Příloha I. Seznam názvů léčivých přípravků, lékové formy, koncentrace, způsob podání, držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech

Transkript

1 Příloha I Seznam názvů léčivých přípravků, lékové formy, koncentrace, způsob podání, držitelé rozhodnutí o registraci v členských státech 1

2 Léčivé přípravky obsahující léčivou látku kyselinu tranexamovou a držitelé rozhodnutí o registraci v Evropské unii Členský stát (EU/EHP) Držitel rozhodnutí o registraci Název Koncentrace Léková forma Způsob podání AT - Rakousko Pfizer Corporation Austria GmbH Floridsdorfer Hauptstraße 1 A-1210 Wien Rakousko Cyklokapron - Ampullen 0,5 g/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání BE - Belgie PFIZER S.A.N.V. Bld de la Plaine Brussels Belgie Cyklokapron 100 mg/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání BE - Belgie Eumedica S.A. Winston Churchilllaan Brussels Belgie Exacyl mg/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání CY - Kypr MEDOCHEMIE LTD, 1-10 CONSTANTINOUPOLEOS STREET, P.O.BOX 51409, 3505 LEMESOS, KYPR AZEPTIL INJECTION 500MG/5ML 500MG/5ML Injekce Intravenózní podání CY - Kypr MEDOCHEMIE LTD, 1-10 CONSTANTINOUPOLEOS STREET, P.O.BOX 51409, 3505 LEMESOS, KYPR AZEPTIL INJECTION 250MG/5ML 250MG/5ML Injekce Intravenózní podání 2

3 CZ Česká republika Sanofi-Aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, Praha 6, Česká republika Exacyl 100 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání DE - Německo Pharmacia GmbH Linkstr. 10 D Berlin Cyklokapron- Injektionslösung 500mg /5ml Injekční roztok Intravenózní podání DK - Dánsko Pfizer ApS, Lautrupvang 8, DK-2750 Ballerup, Dánsko Tranexamsyre "Pfizer" 100 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání EL - Řecko A. NIKOLAKOPOULOS A.E. GALATSIOU AVENUE 115, Athens TRANSAMIN 500MG/5ML Injekční nebo infúzní roztok Intravenózní podání ES - Španělsko ROTTAPHARM S.L. Avda. Diagonal Barcelona Španělsko AMCHAFIBRIN 500 mg SOLUCIÓN INYECTABLE 500mg/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání ET - Estonsko Pfizer Enterprises SARL Round-Point du Kirchberg 51, Avenue J.F. Kennedy L-1855 Lucembursko CYKLOKAPRON 100mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání 3

4 FI - Finsko FR - Francie Oy Leiras Finland Ab Paciuksenkatu 21 PL Helsinki Finsko Sanofi Aventis France 1-13, bd Romain Rolland Paris Francie CAPRILON 100 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání Exacyl 0,5 g/5 ml I.V., solution injectable 0,5 g/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání HU - Maďarsko sanofi-aventis Zrt. Tó u Budapest, Maďarsko Exacyl 0,5g/5ml Injekční roztok Intravenózní podání IE - Irsko Pharmacia Ireland Ltd, 9 Riverwalk, National Digital Park, Citywest Business Campus, Dublin 24 Irsko Cyklokapron 500mg/5ml solution for injection or infusion 100mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání IS - Island Pfizer ApS, Lautrupvang 8, DK-2750 Ballerup Dánsko Tranexamsyre "Pfizer" 100 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání IT - Itálie Rottapharm S.p.A. Via Valosa di Sopra, Monza - Itálie UGUROL 500 mg/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání 4

5 IT - Itálie Istituto Farmacobiologico Malesci S.p.A. Via Lungo l'ema Bagno a Ripoli (Firenze) Itálie TRANEX 500 mg/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání IT - Itálie Bioindutria Laboratorio Italiano Medicinali spa Via De Ambrosiis, Novi Ligure Alessandria Itálie ACIDO TRANEXAMICO BIOINDUTRIA L.I.M. 500 mg/5 ml Injekční roztok Intravenózní podání LU - Lucembursko Eumedica SA 67, Avenue Winston Churchill B Bruxelles EXACYL 500mg/5ml Injekční roztok Intravenózní podání LU - Lucembursko PFIZER S.A.N.V. Bld de la Plaine Brussels Belgie Cyklokapron 100 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání NL - Nizozemsko Pfizer B.V. Rivium Westlaan LD, Capelle a/d Ijssel Cyklokapron, oplossing voor injectie 100 mg/ml 100 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání NO - Norsko Pfizer AS Postboks Lysaker Norsko CYKLOKAPRON 100mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání 5

