteristiky u zvláštních skupin pacientů Ve studii fáze I s dávkou Magnevistu 0,3 mmol na kg tělesné hmotnosti byly srovnáváni pacienti se středně sníženou funkcí jater s vhodnými zdravými dobrovolníky, zdravými muži a ženami (ne staršími) a staršími zdravými dobrovolníky. Ve studii fáze II s dávkou Magnevistu 0,1 mmol na kg tělesné hmotnosti byli srovnáváni pacienti s různě sníženou funkcí ledvin se zdravými dobrovolníky. Starší populace (ve věku 65 let a více) Vzhledem k fyziologickým změnám v renální funkci s věkem byly systémová expozice a konečný poločas u starších zdravých subjektů (muži ve věku 65 let a starší) zvýšené z 3,3 mmol h/l na 4,7 mmol h/l a z 1,8 h na 2,2 h ve srovnání s mladšími zdravými subjekty (muži ve věku 18 až 57 let). Celková clearance byla snížena ze 117 ml/ min u mladších subjektů na 89 ml/ min u starších subjektů. Pohlaví Farmakokinetika gadopentátu u mladších zdravých mužů a žen (ve věku let) byla obdobná. Snížená funkce jater Vzhledem k tomu, že je eliminace téměř úplně zajišťovaná ledvinami, nebyla farmakokinetika gadopentátu u pacientů se sníženou funkcí jater (studováno u pacientů s Child-Pugh B) oproti zdravým dobrovolníkům pozměněna. Data pro pacienty s těžkým poškozením jater (Child- Pugh C) nejsou dostupná. Snížená funkce ledvin U pacientů se sníženou funkcí ledvin je sérový poločas gadopentátu prodloužen díky snížení rychlosti glomelurální filtrace. Po podání jednorázové intravenózní dávky 10 pacientům se sníženou funkcí ledvin (4 pacientům s mírně sníženou funkcí ledvin [kreatininová clearance 60 - < 90 ml/min] a 6 pacientům se středně sníženou funkcí ledvin [kreatininová clearance 30 - < 60 ml/min]), průměrný poločas byl 2,6 ± 1,2 hodiny pro pacienty s mírně sníženou funkcí ledvin a 4,2 ± 2,0 hodiny pro pacienty se středně sníženou funkcí ledvin v porovnání se zdravými dobrovolníky, u kterých byl průměrný poločas 1,6 ± 0,13. U pacientů s vážným poškozením ledvin (kreatininová clearance < 30 ml/min), kteří však nepodstupovali dialýzu, průměrný poločas dále vzrostl na 10,8 ± 6,9 hodin. U pacientů s mírně až středně sníženou funkcí ledvin je gadopentát zcela vyloučen ledvinami během 2 dnů (kreatininová clearance > 30 ml/min). U pacientů s vážně sníženou funkcí ledvin bylo močí během dvou dnů vyloučeno 73,3 ± 16,1 % podané dávky. U pacientů se sníženou funkcí ledvin může být gadopentát odstraněn pomocí hemodialýzy. V klinické studii byl pacientům se sníženou funkcí ledvin podáván dimeglumin gadopentát v dávce 0,1 mmol na kg. Ve třech po sobě jdoucích dnech pak pacienti podstoupili dialýzu, jeden cyklus dialýzy trval 3 hodiny. S každým cyklem dialýzy plazmatická koncentrace gadopentátu poklesla o 70 %. Po posledním cyklu byla plazmatická hladina nižší než 5 % původní hodnoty. Pediatrická populace Strana 11 (celkem 15)

12 Ve studii s pediatrickými pacienty ve věku 2 měsíce až <2 roky byla farmakokinetika (clearance upravená podle tělesné hmotnosti, distribuční objem, oblast pod křivkou závislosti koncentrace na čase a terminální poločas) gadopentetátu podobná farmakokinetice u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Předklinické údaje založené na konvenčních studiích farmakologické bezpečnosti, toxicity při opakovaném podání, genotoxicity, karcinogenního potenciálu a kontaktního-sensibilizujícího potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Systémová toxicita