INDIKACE A SOUČASNÉ UŽITÍ VAKCINAČNÍ LÉČBY U POKROČILÝCH ONKOLOGICKÝCH CHOROB. Zdeněk Linke KOC Praha 5

Transkript

1 INDIKACE A SOUČASNÉ UŽITÍ VAKCINAČNÍ LÉČBY U POKROČILÝCH ONKOLOGICKÝCH CHOROB Zdeněk Linke KOC Praha 5

2 Protinádorová léčba Lokální léčba chirurgická léčba radioterapie Systémová léčba Chemoterapie Hormonoterapie Biologická léčba Protilátková léčba ( target terapie) Vakcinační terapie Ostatní modality

3 Protinádorové vakcíny Protinádorová vakcína antigen specifická (antigen znám) Antigen nespecifická vakcína (přesný antigen není znám, ale je pravděpodobně přítomen ve směsi proteinů v lyzátu nádorových buněk)

4 Protinádorové vakcíny historie a nespecifické vakcíny Historie bakteriální extrakty Coleyovy toxiny Aktivizace imunity, včetně buněčné Bacille Calmette Guérin (BCG) a Corynebacterium parvum Aktivizace buněčné imunity a NK buněk UŽITÍ: dosud adjuvance karcinomu močového měchýře (intravesikální aplikace Coparvax sporné intrapleurální aplikace u maligního mesoteliomu)

5 Ideální cílená protinádorová vakcína Přesná identifikace antigenu cíle tj. nádorové buňky Specificita antigenu JEN pro nádorové buňky, antigen nepřítomen na nenádorových buňkách Schopnost aktivní imunizace organismu pro antigen specifickému target, poté identifikace nádorových bb. imunitním systémem Schopnost udržet dlouhodobě titry specifických protilátek nebo paměťových cytotoxických T, NK buněk

6 Problém hodnocených studií Podáváno v adjuvanci Malépočty pacientů Nutný dlouhý follow-up Nedostatečná čísla pro signifikantní rozdíly Podáváno v paliaci Malépočty pacientů Podáváno pacientům masivně předléčeným, často se špatným biologickým i imunitním stavem

7

8 Přehled důležitých klinických studií a výsledky vakcinační terapie u hematologických nádorů

9 Hematologie 1) Specifické antigeny jen pro daný typ nádoru, nevyskytují se na nenádorových buňkách 2) Antigeny sdílené více typy nádorů, nevyskytují se na nenádorových buňkách 3) Tkáňově specifické antigeny, přítomny na nádoru i na jeho výchozí nenádorové tkáni 4) Antigeny jako produkty onkogenů a tumor supresorických genů 5) S virem asociované antigeny

10 Hematologie specifické antigeny aplikace proteinu vede k aktivizaci buněčné imunity CML Chimerický protein Bcr/Abl translokace t(9;22) AML Fúzní protein DEK CAN translokace t(6;9) Akutní leukémie nadějné nové proteiny pro aktivní imunizaci Proteiny : produkty fúzních genů AML/ETO a PML/RARα B NHL: anti Id séra (anti-idiotypová séra); účinnost jen monklonálních inti-idiotypových sér (velice omezené)

11 Hematologie antigeny sdílené více typy nádorů Antigeny na více typech nádorů, ale ne na normální tkáni MAGE; BAGE; LAGE; GAGE Maligní melanom, mnohočetný myelom (ne MGUS), karcinom testes Nově PRAME (preferentially expressed antigen of melanoma) maligní melanom; karcinom testes a 47% pacientů s AML

12 Hematologie overexprimované, tkáňově specifické antigeny Proteinasa 3 (protein neutrofilových granulí; HLA I; identifikovaný jako autoantigen u Wegenerovy granulomatózy) Aktivizace cytotoxických T u AML T bb. Namířeny proti epitopu = tetramerický komplex PR-1/HLA-A specifický pro CD8+ T lymfocyt Vyskytuje se u CML s remisí po allogenní transplantaci nebo terapii interferonem α

13 Hematologie overexprimované, tkáňově specifické antigeny Transkripční faktor kodovaný genem Wilmsova tumoru (WT 1) AML, CML, ALL T bb. namířeny proti epitopu HLAA201 Epiteliální mucin (MUC 1) Karcinom prsu, pankreatu a vaječníku, mnohočetný myelom T bb. a Ig (B bb) namířeny proti epitopu PT 1