6 PL - Polsko Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne POLFA S.A. 22/24 karolkowa st Warsaw, Polsko Exacyl 100 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání PL - Polsko Sanofi-Aventis France Boulevard Romain Rolland 1-13, F Paris, Francie Exacyl 100 mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání SE - Švédsko Pfizer AB Sollentuna Švédsko Cyklokapron 100mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání UK Velká Británie Pharmacia Limited, Walton Oaks, Dorking Road, Tadworth, Surrey KT20 7NS Velká Británie CYKLOKAPRON INJECTION 500MG/ML 500mg/ml Injekční roztok Intravenózní podání 6

7 Příloha II Vědecké závěry a zdůvodnění změny podmínek registrace léčivých přípravků obsahujících kyselinu tranexamovou předkládané Evropskou agenturou pro léčivé přípravky (EMA) 7

8 Vědecké závěry Celkové shrnutí vědeckého hodnocení postupu pro antifibrinolytika Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou (viz příloha I) Antifibrinolytika (např. aprotinin, kyselina aminokapronová a kyselina tranexamová) jsou skupinou hemostatických léčivých látek užívaných k prevenci nadměrné ztráty krve. Aprotinin, přirozeně se vyskytující polypeptid, je inhibitor proteolytických enzymů. Má široký účinek na proteolytické enzymy jako plasmin, trypsin a kalikrein. Lyzinové analogy kyselina epsilon-aminokapronová (EACA rovněž zvaná kyselina aminokapronová) a kyselina tranexamová (TXA) specificky inhibují konverzi plasminogenu na plasmin. V březnu 2010 zahájilo Německo podle čl. 31 postup hodnocení přínosů a rizik antifibrinolytických látek aprotinin, EACA a TXA ve všech schválených indikacích. Rozhodnutí o registraci léčivého přípravku aprotinin bylo pozastaveno po vyjádření obav ohledně jeho bezpečnosti během předchozího hodnocení v roce Předběžné výsledky randomizované, kontrolované klinické studie Konzervace krve s použitím antifibrinolytik: randomizovaná studie u pacientů po operaci srdce (BART) prokázaly, že ačkoliv bylo používání aprotininu ve srovnání se všemi srovnávacími léčivými přípravky spojeno s méně závažný krvácením, byl u pacientů užívajících aprotinin ve srovnání s pacienty, kteří užívali jiné léčivé přípravky, zaznamenán během 30 dnů nárůst úmrtí z jakýchkoliv příčin. Tyto obavy se objevily v několika zveřejněných observačních studiích. Rozhodnutí o registraci přípravků EACA a TXA nebylo ovlivněno prvním hodnocením z roku Stanovisko výboru zohledňovalo několik zdrojů dat, včetně dostupných údajů z klinických studií, publikované literatury, spontánních hlášení a jiných údajů předložených držiteli rozhodnutí o registraci léčivých přípravků obsahujících aprotinin, EACA nebo TXA. Zasedání vědecké poradní skupiny (SAG) výboru CHMP se konalo v říjnu 2011 a jeho stanoviska v rámci tohoto přezkoumání byla hodnocena výborem CHMP. Výbor CHMP vydal samostatná stanoviska a závěry pro tři antifibrinolytika (aprotinin, EACA a TXA). Tento dokument předkládá závěry pro kyselinu tranexamovou. Kyselina tranexamová Od registrace přípravku TXA se bezpečnostní profil přípravku rozvíjel a během let se nashromáždily údaje o jeho bezpečnosti. Byl hlášen výskyt tromboembolických příhod včetně interakce s estrogeny. Akutní venózní a arteriální trombóza by měly být kontraindikací podávání přípravku. To samé platí pro fibrinolytické poruchy v důsledku konzumpční koagulopatie kromě stavů s převažující aktivací fibrinolytického systému s akutním závažným krvácením. Hematurie a riziko obstrukce močové trubice by rovněž měly být zařazeny do upozornění. Byl hlášen výskyt nežádoucích účinků, a to konvulzí a poruch zraku včetně poruch barevného vidění, které mohou být závažné, ale tato rizika se nepromítla do v současné době schváleného znění informace o přípravku. Užívání kyseliny tranexamové bylo rovněž spojeno s výskytem gastrointestinálních nežádoucích účinků, jako je nevolnost, průjem a zvracení. Byl hlášen výskyt alergické dermatitidy, vaskulárních poruch, jako je malátnost s hypotenzí se ztrátou vědomí nebo bez ní, a arteriální nebo venózní trombózy a reakcí z přecitlivělosti včetně anafylaxe. Výsledky studie BART neměly nepříznivý vliv na poměr přínosů a rizik přípravku TXA. Užívání kyseliny tranexamové nebylo dříve spojeno se zvýšeným rizikem úmrtí a to zůstalo nezměněno po zveřejnění studie BART. Výbor CHMP poznamenal, že informace týkající se diseminované intravaskulární koagulace, poruch zraku včetně poruch barevného vidění, tromboembolismu a konvulzí by měly být náležitě zohledněny v upozornění a doporučení v informaci o přípravku. Kyselina tranexamová je lyzinový analog registrovaný v několika indikacích od roku Byly zohledněny údaje z randomizovaných klinických studií a observačních studií včetně meta-analýz. Výbor CHMP má za to, že existuje dostatek důkazů ohledně bezpečnosti a účinnosti přípravku TXA nejen v případech operace srdce, ale rovněž v ostatních indikacích včetně pacientů, kteří podstupují zubní zákroky nebo operace, nebo pacientů ohrožených krvácivými komplikacemi. U některých podmínek používání byly navrženy změny jejich znění, aby byly sladěny se současnými vědeckými poznatky, které se týkají používání přípravku TXA. S ohledem na to, že bylo zjištěno, že údaje o účinnosti jsou značně omezené, s ohledem na dostupné nové důkazy a/nebo současné odborné znalosti o používání přípravku TXA a s ohledem na profil nežádoucích účinků (z nichž některé jsou závažné) v souvislosti s užíváním přípravu TXA, dospěl výbor CHMP k závěru, že některé z těchto 8

