Biologická léčba karcinomu prsu

Transkript

1 Biologická léčba karcinomu prsu

2 speciální příloha Biologická léčba karcinomu prsu vydavatel šéfredaktor odborná redakce jazyková redakce Farmakon Press, spol. s r.o. Košická Praha 10 tel./fax: MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D. Mgr. Kateřina Daňhová danhova@farmakoterapie.cz MUDr. Jiří Slíva Mgr. Eva Kolenčíková marketing Bc. Petra Hakavcová a inzerce mobil: hakavcova@farmakoterapie.cz grafická úprava obálka tisk internetové stránky Věra Horáčková verkahor@farmakoterapie.cz Profimedia Logik, s.r.o. Meditorial.cz ročník 4 listopad 2008 registrace MK ČR E ISSN copyright 2008 Farmakon Press, spol. s r.o. Články publikované v tomto časopise reprezentují názor autora či autorů. Jakákoli část obsahu časopisu nesmí být kopírována nebo rozmnožována s cílem dalšího rozšiřování jakýmkoli způsobem a v jakékoli formě bez souhlasu Farmakon Press, spol. s r.o. Redakce nezodpovídá za obsah inzerce a reklamy. Děkujeme společnosti Roche za podporu a spolupráci při vydání tohoto sborníku.

3 Obsah Biologická léčba karcinomu prsu Biologická léčba karcinomu prsu (J. Abrahámová) Ohlédnutí aneb trocha historie nikoho nezabije (F. Nový) Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR (L. Dušek, R. Vyzula, T. Pavlík, O. Májek, J. Koptíková, P. Brabec, J. Abrahámová, K. Petráková, M. Hajdúch, J. Vorlíček) Vybrané novinky v diagnostice a klasifikaci invazivního karcinomu prsu (A. Ryška) Molekulární prognostické a prediktivní faktory karcinomu prsu z hlediska klinika (H. Študentová, B. Melichar) Neoadjuvantní biologická léčba (K. Petráková) Adjuvantní biologická léčba karcinomu prsu (P. Tesařová) Trastuzumab a jeho postavení v léčbě metastatického karcinomu prsu (D. Feltl) Bevacizumab v léčbě karcinomu prsu (K. Petráková) Možnosti léčby nemocných s mozkovými metastázami HER2-pozitivního karcinomu prsu (J. Fínek) Radioterapie karcinomu prsu (R. Soumarová) Kardiotoxicita léčby metastatického karcinomu prsu (L. Elbl) Je trastuzumab farmakoekonomicky výhodným způsobem léčby? (T. Doležal) Děkujeme všem autorům za jejich laskavou spolupráci, díky níž se mohl tento projekt uskutečnit. Obsah 1

4 Biologická léčba karcinomu prsu Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. Onkologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha Biologická léčba karcinomu prsu je nesporným pokrokem a je příkladem léčby cílené. V současné době se v této léčebné modalitě uplatňují tři látky trastuzumab (Herceptin), bevacizumab (Avastin) a lapatinib (Tyverb). První dvě jsou humanizované protilátky, třetí patří mezi tzv. malé molekuly. Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti extracelulární doméně receptoru HER2. HER2 je receptor pro epidermální růstový faktor a je jedním ze čtyř receptorů těchto růstových faktorů (HER2 HER4). Nadměrná exprese HER2 či amplifikace genu HER2 se objevuje na buňkách karcinomu prsu u % nemocných. Pozitivita HER2 je spojena s agresivním chováním choroby, vysokým rizikem relapsu a kratší dobou přežití nemocných. HER2 je u karcinomu prsu uznáván jako důležitý prognostický a prediktivní faktor. Trastuzumab působí na HER2-pozitivní nádory tím že zabraňuje aktivaci nitrobuněčné signální kaskády HER2 a takto inhibuje buněčnou proliferaci, dále zabraňuje vzniku zkrácené a velmi aktivní formy HER2 (tzv. p95her2), aktivuje buněčné cytokiny a inhibuje angiogenezi regulovanou HER2. Bevacizumab je rekombinantní humanizovaná protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (vascular endothelial growth factor Artemis, Marie Laurencin Profimedia VEGF), který způsobuje novotvoření cév v nádoru. Při blokádě VEGF bevacizumabem nemůže VEGF obsadit příslušný receptor. Výsledkem je normalizace cévního řečiště a tím lepší průnik léčiv k nádoru, a dále nemožnost novotvoření cév v nádoru, což vede k nádorové regresi. Lapatinib je aktivní malá molekula účinkující jako duální inhibitor tyrosinkinázy, vyvinutá k perorálnímu použití. Inhibuje tyrosinkinázovou složku (intracelulární) receptorů HER1 a HER2, patřících do rodiny transmembránových receptorů pro růstové faktory Erb/HER. Stimulace uvedených receptorů vede k proliferaci buněk a k mnoha dalším pochodům souvisejícím s progresí, invazí a metastazováním nádorů. Zvýšená tvorba těchto receptorů znamená u karcinomu prsu horší prognózu a kratší celkové přežití, jak řečeno výše. Lapatinib se váže na cytoplazmatické vazebné kinázové místo pro ATP a blokuje fosforylaci a aktivaci receptoru, čímž zamezuje spuštění příslušné signální cesty. Všechna tato tři léčiva jsou účinnou zbraní v léčbě karcinomu prsu, a to jak pokročilého (trastuzumab, bevacizumab, lapatinib), tak časného (trastuzumab). Zatímco použití trastuzumabu a lapatinibu předpokládá přítomnost HER2 na buňkách karcinomu prsu, bevacizumab nemá dosud žádný buněčný prediktor. Podmínky léčebného použití těchto látek jsou upraveny Evropskými doporučeními, u nás jsou v platnosti Doporučení České onkologické společnosti ČLS JEP, která vycházejí pravidelně každoročně pod názvem Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění. Doporučení ČOS jsou v souladu s Evropskými doporučeními. Tato doporučení zahrnují jak zásady diagnostické, tak léčebné. U karcinomu prsu jsou doporučena určitá prediktivní laboratorní vyšetření. Podmínkou pro použití cílené léčby zaměřené proti HER2 (trastuzumab, lapatinib) je za nepodkročitelné minimum považováno standardní imunohistochemické vyšetření HER2/neu, přičemž pozitivita 2+ nebo 3+ je pokynem pro provedení vyšetření FISH (fluorescenční in situ hybridizace). K indikaci léčby trastuzumabem je vyžadováno referenční (druhé) čtení ve stanovených laboratořích prediktivní onkologie/patologie. S účinností od bylo plátci péče stanoveno v ČR šest těchto specializovaných pracovišť. Vyšetření HER2 je zcela standardní součástí morfologického vyšetření u karcinomu prsu, s povinností zajistit i eventuální druhé čtení v uvedených specializovaných laboratořích. 2 Biologická léčba karcinomu prsu

5 Použití biologických látek u nemocných s karcinomem prsu se řídí platným SPC přípravku a doporučeními ČOS, přičemž platba pojišťoven byla dohodnuta pro počty nemocných predikovaných podle kritérií použití uvedených léčiv. Základem pro odhad počtu nemocných je Národní onkologický registr a dále registry nákladných léčiv. Trastuzumab je indikován v adjuvantní léčbě časného karcinomu prsu zásadně a pouze jen u nemocných s pozitivitou HER2, a to u nádoru většího než 1 cm nebo u pacientek s pozitivními mízními uzlinami. Používá se v kombinaci s chemoterapií, či v monoterapii. Doporučená délka podávání je jeden rok. V léčbě pokročilého karcinomu prsu je trastuzumab indikován pouze a jen u nemocných s pozitivitou HER2 v kombinaci s chemoterapií jako léčba první linie (první progrese). Podává se do progrese nemoci. V případě současné pozitivity hormonálních receptorů se u postmenopauzálních žen mohou podat současně s trastuzumabem také inhibitory aromatázy. Lapatinib je indikován v léčbě pokročilého karcinomu prsu pouze a jen u pacientek s pozitivitou HER2, a to ve druhé linii po selhání trastuzumabu a v kombinaci s capecitabinem. Bevacizumab je indikován v léčbě pokročilého karcinomu u pacientek s negativitou HER2 v kombinaci s paclitaxelem, a to v první linii. Podává se do progrese nemoci. Význam sledování nákladné léčby Monoklonální protilátky a nízkomolekulární tyrosinkinázové inhibitory přinášejí příslib nových léčebných úspěchů. Jsou to však léčiva velice nákladná. Jejich nesprávné použití by mohlo vést k nedozírným škodám jak finančním, tak léčebným. Neindikované podání trastuzumabu u nemocných s negativitou HER2 nepovede k žádnému terapeutickému účinku, a navíc se ztratí kromě značných financí i cenná doba využitelná ke správně indikované léčbě. Na druhé straně nepodáním trastuzumabu v případě pozitivity HER2 je nemocná jednoznačně poškozena, neboť jí nebyla dána šance mít prospěch z cílené léčby. Stejně je tomu i u nesprávně indikovaného lapatinibu či bevacizumabu. Tyto dva léky bude možné podávat od počátku roku Všech těchto problémů si je ČOS vědoma a již v roce 2001 byl založen na popud výboru ČOS registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem, kterým byl podán trastuzumab. Projekt je součástí informačního systému, jehož cílem je vytěžování populačních a klinických dat v onkologii (projekt CORIS Comprehensive Registration Information System). Registr je zcela dobrovolný a monitoruje soubor pacientek, které byly léčeny trastuzumabem. Sleduje správnost indikace, počty nemocných, hodnotí výsledky a bezpečnost léčby, sleduje celkovou dobu podání léku, hodnotí rizika a příčiny neúspěchu, analyzuje přežití pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům. Registr umožňuje naprosté zprůhlednění uvedené léčby, je vynikající zpětnou vazbou pro všechny klinické lékaře a stal se velmi důležitým argumentačním materiálem pro jednání s plátci péče. Biologická léčba je soustředěna do Komplexních onkologických center/skupin (KOC/KOS), jejichž statut je dán Věstníkem Ministerstva zdravotnictví ČR. V naší republice je léčeno trastuzumabem přibližně 14 % nemocných s karcinomem prsu. Ve srovnání s jinými populacemi je toto číslo relativně malé. Podle literatury se vyskytuje HER2-pozitivita ve % případů karcinomu prsu. Tento stav nízké pozitivity HER2 u nás může tedy znamenat, že: některé nemocné nejsou na HER2 vůbec vyšetřeny; již základní imunohistochemické vyšetření v prvotních patologických laboratořích není dostatečně kvalitní; třetí možností je, že nemocné se známou HER2-pozitivitou nejsou odeslány k adekvátní léčbě na příslušné KOC/KOS. Ve všech třech těchto případech je nemocná poškozována. Poslední možnou hypotetickou příčinou nízké HER2-pozitivity u nás je, že naše populace je od jiných populací odlišná právě nižší pozitivitou tohoto receptoru. V blízké budoucnosti je třeba se skutečné příčiny tohoto jevu dopátrat. I k tomu mohou přispět lékové registry. Biologická léčba karcinomu prsu 3

