PLAZMAFERÉZA A JEJÍ SOUČASNÉ VYUŽITÍ V KLINICKÉ NEFROLOGII

Transkript

1 PLAZMAFERÉZA A JEJÍ SOUČASNÉ VYUŽITÍ V KLINICKÉ NEFROLOGII PLASMA EXCHANGE AND ITS CURRENT USE IN CLINICAL NEPHROLOGY DOUBRAVKA FRAUSOVÁ, VLADIMÍRA BEDNÁŘOVÁ, VLADIMÍR TESAŘ, ZDENKA HRUŠKOVÁ Klinika nefrologie VFN a 1. LF UK v Praze SOUHRN Plazmaferéza (či správněji výměnná léčebná plazmaferéza) je mimotělní metoda, kterou řadíme mezi terapeutické aferézy. Slouží k odstranění patogenních cirkulujících plazmatických substancí (např. autoprotilátek u autoimunitních onemocnění) či náhradě chybějícího plazmatického faktoru (TTP). V principu rozlišujeme plazmaferézu membránovou a centrifugační. Pro využití plazmaferézy v léčbě je nutné, aby předpokládaný benefit převážil nad případným rizikem léčby. Plazmaferéza má široké spektrum indikací, které jsou pravidelně publikovány a novelizovány v Doporučeních vydávaných Americkou společností pro aferézu (ASFA). V některých případech je indikace urgentní a plazmaferéza léčbou první volby, v jiných je spíše léčbou záchrannou. V tomto článku budou zmíněna obecná data týkající se samotné metody (principy, přístrojové vybavení, antikoagulace, náhradní roztoky, možné komplikace a jejich prevence) a dále pak využití plazmaferézy u vybraných nefrologických jednotek, např. Goodpastureovy choroby nebo ANCA asociované vaskulitidy. Klíčová slova: plazmaferéza, indikace, nefrologická onemocnění, ANCA asociované vaskulitidy, anti-gbm, myelom SUMMARY Plasma exchange (or more appropriately therapeutic plasma exchange) is an extracorporal method belonging to therapeutic apheretic methods. It is used to remove pathogenic circulating plasmatic substances (e.g. autoantibodies in autoimmune diseases) or to substitute missing plasmatic factors (TTP). In principle, membrane and centrifugal plasma exchange can be distinguished. To use plasma exchange in clinical practice, the supposed benefit should overweigh potential risks of the therapy. Plasma exchange has a wide spectrum of indications that are regularly published in the Guidelines issued by the American Society for Apheresis (ASFA). In some cases, plasma exchange is urgent and considered first choice therapy, in others, it can be used as a rescue therapy. In this paper, general data on the method will be mentioned (principles, necessary equipment, anticoagulation, substitute solutions, possible complications and their prevention). Plasma exchange use in selected nephrological diagnoses, e.g. Goodpasture s disease or ANCA associated vasculitis, will be discussed. Key words: plasma exchange, indications, nephrological diseases, ANCA associated vasculits, anti-gbm, multiple myeloma ÚVOD Terapeutické aferézy jsou mimotělní metody sloužící k odstranění buněčné či nebuněčné součásti krve a řadíme mezi ně plazmaferézu spolu s erytrocytaferézou, leukaferézou a trombocytaferézou. V průběhu plazmaferézy je z těla nemocného odstraňován velký objem plazmy s cílem odstranit substance o velké molekulové hmotnosti, přičemž odstraněný objem plazmy je hrazen náhradním roztokem (vhodnější je proto používat termín výměnná léčebná plazmaferéza therapeutic plasma exchange, TPE). Plazmaferézu je možné využít jednak k odstranění patogenní cirkulující plazmatické substance (autoprotilátky, paraprotein, cirkulující imunokomplexy, endogenní a exogenní toxiny) a jednak k náhradě chybějícího plazmatického faktoru (např. ADAMTS 13 u trombotické trombocytopenické purpury, TTP). Dalšími předpokládanými pozitivními účinky plazmaferézy na imunitní systém jsou zlepšení funkce retikuloendotelového systému (RES) pravděpodobně prostřednictvím desaturačního efektu na cirkulující a na RES navázané imunokomplexy, odstranění zánětlivých mediátorů nebo změna poměru antigen/protilátka. Aby použití plazmaferézy jako očišťovací metody bylo racionální volbou, měly by vlastnosti látky, kterou chceme odstranit, splňovat následující podmínky: 1) substance je akutně přímo toxická, takže její urychlené odstranění je klinicky indikované, 2) má dostatečně dlouhý poločas, aby použití mimotělní metody vedlo k terapeuticky 31

2 signifikantnímu zkrácení přítomnosti této látky v organismu, 3) velikost molekuly je taková (více než 15 kda), že použití jiné (levnější) eliminační metody je nepřijatelně neúčinné (Kaplan, 2008). Základním předpokladem úspěšného použití plazmaferézy je její včasné zahájení (a tím větší naděje na terapeutický úspěch) a souběžná cílená terapie imunosupresivní (či u myelomu cytostatická), vedoucí ke snížení tvorby protilátek a ovlivnění i buněčné imunity. PROVEDENÍ PLAZMAFERÉZY Provedení plazmaferézy vyžaduje příslušné přístrojové vybavení krevní plazmu můžeme oddělit centrifugací nebo membránovou filtrací. Na principu centrifugace pracují separátory krevních elementů, které využívají převážně transfuzní stanice. Během centrifugace jsou plazma a buněčné součásti krve vrstveny podle specifické hmotnosti plazma zůstává v horním segmentu komory (spec. hm ), krvinky sedimentují v segmentu dolním (destičky 1040, lymfocyty 1070, granulocyty a erytrocyty ) (Kaplan, 2008). Při filtrační metodě dochází k oddělení krevní plazmy přes vysokopermeabilní membránu. Velikost pórů membrány je přibližně desetina mikrometru (např. membrána PlasmaFlux Fresenius odstraní molekuly do 2000 kda). Provádění membránové plazmaferézy je většinou v gesci nefrologů, případně neurologů intenzivistů. Princip provedení centrifugační a membránové plazmaferézy se tedy liší. Účinnost centrifugace je taková, že hematokrit oddělené vrstvy červených krvinek je 80 % nebo vyšší, a tím dochází k odstranění 80 % objemu plazmy, která prochází přístrojem. Proto je k odstranění 1,2násobku plazmatického objemu pacienta potřeba zpracovat jen 1,5násobek objemu krve. Naopak, membránové filtrační systémy nemohou extrahovat plazmu tak účinně vzhledem k tomu, že při významném zvýšení hematokritu dochází k poškození erytrocytů (hemolýza). Obvykle dochází k odstranění jen přibližně % plazmy, a proto je k oddělení stejného objemu krevní plazmy nutné zpracovat 3 4násobek objemu krve. Z těchto důvodů membránová plazmaferéza