9 indikací by měly být z registrace odstraněny. Seznam indikací, u kterých výbor CHMP považoval poměr přínosů a rizik i nadále za příznivý, je uveden níže. Informace o přípravku byla změněna, aby se zajistilo, že informace poskytované zdravotníkům a pacientům budou aktuální. S ohledem na současné vědecké poznatky o používání přípravku TXA byly aktualizovány především terapeutické indikace, přičemž další změny informace o přípravku zahrnovaly uvedení informací o diseminované intravaskulární koagulaci, poruchách zraku včetně poruch barevného vidění, tromboembolismu, hematurii a konvulzích ve formě upozornění a doporučení. Během tohoto přezkumu bylo bráno v úvahu poslední znění vzorových dokumentů QRD. S ohledem na všechny dostupné údaje o bezpečnosti a účinnosti výbor odsouhlasil změnu rozhodnutí o registraci s příznivým poměrem přínosů a rizik přípravku TXA v následujících revidovaných indikacích: Prevence a léčba krvácení v důsledku generalizované nebo lokální fibrinolýzy u dospělých a dětí od jednoho roku věku. Mezi specifické indikace patří: - krvácení způsobené generalizovanou nebo lokální fibrinolýzou jako: - menoragie a metroragie, - krvácení z gastrointestinálního traktu, - hemoragické onemocnění močového traktu po operaci prostaty nebo chirurgické výkony na močovém traktu, - operace nosu nebo hrdla (adenektomie, tonsilektomie, extrakce zubů), - gynekologické operace nebo poruchy zapříčiněné porodem, - hrudní a břišní operace a jiné rozsáhlé operační výkony jako kardiovaskulární operace, - léčba krvácení v důsledku podání fibrinolytické látky. Podrobné důvody pro přezkoumání předložené držitelem rozhodnutí o registraci Jeden z držitelů rozhodnutí o registraci léčivých přípravků obsahujících kyselinu tranexamovou vyjádřil nesouhlas se stanoviskem výboru CHMP a jako důvody pro přezkoumání uvedl především následující argumenty: Držitel rozhodnutí o registraci nebyl přesvědčen o tom, že splnění podmínek, jako je provedení farmakokinetické studie u dětí, je nezbytnou podmínkou bezpečného a účinného používání kyseliny tranexamové IV u dospělých. Tuto farmakokinetickou studii si vyžádal výbor CHMP v rámci postupu pro antifibrinolytika obsahující aprotinin, kyselinu aminokapronovou a kyselinu tranexamovou podle čl. 31. Držitel rozhodnutí o registraci informoval, že pro pediatrickou populaci by měly odpovídající informace poskytnout nedávné farmakokinetické studie kyseliny tranexamové u dětí. S ohledem na předložené údaje výbor CHMP oznámil, že probíhají farmakokinetické studie u dětí, které by mohly poskytnout hodnotné informace. Než bude doporučeno provedení dalších studií, měly by být zváženy konečné výsledky těchto klinických studií. Výbor CHMP proto dospěl k závěru, že by v tuto chvíli nemělo být provedení farmakokinetické studie považováno za podmínku registrace. Držitelé rozhodnutí o registraci byli upozorněni na to, že jakékoliv nové informace týkající se použití TXA u dětí jsou považovány za hodnotné. Probíhající studie by měly poskytnout některé relevantní farmakokinetické údaje pro různé věkové skupiny a některé farmakodynamické údaje, které mohou být přínosné. Držitelé rozhodnutí o registraci by měli po zveřejnění konečných výsledků studií předložit tyto údaje příslušným vnitrostátním orgánům. 9