6 Ohlédnutí aneb trocha historie nikoho nezabije MUDr. František Nový Roche, s. r. o., Praha Venus Revisited Carole Bonicelli Při pohledu na obsah tohoto čísla jsem si uvědomil, jak velkých pokroků v léčbě nádorů bylo dosaženo za několik posledních desetiletí. Když jsem před více než 30 lety nastupoval jako mladý sekundář do nemocnice, byly možnosti léčby nádorů z dnešního pohledu velmi omezené. K dispozici bylo několik cytostatik (a některá vzhledem k dovozu z kapitalistické ciziny jen ve značně omezeném množství), k hormonální léčbě karcinomu prsu se užívaly estrogeny a androgeny se všemi jejich nepříznivými účinky. Tamoxifen, natož inhibitory aromatázy či analoga LHRH, jsme neznali. Radioterapie se prováděla nejčastěji na kobaltovém ozařovači, a pamatuji ještě i ozařování plicního karcinomu rentgenem. Ozařovací programy jsme vypracovávali pomocí rentgenových snímků a izodózy malovali ručně na průsvitný papír. K brachyterapii se používaly silné jehly s radiem. Přesto jsme se cítili být moderními onkology ostatně naše možnosti byly podstatně širší než o několik desetiletí dříve. Většina dnes používaných léčebných postupů byla zavedena až ve druhé polovině minulého století. Pojďme se podívat do minulosti a alespoň na chvíli se zastavit v okamžicích, které byly důležité pro rozvoj našeho oboru. Chirurgie Nejstarší a stále důležitou součástí léčby karcinomu prsu je operační výkon. Již ve starém Egyptě byl pořízen první známý záznam o chirurgickém odstranění nádoru prsu. Jenže ještě po mnoho staletí byli operatéři omezeni schopností nemocného snášet bolest. Rozmach chirurgie tedy nastal až se zavedením celkové anestezie. Éter byl objeven již ke konci 13. století, v 16. století byla popsána jeho syntéza. Éter byl pak k mnoha účelům používán i v medicíně, a v polovině 19. století konečně i k celkové anestezii. Prvenství je připisováno Williamu T. G. Mortonovi, který poprvé veřejně demonstroval anestezii éterem v roce První však byl asi Crawford Wiliam Long, který éterovou anestezii používal již v letech , ovšem svá pozorování publikoval až v roce Zavedení celkové anestezie umožnilo rychlý rozvoj chirurgie, prováděly se stále radikálnější výkony. V roce 1882 tak mohl William Steward Halsted poprvé provést radikální mastektomii, která se stala standardem na dlouhá desetiletí. Teprve poznání, že na karcinom prsu je nutno nahlížet jako na systémové onemocnění, a nástup moderní systémové léčby a radioterapie ji z chirurgického arzenálu vyřadily. Radioterapie Radioterapie je oborem, který asi nejrychleji reagoval na objevy oborů jiných (i díky tomu, že tehdy neexistoval EMEA). K objevu rentgenových paprsků dospěl Wilhem Konrad Roentgen v listopadu S novými paprsky ihned začala experimentovat řada lékařů a brzy poznali sami na sobě i jejich nepříznivé účinky. V Chicagu dospěli k závěru, že když paprsky mohou poškozovat kůži experimentátorů, mohly by poškozovat i nádorové buňky. A tehdy 21letý medik Emil Grubbe provedl první ozáření u nemocné s re- 4 Biologická léčba karcinomu prsu

7 cidivujícím karcinomem prsu. Účinek byl okamžitý, a okamžité bylo i založení prvního radioterapeutického oddělení na světě v únoru V roce 1899 byl ve Stockholmu radioterapií poprvé vyléčen kožní bazaliom. Objevům na poli záření však zdaleka nebyl konec. V roce 1896 objevil Henri Becquerel přirozenou radioaktivitu, o dva roky později objevili manželé Curieovi radium. Poskytli jej pařížským lékařům Henri Danlosovi a Paulu Blochovi, kteří v roce 1901 provedli první brachyterapii nenádorového onemocnění kůže. První brachyterapii kožního bazaliomu uskutečnili v roce 1903 S. W. Goldberg a E. S. London v Sankt-Peterburgu. V následujícím století pak už byla radioterapie pouze technicky zdokonalována. V první polovině 20. století však byly technické možnosti velice omezené, k dispozici byly jen rentgenové přístroje a radium. Významný rozvoj nastal v polovině 20. století, kdy byly zavedeny urychlovače (betatron) a kobaltové zářiče, později moderní urychlovače částic. V brachyterapii bylo radium nahrazeno jinými izotopy, byl zaveden afterloading. Počítače umožnily výrazně přesnější a šetrnější 3D plánování. Principiálně zcela novou metodou je neutronová záchytová terapie, jež je však zatím ve fázi experimentu. Hormonální léčba Hormonální léčba je bezesporu první a na dlouhou dobu jedinou systémovou léčbou zhoubných nádorů a jistě i první léčebnou metodou, která splňuje definici cílené (biologické) léčby. Prvním mezníkem je rok 1896, kdy Geroge Beatson publikoval svoji zprávu o třech nemocných s karcinomem prsu, kterým provedl ovarektomii, protože předpokládal existenci ne-nervového spojení mezi vaječníky a prsem. Chirurgická ablační léčba si svůj význam podržela téměř celých sto let a netýkala se jen vaječníků, ale i nadledvin či hypofýzy. Ono ne-nervové spojení objevili až ve dvacátých letech Edgar Allen a Edward A. Doisy, když popsali estrogen produkovaný v ovariích. Možnosti využití vysokých dávek estrogenu k léčbě karcinomu prsu však popsali Haddow, Watkinson a Paterson až v roce Za revoluci v hormonální léčbě bývá považováno zavedení tamoxifenu. Předcházelo mu objevení estrogenních receptorů Jensenem a Jakobsonem v roce V témže roce byl také poprvé syntetizován tamoxifen v rámci programu ICI zaměřeného na reprodukční endokrinologii. Zkoušen byl i k léčbě pokročilého karcinomu prsu, ale pro nedostatečnou účinnost a nezajímavost z marketingového hlediska měl být další vývoj zastaven. O pokračování výzkumu se zasloužil Artur L. Walpole, a tak mohl být v roce 1973 tamoxifen povolen k léčbě pokročilého karcinomu prsu ve Velké Británii a o čtyři roky později i v USA. Z důvodů nedostatečné inovativnosti bylo v USA dlouhá léta odmítáno udělení patentu ten byl udělen na základě výsledků adjuvantní studie až v roce 1985, paradoxně v době, kdy patentová ochrana ve světě končila. Prvním inhibitorem aromatázy byl neselektivní aminoglutethimid. Podobně jako tamoxifen byl produktem výzkumu mimo onkologii. Již v roce 1960 bylo schváleno jeho užívání, avšak nikoli pro léčbu karcinomu prsu, ale pro léčbu epilepsie. Po šesti letech však bylo jeho používání pro nežádoucí účinky v této indikaci ukončeno. Až v sedmdesátých letech byl prokázán účinek na snížení hladiny estrogenů u postmenopauzálních žen. Výsledky první studie u karcinomu prsu uveřejnili Santen a spol. v roce Ani v léčbě karcinomu prsu nebyl aminogluthetimid používán dlouho, brzy jej vystřídaly moderní selektivní inhibitory aromatázy. Význam hypothalamu a hypofýzy v řízení funkce pohlavních žláz je znám již od čtyřicátých let. LHRH byl izolován a popsán v roce 1971 a jeho objevitelé Roger Guilleman a Andrew Schally dostali v roce 1977 Nobelovu cenu. Výzkumem LHRH se v ICI zabýval i Walpole s cílem najít analog, který by podporoval, nebo naopak blokoval fertilitu. Z více než sta analogů byl v roce 1976 k dalšímu vývoji vybrán goserelin, který významně indukoval ovulační aktivitu pokusných potkanů. Současně však byl pozorován paradoxní efekt následného útlumu ovariálních funkcí. Následující vývoj se proto zaměřil na karcinom prsu a prostaty. Jedním z problémů byla možnost, že nový lék bude konkurovat tamoxifenu, dalším nutnost každodenní aplikace, která byla vyřešena vyvinutím depotní formy. Chemoterapie Rovněž na počátcích chemoterapie stál zcela jiný výzkum. Při vstupu USA do 2. světové války vyvstala nutnost zajistit obranu proti případnému útoku chemickými zbraněmi. Louis S. Goodman a Alfred Gilman se v Yale zabývali hořčičným plynem (nitrogen mustard). Při otravě tímto plynem dochází k výrazné supresi lymfatické tkáně a kostní dřeně. Vědci se proto začali zabývat sledováním účinků hořčičného plynu na nádorové buňky maligního lymfomu. Experimenty na zvířatech přinesly pozitivní výsledky, a tak v roce 1942 léčili i prvého nemocného s non-hodgkinským lymfomem. Dosažená výrazná odpověď sice neměla dlouhého trvání, ale základy chemoterapie byly položeny. Bylo zahájeno testování na dalších nemocných, v průběhu války však veškeré experimenty podléhaly přísnému utajení, uveřejněny byly až po válce v roce 1946, a v roce 1949 byla léčba schválena FDA. Po válce se mnoho vědeckých institucí zaměřilo na hledání a vývoj protinádorových léků, výsledkem byla řada nových cytostatik, která byla postupně zaváděna do léčby. Některá z nich jako například antracykliny jsou dosud základem léčby, jiná byla nahrazena léky účinnějšími či méně toxickými. Vývoj většiny léků však zdaleka nebyl tak rychlý a jednoduchý jako v případě nitrogen mustard, jak lze dokumentovat na případě taxanů. V roce 1955 zahájil americký National Cancer Institute (NCI) rozsáhlý program hodnotící případnou protinádorovou Ohlédnutí aneb trocha historie nikoho nezabije 5