trvá déle a/nebo vyžaduje větší rychlost krevní pumpy. Dosažení vyšší rychlosti krevního průtoku vyžaduje kanylaci centrální žíly na rozdíl od plazmaferézy centrifugační (Ward, 2011). VÝPOČET OBJEMU PLAZMY, DÁVKA PLAZMAFERÉZY, KINETIKA IMUNOGLOBULINŮ Velikost výměny (objem plazmy, který je v průběhu výkonu odstraněn a nahrazen substitučním roztokem) vychází z vypočteného resp. odvozeného cirkulujícího objemu plazmy konkrétního pacienta. Jednoduše můžeme vypočítat objem cirkulujícího objemu plazmy dosazením hodnoty hematokritu a pacientovy váhy v kilogramech do následující rovnice (Balogun, 2010): EPV = (0,065 hmotnost) (1-hematokrit) Cílový objem výměny obvykle odpovídá přibližně 1,2násobku cirkulujícího plazmatického objemu (rozmezí 1,0 1,5násobek). V tomto rozmezí odstraníme % plazmatických substancí. Rovněž je možné vypočítat reziduální frakci původního objemu plazmy na konci jednotlivé plazmaferézy vztah mezi tímto objemem a velikostí odstraněného objemu je exponenciální. Lze tedy odvodit, že navyšování vyměněného objemu plazmy nad 1,5násobek cirkulujícího objemu nepřináší větší benefit z dané procedury a neúměrně se prodlužuje čas výkonu (Ward, 2011). Patogenní substance, které v průběhu TPE odstraňujeme, jsou přítomné i v intersticiální tekutině (u dospělého 70kg člověka tvoří objem l). Autoimunitní onemocnění jsou zprostředkována převážně protilátkami třídy IgG (146 kda, poločas 21 dnů). V okamžiku zahájení TPE je v intravaskulárním prostoru přítomno přibližně 30 % celkového množství protilátek. Přesun protilátek z třetího do intravaskulárního prostoru je relativně pomalý (1 3 % za hodinu), proto je jejich opětovná detekce možná až po ukončení dané procedury, resp. k podstatnému rebound fenoménu či reekvilibraci mezi intersticiálním a intravaskulárním prostorem dochází do hodin. Abychom zbavili organismus celkové nálože patogenních protilátek, je nutné provedení série plazmaferéz v denním či obdenním režimu. Obecně lze říci, že pokud je tvorba protilátek relativně pomalá, je třeba k odstranění 90 % celkové počáteční koncentrace protilátek 5 plazmaferéz v průběhu 7 10 dnů (Kaplan, 2008; Ward, 2011; Brecher, 2002). Na rozdíl od molekuly IgG protilátek je velikost molekuly IgM výrazně větší 970 kda s poločasem 5 6 dnů. Až 90 % molekul IgM je tudíž přítomno v plazmatickém kompartmentu a po skončení procedury je rebound plazmatických hladin IgM velmi malý. K odstranění např. hyperviskozity způsobené vysokou koncentrací IgM protilátek u Waldenströmovy makroglobulinémie tak stačí 1 2 plazmaferetické procedury (Ward, 2011; Brecher, 2002). CÉVNÍ PŘÍSTUP A ANTIKOAGULACE Hladký průběh membránové plazmaferézy vyžaduje stabilní krevní průtok ml/min, proto je nutné zavedení dvoulumenného centrálního žilního katétru (11,5 F). U řady nemocných je použit zároveň pro hemodialýzu. K provedení ctpe stačí zajištění periferního žilního přístupu. Některým pacientům s předpokládanou nutností dlouhodobé terapie plazmaferézou (dle naší zkušenosti zejména u pacientů s neurologickými chorobami, např. myastenií gravis) zajišťujeme trvalý cévní přístup arteriovenózní shunt. Podobně jako se liší mtpe a ctpe v případě cévního přístupu, tak se liší i v případě výběru preferenčního způsobu antikoagulace v průběhu výkonu. V případě centrifugační TPE se využívá regionální citrátová antikoagulace citrát se mísí ve fixním poměru k rychlosti krevního průtoku s krví v okamžiku vstupu do mimotělního okruhu. V průběhu ctpe je odstraněna většina plazmy a tedy i většina citrátu. Proto je riziko systémového krvácení a projevů citrátové toxicity malé. Přesto se může obvykle přechodná citrátová toxicita objevit (s těžkou hypokalcémií vyžadující intervenci se setkáváme v 1,5 5 %). Standardní součástí procedury ctpe je proto substituce kalcia ve formě parenterální infuze do návratné linky. Pravděpodobnější výskyt citrátové toxicity (někteří autoři preferují označení hypokalcemická toxicita vzhledem k tomu, že citrátová antikoagulace není jediným 32

3 faktorem vedoucím k poklesu ionizovaného kalcia v séru) je u mtpe. Je to dané tím, že 1) proporčně k vyššímu krevnímu průtoku a zpracovanému objemu krve je větší spotřeba citrátu a 2) větší podíl citrátu se vrací zpět do krevního oběhu pacienta vzhledem k nižšímu plazmatickému extrakčnímu poměru (Ward, 2011; Weinstein, 2001). Proto se v případě mtpe častěji používá nefrakcionovaný heparin (některá pracoviště využívají i LMWH). Dávka může být vyšší, než je zvykem u jiných očišťovacích metod (z důvodů odstranění AT III, významného zahuštění na membráně, odstranění heparinu v průběhu metody). Úvodní obvyklá dávka je I. U. a poté cca 1000 I. U./hodinu s úpravou dle aptt či ACT. SUBSTITUČNÍ ROZTOKY V době, kdy se plazmaferéza začala využívat, byla odstraněná plazma nahrazována čerstvou mraženou plazmou (FFP). V současné praxi má použití FFP jako náhradního roztoku jen několik indikací především TTP, protože FFP je v současné době jediným bohatým zdrojem chybějícího faktoru ADAMTS13 (enzym štěpící makromolekuly von Willebrandova faktoru). Další indikací je preexistující významný defekt v hemostáze, výrazně snížená hladina fibrinogenu před zahájením TPE (méně než 1,25 g/l) nebo známá deplece cholinesterázy. Ve většině případů je náhradním roztokem 5% albumin nebo podobný koloidní roztok. Použitím albuminu jako jediného roztoku můžeme dosáhnout sérových koncentrací albuminu až 50 g/l. Lze proto zkombinovat v první čtvrtině procedury 0,9% fyziologický roztok a ve zbývajícím čase 5% albumin. Rychlost podávaného fyziologického roztoku musí být ale nejméně o 20 % větší než rychlost odstranění plazmy (ke kompenzaci přesunu roztoku do třetího prostoru). Výsledná plazmatická koncentrace albuminu je pak 35 g/l (Ward, 2011). KOMPLIKACE PLAZMAFERÉZY Komplikace plazmaferézy mohou být hemodynamické, infekční, alergické či krvácivé, plazmaferéza může vést také k závažným změnám vnitřního prostředí a mění farmakokinetiku léků. V případě mtpe je třeba ještě samostatně zmínit možné komplikace spojené s cévním přístupem (kanylace centrální žíly a dlouhodobější přítomnost katétru). Hemodynamické