10 Zdůvodnění potřebných úprav rozhodnutí o registraci léčivých přípravků obsahujících kyselinu tranexamovou uvedených v příloze I Vzhledem k tomu, že výbor v případě léčivých přípravků aprotinin, kyselina aminokapronová a kyselina tranexamová (příloha I) zohlednil postup podle článku 31 směrnice 2001/83/ES; výbor zohlednil všechny údaje předložené písemně držitelem rozhodnutí o registraci včetně dat dostupných z přehledů literatury; výbor dospěl k závěru, že důkazy z randomizovaných klinických studií a observačních studií podporují používání kyseliny tranexamové u pacientů, kteří podstupují zubní zákroky nebo operace, nebo u pacientů ohrožených krvácivými komplikacemi; výbor zohlednil dostupné vědecké údaje, včetně důkazů z nových studií, týkající se účinnosti TXA. Výbor CHMP rovněž hodnotil profil nežádoucích účinků včetně nových nežádoucích účinků (z nichž některé jsou závažné) v souvislosti s užíváním přípravku TXA; s ohledem na to, že bylo zjištěno, že údaje o účinnosti jsou značně omezené, s ohledem na dostupné nové důkazy a/nebo současné odborné znalosti o používání přípravku TXA a s ohledem na profil nežádoucích účinků (z nichž některé jsou závažné) v souvislosti s užíváním přípravu TXA, dospěl výbor CHMP k závěru, že u některých terapeutických indikací přínosy přípravku nadále nepřevyšují jeho rizika, a proto by měly být odstraněny; výbor zastával názor, že informace o přípravku je nutné aktualizovat. S ohledem na současné vědecké poznatky o používání přípravku TXA byly aktualizovány především terapeutické indikace, přičemž ostatní změny informace o přípravku zahrnovaly informace o diseminované intravaskulární koagulaci, poruchách zraku včetně poruch barevného vidění, tromboembolismu, hematurii a konvulzích ve formě upozornění a doporučení. výbor CHMP proto dospěl k závěru, že poměr přínosů a rizik kyseliny tranexamové je příznivý za běžných podmínek použití za předpokladu, že budou provedeny následující změny indikací: prevence a léčba krvácení v důsledku generalizované nebo lokální fibrinolýzy u dospělých a dětí od jednoho roku věku. Mezi specifické indikace patří: - krvácení způsobené generalizovanou nebo lokální fibrinolýzou jako: - menoragie a metroragie, - krvácení z gastrointestinálního traktu, - hemoragické onemocnění močového traktu po operaci prostaty nebo chirurgické výkony na močovém traktu, - operace nosu nebo hrdla (adenektomie, tonsilektomie, extrakce zubů), - gynekologické operace nebo poruchy zapříčiněné porodem, - hrudní a břišní operace a jiné rozsáhlé operační výkony jako kardiovaskulární operace, - léčba krvácení v důsledku podání fibrinolytické látky. Na základě výše uvedených informací doporučil výbor změnu podmínek rozhodnutí o registraci pro léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou (uvedené v příloze I), pro které jsou změny informace o přípravku uvedeny v příloze III tohoto stanoviska. Po vyhodnocení podrobných důvodů pro přezkoumání, které písemně předložil držitel rozhodnutí o registraci, dospěl výbor CHMP k závěru, že k zajištění bezpečného a účinného používání kyseliny tranexamové nejsou nutné žádné další podmínky. 10

11 Příloha III Navrhovaný text souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace 11

12 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 12

13 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 13

14 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou [viz Příloha I - doplní se na národní úrovni] 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 3. LÉKOVÁ FORMA 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Prevence a léčba krvácení v důsledku generalizované nebo lokální fibrinolýzy u dospělých a dětí starších jednoho roku. Specifické indikace zahrnují: hemoragickou příhodu způsobenou generalizovaným nebo lokálním fibrinolytickým stavem, jako je: - menoragie a metroragie - gastrointestinální krvácení - hematurie z močových cest po chirurgickém výkonu na prostatě nebo močových cestách ORL výkony (adenektomie, tonsilektomie, extrakce zubů) gynekologické zákroky nebo poruchy související s porodem hrudní a břišní chirurgie a jiné velké chirurgické zákroky, např. kardiovaskulární operace léčba krvácení v důsledku podávání fibrinolytika. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí: pokud není uvedeno jinak, doporučují se následující dávky: 1. Standardní léčba lokální fibrinolýzy: 0,5 g (1 ampule o objemu 5 ml) až 1 g (1 ampule o objemu 10 ml nebo 2 ampule o objemu 5 ml) kyseliny tranexamové pomalou intravenózní injekcí (= 1 ml/1 min) dvakrát až třikrát denně. 2. Standardní léčba generalizované fibrinolýzy: 1 g kyseliny tranexamové (1 ampule o objemu 10 ml nebo 2 ampule po 5 ml) pomalou intravenózní injekcí (= 1 ml/1 min) každých 6 8 hodin, což odpovídá množství 15 mg/kg tělesné hmotnosti. Porucha funkce ledvin Vzhledem k riziku akumulace látky v organismu při renální insuficienci je u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin kyselina tranexamová kontraindikována (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin je třeba dávku snížit v závislosti na hladině kreatininu v séru. Sérový kreatinin i.v. dávka Podání μmol/l mg/10 ml 120 až 249 1,35 až 2,82 10 mg/kg tělesné hmotnosti každých 12 hodin 250 až 500 2,82 až 5,65 10 mg/kg tělesné hmotnosti každých 24 hodin > 500 > 5,65 5 mg/kg tělesné hmotnosti každých 24 hodin Porucha funkce jater U pacientů s poruchou funkce jater není nutné upravovat dávkování. 14