14 Hematologie Antigeny asociované s virem Posttransplantační lymfoproliferativní choroba indukce EBV 9 proteinů EBV (6 nukleárních EBNA 1, 2, 3-A, 3-B, 3-C, LP; 2 membránové LMP-1, LMP-2) Imunogenní epitopy 3-A, 3-B, 3-C Pro imunogenicitu adjuvancia (Id + keyhole limpet hemocyanin, antigenní vakcína např- Bcr/Abl vakcína, postá DNA vakcína kódujícíplasmid DNA; Id kodovaný adenovirem, rekombinantníbakterie např. Listeria monocytogenes)

15 Hematologie Antigeny asociované s virem dospělá forma T-leukémie indukce HTLV-1 některé formy m-hodgkin -? EBV?

16 Non-Hodgkinský lymfom Idiotypová vakcinace Id/KLH + GM-CSF Užito u progrese indolentního NHL, 34 pts. 31 pacientů hodnoceno 1x CR, 3x PR Medián času do léčebné odpovědi 5.9 měsíců medián trvání léčebné odpovědi 19.4 měsíců Medián času do progrese 13.5 měsíců

17 Přehled důležitých klinických studií a výsledky vakcinační terapie u solidních nádorů

18 Nemalobuněčný plicní karcinom Belagenpumatucel L Allogenní gen zvyšující antigenicitu tumoru pro vyšší inhibici TGF β 74 pts., II-IV. stádium, dávky 1.25, 2.5, 5x10 9 buněk/aplikace efekt nadprodukce IL-2, IL % PR, 1 a 2leté přežití 68%, 52% Nemunaitus

19 Nemalobuněčný plicní karcinom ADJUVANCE MAGE-A3 ASCO 2006 Chemoterapie + placebo vs. chemoterapie + MAGE-A3 Stádium IB a II MAGE-A3 300µg i.m. 5x týdně 3 týdny, poté 3x měsíčně 8 měsíců skupina s MAGE-A3 N= 122 placebo N = 60

20 Nemalobuněčný plicní karcinom ADJUVANCE MAGE-A3 Relapse Rate (%) rekurence celkem MAGE - A3 placebo Medián follow-up 21 měsíců Rekurence MAGE A3 122 pts rekurrence 37 placebo 60 prs 25

21 Nemalobuněčný plicní karcinom ADJUVANCE MAGE-A MAGE - A3 placebo 0 rekurence celkem stadium IB stadium II

22 Stadium Nemalobuněčný plicní karcinom ADJUVANCE MAGE-A3 ASCO 2006 Rameno N N rekurence Terapeutický efekt IB + II celkem IB II MAGE-A3 Placebo MAGE-A3 Placebo MAGE-A3 Placebo % P= % P= % P=0.055

23 Malobuněčný plicní karcinom Adjuvantní vakcinace Bec2/BCG (Silva study) po skončení chemo a radioterapii Bec2 = anti-idiotypová vakcína proti gangliosidu GD3 (exprese a povrchu neuroektoderm.bb.) Přežití observace vs. vakcinace = 16.4 vs měsíců Prodloužené přežití s vakcinací 1/3 pacientů s vývojem humorální imunitní odpovědí BEZ EFEKTU

24 Melanomové vakcíny 80. léta lyzáty nádorových buněk (Wallack, 3. fáze) minimální efekt 90. léta kombinace lyzátů nádorových buněk + interferon α (Marchand; Handcock) Vakcinace melanoma-associated adhesive molecule sialyl Lewis X a A (slex; slea) slex a slea se vážou na angiogenní receptory endothelial E- a P-selektin SD 22%, PR 3%

25 Melanomové vakcíny Modulace IL-10 Aplikace MAAs (melanoma associated antigens) HLA-A1 nebo HLA-A2 +/- kostimulační molekuly (CD54, CD58, CD40, CD80, CD86) + aplikace GM-CSF Melanin-tyrosináza, MART-1/Melan A; go100; TRP-1; TRP-2 RR 10-22%, prodloužení přežití nesignifik.

26 Melanomové vakcíny Vaccinia viral lysate ADJUVANCE (Hersey 1999, fáze II) VVL 648 pts. 2 letá aplikace lyzát melanomových buněk s vaccini : rameno s dispenzarizací = medián survival 96 měsíců : 80 měsíců

27 Melanomové vakcíny - GM 2 gangliosidové vakcíny GM 2 gangliosidové vakcíny adjuvance III. stádium GM2 gangliosid + KLH (Livingston) bez efektu IIA stádium 3 letá vakcinace vs. observace EOTC, bez efektu III. stádium 2 letá vakcinace vs. placebo Australian a European study, nesignifikantní rozdíl ECOG 1694 III. stádium vakcinace vs. HD IFNα, lepší výsledky s HD IFNα ECOG E 2696 GM 2 vs. GM2 + HD IFNα vs. GM2 HD IFNα (Kirkwood)