změny souvisí s přetížením tekutinami, chybná taktika substituce odstraněného objemu plazmy může vést naopak k hypovolémii s hypotenzí. Vyskytnout se mohou poruchy rytmu, výjimečně srdeční zástava. Použití FFP jako náhradního roztoku může být spojeno s rozvojem anafylaktické reakce (méně často v případě albuminu) jako prevence se doporučuje premedikace antihistaminiky a kortikoidy. Tzv. atypická reakce (klinicky se projevující vazodilatací, flushem a poklesem krevního tlaku) je způsobena akumulací bradykininu v plazmě. K té dochází při léčbě ACE inhibitory. ACE inhibitory inaktivují hlavní regulační enzym tvorby bradykininu (kinináza II), a tím dochází k jeho akumulaci v plazmě (Weinstein, 2001). Krvácivé komplikace souvisí především s heparinizací, další příčinou je deplece koagulačních faktorů při použití albuminu jako substitučního roztoku. Po jedné plazmaferéze klesá jejich koncentrace o %, fibrinogenu o 80 % (aptt se prodlužuje o cca 100 %). K resyntéze % dochází během 24 hodin, kompletně do 72 hodin. U pacientů, u kterých dochází z důvodů frekventních TPE k významnému poklesu koagulačních faktorů, je možné nahradit posledních 500 ml 5% albuminu 500 ml FFP. Depleci koagulačních faktorů můžeme monitorovat pomocí hladiny fibrinogenu ev. substituce FFP (2 jednotky) je indikována, pokud je hladina fibrinogenu před zahájením TPE nižší než 1,0 1,2 g/l (Ward, 2011). Pacienti s progresivní deplecí koagulačních faktorů nebo mající specifické riziko krvácení mohou užívat denně multivitamíny a týdně vitamín K. Po plazmaferéze (zejména ctpe) můžeme zaznamenat i pokles počtu krevních destiček. Použití FFP jako substitučního roztoku je spojeno s rizikem přenosu virových infekcí (HBV, HCV, HIV, lidský T-lymfotropní virus), při použití albuminu je riziko minimální (Kaplan, 2008). Data týkající se vlivu imunosupresivního účinku TPE na výskyt infekcí jsou kontroverzní většina pacientů je souběžně léčena imunosupresivy a vlastní účinek TPE je tedy sporný. Substituce IVIG vede jen k přechodnému vzestupu hladin IgG protilátek, proto standardní podávání není doporučeno (Ward, 2011). Jednorázové podání můžeme zvážit v případě výskytu závažné infekce v krátké době po TPE. Hypokalcémie a alkalóza jsou typické změny vnitřního prostředí, ke kterým může docházet použitím FFP jako substitučního roztoku, protože obsahuje 14 % citrátu. 5% roztok albuminu získáváme ředěním 20% albuminu v krystaloidním roztoku pokud je albumin rozpuštěn pouze ve fyziologickém roztoku, může docházet k významné hypokalémii (až 25% pokles). Plazmaferézou odstraňujeme signifikantní množství léků s malým distribučním objemem a silnou vazbou na bílkoviny. Vhodné je podávat veškerou medikaci až po proceduře a sledovat hladiny (zejména antibiotik). RACIONÁLNÍ INDIKACE TPE Léčebná výměnná plazmaferéza je potentní metoda, která, pokud je správně indikována, může významně ovlivnit klinický osud nemocného. Na druhé straně je to metoda náročná a drahá s rizikem významných komplikací. V minulosti se můžeme setkat s použitím TPE na základě popisu ojedinělých případů, sérií kazuistik a nekontrolovaných studií. Od roku 1986 jsou Americkou společností pro aferézu (ASFA) vydávány a pravidelně aktualizovány směrnice s uznanými indikacemi nejen TPE. Poslední aktualizace doporučení pro použití jednotlivých metod, které řadíme do skupiny léčebných aferéz, byla vydána v roce Indikace jsou rozděleny do 4 kategorií (Szczepiorkowski, 2010): I léčebná aferéza je považována za standardní léčbu buď jako první linie, nebo jako podpora iniciální terapie; efektivita byla prokázána v dobře designovaných studiích, je dostatečná síla důkazů o účinnosti; II léčebná aferéza je léčbou druhé linie (u pacienta selhala nebo pacient není schopen podstoupit léčbu první linie); III optimální role aferézy není stanovena, rozhodnutí o použití je individuální; IV použití léčebné aferézy je neefektivní nebo škodlivé. 33

4 Již v roce 2007 došlo v publikovaných guidelines k podstatným změnám, jejichž cílem bylo zlepšit a usnadnit každodenní praxi lékařů indikujících léčebné aferézy. Guidelines jsou vydávány jako ucelený dokument, jehož součástí jsou přehledové listy pro jednotlivá onemocnění řazené v abecedním seznamu. Každý list má standardní formát a je v něm uveden název a incidence onemocnění, počet a kvalita vyhodnocených publikací, aktuální neaferetická terapie, racionální podklad pro použití aferézy, délka trvání a ukončení léčby a reference. Poprvé byl vytvořen standardizovaný, reprodukovatelný a důkazy podložený postup zahrnující systematický přehled literatury, který vznikl právě z důvodů vypracování těchto doporučení. Zpracováno bylo celkem 87 klinických indikací (Winters, 2011). Ve srovnání s dokumentem z roku 2007 došlo v nejnovějších doporučeních k několika úpravám. Změnila se definice kategorie III s cílem individualizovat přístup při rozhodování o indikaci aferézy u konkrétního pacienta. Původní definice byla některými interpretována tak, že léčebná aferéza je použita víceméně jako experimentální metoda. Druhou hlavní změnou je zavedení GRADE systému vyjadřujícího sílu důkazů ke každému přehledovému listu. To znamená, že ke každé klinické indikaci je dnes přiřazena kategorie ASFA odrážející význam aferézy v léčbě daného onemocnění a stejně i stupeň doporučení (grade 1 silné doporučení, grade 2 slabé doporučení). Stupeň doporučení je odrazem síly důkazů (A, B, C) kategorii indikací III byl přiřazen stupeň doporučení 2B a 2C, kategorii I a II převážně 1A a 1B (Winters, 2011). Současná doporučení pro použití léčebné aferézy v klinické praxi založená na přístupu evidence-based tak odráží the state of art současné aferetické medicíny. Mezi urgentní indikace k provedení plazmaferézy (výkony, které tzv. nepočkají do rána ) patří: TTP (HUS), Goodpastureův syndrom s krvácením do plic a respiračním selháním, granulomatóza s polyangiitidou (dříve Wegenerova) a mikroskopická polyangiitida se selháním ledvin a/nebo krvácením do plic, syndrom Guillain-Barré s dechovým selháním, myastenická krize s dechovým selháním, dále intoxikace život ohrožujícími toxiny s vysokým stupněm