15 Pediatrická populace V indikacích, které jsou v současné době schváleny u dětí starších 1 roku (viz bod 4.1), je dávkování přibližně 20 mg/kg/den. Pro tuto populaci jsou však k dispozici pouze omezené údaje týkající se účinnosti, dávkování a bezpečnosti léčivého přípravku. U dětí podstupujících kardiochirurgický zákrok nebyla dosud zcela stanovena účinnost, dávkování a bezpečnost tranexamové kyseliny. V současnosti jsou dostupné pouze omezené údaje uvedené v bodě 5.1. Starší pacienti Pokud nejsou známky selhání ledvin, není snížení dávky nutné. Způsob podání Přípravek se podává výhradně formou pomalé intravenózní injekce. 4.3 Kontraindikace přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 akutní venózní nebo arteriální trombóza (viz bod 4.4) fibrinolytické stavy při konsumpční koagulopatii s výjimkou fibrinolýzy s převládající aktivací fibrinolytického systému se závažným akutním krvácením (viz bod 4.4) závažná porucha funkce ledvin (riziko akumulace látky v organismu) epileptické záchvaty v anamnéze intrathekální a intraventrikulární injekce, intracerebrální aplikace (riziko edému mozku a křečí) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Výše uvedené indikace a způsob podání je třeba striktně dodržovat: Intravenózní injekci je třeba aplikovat velmi pomalu. Kyselinu tranexamovou nelze podávat intramuskulárně. Epileptické záchvaty Ve spojitosti s léčbou kyselinou tranexamovou byl hlášen výskyt epileptických záchvatů. Při aortokoronárním bypassu (CABG) byla většina těchto případů hlášena po intravenózní (i.v.) injekci vysokých dávek kyseliny tranexamové. Při použití nižších doporučených dávek kyseliny tranexamové je incidence pooperačních záchvatů stejná jako u neléčených pacientů. Poruchy zraku Je zapotřebí věnovat pozornost možnému výskytu zrakových poruch včetně zhoršení zraku, neostrého vidění a poruch vnímání barev a v případě nutnosti léčbu ukončit. Při pokračujícím dlouhodobém používání injekčního roztoku kyseliny tranexamové jsou indikována pravidelná oftalmologická vyšetření (oční vyšetření zahrnující zrakovou ostrost, barevné vidění, fundus, zorné pole atd.). Při výskytu patologických oftalmologických změn, zejména změn na sítnici, musí lékař po konzultaci se specialistou rozhodnout o nezbytnosti dlouhodobého užívání injekčního roztoku tranexamové kyseliny pro každý jednotlivý případ. Hematurie V případě hematurie z horních močových cest existuje riziko obstrukce močové trubice. Tromboembolická příhoda Před užitím kyseliny tranexamové je zapotřebí zvážit rizikové faktory tromboembolické nemoci. U pacientů s tromboembolickým onemocněním v anamnéze nebo u pacientů se zvýšenou incidencí tromboembolických příhod v rodinné anamnéze (pacienti s vysokým rizikem trombofilie) může být injekční roztok kyseliny tranexamové podán pouze v naléhavé indikaci po konzultaci s hematologem a pod přísným lékařským dohledem (viz bod 4.3). Kyselinu tranexamovou je třeba podávat s opatrností u pacientek užívajících perorální kontraceptiva kvůli zvýšenému riziku trombózy (viz bod 4.5.) Diseminovaná intravaskulární koagulace Pacienti s diseminovanou intravaskulární koagulací (DIC) nemají být ve většině případů léčeni kyselinou tranexamovou (viz bod 4.3). Pokud je kyselina tranexamová podávána, musí být léčba omezena pouze na pacienty s převládající aktivací fibrinolytického systému s akutním závažným krvácením. Charakteristický hematologický profil se podobá následujícímu: snížený čas euglobulinové lýzy, prodloužený protrombinový čas, snížená plazmatická hladina fibrinogenu, faktorů V a VIII, plazminogen fibrinolyzinu a alfa-2 makroglobulinu; normální plazmatické hladiny P 15