8 aktivitu chemických látek. Zpočátku se prověřovaly látky syntetické, od roku 1960 byli na popud Jonathana Hartwella požádáni botanici o sběr vzorků rostlin. V následujících 21 letech bylo testováno více než extraktů z rostlin. V roce 1962 zaslal Arthur S. Barclay vzorek kůry z pacifického tisu, cytotoxické účinky jednoho z extraktů byly prokázány v roce Účinnou látku (zprvu pojmenovanou taxol) izoloval Monroe E. Wall v roce 1966, její chemická struktura byla zveřejněna v roce O další fázi výzkumu bylo rozhodnuto až v roce V roce 1978 byly publikovány výsledky studií s xenoimplantáty a v roce 1979 Susan B. Horwitz popsala dosud neznámý mechanismus účinku. V roce 1982 byly dokončeny toxikologické studie a v roce 1984 byla zahájena první klinická studie I. fáze. V roce 1989 bylo rozhodnuto o předání taxolu (a jeho problémů) farmaceutickému průmyslu. Registraci FDA získal BMS v roce Současně bylo přes protesty odborníků schváleno přejmenování chemické látky na paclitaxel a Taxol se stal obchodní značkou. Problémem bylo získání dostatečného množství účinné látky vždyť na získání pouhých 10 g účinné látky bylo nutno zpracovat kg kůry tisu a její získání znamenalo i zánik stromu. Američtí chemici se orientovali na možnost úplné syntézy z ropných derivátů. Naproti tomu francouzská skupina Pierre Potiera se zaměřila na jehličí evropského tisu červeného (rostl v okolí jejich laboratoře a jeho sběr v dostatečném množství stromy neohrozil) a objevila v něm látku, která mohla být základem pro semisyntetickou výrobu taxolu (tehdy to ještě byl generický název). Semisyntetická produkce taxolu byla popsána v roce Látka z jehličí tisu červeného je prekursorem i pro docetaxel a řadu dalších derivátů, které dnes patří k nejúčinnějším protinádorovým lékům. Cílená (biologická) léčba Jestliže druhá polovina 20. století byla ve znamení překotného rozvoje radioterapie, chemoterapie i hormonální léčby, pak na přelomu tisíciletí nastoupila léčba zcela nová. Není to již léčba destruktivní, ale léčba cíleně ovlivňující jednotlivé části buněčných signálních cest. Kdesi na počátku jejich vývoje byl výzkum onkogenů. První onkogen (src v kuřecím retroviru) objevil Steve Martin v roce Michael Bishop a Harold Varmus v roce 1976 prokázali, že standardní součástí genomu jsou protoonkogeny, při jejichž defektu či nadměrné aktivaci vzniká nádor. Za svůj objev byli odměněni Nobelovou cenou. V roce 1984 byl popsán onkogen neu v souvislosti s chemicky indukovaným neuroblastomem u potkanů, později i v souvislosti s karcinomem prsu. Nadměrná exprese obdobného onkogenu (HER2/neu) vedla ke vzniku nádoru v kultuře lidských buněk. Protilátka proti receptoru vedla u pokusných zvířat k regresi nádoru. V roce 1987 Denis Slamon prokázal spojitost mezi nadměrnou expresí proteinu HER2 na povrchu nádorových buněk a horší prognózou nemocných s takovým nádorem. Pak už stačil jen krůček a v roce 1998 byla monoklonální protilátka proti proteinu HER2 v USA registrována k léčbě žen s metastatickým HER2-pozitivním karcinomem prsu. Nutno ovšem dodat, že onen krůček by nebyl možný bez možnosti produkce humanizované monoklonální protilátky. Možnost produkce monoklonální protilátky popsali v roce 1975 Georges Köhler, César Milstein a Niels Kaj Jerne, kteří provedli fúzi myelomové buňky a zdravého B-lymfocytu produkujícího protilátku. I oni za objev dostali Nobelovu cenu. Greg Winter pak v roce 1988 popsal humanizaci protilátek, která snížila riziko alergické reakce. Paralelně však pokračovaly i jiné výzkumy. V roce 1978 bylo popsáno, že EGFR stimuluje fosforylaci, později byla popsána tyrosinkinázová aktivita. V současné době je známo více než 90 tyrosinkináz, které zajišťují přenos signálů na specifických receptorech i mimo receptory, a řadu z nich umíme blokovat více či méně specifickými inhibitory. Blokáda nádorové angiogeneze I když blokádu angiogeneze zpravidla řadíme mezi cílenou léčbu, přece jen má zcela výjimečné postavení tato léčebná metoda jako jediná není zaměřena přímo na nádorové buňky, ale na endotelové buňky v cévách. Vyšší vaskularitu v nádorech popisovali patologové již na konci 19. století. V roce 1939 Gorgon Ide detailně popsal vývoj nádorového cévního řečitě u experimentálního nádoru i poznatek, že bez nových cév nemohl nádor růst. V roce 1968 dva týmy nezávisle na sobě prokázaly, že nádor stimuluje růst cév i v případě, kdy je oddělen membránou, a pravděpodobně tedy uvolňuje růstový faktor. U kolébky antiangiogenní léčby pak stál Judah Folkman, když v roce 1971 přišel s myšlenkou léčby nádorů inhibicí angiogeneze. Prokázal rovněž, že i nádorové buňky v kultuře uvolňují faktor nádorové angiogeneze, který vedl k formaci nových cév v kuřecí chorioidální tkáni. V roce 1983 se Segeropovi podařila částečná purifikace faktoru cévní permeability, nebyla však známa struktura molekuly. To se zdařilo až v roce 1989 v laboratoři Napolenna Ferrary, když byl purifikován a sekvencován VEGF (vascular endothelial growth factor růstový faktor cévního endotelu). Vývoj antiangiogenních léků se pak ubíral několika cestami u karcinomu prsu je k dispozici protilátka proti VEGF, u jiných nádorů inhibitory tyrosinkinázy VEGF, ve vývoji jsou další léky. Vývoj nových léků pokračuje rychlým tempem. Až budete tento článek číst, bude možná k dispozici další nový lék. A za dalších 30 let napíše některý z dnešních mladých onkologů, jak hrozné to bylo v roce 2008, kdy se používaly ty příšerně toxické taxany nebo jiná cytostatika, různé nákladné protilátky či inhibitory a nebyla možnost zásahem do DNA přinutit nádorové buňky, aby se zase chovaly normálně. 6 Biologická léčba karcinomu prsu