vazby na bílkoviny např. muchomůrka zelená, hyperviskózní syndrom se známkami hrozícího iktu či oslepnutí, přítomnost vysokých hladin inhibitoru faktoru VIII u hemofilika před urgentní operací nebo kryoglobulinémie. VYUŽITÍ TPE V NEFROLOGII Z diagnóz, se kterými se setkává klinický nefrolog, dostupná data a/nebo konsenzuální názor expertů svědčí pro úspěšný terapeutický vliv plazmaferézy u Goodpastureovy choroby či ANCA asociované vaskulitidy, u vybraných pacientů s kryoglobulinemickou vaskulitidou, systémovým lupus erythematosus, rekurentní fokálně segmentální glomerulosklerózou či cast nephropathy (tab. 1). I na nefrologii se lze setkat s TTP, jejíž terapie, včetně provedení TPE, je však obvykle v rukou hematologa. TPE je indikována u pacientů s atypickým hemolyticko-uremickým syndromem, obzvláště pokud jsou prokázány protilátky proti faktoru H (faktor regulující aktivitu komplementu). TPE může být indikována i v transplantologii (při humorální rejekci či k desenzitizaci příjemce, např. při pozitivním cross-match testu při transplantaci od žijícího dárce), indikace TPE v tomto případě řídí transplantační lékař a nebudou v tomto textu podrobněji zmíněny. Některé indikace pro TPE jsou nepochybné, u většiny však chybí dostatek dat z randomizovaných kontrolovaných studií. Nicméně vzhledem k nedostatku alternativ záchranné léčby hraje v managementu těžce nemocných pacientů s postižením ledvin TPE důležitou roli. ANTI-GBM GLOMERULONEFRITIDA, GOODPASTUREOVA CHOROBA Patogenetickým podkladem onemocnění je tvorba protilátek proti NC1 doméně alfa-3 řetězce IV. typu kolagenu, jehož zvýšená exprese se nachází v bazální membráně plicních alveolů a glomerulů (Balogun, 2011). Pokud se onemocnění manifestuje pouze postižením ledvin, hovoří se o anti-gbm chorobě, pokud dochází i k postižení plic s difuzním alveolárním krvácením (v % případů), jde o Goodpastureovu chorobu. Postižení ledvin má charakter rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN) vedoucí k rychlé ztrátě funkce ledvin a histologicky je typická přítomnost srpků ve více než 50 % glomerulů a lineárních depozit IgG protilátek (Szczepiorkowski, 2010). Anti-GBM glomerulonefritida je příčinou RPGN v 15 % (Szczepiorkowski, 2010). Až 30 % pacientů má detekovatelné i ANCA protilátky, tito nemocní pak mají lepší prognózu než nemocní s klasickou anti-gbm chorobou. Onemocnění se diagnostikuje průkazem a příp. stanovením titru protilátek proti bazální membráně glomerulů (anti-gbm protilátky), na základě nálezu v renální biopsii a klinického obrazu. Léčbou volby je TPE v kombinaci s podáním cyklofosfamidu a kortikoidů. Jediná dostupná randomizovaná kontrolovaná studie, která hodnotila úlohu TPE v léčbě, pochází z poloviny 80. let. Johnson a spol. srovnávali výsledek léčby mezi dvěma skupinami pacientů těmi, kteří byli léčení pouze imunosupresí, a těmi, kteří byli navíc léčení TPE (vstupní hladina kreatininu byla vyšší než 600 μmol/l). Hodnotícím kritériem byla rychlost vymizení protilátek z cirkulující krve, která byla dle očekávání vyšší u skupiny léčené kombinací imunosuprese a TPE. Hladina kreatininu byla v této skupině pacientů na konci léčby poloviční ve srovnání s druhou skupinou, došlo k poklesu mortality z 85 na 40 % (Johnson, 1985). Několik dalších menších studií a publikovaných kazuistik tento závěr podpořilo. Naproti tomu retrospektivní analýza 71 případů diagnostikovaných během 25 let v 1 centru ukázala, že navzdory kombinované léčbě imunosupresivy a TPE má pacient, který je v okamžiku prvního kontaktu závislý na dialýze (s hladinou kreatininu vyšší než 500 μmol/l), horší jak celkovou prognózu, tak šanci na reparaci renální funkce (Levy, 2001). Pacienti s anti-gbm onemocněním dependentní na dialýze bez současného plicního postižení jsou dle současných guidelines zařazeni do ASFA kategorie IV, i když pro odmítnutí TPE může být důležitý také nález renální biopsie a délka trvání onemocnění. Strategii TPE u tohoto onemocnění lze shrnout do následujících bodů: 1) zahájit léčbu co nejrychleji, 2) velikost výměny 1 1,5násobek celkového plazmatického objemu, 3) denní či obdenní procedury po dobu minimálně 14 dnů (kritériem pro zahájení a ukončení procedur není jen titr 34

5 Tab. 1: Přehled indikací k TPE v nefrologii Onemocnění Procedura Doporučení Kategorie ANCA asociované RPGN potřeba dialýzy TPE 1A I difuzní alveolární krvácení TPE 1C I bez nutnosti dialýzy TPE 2C III Anti-GBM onemocnění bez nutnosti dialýzy TPE 1A I difuzní alveolární krvácení TPE 1B I potřeba dialýzy bez DAH TPE 1A IV Kryoglobulinémie těžká, symptomatická TPE 1B I sekundární asociovaná s HCV IA 2B II FSGS rekurentní TPE 1C I Imunokomplexová RPGN TPE 2B III Systémový lupus erythematosus postižení CNS, DAH TPE 2C II nefritida TPE 1B IV Cast nephropathy TPE 2B II Hemolyticko-uremický syndrom atypický HUS způsobený mutacemi ve faktorech komplementu TPE 2C II atypický HUS způsobený protilátkami proti faktoru H TPE 2C I typický HUS, asociovaný s průjmovým onemocněním TPE 1C IV Vysvětlivky: ASFA American Society for Apheresis, ANCA (anti-neutrophil cytoplasmatic antibody) protilátky proti cytoplazmě neutrofilů, RPGN (rapidly progressive glomerulonephritis) rychle progredující glomerulonefritida), DAH (diffuse alveolar hemorrhage) difuzní alveolární krvácení, HUS hemolyticko-uremický syndrom, IA imunoadsorpce protilátek, ale také další laboratorní a klinické známky průběhu onemocnění), 4) jako náhradní roztok se doporučuje albumin a případně v poslední fázi procedury plazma u pacientů s alveolárním krvácením. Vzhledem k tomu, že onemocnění prakticky nerelabuje, nevyžadují pacienti chronickou imunosupresivní terapii, ale terapie by neměla být ukončena, pokud jsou anti-gbm protilátky stále detekovatelné. ANCA ASOCIOVANÉ VASKULITIDY (AAV) V rámci AAV byly historicky rozlišovány čtyři klinické jednotky: renálně limitovaná vaskulitida (dnes spíše řazena k mikroskopické polyangiitidě) a tři systémové vaskulitidy mikroskopická polyangiitida (bez astmatu a granulomů), granulomatóza s polyangiitidou (dříve Wegenerova, charakterizovaná přítomností granulomů převážně v dýchacích cestách, bez přítomnosti astmatu) a syndrom Churga a Straussové (s eozinofilií, astmatem a přítomností granulomů) (Balogun, 2011). Přibližně 70 % případů AAV se projevuje pauciimunní glomerulonefritidou s různým stupněm poškození ledvin, které je klíčovým faktorem zvýšené mortality pacientů s AAV. Pravděpodobně na základě modelu kombinovaného léčebného přístupu v případě anti-gbm onemocnění, byla navržena i léčba AAV s pokročilou renální insuficiencí. ANCA protilátky mají vysokou molekulovou hmotnost, malý distribuční objem, dlouhý poločas s pomalou syntézou. Tím se stávají vhodným cílem pro využití TPE v léčbě jimi zprostředkovaných klinických jednotek. Nicméně tento mechanistický princip odstraňování ANCA protilátek plazmaferézou nemůže být bez výhrad akceptován, protože úloha ANCA protilátek v patogenezi je stále předmětem debat (Mahr, 2012). 35