16 a P komplexu; tj. faktorů II (protrombin), VIII a X; zvýšené plazmatické hladiny produktů degradace fibrinogenu; normální počet trombocytů. Z výše uvedeného vyplývá, že základní onemocnění samo o sobě nemá vliv na různé složky uvedeného profilu. V těchto akutních případech často stačí k dosažení kontroly nad krvácením jednorázová dávka 1 g kyseliny tranexamové. Podávání kyseliny tranexamové u DIC je možné zvažovat, pouze pokud je k dispozici odpovídající laboratorní vybavení a odborná způsobilost. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nebyly provedeny žádné studie interakcí. Současná léčba antikoagulancii musí probíhat pod přísným dohledem lékaře se zkušenostmi v této oblasti. Léčivé přípravky, které ovlivňují hemostázu, je zapotřebí podávat pacientům léčeným kyselinou tranexamovou s opatrností. Existuje teoretické riziko zvýšeného trombogenního potenciálu, stejně jako u estrogenů. Kromě toho může být antifibrinolytický účinek tohoto léčivého přípravku antagonisticky ovlivněn trombolytiky. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku musí během léčby užívat účinnou antikoncepci. Těhotenství Nejsou k dispozici dostatečné údaje o používání kyseliny tranexamové u těhotných žen. Používání kyseliny tranexamové se proto preventivně nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství, ačkoliv studie na zvířatech neprokázaly teratogenní účinky. Z omezených klinických údajů o použití kyseliny tranexamové u různých krvácivých stavů ve druhém a třetím trimestru nevyplývá žádný škodlivý vliv na plod. V těhotenství je možné kyselinu tranexamovou podat pouze v případě, kdy očekávaný přínos převáží potenciální riziko plynoucí z léčby. Kojení Kyselina tranexamová přechází do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Fertilita Nejsou k dispozici žádné klinické údaje týkající se vlivu kyseliny tranexamové na fertilitu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Níže uvedené nežádoucí účinky, které byly hlášeny v klinických studiích a po uvedení přípravku na trh, jsou seřazeny podle tříd orgánových systémů. Tabulkový přehled nežádoucích účinků Hlášené nežádoucí účinky uvedené v tabulce níže jsou seřazeny podle primárního systému orgánových tříd MedDRA. V každé třídě jsou frekvence nežádoucích účinků definovány podle frekvence výskytu. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence byly definovány takto: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); není známo (z dostupných údajů nelze zjistit). 16

17 MedDRA Třídy orgánových systémů Frekvence Nežádoucí účinky Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté - Alergická dermatitida Gastrointestinální poruchy Časté - Průjem - Zvracení - Nausea Poruchy nervového systému Není známo - Konvulze zejména při nesprávném použití (viz body 4.3 a 4.4) Poruchy oka Není známo - Poruchy zraku včetně poruchy barevného vidění Cévní poruchy Není známo - Malátnost s hypotenzí, se ztrátou vědomí nebo bez ní (obvykle následuje po příliš rychlé intravenózní injekci, výjimečně po perorálním podání) - Arteriální nebo žilní trombóza v jakémkoli místě Poruchy imunitního systému Není známo - Hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe 4.9 Předávkování Nebyly hlášeny žádné případy předávkování. Známky a příznaky předávkování mohou zahrnovat závrať, bolest hlavy, hypotenzi a křeče. Bylo zjištěno, že křeče se mohou vyskytovat častěji při vyšší dávce. Léčba předávkování je podpůrná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: hemostyptika, hemostatika, antifibrinolytika ATC kód: B02AA02. Kyselina tranexamová má antifibrinolytický účinek - inhibuje fibrinolytickou aktivitu plazminu. K inhibici dochází tak, že kyselina tranexamová vytvoří komplex s plazminogenem během jeho přeměny na plazmin. Takto v komplexu vázaný plazmin má nižší fibrinolytickou aktivitu než plazmin volný. Ve studiích in vitro byl prokázán inhibiční vliv vysokých dávek kyseliny tranexamové na aktivitu komplementu. Pediatrická populace Děti starší jednoho roku: Podle literárních údajů bylo provedeno 12 studií účinnosti u dětí, které podstoupily operaci srdce. Celkem bylo zahrnuto 1073 dětí, z nichž 631 dostávalo kyselinu tranexamovou. Většina studií byla kontrolována oproti placebu. Studovaná populace byla heterogenní z hlediska věku, typů operace, dávkovacích režimů. Výsledky studií s kyselinou tranexamovou vypovídají o menší ztrátě krve a menší potřebě krevních produktů u operací srdce při mimotělním oběhu (CPB), kde je vysoké riziko krvácení, především u cyanotických pacientů nebo pacientů opakovaně operovaných. Nejčastěji používaná úprava dávkování byla následující: - první bolus 10 mg/kg po zavedení anestezie a před incizí kůže 17

