ANTIBIOTICKÁ LÉČBA A MIKROBIOM. Milan Kolář Ústav mikrobiologie FNOL a LF UP v Olomouci

Transkript

1 ANTIBIOTICKÁ LÉČBA A MIKROBIOM Milan Kolář Ústav mikrobiologie FNOL a LF UP v Olomouci

2 Nedílnou a přirozenou součástí lidského těla je bakteriální mikroflóra tvořící mikrobiom počet bakteriálních buněk lze v lidském těle odhadnout na (cca 100 bilionů), vlastních lidských buněk je zhruba (maximálně 30 bilionů) lze definovat, že % všech buněk v lidském těle jsou buňky bakteriální Ještě markantnější rozdíl je v počtu genů lidský genom má kolem 23 tisíc genů bakterie mají téměř 2 milióny jedinečných genů je zřejmé, že 99 % genomu v lidském těle nosí bakterie, zatímco lidské buňky představují pouze 1 %

3 Mikrobiom má jednoznačný dopad na lidský život a je zřejmé, že tato skutečnost je mnohem významnější, než se vůbec přepokládalo. V prvé řadě je nutné zdůraznit, že vztah mezi mikrobiomem a člověkem se vyvíjel milióny let, tedy od začátku předpokládaného vývoje člověka a je velmi konzervativní.

4 K vývoji lidského mikrobiomu dochází již během itrautererinního života. Placenta podle nejnovějších údajů není sterilní a obsahuje bakterie, přičemž jejich spektrum odpovídá spíše mikrobiomu dutiny ústní u matky (se zastoupením streptokoků). K hlavnímu rozvoji mikrobiomu dochází okamžikem porodu, přičemž je zřejmé, že jsou významné rozdíly mezi novorozenci narozenými spontánně a císařským řezem. Význam má i kojení, protože mateřské mléko je bohatým zdrojem bakterií.

5 Hlavní oblast mikrobiomu představuje gastrointestinální trakt, který je nositelem více jak 2000 jednotlivých bakteriálních druhů, z nichž nejčetnější jsou bakterie patřící do kmenů (phylum): Firmicutes Bacteroidetes

6 Střevní bakterie lze podle jejich metabolické aktivity klasifikovat na: sulfát-redukující metanogenní acetogenní Pro evropskou populaci jsou charakteristické právě sulfát-redukující bakterie, které mohou přispět k deregulaci metabolismu glukózy a tím k rozvoji metabolického syndromu.

7 Mikrobiom ovlivňuje metabolické procesy v lidském těle a imunitní systém. Je zřejmé, že jeho změny mají negativní dopad na lidské zdraví a vztah k civilizačním nemocem, především k metabolickému syndromu (deregulace metabolismu glukózy), ateroskleróze a kancerogenezi, především kolorektálnímu karcinomu (ovlivnění metabolismu žlučových kyselin). Současně bakterie ovlivňují i činnost lidského mozku (osa mikrobiom střevo - mozek).

8 Střevní bakterie se podílejí na regulaci zpracování potravy a živin, mají vztah k lidské náladě a některým psychiatrickým chorobám, například chronickému únavovému syndromu a depresivním poruchám. Střevní bakterie produkují látky, které mohou působit přímo či nepřímo na centrální nervovou soustavu a jsou schopny ovlivnit propustnost střevní stěny a hematoencefalické bariéry. Z uvedeného vyplývá, že ovlivnění lidského mikrobiomu může mít velmi negativní dopady na lidské zdraví.

9 Typickou příčinou změny normálního lidského mikrobiomu je aplikace antibiotik, která je dnes spojována s řadou chorob, jako jsou Crohnova nemoc, celiakie, alergie, diabetes mellitus, obezita a kardiovaskulární choroby. Dalším příkladem komplexního vlivu mikrobiomu je eradikace Helicobacter pylori, která může souviset s obezitou. Ovlivňování mikrobiomu v dutině ústní dezinfekčními ústními vodami, například chlorhexidinem, může podmínit vyšší krevní tlak.