6 Význam TPE v léčbě AAV zkoumalo několik randomizovaných kontrolovaných studií, ovšem bez jednoznačných závěrů týkajících se indikací a přínosu k výslednému terapeutickému efektu. Největší randomizovaná kontrolovaná studie MEPEX, které se účastnilo 137 pacientů s výchozí hladinou kreatininu vyšší než 500 μmol/l, u kterých bylo provedeno 7 procedur TPE v průběhu 14 dnů, neprokázala vliv na celkovou mortalitu pacientů. Signifikantně o 24 % se však snížila progrese do terminálního renálního selhání po 1 roce od diagnózy, i když tento efekt se nepromítl v dlouhodobé prognóze pacientů (Jayne, 2007). Podobné závěry přinesla metaanalýza celkem 9 studií zahrnující 387 pacientů: TPE neměla žádný vliv na celkové přežití, ale byl zjištěn 36% pokles relativního rizika rozvoje terminálního renálního selhání (Walsh, 2011). Naopak v jedné studii z roku 2011 byl sice prokázán pozitivní vliv na stabilizaci renálních funkcí u pacientů se vstupní hladinou kreatininu nejméně 250 μmol/l, ale žádný vliv na event. úpravu renálních funkcí u pacientů, kteří v době stanovení diagnózy již vyžadovali dialýzu (Szpirt, 2011). Jasnější pohled na účinnost TPE doplňující imunosupresivní léčbu by měly přinést výsledky v současné době probíhající multicentrické randomizované kontrolované studie PEXIVAS. Přes tyto nejednoznačné výsledky se TPE doporučuje jako standardní doprovodná léčba pacientů s těžkým renálním postižením v rámci AAV (Mukhtyar, 2009). Přestože pro to nemáme důkazy, nejúčinnější může TPE být v situaci rychlé progrese renální insuficience nebo pokud renální biopsie odhalí vysoce aktivní srpkovitou nefritidu. Nedostatečně dokumentovaný je také efekt plazmaferézy u akutních těžkých extrarenálních projevů AAV, zejména difuzního alveolárního krvácení. V dokumentovaném přehledu 20 případů AAV s alveolárním krvácením ale došlo k úpravě plicních funkcí ve všech případech léčených imunosupresivy a plazmaferézami (Klemmer, 2003). Z dostupných informací lze shrnout základem léčby systémové AAV je imunosuprese cyklofosfamidem (event. nověji také rituximabem) a kortikoidy, benefit doprovodné TPE nebyl paušálně prokázán. Pozitivní vliv plazmaferézy je prokazatelný jen u selektovaných skupin pacientů s 1) těžkým plicním krvácením, 2) pokročilou dysfunkcí ledvin (hladina kreatininu nad 500 μmol/l či potřeba dialýzy vstupně), 3) se současnou pozitivitou anti-gbm protilátek. U fulminantních případů se TPE provádí iniciálně denně (3 4 výkony), poté obden do celkového počtu 6 9 procedur v závislosti na klinickém stavu a titru protilátek. Velikost výměny odpovídá 1 1,5násobku plazmatického objemu, náhradním roztokem je albumin, v případě krvácení do plic nebo stavu po biopsii plazma. IMUNOKOMPLEXOVÉ RYCHLE PROGREDUJÍCÍ GLOMERULONEFRITIDY Imunokomplexová glomerulonefritida (v histologickém obraze charakterizovaná přítomností granulárních depozit imunitních komplexů) může být příčinou rychle progredující glomerulonefritidy u Henoch-Schönleinovy purpury, IgA nefropatie, kryoglobulinémie, lupusové nefritidy nebo membranoproliferativní gomerulonefritidy. Tvoří 24 % všech RPGN. K dispozici nejsou žádné studie, které by zjišťovaly význam TPE pouze u imunokomplexových RPGN. Doporučení vycházejí z výsledků 7 studií, které zahrnovaly smíšenou populaci pacientů jak s AAV, tak s imunokomplexovou GN. Podle Cochranovy analýzy těchto studií může být plazmaferéza prospěšná pro pacienty s pokročilým renálním postižením (s nutností dialýzy při přijetí), ale nepřináší žádný benefit pro pacienty s méně závažným průběhem. V kazuistických sděleních se TPE stala účinnou záchrannou léčbou v těžkých život ohrožujících případech Henoch-Schönleinovy purpury s gastrointestinálním krvácením (Acar, 2008). V několika malých nekontrolovaných studiích byl u většiny pacientů s nefritidou v rámci Henoch-Schönleinovy purpury prokázán příznivý dlouhodobý efekt, pokud byli léčeni pouze výměnnými plazmaferézami (9 12 procedur během 6 9 týdnů) bez další imunosupresivní léčby (Hattori, 1999; Shenoy, 2007). Podobný nedostatek dat vycházejících z kontrolovaných studií je v případě použití TPE u kryoglobulinémie (esenciální i sekundární). Kryoglobuliny jsou bílkoviny (imunoglobuliny), které precipitují při teplotách nižších, než je teplota tělesná, agregované se ukládají ve stěně malých cév a poškození tkání je způsobené aktivací komplementu a akumulací leukocytů. Rozsah orgánového poškození je velmi variabilní. Kryoglobulinémie se často vyskytuje sekundárně při lymfoproliferativních onemocněních, autoimunitách nebo virových hepatitidách (B a C). 