9 Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D.; Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. * ; RNDr. Tomáš Pavlík; Bc. Ondřej Májek; Mgr. Jana Koptíková, CSc.; Ing. Petr Brabec; Prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc ** ; MUDr. Katarína Petráková * ; Doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D. *** ; Prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. * Institut biostatistiky a analýz, Masarykova univerzita, Brno; *Masarykův onkologický ústav, Brno; **Onkologické oddělení, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha; ***Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN, Olomouc Registr Herceptin vznikl v roce 2001 jako registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu léčených trastuzumabem. Projekt je součástí informačního systému zaměřeného na vytěžování populačních a klinických dat v onkologii (projekt CORIS: COmprehensive Registration-Information System). Základem systému CORIS je práce s epidemiologickými daty Národního onkologického registru a s daty o přežití onkologických pacientů. Registr Herceptin přináší informace o reálném průběhu a výsledcích léčby trastuzumabem v ČR. Ke dni je v registru zaznamenáno pacientek léčených trastuzumabem. Soubor v této velikosti již není limitován pro statistické analýzy a umožňuje kontrolu správnosti indikace nákladné léčby, hodnocení jejích výsledků a bezpečnosti. Aktuální výsledky projektu Herceptin lze najít na portálu Úplné populační přehledy o epidemiologii karcinomu prsu v ČR jsou dostupné na analytickém portálu Význam sledování nákladné léčby v onkologii Karcinom prsu v České republice každoročně nově postihuje téměř žen všech věkových skupin, 1 čímž se řadí na druhé místo v počtu zhoubných nádorových onemocnění u žen (četnější jsou pouze jiné kožní nádory). I přes rostoucí incidenci se však daří stále více pacientek úspěšně léčit. Velkou nadějí je biologická léčba, která je schopná cíleně atakovat nádorové buňky a někdy i s pomocí imunitního systému zastavit jejich růst nebo je popřípadě ničit. Jedním z těchto léků je Mladá dívka v košilce, Amedeo Modigliani Profimedia i trastuzumab (Herceptin), který jako specifická protilátka účinně pomáhá v léčbě karcinomu prsu se zvýšenou expresí nebo amplifikací genu z rodiny HER, analogů receptorů pro epidermální růstový faktor (gen HER2/neu, c-erb2). 2,3 U tzv. HER2-pozitivních nádorů trastuzumab specificky blokuje právě receptor HER2/neu, což vede k zastavení růstu nádoru nebo k jeho regresi. Trastuzumab je indikován pro léčbu metastatického karcinomu prsu a pro léčbu adjuvantní. Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR 7

10 Monoklonální protilátky a cílené nízkomolekulární kinázové inhibitory nepochybně přinášejí na trh příslib nových léčebných úspěchů. Jde však o léčbu nákladnou, jejíž nesprávné používání by při vysoké incidenci nádorových onemocnění vedlo k neúčelnému vynaložení značných finančních prostředků. A nejen to, nesprávná aplikace například trastuzumabu u pacientky s HER2-negativním nádorem v podstatě oddálí nasazení skutečně účinné terapie. Význam monitorování nákladné léčby v reálné praxi a průběžného sledování výsledků v poměru k nákladům zdůrazňuje i současná mezinárodní literatura. 4 6 Strategie České onkologické společnosti ČLS JEP (ČOS) odpovídá v tomto ohledu ústřednímu heslu Národního onkologického programu ČR: správná léčba správnému pacientovi. Pro naplnění tohoto pravidla nutně potřebujeme jak retrospektivní sledování již léčených pacientů, tak i prospektivní odhady počtu pacientů, kteří mohou mít z dané léčby největší prospěch. ČOS věnuje velkou pozornost oběma rovinám problému a buduje vlastní informační systém, který nabízí k využití dalším subjektům, především plátcům zdravotní péče. V tomto článku se pokusíme vysvětlit funkčnost této informační základny a provedeme to na příkladu klinického registru Herceptin v kombinaci s Národním onkologickým registrem ČR. Proč právě registr a data z reálné klinické praxe? Již zběžný náhled do kterékoli mezinárodní databáze publikací odhalí, že slova population-based study, survey, registry jsou velmi častá. Registry zasahují všechny oblasti medicíny, a to minimálně ve stejné míře jako studie nalézané pod klíčovými slovy clinical trial nebo evidence-based medicine. V tomto článku se pokusíme čtenáře přesvědčit, že výstupy z klinického registru velmi vhodně doplňují poznatky z prospektivních randomizovaných studií. Kvalitní registry totiž přinášejí téměř nezkreslený obraz reality, který lze uplatnit na všech úrovních organizace zdravotní péče. Pokud bychom při hodnocení léčby vycházeli pouze z oficiálně publikovaných klinických studií, pak by nám v celkové skládance často chyběla až většinová kohorta pacientů, kteří se do klinických studií nedostanou. Mezinárodní zdroje uvádějí, že do publikovaných klinických studií je zapojena menšina dospělých onkologických pacientů, a výsledky jsou tedy populačně nereprezentativní. 7,8 Nadto je známo, že k publikaci se snáze propracují studie s pozitivním výsledkem, zatímco statisticky nevýznamné nebo problematické výsledky mají menší šanci, že budou zveřejněny. 9 Sběr reálných klinických dat můžeme považovat za cenný nástroj korekce nebo upřesnění informací z klinických studií. To se v plné míře týká i léčby monoklonálními protilátkami v onkologii. Vážným argumentem ve prospěch registrů biologické léčby je to, že přinášejí informace, které ani nemohou být vyčteny z randomizovaných klinických studií: doba trvání léčby v praktických podmínkách a dosažená léčebná odpověď; identifikace méně častých toxicit a lékových interakcí; spektrum pacientů zařazovaných k léčbě, jejich rizikové parametry, kontrola správnosti indikace léčby; reálné výsledky dosahované v podmínkách dané země; monitorování situace, kdy je jeden lék zaměňován za druhý nebo kdy jsou léky podávány v kombinaci. Registrace klinických dat o léčbě trastuzumabem zajišťuje české onkologii reálnou zpětnou vazbu přímo nad českými daty. Chceme-li léčbu skutečně monitorovat a kontrolovat, musíme taková data nasbírat z klinických pracovišť. Ponecháme-li hodnocení účinnosti léku v naší zemi na argumentaci postavené na zahraničních studiích, nikdy nebudeme mít přehled o dosažených výsledcích. Nutno podotknout, že v tomto snažení rozhodně nejsme osamoceni a data z obdobných klinických registrů jsou publikována velmi často. 10 Ve stručném přehledu zde uvádíme několik inspirujících příkladů z poslední doby. Registrace dat sledující určitou léčbu a její výsledky. Pustzai a Estova 11 uvádějí centrální registrační program longitudinálně sledovaných pacientů jako jedinou možnost, jak získat relevantní data o účinnosti podávání trastuzumabu i po progresi metastatického onemocnění. Na stránkách registru je prezentována strategie dlouhodobého sběru dat s cílem poznat dlouhodobé přínosy a vedlejší účinky léčby u metastatického onemocnění. Registr jako nástroj pro sledování vlivu choroby na populaci nemocných a pro monitorování managementu péče. Lijovic a spol. 12 přesvědčivě popisují využití dat populačního registru pro výběr žen s karcinomem prsu pro studie zaměřené na management péče a hodnocení sociálních a ekonomických dopadů onemocnění na pacientky. Jedním ze závěrů práce je skutečnost, že bez registrace demografických a klinických dat o nemocných není možné při rostoucí incidenci a prevalenci reprezentativně hodnotit skutečný společenský dopad onemocnění. Registry monitorující a vysvětlující výsledky léčby. Klinické registry jsou nepostradatelnými nástroji pro kvantifikaci reálných výsledků léčby v dané zemi a na dané kohortě pacientů. Takto také můžeme získat podklady pro studium prognostických faktorů nebo můžeme provést typologii pacientek, které z léčby z nějakého důvodu neprofitují (např. Bauer a spol., 13 Groome a spol. 14 ). Klinická data tak napomáhají další optimalizaci léčebných postupů. Registry jako nepostradatelný zdroj referenčních dat o přežití pacientů. Ani sebelepší data z klinické praxe nelze hodnotit bez populační reference pro srovnání. V této kategorii bychom mohli citovat stovky prací dokládajících význam sledování léčebných výsledků, u karcinomu prsu převážně přežití. Monitorování přežití umožňuje rozbor výsledků léčby u různých sociálních a demografických skupin pacientů. 15 U žen s karcinomem prsu bývá takto často analyzován vliv léčby u pacientek ve věku 70 let nebo starších Biologická léčba karcinomu prsu

11 Cíle projektu Herceptin v České republice Obrázek 1 Úvodní strana webového portálu projektu Herceptin ( Cíle projektu Herceptin lze shrnout v několika bodech: monitorování souboru pacientek, kterým je trastuzumab podáván, kontrola správnosti indikace léčby; sledování počtu pacientek léčených trastuzumabem v ČR; hodnocení výsledků a bezpečnosti léčby trastuzumabem; sledování detailních parametrů léčby, především celkové doby podání léku; hodnocení rizik, především příčin neúspěchu nebo předčasného ukončení léčby; analýza přežití pacientek ve vztahu k rizikovým, prognostickým a prediktivním faktorům. Hlavní přidaná hodnota klinického registru Herceptin spočívá v jeho parametrické struktuře. V žádném jiném reprezentativním zdroji dat totiž v ČR nemáme údaj o klinickém stadiu onemocnění a dalších prediktivních a prognostických faktorech. Data nemocničních informačních systémů nejsou jednotně parametrizována a necentralizují se, data plátců zdravotní péče tyto údaje neobsahují. Bez údaje o klinickém stadiu nemůžeme zpětně hodnotit výsledky léčby ani nemůžeme typologizovat pacienty pro určitou léčebnou strategii. Představení registru Herceptin a jeho informačního zázemí Projekt Herceptin vznikl v roce 2001 jako registr pacientek s HER2-pozitivním karcinomem prsu léčených trastuzumabem. Jako klinický a lékový registr je pod hlavičkou Národního onkologického programu zaměřen na sledování bezpečnosti a účinnosti této biologické léčby. Zpočátku byl trastuzumab podáván pouze pacientkám s metastazujícím onemocněním, následně vstoupil také do adjuvantní léčby nižších klinických stadií. Aktuální výsledky projektu Herceptin lze najít na portálu (obrázek 1). Na portálu je zveřejněna parametrická struktura dat, seznam zúčastněných center a popis zabezpečení dat. V neposlední řadě portál Obrázek 2 Hlavní komponenty informačního zázemí projektu Herceptin na principech třívrstvé architektury Prezentační vrstva (webový klient) Aplikační vrstva (webový server) Datová vrstva (relační databáze) Editace a zobrazování dat na osobních počítačích uživatelů Funkce zpracování dat, zabezpečení systému, správa uživatelských účtů, monitoring systému, reporting Konfigurace datových struktur, zálohování dat Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR 9