Na základě výsledků získaných ze studií akutní toxicity je riziko akutní intoxikace při použití Magnevistu u dospělých vysoce nepravděpodobné. Výsledky studií zaměřených na systémovou toleranci po opakovaném denním intravenózním podání neposkytly žádné údaje, které by hovořily proti jednorázovému diagnostickému podání Magnevistu člověku. Genotoxicita, tumorigenicita Sledování genotoxických vlivů (genové, chromosomální a genomové mutační testy) u gadopentátu in vivo a in vitro neprokázalo žádný mutagenní potenciál. Sledování tumorigenicity Magnevistu u potkanů neprokázalo vznik žádných tumorů ve spojitosti s jeho podáním. Vzhledem k této skutečnosti, nulové genotoxicitě, s přihlédnutím k farmakokinetice a nepřítomnosti známek toxického účinku na rychle rostoucí tkáně a skutečnosti, že se jedná pouze o jednorázové podání, lze prohlásit, že neexistuje žádné zřejmé riziko tumorigenního účinku u lidí. Reprodukční toxicita Opakované intravenózní podávání v dávkách 0,75 mmol/kg (u králíků) a 1,25 mmol/kg (u potkanů) v reprodukčně toxikologických studiích mělo za následek retardaci vývoje plodu a bylo 2 až 2,4 krát (v závislosti na povrchu těla) nebo 7,5 až 12,5 krát (v závislosti na tělesné hmotnosti) vyšší než běžná jednorázová diagnostická dávka u lidí. Magnevist, podávaný opakovaně v dávkách 0,25 mmol/kg živé hmotnosti (u králíků) nebo 0,75 mmol/kg (u potkanů), což jsou dávky 2 až 2,4 krát (v závislosti na povrchu těla) nebo 2,5 až 7,5 krát (v závislosti na tělesné hmotnosti) vyšší než běžná jednorázová diagnostická dávka u lidí, nebyl u potkanů a králíků během organogeneze embryotoxický. Magnevist nebyl u potkanů a králíků teratogenní, i když byl podáván opakovaně během organogeneze v maximálních testovaných dávkách 3 mmol/kg (u králíků) nebo 4,5 mmol/kg (u potkanů), což jsou dávky 9,7 nebo 7,3 krát (v závislosti na povrchu těla) nebo 30 až 45 krát (v závislosti na tělesné hmotnosti) vyšší než běžná jednorázová diagnostická dávka u lidí. Každodenní intravenózní podávání Magnevistu po dobu delší než 16 až 18 dnů v dávkách 5 mmol/kg, což jsou dávky 8 krát (v závislosti na povrchu těla) nebo 50 krát (v závislosti na tělesné hmotnosti) vyšší než běžná jednorázová diagnostická dávka u lidí, vedlo u samců potkanů k atrofii nebo degeneraci spermatogenních buněk. Opakované podávání dávky 2,5 mmol/kg po dobu delší než 4 týdny nemělo u potkanů a psů vliv na spermatogenezi. Lokální tolerance a kontaktní sensibilizace Strana 12 (celkem 15)

13 Studie sledující lokální toleranci Magnevistu po jednorázovém i opakovaném intravenózním podání a jednorázovém podání intraarteriálním neměly u člověka za následek místní nežádoucí účinky. Studie na lokální toleranci po jednorázovém podání paravenózním, subkutánním a intramuskulárním upozornily, že po náhodném podání paravenózním může dojít k lehkým projevům lokální intolerance v místě vpichu. Studie sledující kontaktní sensibilizaci neprokázaly žádný sensibilizující potenciál Magnevistu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Meglumin Kyselina pentetová Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Protože studie kompatibility nejsou k dispozici, nesmí být tento léčivý přípravek mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 5 roků (předplněná skleněná injekční stříkačka) 3 roky (předplněná plastová injekční stříkačka) Doba použitelnosti po prvním otevření vnitřního obalu Po otevření lahvičky nebo po přípravě stříkačky k použití zůstává Magnevist chemicky, fyzikálně a mikrobiologicky stabilní 1 vyšetřovací den. Stanovená doba není dána fyzikálně chemickou stabilitou, ale možností mikrobiální kontaminace přípravku. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Magnevist je citlivý na světlo. Uchovávejte vnitřní obal v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a obsah balení Lahvičky: skleněná lahvička o objemu 5 ml, 10 ml, 15 ml, 20 ml, 30 ml a 100 ml, uzavřená černou chlorobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s fialovým plastovým krytem, krabička Velikosti balení: 1 x 5 ml, 1 x 10 ml, 1 x 15 ml, 1 x 20 ml, 1 x 30 ml, 1 x 100 ml, 10 x 20 ml Stříkačky: Předplněná skleněná injekční stříkačka o objemu 10, 15 a 20 ml, z jedné strany uzavřená černým chlorobutylovým pístem a z druhé strany zúžená opatřená kroužkem se závitem z plastu a černou chlorobutylovou zátkou, která je krytá PP víčkem s PP nástavcem, krabička. Velikosti balení: 5 x 10 ml, 5 x 15 ml, 5 x 20 ml Strana 13 (celkem 15)

14 Předplněná plastová injekční stříkačka o objemu 10, 15 a 20 ml, která se skládá z bezbarvého válce z cykloolefinového polymeru, který je z jedné strany uzavřen zalamovacím uzávěrem z termoplastického elastomeru a z druhé strany uzavřen slilikonovým brombutylovým pístem, krabička. Velikosti balení: 5 x 10 ml, 5 x 15 ml, 5 x 20 ml 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Při manipulaci není třeba přípravek chránit před světlem. Další informace naleznete v Zvláštní opatření pro uchovávání. Vizuální kontrola Tento léčivý přípravek musí být před požitím vizuálně zkontrolován. V případě silného zabarvení, výskytu částic, nebo poškození primárního obalu, nesmí být Magnevist použit. Lahvičky Magnevist musí být natažen do stříkačky až těsně před podáním. Pryžová zátka nesmí nikdy být propíchnuta více než jednou. Veškerý kontrastní roztok nepoužitý při jednom vyšetření musí být zlikvidován. Předplněné stříkačky: Stříkačka musí být vyjmuta z obalu a připravena pro použití až těsně před vyšetřením. Kryt jehly musí být odstraněn až těsně před použitím. Veškerý kontrastní roztok nespotřebovaný během jednoho vyšetření musí být zlikvidován. Vnitřní obal většího objemu (> 30 ml) Níže jsou uvedené doplňující informace k použití lahví o objemu 100 ml: Kontrastní látka musí být aplikována schváleným postupem, který zajišťuje sterilitu kontrastní látky. Při použití zařízení musí být dodrženy pokyny výrobce tohoto zařízení. Dětem ve věku do dvou let musí být požadovaná dávka podávána manuálně a ne pomocí autoinjektoru, aby se předešlo poranění. Oddělitelnou část štítku z lahviček/stříkaček je třeba vlepit do dokumentace pacienta, aby byl přesně zaznamenán použitý kontrastní přípravek s obsahem gadolinia. Též je nutno poznamenat podanou dávku. Pokud je vedena elektronická dokumentace, měl by být rovněž do záznamů pacienta uveden název podaného léčivého přípravku, číslo šarže a dávka. Nepoužitý Magnevist zbylý v lahvičce musí být zlikvidován na konci vyšetřovacího dne (maximálně po 24 hodinách). Další informace viz bod Doba použitelnosti 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bayer Pharma AG D Berlín, Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Strana 14 (celkem 15)

15 48/073/91-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU Strana 15 (celkem 15)