80 % pacientů s kryoglobulinémií má chronickou HCV infekci. Kryoglubuliny jsou rozděleny do 3 typů: typ I (monoklonální imunoglobuliny IgG nebo IgM u mnohočetného myelomu nebo Waldenströmovy makroglobulinémie), typ II (polyklonální IgG nebo monoklonální IgM podtyp revmatoidního faktoru v rámci HCV infekce) a typ III (polyklonální IgG nebo IgM). Neexistuje korelace mezi tíží onemocnění a typem kryoglobulinů. Léčba závisí na závažnosti projevů a základním onemocnění. TPE je indikována v těžkých život ohrožujících případech kryoglobulinémie s renálními, neurologickými nebo kožními projevy, doporučení se opírá o konsenzuální stanovisko expertů (Pietrogrande, 2011; Scarpato, 2007). Plazmaferéza může sloužit jako přemosťující metoda ke zlepšení akutních symptomů, než se projeví efekt imunosupresivní léčby na produkci imunoglobulinů. Cílem metody je odstranění kryoglobulinů a v případech HCV asociované kryoglobulinémie zmenšení virové nálože a tím zvýšení šance pro úspěch antivirové léčby. Imunosupresivní léčba u HCV infekce je problematická a léčebná plazmaferéza se může stát důležitou léčebnou možností, jak ukázal ve své práci Ferri a spol. (Ferri, 1986), i když novější doporučení zdůrazňují především význam antivirové terapie (Mukhtyar, 2009). V terapii kryoglobulinémie se využívají (testují) i jiné aferetické metody. Výrazné snížení aktivity onemocnění se podařilo dosáhnout v prospektivní klinické studii, ve které pacienti vedle standardní imunosupresivní léčby byli léčeni imunoadsorpcí (Stefanutti, 2009). Dalšími metodami je např. dvojitá kaskádová filtrace, při které se v prvním kroku odseparuje plazma a v druhém vysokomolekulární bílkoviny (např. molekuly IgM protilátek), a kryofiltrace, kdy se v mimotělním okruhu k odstranění kryoglobulinů odseparovaná plazma ochladí a před návratem do těla pacienta opět zahřívá. 36

7 Velikost výměny je opět 1 až 1,5násobek plazmatického objemu, substituční tekutinou albumin nebo plazma, frekvence procedur se doporučuje každé 1 až 3 dny. V akutní fázi se provádí 3 8 procedur, u některých pacientů, kteří zareagovali na iniciální terapii, je indikována udržovací léčba (1 za týden či měsíc) k prevenci rekurence příznaků. Vzhledem k tomu, že typ a titr kryoglobulinů nekoreluje s aktivitou onemocnění, neměl by být kritériem pro zahájení nebo ukončení TPE. Další klinickou jednotkou, kde lze využít v léčbě TPE, je systémový lupus erythematosus (SLE). Dle ASFA klasifikace spadá indikace do kategorie II (závažné formy onemocnění např. cerebritis, difuzní alveolární krvácení) a IV (lupusová nefritis). SLE je chronické zánětlivé onemocnění, kde cirkulující protilátky, imunitní komplexy a depozita komplementu způsobují buněčné a tkáňové poškození. Patogeneze onemocnění je komplexní v současnosti se pozornost soustředí na nukleozomy (základní stavební jednotka chromatinu v jádře eukaryotické buňky) a faktor komplementu C1q. Nukleozomy představují autoantigen, který je prezentován helper T-lymfocytům a B-lymfocytům, důležitou roli v patogenezi hraje defekt v programované buněčné smrti apoptóze. Diagnóza se opírá o klinické příznaky (postižený může být kterýkoliv orgán) a imunologické vyšetření základním screeningovým nálezem je pozitivita antinukleárních protilátek (ANA), specifická je pozitivita anti-dsdna a Sm protilátek, nízká hladina komplementu. Výsledky recentních studií zdůrazňují roli regulačních T-lymfocytů, jejichž počet je u SLE signifikantně snížený. Základem léčby je imunosupresivní terapie (cyklofosfamid, azathioprin, prednison, methotrexat, cyklosporin, mykofenolát mofetil), v posledních letech se uplatňuje i biologická léčba rituximabem (anti-cd20) a belimumabem (anti-blys). Původním záměrem při použití TPE v léčbě SLE bylo snížení koncentrace protilátek, a tím zpomalení progrese onemocnění. To se ale v klinické praxi nepotvrdilo. V první randomizované kontrolované studii, ve které byli zařazeni pacienti s mírnou formou SLE a součástí léčby bylo 6 procedur TPE v průběhu 2 týdnů, nedošlo ke klinickému zlepšení (Wei, 1983). Jiná práce zdokumentovala rychlejší ústup příznaků a možnost snížení dávky cytotoxických léků u pacientů se symptomatickým onemocněním léčených kombinací cyklosporinu A a plazmaferézami (Bambauer, 2000). Nedávno byl také publikován přehled 26 pacientů s postižením CNS v rámci SLE, kteří byli léčeni TPE nebo kombinací cyklofosfamid/tpe. V této práci došlo v 74 % případů ke zlepšení stavu, ve 13 % ke stabilizaci onemocnění a ve 13 % k progresi onemocnění (Neuwelt, 2003). Pozitivní výsledky byly prokázány také v případě SLE s difuzním alveolárním krvácením, konkomitantní TTP, kryoglobulinémií nebo myastenia gravis. V malé pilotní studii s 5 pacienty byl prokázán efekt TPE na zvýšení počtu regulačních T-lymfocytů a současný pokles aktivity onemocnění. Tato data podporují možný benefit pro pacienty s refrakterním onemocněním nebo v kritickém stavu. Doporučení pro velikost výměny a náhradní roztok se neliší od již výše zmíněných, pacienti s postižením CNS nebo alveolárním krvácením by měli být plazmaferetováni denně nebo obden, v ostatních případech 1 3krát týdně. K posouzení odpovědi pacientů na léčbu stačí většinou série 3 6 procedur. REKURENTNÍ FOKÁLNĚ SEGMENTÁLNÍ GLOMERULOSKLERÓZA (FSGS) FSGS je příčinou nefrotického syndromu u dětí a dospělých v 15 až 20 %. Dosud bylo popsáno několik histologických variant, které se mohou lišit klinickými projevy a odpovědí na léčbu. FSGS se může vyvinout u morbidně obézních pacientů, abuzérů heroinu, HIV infikovaných, u pacientů s vezikouretrálním refluxem. Může doprovázet jiná primárně nefrologická onemocnění, jako jsou IgA nefropatie, lupusová nefritida nebo mutace nefrinu. U idiopatické či primární formy se předpokládá přítomnost plazmatického faktoru (glykoprotein o molekulové váze kda), který zvyšuje glomerulární permeabilitu. Tuto hypotézu podporuje i rekurence choroby v transplantované ledvině (ve %). Nicméně přítomnost takového faktoru nebyla zatím potvrzena, další hypotézou je chybění inhibitoru faktoru permeability. Jednoznačná příčina stejně jako příčina rekurence po transplantaci není známa. Pacienti s primární FSGS a proteinurií menší než 3 g/den z léčby TPE neprofitují. Pacienti s rekurentní FSGS obvykle reagují na kombinovanou léčbu zahrnující TPE, cyklosporin A a/nebo ACE inhibitor nebo inhibitory receptoru angiotensinu II. V současnosti se v léčbě uplatňuje v kombinaci s TPE rituximab nebo mykofenolát mofetil. Optimální načasování zahájení TPE není definováno, podstatné se zdá zahájení co nejdříve po stanovení diagnózy relapsu. Předpokládaný faktor permeability je účinně odstraňován plazmaferézou a jeho pokles v plazmě je doprovázený poklesem proteinurie. Počet výkonů, který je nutný ke kontrole proteinurie, je velmi variabilní a může