12 Tabulka 1 Základní přehled datové struktury registru Herceptin Datové celky Základní záznam pacienta Znovunasazení trastuzumabu po kompletní remisi Současný stav Lapatinib Formuláře databáze Primární diagnostika Léčba pokročilého onemocnění trastuzumabem Adjuvantní léčba trastuzumabem Nežádoucí příhody Znovu nasazení trastuzumabu po předchozím dosažení CR Nežádoucí příhody Současný stav Léčba lapatinibem Nežádoucí příhody slouží také jako přístupová brána do on-line systému zadávání dat. Parametrickou strukturu registru přibližují tabulky 1 a 2, ze kterých vyplývá, že databáze zahrnuje všechny podstatné datové celky, od diagnostiky a parametrů léčby přes hodnocení bezpečnosti a účinnosti až po kódování následné léčby. Datový model odpovídá principům platným pro elektronickou dokumentaci pacienta. Projekt Herceptin využívá pro sběr dat online webový systém s centrálním úložištěm dat (obrázek 2). Systém je postaven na principech třívrstvé architektury (klient aplikační webový server databázový server). Tato technologie umožňuje zapojení běžného webového prohlížeče (např. Internet Explorer) jako klienta pro přístup k datům (manipulaci s daty, zadávání dat, jejich editaci, prohlížení, reporting a základní analýzy nad daty). Uživatelé registru si nemusí instalovat žádný specializovaný software. Celý systém je konfigurován pomocí metadat (tj. dat popisujících strukturu a obsah vlastních dat registru), což umožňuje snadno proveditelné změny v parametrické struktuře aplikace, snadnou definici a změnu uživatelských formulářů pro sběr dat, administraci uživatelských účtů a práv, exporty a importy dat, definici validačních pravidel nebo změnu struktury reportů. Systém pro sběr dat je postaven na technologii ASP/ASP.NET s využitím webového serveru Microsoft IIS. Jako centrální úložiště dat slouží relační databáze Oracle. Zabezpečení registru Herceptin Data projektu Herceptin jsou uložena v databázovém systému Institutu biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity, který je vyvíjen ve spolupráci s Center for Medical Informatics, Yale University School of Medicine. 17 Tento on-line pracující systém umožňuje zadávání dat při nejpřísnějších bezpečnostních opatřeních. Jednotlivé záznamy jsou zajištěny systémem uživatelských účtů, uživatelům systému je povolen přístup pouze po zadání platného uživatelského jména a hesla. Mezi další klíčové funkce při správě uživatelských účtů pak patří systém uživatelských práv. Uživatelé mají přiřazeny různé úrovně oprávnění tak, aby měli přístup pouze k určitým funkcím či částem systému. Systém provádí automatické odhlášení uživatele po určité době jeho nečinnosti. Bezpečnost z hlediska léčebných a diagnostických postupů Projekt Herceptin je plně neintervenční klinický registr. Mezi sbíranými daty nejsou žádné údaje, jejichž získání by vyžadovalo Tabulka 2 Parametry v registru Herceptin podle jednotlivých formulářů Primární diagnostika (primární nádor) Kód zdravotní pojišťovny Datum stanovení diagnózy karcinomu prsu Místo záchytu pacientky Klinické stadium, TNM klasifikace Tělesný stav při zahájení léčby trastuzumabem Histologický typ karcinomu Grade, ER a PR receptory, vyšetření HER2/neu Anamnéza Léčba pokročilého onemocnění trastuzumabem Adjuvantní léčba trastuzumabem Znovu nasazení trastuzumabu po předchozím dosažení CR (vyšetření metastáz) Stupeň pokročilosti onemocnění Histologický typ karcinomu ER a PR receptory, vyšetření HER2/neu Předchozí léčba RT, CHT, HT, operace Linie léčby pokročilého onemocnění, ve které je trastuzumab podáván Zahájení/ukončení léčby trastuzumabem Režim a důvod ukončení léčby trastuzumabem Souběžná léčba Ejekční frakce v době ukončení léčby Nejlepší dosažená odpověď Progrese onemocnění Rozsah relabujícího onemocnění Celkový tělesný stav pacientky při relapsu Lokalizace postižení při relapsu Nežádoucí příhody Nástup/odeznění nežádoucí příhody Typ a popis nežádoucí příhody Krevní tlak a ejekční frakce v době nežádoucí příhody Souvislost příhody s podáváním trastuzumabu Závažnost nežádoucí příhody Průběh nežádoucí příhody Současný stav Stav pacientky Dosavadní léčebná odpověď Pokračování léčby ano/ne Úmrtí datum, příčina Poslední informace o pacientce Stav při léčbě lapatinibem Léčba lapatinibem Indikace k podání lapatinibu Klinické stadium v době zahájení léčby lapatinibem Linie léčby, ve které je lapatinib poprvé podáván Ejekční frakce před zahájením léčby lapatinibem Vyšetření HER1 Předchozí léčba pomocí RT Zahájení/ukončení léčby lapatinibem Režim a důvod ukončení léčby lapatinibem Hodnocení odpovědi při ukončení úseku léčby Ejekční frakce při ukončení úseku léčby Nejlepší dosažená odpověď Progrese onemocnění 10 Biologická léčba karcinomu prsu

13 přídatné nebo nestandardní odběry klinického materiálu či jakékoliv jiné zatěžování pacienta. Projekt zaznamenává pouze data o standardně indikované diagnostice a terapii pacientky s nádorem prsu. Projekt nesměřuje k prospektivnímu ani k randomizovanému sledování různých postupů. Záznamy neselektují žádné specifické léčivo nebo léčebný výkon, jsou a mohou být zaznamenány všechny aplikované postupy. Řešení projektu nepředstavuje pro zapojená zdravotnická zařízení žádné dodatečné ekonomické náklady. Bezpečnost práce s daty participujících pracovišť Data zadávaná do centrální databáze projektu mohou být paralelně lokalizována na počítačích zadávajících klinických pracovišť. Tato pracoviště si udržují plnou kontrolu nad svými daty poskytnutými do projektu. Řízení projektu respektuje vlastnictví dat participujícími zdravotnickými zařízeními a jejich právo rozhodovat o využití dat. V praxi to znamená, že každé participující klinické pracoviště spolurozhoduje o způsobu a formě zpracování a prezentace dat projektu. Toto pravidlo platí bez ohledu na počet záznamů poskytnutých konkrétním subjektem. Každé zúčastněné pracoviště má právo svá data z projektu stáhnout, popřípadě pozastavit práci s nimi. V procesu rozhodování o vlastních datech jsou pracoviště nezávislá, v této věci neexistuje většinové rozhodování. Bezpečnost práce s daty z hlediska osobních údajů Sběr dat je plně anonymní, neboť cíle projektu nevyžadují přímou ani nepřímou identifikaci pacienta. Centrální databáze neobsahuje žádné identifikátory konkrétních osob. Technologické zabezpečení práce s daty v projektu K technologickému zabezpečení je možné uvést následující komentáře: Pomocí nakonfigurovaných uživatelských práv lze řešit sdílení záznamů mezi více centry, přístup k jednotlivým formulářům pacienta apod. Taková nastavení musí být schválena všemi zapojenými vlastníky dat a odbornou radou řídící projekt. Vzhledem k tomu, že systém pro sběr dat je koncipován jako webový, kdy uživatel přistupuje k datům pouze pomocí internetového prohlížeče, je komunikace mezi uživatelem a serverem zabezpečena proti možnosti odposlechnutí, zcizení a modifikace dat. Je využita šifrovaná komunikace pro přístup k systému pomocí technologie SSL implementované v protokolu HTTPS. Všechny události v systému jsou zaznamenávány a monitorovány, přičemž systém podporuje možnost zaznamenávání a monitorování změn v datech, tzv. audit trail. Pravidelně se provádí zálohování dat i vlastního systému. Všechny servery jsou chráněny, podléhají pravidelnému bezpečnostnímu skenování, penetračnímu testování a aktivnímu vyhledávání zranitelných míst. Fyzický přístup k serverům je omezen pouze na pověřené osoby a je důsledně monitorován. Dále jsou servery zabezpečeny pro případ havárie, jsou vybaveny náhradními zdroji energie (UPS), požárními alarmy a klimatizací. Institut biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity jako akademický správce databáze je držitelem certifikace ISO a její principy implementuje ve všech procesech řízení projektu Herceptin. Charakteristika a informační hodnota dosud získaného souboru dat Ke dni obsahuje registr Herceptin celkem záznamů pacientek léčených trastuzumabem, z nichž (93,0 %) je plně validních, tedy uzavřených ve všech klíčových komponentách dokumentace. Velikostí souboru je registr srovnatelný s řadou renomovaných mezinárodních databází a poměrně široké spektrum zadávaných údajů nabízí unikátní informační hodnotu. Vzhledem k tomu, že trastuzumab byl před rokem 2006 podáván pouze u metastatického karcinomu prsu, větší procento záznamů v registru patří právě pacientkám s pokročilým onemocněním (n = 666; 59,4 % validních záznamů). Validních záznamů pacientek léčených v adjuvanci je v registru 455 (40,6 %). Dynamika obou skupin pacientek je však logicky Obrázek 3 Časový vývoj počtu záznamů v registru Herceptin Počet pacientek se zahájenou léčbou Pacientky s metastatickým onemocněním Pacientky léčené v adjuvanci Datum zahájení léčby (rok) Vysvětlivky: * V roce 2008 jsou data stále validována * Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR 11