28 Melanomové vakcíny - melacin Melacine = lyzát ze 2 linií lidských buněk melanomu SWOG 9035 M1 choroba bez efektu Von Eschen melacin vs. chemoterapie (DTIC + cddp + karmustin + tamoxifen) 70 pts. OS melacin : chemoterapie = 9.4 vs měsíců RR melacin : chemoterapie = 5/70 vs. 7/70

29 Maligní melanom BCL-2 antisense + dakarbasin vs. dakarbasin monoterapie 771 pts., OS 24 měsíců 9.0 vs. 7.8 měsíců ORR 13.5% vs. 7.5%, CR 2.8% vs. 0.8% Oblimerson Melanoma Study

30 Maligní melanom ALVAC virus presentující MAGE antigen 3x aplikace MAGE a MAGE , a 3 týdny 30 pts. 1x PR, 2x SD

31 Maligní melanom Autologní tumorózní buňky s transdukovaným GM-CSF 64 pts., high dose nebo low-dose dávka autologních tumorózních buněk a 3 týdny 29 pts. dokončilo bez progrese 6 pacientů s remisí nad 5 let, 2x mnohočetné vitiligo po vyhojení metastáz

32 ORL karcinomy Latentní membránový protein 2 (LMP2) u EBV Aplikace LMP2, 23x infúze 4/10 pts. s PD, 2/10 s PR Studie t.č. nepokračují

33 Karcinom prsu E75 snížení rizika u high risk ca prsu her/neu positivního Imunogenní peptid součást her2/neu proteinu 24 pts. aplikace s imunizací, 29 pts. observace specifických CD8+T lymfocytů DFS 22 měs E75:placebo = 85.7% vs. 59.8% Rekurence E75:placebo = 8% vs. 21% Medián do progrese E75:placebo = 11 vs. 8 měsíců Tsibanis, JCO

34 Karcinom prsu - adjuvantně Vakcinace proteinem MUC 1 adjuvantně 5.5 letý follow up N = 31 pts. Relapsy placebo 4 / 15 pts. (27 %) vakcina MUC 1 0 / 16 pts. P = Apostopoulos; Breast Cancer Research

35 Karcinom prostaty Rekombinantní vaccinia virus s genem pro PSA (fáze I) + GM CSF 33 pts., vyčerpaná terapie + výrazná předléčenost Myalgie G1-2, kož. toxicita (pustule) maxim.g2 9 pts. stabilizace choroby měsíců 14 pts. stabilní nerostoucí PSA nad 6 měsíců Eder JP; Clin Cancer Res

36 Karcinom prostaty JBT 1001 vakcína (rekombinantní PSA jako lipidová formule v liposomu) + GM CSF 10 Pts 2 / 10 pts. Pokles PSA se stabilizací Meidenbauer, Prostate Autologní dendritické buňky + 2 gen HLA-A2 prostatické specifické membránové antigeny (PSMA) Nádory T4, N2 3, M1, pacienti s vyčerpanou léčbou! 57 pts 19 / 57 pts. léčebná odpověď (11 dlouhodobě) PR 33% Stabilní či klesající PSA v 51 % Tjoa; Urol Clin North Am

37 Karcinom prostaty Poxvirus vakcína Rekombinantní vakcína Poxvirus kódující TAA (new tumor associated antigen) Srovnání s nilutamidem (antiadrogenem) v 1.paliativní linii léčby

38 Karcinom prostaty 6 Poxvirus vakcína VAKCÍNA NILUTAMI 1 0 nad 50% 1-25 % 1-25% nad 50%

39 Glioblastoma multiforme VELICE ŠPATNÉ VÝSLEDKY Infúze dendritických buněk Vakcinační peptid PEPvIII + KLH + GM-CSF

40 Sporá data Adenokarcinom ledviny Aplikace VHL proteinu vektorem (1 mg s.c.) Bez léčebného efektu Sarkomy měkkých tkání NY-ESO-1 peptid nebo LAGE antigen + + GM-CSF (sargramostin) Karcinom prostaty Primovax (GV 1001) + GM-CSF + chemoterapie gemcitabin T.č. studie 3. Fáze, v 2. Fázi placebo + GEM vs. GV GEM susp. na zlepšení RR 12 vs. 18% a stabilizací choroby 18 vs 26%

41 DĚKUJI VÁM ZA POZORNOST

42