se vyšplhat k desítkám procedur. V jedné francouzské studii s dospělými pacienty 8 z 9 dosáhlo parciální či kompletní remise onemocnění, nicméně v 5 případech došlo k selhání štěpu z důvodů relapsu FSGS. Autoři uzavírají, že příznivý efekt TPE je přechodný, zejména pokud jsou plazmaferézy výhradní imunosupresivní léčbou. Sener a spol. prokázali u 4 pacientů léčených 9 15 procedurami TPE v kombinaci s léčbou mykofenolát mofetilem zachování renální funkce 34 měsíců po transplantaci (Sener, 2009). V nedávné studii vedené Moroni a spol. dosáhlo 80 % pacientů parciální či kompletní remise léčbou, která spočívá v kombinaci TPE a ACE inhibitory (Moroni, 2010). Základní přístup je zahájit léčbu 3 denními plazmaferézami, dalších 6 procedur se provádí v průběhu 2 týdnů. K poklesu proteinurie a případně hladiny kreatininu dochází postupně. Vysazování léčby je nutné hodnotit případ od případu a podle stupně proteinurie. Nástup klinické odpovědi je velmi variabilní a může trvat týdny až měsíce. Někteří pacienti vyžadují dlouhotrvající režimy jako prevenci znovuobjevení proteinurie. Neexistuje žádná laboratorní nebo klinická proměnná, která by predikovala úspěšnost TPE. MYELOMOVÁ LEDVINA Renální poškození u mnohočetného myelomu může mít charakter chronické renální insuficience nebo akutního renálního selhání a jejich rozvoj může předcházet diagnóze malignity. Přímé strukturální poškození je vázáno téměř výlučně na přítomnost lehkých (FLC) a/nebo těžkých řetězců. 37

8 Nízkou hladinu volných lehkých řetězců můžeme detekovat i u zdravé populace (poměr kappa/lambda se pohybuje v rozmezí 1 1,8). Hlavní cestou eliminace volných řetězců je vylučování ledvinami, proto v případě zhoršené renální funkce dochází k prodloužení jejich poločasu a vzestupu koncentrace. V případě mnohočetného myelomu dochází ke klonální proliferaci plazmatických buněk a excesivní produkci buď strukturálně totožných molekul imunoglobulinů, těžkých, lehkých řetězců, nebo jejich směsi. Obecně lze rozlišit tři formy renálního poškození (podle místa primárního poškození) u monoklonálních chorob. 1) glomerulární AL, AH amyloidóza, MIDD (monoclonal immunoglobulin deposition disease, ukládání lehkých a/nebo těžkých řetězců, 4 25 %), proliferativní glomerulonefritida, kryoglobulinémie, 2) tubulointersticiální cast nephropathy (akutní nebo chronická myelomová ledvina, %), distální či proximální tubulární dysfunkce, 3) intersticiální infiltrace plazmatickými buňkami nebo intersticiální nefritida. Významnými faktory, které se na rozvoji renálního poškození spolupodílejí, jsou dehydratace, hyperkalcémie, hyperviskózní syndrom, podání kontrastní látky apod. Incidence renálního selhání u mnohočetného myelomu se pohybuje mezi %, rozvoj renální insuficience zvyšuje riziko úmrtí zejména v prvních měsících po stanovení diagnózy. Tento fakt je vysvětlován tím, že se jedná o pokročilejší stadium onemocnění a/nebo s vyšším rizikem komplikací. Naproti tomu z dlouhodobého hlediska reparace renálních funkcí prognózu zlepšuje. Základním předpokladem reparace renálních funkcí je rychlé, podstatné a trvalé snížení produkce patogenních lehkých řetězců. Vedle chemoterapie (bortezomib-dexamethazon) je indikována agresivní tekutinová resuscitace s cílem snížení koncentrace FLC v tubulární tekutině. Nicméně dle Ludwiga a spol. u pacientů s pokročilým renálním poškozením a nízkou glomerulární filtrací by měla být zvážena mimotělní eliminace FLC (Ludwig, 2010). K snížení koncentrace FLC byla dosud používána plazmaferéza, hemo- a peritoneální dialýza (HD, PD) a tzv. high cut-off HD (HCO-HD). Role TPE byla zkoumána ve 3 prospektivních studiích Zucchelli a spol. koncem 80. let 20. století prokázali signifikantní vliv na mortalitu a reparaci renálních funkcí u pacientů léčených vedle chemoterapie plazmaferézami ve srovnání se skupinou léčenou PD a chemoterapií (Zucchelli, 1988). Naopak Johnson a spol. v roce 1990 neprokázal rozdíl v přežití a rozvoji terminálního renálního selhání u pacientů léčených TPE (Johnson, 1990). Pozitivní vliv TPE na kombinovaný výsledek (ovlivnění mortality, závislosti na HD a glomerulární filtrace nižší než 30 ml/min/1,73 m 2 ) neprokázala ani největší studie vedená Clarkem a spol. (Clark, 2005). Naproti tomu v nedávno publikované retrospektivní analýze (Leung, 2008) došlo při použití TPE k signifikantnímu zlepšení renálních funkcí v případech biopticky ověřené cast nephropathy. Tyto rozporuplné výsledky mohou být vysvětleny mj. multifaktoriální etiologií renálního selhání, rovněž nebyla rutinně prováděna renální biopsie. Navíc v době, kdy byly 3 zmíněné prospektivní studie prováděny, nebylo dostupné vyšetření FLC. I tak v roce 2003 panel expertů doporučil TPE jako důležitou doplňkovou modalitu léčby cast nephropathy (Durie, 2003). Podle posledních dat je nejefektivnější mimotělní metodou v clearance FLC hemodialýza s použitím dialyzátoru propouštějícího bílkoviny (cut-off 45 kda), tzv. high cut-off dialýza HCO-HD. V průběhu metody se dosahuje clearance FLC 33 ml/min tedy rychlost mnohem vyšší než u standardně prováděné TPE. Podle matematického modelu 6 procedur TPE během 10 dnů odstraní 25 % celkové nálože FLC (za předpokladu současné chemoterapie), ve srovnání s 85 % během jediné 8hodinové HCO-HD s menším povrchem dialyzátoru (1,1 m 2 ). Závěrem lze shrnout, že u pacientů s blíže nedefinovaným renálním selháním TPE nehraje žádnou roli, v situaci prokázané cast nephropathy je reparace renálních funkcí závislá na udržení setrvale nízké hladiny FLC. Jakou funkci může v těchto případech sehrát plazmaferéza, zůstává nejasné. ZÁVĚR Výměnná léčebná plazmaferéza je účinná mimotělní metoda, která je důležitou součástí terapeutických postupů řady onemocnění napříč mnoha medicínskými obory. Nedílnou součástí rozvahy nad použitím TPE je 1) na onemocnění léčitelné plazmaferézou pomyslet, tedy správnost indikace, 2) v kontextu konkrétní choroby potom výběr správné techniky provedení, 3) znalost možných vedlejších účinků a jejich předcházení, 4) znalost léčebných alternativ a 5) v neposlední řadě její ekonomická náročnost. Plazmaferéza je často