14 Tabulka 3 opačná, neboť v roce 2008 dosud přibylo do registru přibližně 2,7krát více pacientek léčených Sumární přehled dat v registru Herceptin Parametr Pacientky Pacientky léčené v adjuvanci (n = 180) než pacientek s pokročilým onemocněním (n = 66) (obrázek 3). onemocněním s metastazujícím v adjuvanci Souhrnný přehled dostupných dat je uveden Celkový počet validních záznamů v tabulce 3. Soubor v této velikosti již není Věk při zahájení léčby trastuzumabem limitován pro statistické analýzy. Je ovšem nutné dbát na správnou interpretaci dat, neboť jde Průměr 54,2 let 52,5 let Medián 55,0 let 54,0 let o registr běžící v praxi, nikoli o studii kontrolovanou na vstupu. Této problematice se věnuje- Min Max 27,0 81,0 let 23,0 81,0 let Pacientky mladší 65 let 84,4 % 87,5 % me v následujícím textu. Klinické stadium v době primární léčby I 64 (9,7 %) 77 (16,9 %) Cílem této práce není podrobná analýza klinických dat projektu Herceptin, spíše se snaží- II 234 (35,1 %) 201 (44,2 %) III 196 (29,4 %) 163 (35,8 %) me ozřejmit smysl a možnosti tohoto projektu. IV 115 (17,3 %) 3 (0,7 %) Proto zde představíme informační hodnotu registru pouze krátce formou nejčastěji kladených Nelze zjistit 15 (2,3 %) 1 (0,2 %) Neuvedeno 42 (6,2 %) 10 (2,2 %) otázek: Celkem 666 (100 %) 455 (100 %) Jsou data v registru reprezentativní? Estrogenové receptory Projekt Herceptin není populačním, ale Negativní 397 (59,6 %) 258 (56,7 %) multicentrickým klinickým registrem, do kterého jsou centra zapojena dobrovolně. Nelze tedy Pozitivní 236 (35,4 %) 194 (42,6 %) Nestanoveno 21 (3,2 %) 0 (0,0 %) zaručit, že data zahrnují všechny léčené pacientky v daném období. Počet záznamů může Neuvedeno 12 (1,8 %) 3 (0,7 %) Celkem 666 (100 %) 455 (100 %) být také snižován probíhajícími klinickými studiemi, které vylučují paralelní zařazení pacient- Progesteronové receptory Negativní 424 (63,7 %) 261 (57,4 %) ky do lékového registru. Spíše než na reprezentativnost v populačním smyslu je nutné dbát na Pozitivní 198 (29,7 %) 191 (42,0 %) Nestanoveno 31 (4,6 %) 0 (0,0 %) úplnost a věrohodnost záznamů. Nicméně velikost databáze svědčí o tom, že nese záznamy Neuvedeno 13 (2,0 %) 3 (0,6 %) Celkem 666 (100 %) 455 (100 %) o většině takto léčených žen v ČR. Lokalizace metastáz Které ženy v ČR dostávájí tuto nákladnou Kosti 250 (37,5 %) léčbu? Játra 209 (31,4 %) Data v registru dokládají, že léčbu dostávají Plíce 190 (28,5 %) správné pacientky tedy pacientky s HER2- Mozek 12 (1,7 %) -pozitivním nádorem a s klinickým stadiem odpovídajícím indikaci léku (tabulka 3). Data re- Jiné 286 (42,9 %) gistru jsou často předmětem diskuse, zda nejde o příliš staré ženy s malou šancí na prodloužení života. Tabulka 3 a obrázek 4 dokládají, že jde o ženy v produktivním věku (medián věku do 55 let). Obrázek 4 dokládá, že do léčby trastuzumabem vstupuje subpopulace žen významně mladších, než odpovídá populační věkově specifické incidenci. U metastatického onemocnění je trastuzumab podáván jen ze 2,3 % u žen starších než 74 let, v případě adjuvantní léčby je to 0,9 %. Tato data indikují odpovědné zvažování nákladné léčby lékaři, na druhé straně však mohou navozovat otázku, zda je vyšetřena HER2-pozitivita u starších pacientek. Podobně jako věk můžeme analyzovat jakýkoli další diagnostický parametr nebo rizikový faktor. Je léčba trastuzumabem bezpečná? Soudě podle dat v registru, jednoznačně ano. Výskyt zaznamenaných nežádoucích účinků a příhod (tabulka 4) je nízký a nijak se neliší od běžně publikovaných dat. Vliv nežádoucích účinků na předčasné přerušení nebo ukončení terapie nepřekračuje podle průběžných dat 10 %. Jaké jsou krátkodobé a dlouhodobé účinky léčby? Přehled nejlepších dosažených léčebných odpovědí uvedený v tabulce 4 svědčí o pozitivním výsledku léčby. I u metastatického onemocnění byla ve 20 % případů s řádně ukončenou léčbou zaznamenána alespoň krátkodobě kompletní remise a v dalších 32,8 % parciální remise onemocnění, k progresi onemocnění zde po ukončení léčby došlo pouze u 12,8 % pacientek. Tyto skutečnosti se promítají do výsledného přežití léčených žen (obrázek 5A). Medián celkového přežití u žen s metastatickým onemocněním je 34,1 měsíce a pravděpodobnost dvouletého přežití bez progrese je více než 32 % (obrázek 5B). Ještě lepší výsledky signalizují průběžná data u adjuvantně léčených žen v celé této subpopulaci bylo dosud zaznamenáno pouze jedno úmrtí, a analýzu tedy nelze uzavřít (obrázek 6). 12 Biologická léčba karcinomu prsu

15 Umíme srovnat výsledky přežití žen léčených trastuzumabem s výsledky u ostatních pacientek? Odpověď zní ano, musíme však dbát na srovnávání srovnatelného, neboť pracujeme s daty registru, a nikoli řízené studie. Srovnání musí být provedeno na populační bázi při výběru odpovídající kohorty pacientek pro srovnání. Registr Herceptin je vybaven pro tento typ srovnávacích analýz a umožňuje párování podle věku žen a dalších diagnostických a prognostických markerů (TNM, pozitivita hormonálních receptorů apod. viz tabulka 2 a 4). Můžeme provést hodnocení nákladové efektivity léčby? Registr Herceptin sám o sobě neobsahuje data o přímých a nepřímých nákladech na léčbu pacientek, takové hodnocení bude vyžadovat samostatnou studii s využitím dat plátců zdravotní péče. Registr může do takové analýzy přispět následujícími vstupy: doba trvání léčby a její bezprostřední účinek, dosahované přežití a pravděpodobnost dlouhodobého přežití, demografická, klinická a molekulární charakteristika pacientek. Propojení registru Herceptin s dalšími informačními zdroji dostupnými české onkologii Registr Herceptin je úzce napojen na další informační zdroje, které buduje Česká onkologická společnost v rámci informačního systému CORIS (COmprehensive Registration-Information System). V následujícím popisu krátce představíme některé analýzy, které již tento systém umožňuje a jež jsou využívány k hodnocení výsledků léčby a k prediktivní optimalizaci nákladů na léčbu. Obrázek 4A Věková struktura subpopulace žen sledovaných v registru Herceptin pacientky s metastatickým onemocněním Počet pacientek (%) ,4 < 30 Pacientky v registru Herceptin Věková struktura pacientek s dg. C50 stadium IV podle incidence v letech data NOR 4,8 5,0 Srovnávání výsledků léčby trastuzumabem s populačními hodnotami Věk (roky) Cíl. Populační srovnání přežití jako základ pro další hodnocení nákladové efektivity. Zdroje dat. Údaje o přežití z registru Herceptin a celkové přežití srovnávacího souboru Národního onkologického registru (NOR), s verifikací proti databázi zemřelých ČR. Metodika. Populační hodnocení přežití na vzájemně srovnatelných souborech ( matched data ), metoda tabulek přežití a odhady absolutního a relativního x-letého přežití. Výsledky. Pro srovnání celkového přežití pacientek s primárně metastatickým onemocněním v registru Herceptin byla z NOR vybrána kohorta pacientek diagnostikovaných v letech s karcinomem prsu ve stadiu IV, které byly léčeny protinádorovou terapií. Vzhledem ke skutečnosti, že pacientky léčené trastuzumabem jsou výrazně mladší než všechny ženy s primárně metastazujícím onemocněním v NOR (obrázek 4A), musí být pro srovnání celkového přežití z NOR selektována skupina pacientek s odpovídající věkovou strukturou (tabulka 5 a 6). Výběr z dat NOR byl proveden ve standardním software pro epidemiologické analýzy a hodnocení populačního přežití Stata IC 10.0 for Windows (StataCorp LP, 2008) pomocí algoritmu náhodného váženého vzorkování , , , Věk (roky) 20, ,6 Obrázek 4B Věková struktura subpopulace žen sledovaných v registru Herceptin pacientky léčené v adjuvanci Počet pacientek (%) ,6 < , , Pacientky v registru Herceptin Věková struktura pacientek s dg. C50 stadium IV podle incidence v letech data NOR 19,4 7,3 5,1 8,9 13,1 16,5 15,6 8,5 3, ,3 > 74 0,9 > 74 Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR 13