18 - kontinuální infuze 10 mg/kg/h nebo injekce do pumpy pro mimotělní oběh již v dávce upravené na CPB proceduru buď podle hmotnosti pacienta na dávku 10 mg/kg nebo plnicího objemu pumpy pro CPB - poslední injekce 10 mg/kg na konci CPB. Omezené údaje získané u velmi malého počtu pacientů naznačují jako nejvhodnější způsob podání kontinuální infuzi, která by mohla udržet terapeutickou plazmatickou koncentraci po celou dobu zákroku. U dětí dosud nebyly provedeny žádné specifické studie dávkování ani farmakokinetiky. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Maximální koncentrace kyseliny tranexamové v plazmě jsou dosaženy rychle po krátké intravenózní infuzi, po níž koncentrace v plazmě multiexponenciálně klesají. Distribuce v organismu Vazba kyseliny tranexamové na plazmatické proteiny je při terapeutických plazmatických hladinách asi 3% a zdá se, že je plně odůvodněna její vazbou na plazminogen. Na sérový albumin se kyselina tranexamová neváže. Iniciální distribuční objem je zhruba 9 až 12 litrů. Kyselina tranexamová prochází placentou. Po podání intravenózní injekce 10 mg/kg dvanácti těhotným ženám byla koncentrace tranexamové kyseliny v séru v rozmezí μg/ml, zatímco v pupečníkové krvi se pohybovala v rozsahu 4 31 μg/ml. Kyselina tranexamová rychle difunduje do kloubní tekutiny a synoviální membrány. Po podání intravenózní injekce 10 mg/kg sedmnácti pacientům, kteří podstoupili chirurgický zákrok na koleni, byly koncentrace v kloubní tekutině podobné koncentracím v odpovídajících vzorcích séra. Koncentrace kyseliny tranexamové v mnoha jiných tkáních je zlomkem množství zjištěného v krvi (v mateřském mléku jedna setina, v mozkomíšním moku jedna desetina, v komorové vodě jedna desetina). Přítomnost kyseliny tranexamové byla zjištěna i ve spermatu, kde inhibuje fibrinolytickou aktivitu; na migraci spermií však nemá vliv. Eliminace z organismu K vylučování léčivé látky v nezměněné formě dochází především močí. Hlavní cestou eliminace je glomerulární filtrace moči. Renální clearance odpovídá plazmatické clearance (110 až 116 ml/min). Po intravenózním podání kyseliny tranexamové v dávce 10 mg/kg tělesné hmotnosti se během prvních 24 hodin vyloučí 90 % dávky. Poločas eliminace kyseliny tranexamové je přibližně 3 hodiny. Zvláštní populace Plazmatické koncentrace se zvyšují u pacientů se selháním ledvin. U dětí dosud nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U zvířat, jimž byla kyselina tranexamová podána intrathekálně, byla zaznamenána epileptogenní aktivita. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Úplný seznam pomocných látek 6.2 Inkompatibility 6.3 Doba použitelnosti 18

19 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání 6.5 Druh obalu a obsah balení 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI [viz Příloha I - doplní se na národní úrovni] {Název a adresa} <{tel}> <{fax}> <{ }> 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 10. DATUM REVIZE TEXTU 19

20 PŘÍBALOVÁ INFORMACE 20

21 Příbalová informace: informace pro pacienta Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou [viz Příloha I - doplní se na národní úrovni] Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. - Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo zdravotní sestry. - Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Co naleznete v této příbalové informaci 1. Co je přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > užívat 3. Jak se přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1. Co je přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > a k čemu se používá Přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > obsahuje kyselinu tranexamovou, která patří do skupiny léčivých přípravků používaných proti krvácení nazývaných antifibrinolytika. <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > se používá u dospělých a dětí starších 1 roku k prevenci a léčbě krvácení způsobeného procesem, který brání srážení krve a nazývá se fibrinolýza. Specifické indikace zahrnují: - Silnou menstruaci u žen - Krvácení z trávicího ústrojí - Krvácení z močových cest, po chirurgickém zákroku na prostatě nebo na močovém ústrojí - Chirurgické zákroky oblasti ucha, nosu a krku - Srdeční a břišní chirurgické zákroky, gynekologické zákroky - Krvácení po léčbě jiným léčivým přípravkem, který brání srážení krve. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > užívat Neužívejte přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > - jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) kyselinu tranexamovou nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6), - pokud máte v současnosti onemocnění způsobující vznik krevních sraženin, - pokud trpíte onemocněním zvaným konsumpční koagulopatie, kdy se začíná srážet krev v celém těle, - pokud máte problémy s ledvinami, - pokud jste někdy měl(a) křeče. Vzhedem k riziku otoku mozku a křečí se nedoporučuje podání mezi mozkové pleny, do mozkových komor a do mozku. Pokud si myslíte, že se Vás týká cokoli z výše uvedeného nebo si nejste jist(a), řekněte to svému lékaři dříve, než začnete <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > užívat. Upozornění a opatření Lékař rozhodne, zda je pro Vás léčba přípravkem <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > vhodná. Informujte svého lékaře, pokud se Vás týká cokoli dále uvedeného: 21