10 Negativní vliv má však i používání antibiotik ve veterinární oblasti a jsou k dispozici údaje o znečištění vodních zdrojů antibiotiky, které touto cestou mohou negativně ovlivňovat lidské zdraví.

11 Je zřejmé, že dlouhodobá aplikace antibiotik je nebezpečná a může způsobit řadu nežádoucích účinků. Doporučení dlouhodobé antibioterapie, kdy není vzat v úvahu složitý vztah mikrobiomu a lidského těla), nemusí být adekvátní a celá řada klinických potíží může být způsobena právě aplikací antibiotik, problém např. u LB.

12 Nedílnou součástí života lidí jsou bakterie, tvořící normální mikroflóru lidského těla. Vztah mezi bakterií a makroorganismem lze ve většině případů charakterizovat jako fyziologickou interakci, v jejímž rámci je vzájemné působení synergické. Bohužel, tento vztah může být i nefyziologický, kdy se bakterie za určitých podmínek uplatňují jako původci infekcí.

13

14 Příklad enterokoků - fakultativně anaerobní grampozivní koky, které jsou součástí GIT lidí i zvířat. Jejich odolnost vůči zevním podmínkám je relativně velká, jsou rezistentní vůči řadě dezinfekčních a antibakteriálních látek.

15 Významný problém představují vankomycinrezistentní enterokoky (VRE). První popis VRE pochází z Anglie a byl publikován v roce V ČR byly VRE poprvé popsány v roce 1997 u pacientů Hemato-onkologické kliniky FNOL. Předpokládá se, že VRE v Evropě pocházejí z chovů hospodářských zvířat a jejich rozšíření bylo podmíněno používáním avoparcinu, glykopetidového antibiotika, jehož aplikace byla v roce 1997 v Evropě zakázána. Uttley AHC et al. Lancet 1988, 1: Kolář M et al. Klin Mikrobiol Inf Lék 1997, 3:

16 Aarestrup udává, že více než polovina celkové světové spotřeby antibiotik se používá v chovech hospodářských zvířat, kde jsou aplikovány nejen k terapii a profylaxi bakteriálních infekcí, ale i jako růstové stimulátory (v EU je používání antibiotik jako růstových stimulátorů zakázáno). U zvířat byly, a v některých zemích stále jsou, sice používány jiné přípravky než v humánní populaci, existuje však mezi nimi velmi úzká příbuznost umožňující vznik zkřížené rezistence. Jako příklad lze uvést vankomycin a růstový stimulátor avoparcin. V chovech zvířat s aplikací avoparcinu byla pozorována vyšší četnost VRE, která po zákazu jeho používání poklesla nejen u zvířat, ale i mezi lidmi. Aarestrup FM. Int J Antimicrob Agents 1999, 12: Wegener HC et al. Emerg Infect Dis 1999, 5: Bager F et al. Prev Vet Med 1997, 31: Klare I et al. Microb Drug Resist 1999, 5:45-52.

17 Pro zajímavost!!! Kontaminace masných výrobků enterokoky Mražené výrobní hovězí maso 62 % Fermentované trvanlivé masné výrobky 100 % Kontaminace mléčných výrobků enterokoky Vzorky mléka z nádrže před pasterizací 100 % Pasterované mléko 80 % Pomazánkové máslo 7 % Sýr nezrající čerstvý 90 % Tvaroh 91 % Šustáčková A. Disertační práce Antibiotická rezistence izolátů E. faecalis a E. faecium z potravního řetězce. Veterinární a farmaceutická univerzita Brno, 2004.