16 Závěr. Léčba trastuzumabem statisticky významně prodlužuje přežití pacientek s primárně metastatickým karcinomem prsu. Rizika a omezení interpretace. Doba sledování subpopulace žen léčených trastuzumabem je stále poměrně krátká, a proto je nutné data v tabulce 6 považovat za pilotní analýzu. Pro adjuvatní nasazení trastuzumabu krátká doba sledování podobnou analýzu ještě neumožňuje. Obdobný problém se týká léčby diseminovaných relapsů primárního onemocnění, pro které bude obtížné nalézt v populačních datech párovací soubor. Dalším problémem může být omezený počet parametrů zajišťujících srovnatelnost výstupu registru Herceptin a populačního přežití. Z dat jsme schopni zajistit párování na období terapie, věk ženy, komponenty TNM klasifikace, popřípadě morfologický typ nádoru. Nelze kontrolovat celkový zdravotní stav žen nastupujících léčbu a jiné rizikové nebo prognostické/prediktivní faktory. V literatuře je nadto uváděna již samotná overexprese HER2 jako prognostický marker přežití (např. Bauer a spol. 13 ). Z toho vyplývá, že populační data nelze použít na obhajobu samotné indikace léčby a populační analýzy nemohou nahradit kontrolované srovnávací studie. Populační srovnání slouží pouze k posouzení celkového přínosu (a smyslu) nákladné léčby v reálných podmínkách českého zdravotnictví. Kontrola správné indikace sledované léčby Cíl. Zajistit data umožňující analýzy přínosu léčby pro konkrétní skupiny pacientek. Zdroje dat. Demografické, diagnostické a prognostické parametry sbírané v registru Herceptin. Metodika. Vícerozměrná typologie pacientek zaměřená na pravděpodobnost úspěšného ukončení terapie a dosažení adekvátního přežití. Tabulka 4 Přehled dat registru Herceptin využitelných pro sledování výsledků a nákladů péče Parametr Pacientky Pacientky léčené s metastazujícím v adjuvanci onemocněním Doba léčby (ženy s ukončenou léčbou) Počet pacientek* n = 396 n = 151 Medián 36,1 týdnů 50,0 týdnů Min Max 0,6 221,9 týdnů 0,9 98,3 týdnů Léčebná odpověď (nejlepší dosažená odpověď, ženy s ukončenou léčbou) n = 421 n = 154 CR 84 (20,0 %) 67 (43,5 %) PR 138 (32,8 %) 0 (0 %) SD 124 (29,5 %) 0 (0 %) PD 54 (12,8 %) 11 (7,1 %) Nevyplněno** 21 (5,0 %) 76 (49,4 %) Léčebná odpověď (nejlepší dosažená odpověď, ženy s probíhající léčbou) n = 245 n = 301 CR 49 (20,0 %) 128 (42,5 %) PR 70 (28,6 %) 2 (0,7 %) SD 43 (17,6 %) 0 (0 %) PD 0 (0 %) 1 (0,3 %) Nevyplněno** 83 (33,9 %) 170 (56,5 %) Výskyt nežádoucích účinků*** n = 666 n = 455 Ano 100 (15,0 %) 19 (4,2 %) Ne 566 (85,0 %) 436 (95,8 %) Hodnocení současného stavu n = 666 n = 455 Pacientka žije 404 (60,7 %) 443 (97,4 %) Pacientka zemřela 226 (33,9 %) 1 (0,2 %) Neznámo 36 (5,4 %) 11 (2,4 %) Důvod ukončení léčby trastuzumabem n = 421 n = 154 Uplynutí plánované doby léčby 41 (9,7 %) 102 (66,2 %) Nežádoucí účinky 19 (4,5 %) 17 (11,0 %) Odmítnutí pacientky 13 (3,1 %) 6 (3,9 %) Progrese onemocnění 273 (64,8 %) 9 (5,8 %) Jiné 34 (8,1 %) 17 (11,0 %) Neuvedeno 41 (9,7 %) 3 (1,9 %) Vysvětlivky: * U 25, resp. 3 pacientek nelze zjistit dobu léčby trastuzumabem ** Průběžné záznamy nevyplněné z důvodu nedostatečné délky sledování *** Určeno pouze 8 nežádoucích příhod, u 7 z nich se jednalo o snížení ejekční frakce na echokardiografu Tabulka 5 Věková struktura pacientek s primárně metastazujícím onemocněním v registru Herceptin a pacientek vybraných pro srovnání z NOR (období ) Věk v době diagnózy Párované soubory dat Pacientky s primárně metastazujícím onemocněním Pacientky s primárně metastazujícím v registru Herceptin (n = 109*) onemocněním v NOR (n = 404) < 45 let 14,9 % 14,9 % let 34,2 % 34,2 % let 38,6 % 38,6 % let 10,5 % 10,4 % 75 a více let 1,8 % 1,9 % Vysvětlivky: * Celkové přežití bylo možno hodnotit pouze u 109 ze 115 pacientek s primárně metastatickým onemocněním NOR: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR. Výběr dat pro párování proveden mezinárodně standardní metodikou (Podle 18) 14 Biologická léčba karcinomu prsu

17 Obrázek 5 Analýza přežití u pacientek s metastatickým onemocněním v registru Herceptin Podíl žijících pacientek Podíl žijících pacientek 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 5A Celkové přežití 0, Čas (měsíce) 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 5B Přežití bez známek progrese Medián přežití: 34,1 měsíců Celkové přežití (95% CI) 6měsíční přežití 91,9 % (89,6 94,1 %) 1leté přežití 82,3 % (79,0 85,7 %) 2leté přežití 60,3 % (55,4 65,3 %) Medián přežití: 13,7 měsíců PFS (95% CI) 6měsíční přežití 76,8 % (73,3 80,2 %) 1leté přežití 55,5 % (51,2 59,8 %) 2leté přežití 32,2 % (27,6 36,8 %) 0, Čas (měsíce) Výsledky. Dosud získaná data registru Herceptin dokládají, že prakticky ve 100 % probíhá léčba na podkladě prokázané pozitivity HER2 a lék je v ČR podáván převážně ženám ve věku let (tabulka 3, obrázek 4). Detailní typologie ukazuje řadu zdrojů heterogenity, které mohou mít prediktivní nebo prognostický význam, například rozdíl v expresi hormonálních receptorů a také samotného HER2 mezi primárním nádorem a metastázami, lokalizace metastáz nebo velikost a lymfoproliferace primárního nádoru. Závěr. Registr Herceptin umožňuje typologii léčených pacientek a hledání rizikových skupin. Predikce počtu pacientek léčených trastuzumabem v ČR Cíl. Prediktivně hodnotit epidemiologickou zátěž, odhadovat s ní spojené náklady. Zdroje dat. Národní onkologický registr, databáze zemřelých, registr Herceptin, panel expertů ČOS (13 předních odborníků vyjadřujících se nezávisle ke sporným aspektům péče). Metodika. Predikce vývoje incidence, mortality a prevalence karcinomu prsu podle jednotlivých klinických stadií v době diagnózy. Predikce počtu pacientek pravděpodobně protinádorově léčených v daném roce. Výsledky. Odborná sekce ČOS provádí od roku 2006 pavidelně prognózy výše uvedených parametrů a doplňuje je 90% intervalem spolehlivosti. Výsledky prognóz pro rok 2009 uvádí tabulka 7. Z těchto odhadů lze při znalosti indikačních omezení vypočítat počty pacientek, u nichž bude použit určitý typ léčby. Panel expertů upřesňuje odhady v klíčových krocích, které nelze spolehlivě odečíst z populačních dat (pravděpodobnost relapsu x let od diagnózy onemocnění, podíl HER2-pozitivních pacientek v populaci, vyšetřenost HER2 atd., tabulka 7). Závěr. Česká onkologická společnost má vybudovaný prediktivní informační systém umožňující předpověď Tabulka 6 Celkové přežití pacientek s primárně metastazujícím onemocněním v registru Herceptin a v NOR (období ) počítané metodou Life-tables* Celkové přežití dle metody Life-tables Pacientky s primárně metastazujícím Pacientky s primárně metastazujícím onemocněním v registru Herceptin (n = 109**) onemocněním v NOR (n = 404) 1leté přežití (CI) 93,9 % (89,2 98,6 %) 70,8 % (66,1 75,0 %) 2leté přežití (CI) 74,2 % (64,8 83,5 %) 57,4 % (52,3 62,1 %) 3leté přežití (CI) 59,5 %(48,1 70,9 %) 40,5 %(35,2 45,8 %) * Data v tabulce 6 je nutné považovat pouze za pilotní analýzu. Problémem může být omezený počet parametrů zajišťujících srovnatelnost registru Herceptin a populačního přežití. Z dat lze zajistit párování na období terapie, věk ženy, komponenty TNM klasifikace, případně morfologický typ nádoru. Nelze kontrolovat celkový zdravotní stav žen nastupujících léčbu a jiné faktory. Již samotná pozitivita HER2 je prognostickým markerem pro přežití. Populační data nelze použít na obhajobu indikace léčby, slouží pouze k posouzení přínosu léčby v reálných podmínkách českého zdravotnictví ** Celkové přežití bylo možno hodnotit pouze u 109 ze 115 pacientek s primárně metastatickým onemocněním CI: 95% interval spolehlivosti pro odhadované hodnoty absolutního přežití NOR: Národní onkologický registr, ÚZIS ČR. Výběr dat pro párování proveden mezinárodně standardní metodikou (Podle 18) Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR 15