součástí záchranné terapie, navíc vymezená pro určitý fenotyp onemocnění. Je tedy obtížné získat relevantní data z randomizovaných studií. Proto, přestože dostupná data zajišťují určité podklady, je potřeba další výzkum, který by přesně vymezil indikace k použití TPE. V současnosti nejdůležitějším (nejpřínosnějším) vodicím dokumentem jsou pravidelně aktualizovaná Guidelines vydávaná ASFA poslední verze z roku 2010 napomáhající klinikům v rozhodování a správné indikaci nejen léčebné výměnné plazmaferézy. LITERATURA 1. Acar B, Arikan FI, Alioglu B et al. Succesful treatment of gastrointestinal involvement in Henoch-Schönlein purpura with plasmapheresis. Pediatr Nephrol 2008; 23: Balogun RA, Abdel-Rahman EM. Therapeutic plasma exchange and renal related vasculitis: therapeutic apheresis academy J Clin Apher 2011; 26: Balogun RA, Kaplan A, Ward DM et al. Clinical applications of therapeutic apheresis. J Clin Apher 2010; 25: Bambauer R, Schwarze U, Schiel R. Cyclosporin A and therapeutic plasma exchange in the treatment of severe systemic lupus erythematosus. Artif Organs 2000; 24: Brecher ME. Plasma exchange: why we do what we do. J Clin Apher 2002; 17: Clark WF, Stewart AK, Rock GA et al. Plasma Exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143:

9 7. Durie BG, Kyle RA, Belch A et al. Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol J 2003; 4: Ferri C, Moriconi L, Gremignani G et al. Treatment of the renal involvement in mixed cryoglobulinemia with prolonged plasma exchange. Nephron 1986; 43: Hattori M, Ito K, Konomoto T et al. Plasmapheresis as the sole therapy for rapidly progressive Henoch-Schönlein purpura nephritis in children. Am J Kideny dis 1999; 33: Jayne DR, Gaskin G, Rasmussen N et al. Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis. J Am Soc Nephrol 2007; 18: Johnson JP, Moore J Jr, Austin HA 3 rd et al. Therapy of antiglomerular basement membrane antibody disease: analysis of prognostic signifikance of clinical, pathologic and treatment factors. Medicine (Baltimore) 1985; 64: Johnson WJ, Kyle RA, Pineda AA et al. Treatment of renal failure associated with multiple myeloma. Plasmapheresis, hemodialysis, and chemotherapy. Arch Intern Med 1990; 150: Kaplan AA. Therapeutic Plasma Exchange: Core Curriculum Am J Kidney Dis. 2008; 52: Klemmer PJ, Chamlermskulrat W, Reif MS et al. Plasmapheresis therapy for diffuse alveolar hemorrhage in patients with small-vessel vasculitis. Am J Kidney Dis 2003; 42: Leung N, Gertz MA, Zeldenrust SR et al. Improvement of cast nephropathy with plasma exchange depends on the diagnosis and on reduction of serum free light chains. Kidney Int 2008; 73: Levy JB, Turner AN, Rees AN et al. Long-term outcome of antiglomerular basement membrane antibody disease treated with plasma exchange and immunosuppression. Ann Intern Med 2001; 134: Ludwig H, Adam Z, Hajek R et al. Light chain-induced acute renal failure can be reversed by bortezomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma: results of a phase II study. J Clin Oncol 2010; 28: Mahr A, Chaigne-Delalande S, De Menthon M. Therapeutic plasma exchange in systemic vasculitis: an update on indications and results. Curr Opin Rheumatol 2012; 24: Moroni G, Gallelli B, Quaglini S et al. Long-term outcome of renal transplantation in adults with focal segmental glomerulosclerosis. Transpl Int 2010; 23: Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis 2009; 68: Neuwelt CM. The role of plasmapheresis in the treatment of severe central nervous system neuropsychiatric systemic lupus erythematosus. Ther Apher Dial 2003; 7: Pietrogrande M, de Vita S, Zignego AL et al. Recommendations fot the management of mixed cryoglobulinemia syndrome in hepatitis C virus infected patients. Autoimmun Rev 2011; 10: Scarpato S, Tirri E, Naclerio C et al. Plasmapheresis in cryoglobulinemic neuropathy: a clinical study. Dig Liver Dis 2007; (Suppl. 1): S136-S Sener A, Bella AJ, Nguan C et al. Focal segmental glomerulal sclerosis in renal transplantant recipients: prediciting early disease recurrence may prolong allograft function. Clin Transplant 2009; 23: Shenoy M, Ognjanovic MV, Coulthard MG. Treating severe Henoch-Schönlein and IgA nephritis with plasmapheresis alone. Pediatr Nephrol 2007; 22: Stefanutti C, Vivenzio A, Di Giacomo S et al. Immunoadsorption apheresis and immunosuppressive drug therapy in the tretment of complicated HCV-related cryoglobulinemia. J Clin Apher 2009; 24: Szczepiorkowski ZM, Winters JL, Bandarenko N et al. Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis: Guidelines on the use of therapeutic apheresis in clinical practice--evidence-based approach from the Apheresis Applications Committee of the American Society for Apheresis. J Clin Apher 2010; 25: Szpirt WM, Heaf JG, Peterese J. Plasma exchange for induction and cyclosporine for maintenance of remission in Wegener s granulomatosis: a clinical randomized controlled trial. Nephrol Dial Transplant 2011; 26: Walsh M, Catapano F, Szpirt W et al. Plasma exchange for renal vasculitis and idiopathic rapidly progressive glomerulonephritis: a meta-analysis. Am J Kidney Dis 2011; 57: Ward DM. Conventional apheresis therapies: a review. J Clin Apher 2011; 26: Wei N, Klippel JH, Huston DP et al. Randomised trial of plasma exchange in mild systemic lupus erythematosus. Lancet 1983; 1: Wei N, Klippel JH, Huston DP et al. Randomized trial of plasma exchange in mild systemic lupus erythematosus. Lancet 1983; 1: Weinstein R. Hypocalcemic toxicity and atypical reactions in therapeutic plasma exchange. J Clin Apher 2001; 16: Winters JL. Apheresis medicine state of the art in 2010: American Society for Apheresis fifth special edition of the Journal of Clinical Apheresis. J Clin Apher 2011; 26: Zucchelli P, Pasquali S, Cagnoli L et al. Controlled plasma exchange trial in acute renal failure due to multiple myeloma. Kidney Int 1988; 33: MUDr. Doubravka Frausová Klinika nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze U Nemocnice Praha 2 fraus@centrum.cz Článek byl převzat z časopisu Aktuality v nefrologii. Praha, Tigis 2013;19(1):