22 Pokud jste někdy měl(a) krev v moči, může léčba přípravkem <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > způsobit neprůchodnost močových cest. Pokud víte, že máte zvýšené riziko vzniku krevních sraženin. Pokud trpíte nadměrným srážením krve nebo krvácením v celém těle (tzv. diseminovaná intravaskulární koagulace), nemusí být pro Vás léčba přípravkem <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > vhodná. Výjimkou je situace, kdy máte akutní závažné krvácení a pomocí krevních testů bylo zjištěno, že ke krvácení dochází v důsledku procesu, který brání srážení krve (fibrinolýza). Pokud jste už někdy měl(a) křeče, <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > by vám neměl být podán. Lékař Vám musí předepsat nejmenší možnou účinnou dávku, aby se předešlo křečím v důsledku léčby přípravkem <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou >. Pokud jste dlouhodobě léčen(a) přípravkem <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou >, je nutné věnovat pozornost možnému výstyku poruch barevného vidění a v případě nutnosti léčbu ukončit. Při pokračujícím dlouhodobém používání injekčního roztoku přípravku <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > se provádějí pravidelná oční vyšetření (oční vyšetření zahrnující zrakovou ostrost, barevné vidění, oční pozadí, zorné pole, atd.). Při výskytu patologických očních změn, zejména změn na sítnici, musí lékař po konzultacích se specialistou rozhodnout o nezbytnosti dlouhodobého podávání přípravku <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > ve Vašem případě. Další léčivé přípravky a <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > Prosím informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo které jste užíval(a) v nedávné době, včetně přípravku dostupných bez lékařského předpisu, vitamínů, minerálů, rostlinných přípravků a doplňků stravy. Lékaře informujte především v případě, že užíváte: jiné léčivé přípravky, které napomáhají srážení krve (tzv. antifibrinolytika), léčivé přípravky, které brání srážení krve perorální antikoncepci (antikoncepční pilulky). Těhotenství a kojení Pokud jste těhotná nebo kojíte, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou >. Kyselina tranexamová přechází do mateřského mléka. Proto se během léčby přípravkem <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou > nedoporučuje kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyly provedeny žádné studie zaměřené na ovlivnění schopnosti řídit a obsluhovat stroje. 3. Jak se přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> užívá Použití u dospělých Přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> Vám bude podán formou pomalé nitrožilní injekce. Lékař určí správnou dávku a trvání léčby. Použití u dětí U dětí starších jednoho roku je dávka přípravku <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> stanovena na základě tělesné hmotnosti dítěte. Lékař určí správnou dávku pro Vaše dítě a jak dlouho bude léčba trvat. Použití u starších pacientů Pokud nejsou známky selhání ledvin, není u starších pacientů nutné snižovat dávkování. Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin Jestliže máte problémy s ledvinami, bude Vám dávka přípravku <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> snížena podle výsledku krevních testů (test na hladinu kreatininu v séru). Použití u pacientů s poruchou funkce jater Dávkování není nutné upravovat. Způsob podání 22

23 Injekce přípravku <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> do žíly se musí aplikovat velmi pomalu. Přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> nelze podávat injekcí do svalu. Jestliže Vám byla podána vyšší než doporučená dávka přípravku <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou Pokud dojde k aplikaci vyšší dávky, než jaká je doporučena, může dojít k přechodnému poklesu krevního tlaku. Ihned informujte lékaře nebo zdravotní sestru. 4. Možné nežádoucí účinky Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. V souvislosti s přípravkem <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> byly pozorovány následující nežádoucí účinky: Časté (mohou postihnout až 1 z 10 osob) - účinky na žaludek a střeva: pocit na zvracení, zvracení, průjem Méně časté (mohou postihnout 1 až 10 osob z 1000) - kožní problémy: vyrážka Není známo (na základě dostupných údajů nelze frekvenci určit) - malátnost s hypotenzí (nízkým krevním tlakem), zejména pokud je injekce podána příliš rychle - vznik krevní sraženiny - účinky na nervový systém: křeče - účinky na zrak: porucha zraku včetně poruchy barevného vidění - účinky na imunitní systém: alergické reakce Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5. Jak přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> uchovávat 6. Obsah balení a další informace Co přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> obsahuje Jak přípravek <Léčivé přípravky obsahující kyselinu tranexamovou> vypadá a co obsahuje toto balení Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce [viz Příloha I - doplní se na národní úrovni] {Název a adresa} <{tel}> <{fax}> <{ }> Tato příbalová informace byla naposledy revidována 23

24 24