18 Zdrojem VRE mohou být i lidé s kolonizací v GIT Prvním krokem k infekci VRE je často kolonizace lidského GIT. Ke kolonizaci přispívá pobyt ve zdravotnickém zařízení, především u pacientů v kritickém stavu na jednotkách intenzivní péče. Drees dokumentuje, že pobyt v pokoji s předchozí přítomností pacienta s VRE zvyšuje pravděpodobnost kolonizace VRE u dalšího pacienta. Drees M et al. Clin Infect Dis 2008, 46:

19 VRE byly s nejvyšší frekvencí izolovány z rektálního výtěru (55 %), což dokumentuje význam nosičství v GIT. Vzhledem ke skutečnosti, že u většiny kmenů E. faecium VanA byl dokumentován jedinečný profil, je nutné připustit jejich endogenní původ a následnou selekci vlivem širokospektré ATB léčby. V praxi tato hypotéza znamená, že pacient je hospitalizován již jako nosič VRE, které jsou součástí bakteriální mikroflóry GIT. Širokospektrá ATB léčba, kterou si vyžádá komplikující bakteriální infekce nebo profylaktická aplikace antibiotik, pak vede k selekci a pomnožení VRE. Kolář M et al. Clin Microbiol Infect 2006, 12:

20 Studie na souboru 114 pacientů prokázala, že po aplikaci piperacilintazobaktamu nebo cefepimu byla kolonizace VRE ve 26 %, resp. 31 %. Byl prokázán selekční tlak cefalosporinů III. generace a glykopetidů na výskyt VRE. Paterson DL et al. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52: Kolář M et al. J Clin Pharm Therap 2006, 31:67-72.

21 Frekvence výskytu bakteriálních patogenů na Hemato-onkologické klinice FNOL (v procentech, období ) enterokoky představují 12 %, z toho především E. faecium 72 %

22 Vývoj rezistence Enterococcus sp. k antibakteriálním přípravkům (% rezistence/počet testovaných kmenů) Enterococcus faecalis Enterococcus faecium ampicilin 0 (110) ampicilin 100 (306) nitrofurantoin 0 (110) nitrofurantoin 37,3 (67) vankomycin 0 (110) vankomycin 71,9 (306) Podíl vankomycin-rezistentních enterokoků na HEM v porovnání s FNOL (E. faecium, rezistence k vankomycinu, procento/počet testovaných kmenů) Enterococcus faecium FNOL HEM HEM/FNOL vankomycin 27,6 (961) 71,9 (306) 220 z 266 (82,7 %)

23 Výsledky PFGE VRE na HOK za rok 2018 Celkem bylo testováno 37 vankomycinrezistentních kmenů E. faecium VanA. Od každého pacienta byl do souboru zařazen pouze jeden kmen VRE, a to první izolát (37 pacientů / 37 izolátů). Celkem bylo identifikováno 18 restrikčních profilů: 13 izolátů tvoří 13 jedinečných restrikčních profilů, dalších 24 VRE lze zařadit do 5 různých skupin se samostatnými restrikčními profily (2 kmeny, 7 kmenů, 3 kmeny, 4 kmeny, 8 kmenů)

24

25 Všechny nemoci začínají ve střevě Hippocrates B.C

26 Velký problém představuje přítomnost multirezistentních bakterií jako součást normální mikroflóry. Jejich přítomnost je podmíněna i antibiotickou léčbou. Na základě studie provedené ve FNOL byla prokázána 25% prevalence nosičství ESBL- a AmpC-pozitivních enterobakterií v GIT pacientů s hemato-onkologickým onemocněním. Kolář M, Htoutou Sedláková M, Pudova P, et al. Biomedical Papers 2015, 159:

27

28 Nebezpečí multirezistentních bakterií patřících do normální mikroflóry je nutné spatřovat ve dvou aspektech: jako zdroj genů rezistence pro další bakterie, jako potencionální etiologická agens, jejichž vysoká odolnost vůči antibiotické léčbě může způsobit selhání iniciální antibiotické léčby a tím podmínit vyšší morbiditu a mortalitu.

29 Děkuji za pozornost