18 Obrázek 6 Analýza přežití u pacientek léčených v adjuvanci v registru Herceptin Podíl žijících pacientek Celkové přežití pacientek léčených v adjuvanci v registru Herceptin nelze adekvátně zobrazit vzhledem k dosud jedinému zaznamenanému úmrtí. Odhad pravděpodobnosti celkového přežití u pacientek léčených v adjuvanci je i po 2 letech od zahájení léčby 100 %. Medián celkového přežití při současné délce sledování tedy nelze stanovit. Přežití bez známek progrese* 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 PFS (95% CI) 6měsíční přežití 98,4 % (96,6 100 %) 1leté přežití 95,8 % (92,7 98,9 %) 2leté přežití 71,4 % (39,5 100 %) Čas (měsíce) Vysvětlivky * Z důvodu malého počtu pacientek léčených v adjuvanci s dobou sledování delší než 2 roky je křivka přežití bez progrese zobrazena pouze v průběhu doby sledování do 24 měsíců počtu léčených pacientů. Systém rozlišuje jednotlivá klinická stadia a na populační odhady nasazuje scénáře jednotlivých léčebných postupů podle indikačních kritérií. Populační predikce již byly v letech prověřeny reálnými daty Národního onkologického registru. Sledování managementu péče o nemocné s karcinomem prsu v ČR Cíl. Zajistit data umožňující optimalizovat dostupnost péče ve všech regionech ČR. Zdroje dat. Údaje o léčbě v registru Herceptin, regionální rozložení incidence a prevalence karcinomu prsu v ČR podle dat Národního onkologického registru, odhady panelu expertů ČOS. Výsledky. Dostupná data svědčí o velmi vyrovnané epidemiologické zátěži v jednotlivých regionech s výjimkou Prahy (obrázek 7; viz též Nebudeme-li předpokládat regionální rozdíly v HER2-pozitivitě, pak je i zátěž léčbou trastuzumabem vyčíslitelná pro jednotlivé regiony. Registr Herceptin zde slouží jako kontrolní nástroj sledující např. meziregionální migraci pacientek. Závěr. Dostupná data umožňují sledování počtu pacientek pravděpodobně léčených trastuzumabem v ČR, a to i v regionálních přehledech. Rizika a omezení interpretace. Získaná data umožňují sledování dostupnosti léčby v jednotlivých regionech a slouží odpovědným přednostům komplexních onkologických center. Neslouží k porovnávání regionů nebo zdravotnických zařízení. Tabulka 7 Výsledky predikcí počtu pacientek s karcinomem prsu, které budou pravděpodobně léčeny v roce A Prediktivní odhady incidence a celkové prevalence karcinomu prsu v roce 2009 Parametr Stadium I Stadium II Stadium III Stadium IV Stadium neznámo* Celkem Odhadovaná incidence ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Odhadovaná prevalence ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Vysvětlivky: Odhady jsou doplněny 90% intervalem spolehlivosti (v závorkách) * Stadium neznámo z objektivních důvodů (nemocní neléčeni pro kontraindikace onkologické léčby, pro odmítnutí léčby, diagnóza DCO nebo stanovena náhodně pitvou, predikovaná časná úmrtí do 30 dnů od diagnózy u pokročilého onemocnění). Tyto záznamy nejsou z objektivních důvodů dále zahrnuty do kalkulace nákladů 7B Odhad počtu pacientek s karcinomem prsu, které budou pravděpodobně léčeny protinádorovou terapií v roce 2009 * Klinické stadium Počty pacientek Stadium I ( ) Stadium II ( ) Stadium III 447 ( ) Metastatické onemocnění Nově diagnostikováno 339 ( ) Relapsy/progrese u pacientů diagnostikovaných v předchozích letech ( ) Celkem ( ) Vysvětlivky: Odhady jsou doplněny 90% intervalem spolehlivosti (v závorkách) * Poznámka pro kalkulaci nákladů: podíl pacientek léčených protinádorovou terapií byl z původních epidemiologických odhadů korigován (dle dat NOR za období ); stadium I: 99,3 %, stadium II: 99 %, stadium III: 97,4 %, stadium IV: 84,8 % 16 Biologická léčba karcinomu prsu

19 Obrázek 7 Incidence a zastoupení klinických stadií zhoubných nádorů prsu u žen v regionech České republiky (období ) Počet nově diagnostikovaných nádorů na žen PHA PLK LBK ČR JHM HKK PAK STC ULK VYS JHC ZLK OLK KVK MSK 135,2 112,7 106,9 106,3 106,1 105,9 104,9 103,2 103,0 100,0 99,4 99,2 98,6 98,0 96,9 Počet nově diagnostikovaných nádorů na žen < 100,0 100,0 104,9 105,0 114,9 115,0 PLK OLK ULK LBK ZLK PAK VYS JHM STC KVK MSK JHC HKK PHA ČR Zastoupení klinických stadií onemocnění 0 % 20 % 40 % 60 % 80 % 100 % Počet nádorů ročně Stadium onemocnění: Neuvedeno objektivně* Neuvedeno bez důvodu* Vysvětlivky: PHA kraj Hl. m. Praha; STC Středočeský kraj; JHC Jihočeský kraj; PLK Plzeňský kraj; KVK Karlovarský kraj; ULK Ústecký kraj; LBK Liberecký kraj; HKK Královéhradecký kraj; PAK Pardubický kraj; VYS kraj Vysočina; JHM Jihomoravský kraj; OLK Olomoucký kraj; ZLK Zlínský kraj; MSK Moravskoslezský kraj; ČR Česká republika * Stadium neznámo z objektivních důvodů: nemocné neléčeny pro kontraindikace onkologické léčby, pro odmítnutí léčby, diagnóza stanovena náhodně pitvou. Záznamy bez vyplněného stadia a bez uvedení objektivního důvodu je nutno považovat za chybné Zdroj: Národní onkologický registr, ÚZIS Klinický registr Herceptin a Národní onkologický registr ČR jako informační zdroje pro hodnocení nákladné protinádorové terapie v ČR 17

20 Poděkování Článek vznikl za přispění vedoucích komplexních onkologických center ČR, kteří se na vývoji a vedení klinického registru Herceptin podílejí (dle počtu záznamů): MOÚ Brno; Všeobecná fakultní nemocnice v Praze; FN Olomouc; FN v Motole, Praha; FN Ostrava; FN Královské Vinohrady, Praha; FN Plzeň; FN Hradec Králové; Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha; Nemocnice s poliklinikou v Novém Jičíně; Nemocnice České Budějovice; FN Na Bulovce, Praha; Krajská nemocnice T. Bati, Zlín; Nemocnice Chomutov; Nemocnice Jihlava; FN u sv. Anny v Brně; Krajská nemocnice Liberec; Pardubická krajská nemocnice; Masarykova Nemocnice v Ústí nad Labem; Nemocnice na Homolce, Praha; FN Brno. Literatura 1 Dušek L, Mužík J, Kubásek M, et al. Český národní webový portál epidemiologie nádorů [online]. Masarykova univerzita, [2005], [cit ]. Dostupný z WWW: Verze 7.0 [2007]. 2 Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al. Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2005;353: and supplementary appendix. 3 CL, Cobleigh MA, Tripathy D, et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2002; 20: Younis T, Skedgel C. Is trastuzumab a cost-effective treatment for breast cancer? Expert Rev Pharmacoeconomics Outcomes Res 2008;8; Elkin EB, Weinstein MC, Winer EP, et al. HER-2 testing and trastuzumab therapy for metastatic breast cancer: a cost-effectiveness analysis. J Clin Oncol 2004;22: Millar JA, Millward MJ. Cost effectiveness of trastuzumab in the adjuvant treatment of early breast cancer: a lifetime model. Pharmacoeconomics 2007;25: Goodwin JS, Hunt WC, Key CR. Cancer treatment protocols: Who gets chosen? Arch Intern Med 1988;148: Cassileth BR. Clinical trials: time for action (editorial). J Clin Oncol 2003;21: Krzyzanowska M, Pintilie M, Tannock I. Factors associated with failure to publish large randomized trials presented at an oncology meeting. JAMA 2003;290: Parkin DM. The role of cancer registries in cancer control. Int J Clin Oncol 2008;13: Pusztai L, Estova FJ. Continued use of trastuzumab (herceptin) after progression on prior trastuzumab therapy in HER-2-positive metastatic breast cancer. Cancer Invest 2006; 24: Lijovic M, Davis SR, Fradkin P, et al. Use of a cancer registry is preferable to a direct-to- -community approach for recruitment to a cohort study of wellbeing in women newly diagnosed with invasive breast cancer. BMC Cancer 2008;8:126. Available from 13 Bauer KR, Brown M, Cress RD, et al. Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype A population-based study from the California Cancer Registry. Cancer 2007;109: Groome PA, Schulze KM, Keller S, et al. Demographic differences between cancer survivors and those who die quickly of their disease. Clin Oncol 2008;20: Haynes R, Pearce J, Barnett R. Cancer survival in New Zealand: Ethnic, social and geographical inequalities. Soc Science Med 2008;10: Lee JS, Hong SJ, Kim HJ, et al. The clinical characteristics and outcome of breast cancer patients older than 70 years. J Breast Cancer 2007;10: Nadkarni PM, Brandt C, Frawley S, et al. Managing attribute-value clinical trials data using the ACT/DB client-server database system. J Am Med Inform Assoc 1998;5: Jann B. Gsample: Stata module to draw a random sample Available from repec.org/c/boc/bocode/s html. 18 Biologická léčba karcinomu prsu