Příloha ke sp. zn. sukls166761/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rezidol 5 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku

Transkript

1 Příloha ke sp. zn. sukls166761/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Rezidol 5 mg/ml prášek pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml rekonstituovaného roztoku pro přípravu infuzního roztoku obsahuje oxaliplatinum 5 mg. 50 mg lahvička: jedna lahvička obsahuje oxaliplatinum 50 mg k rekonstituci v 10 ml rozpouštědla 100 mg lahvička: jedna lahvička obsahuje oxaliplatinum 100 mg k rekonstituci ve 20 ml rozpouštědla Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Prášek pro přípravu infuzního roztoku. Bílý až téměř bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA) je indikována: k adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva stupně III (Duke C) po kompletní resekci primárního tumoru; k léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu. 4.2 Dávkování a způsob podání Příprava injekčních roztoků cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným odborným personálem se znalostí používaných léčivých přípravků za podmínek, které zaručují neporušenost (integritu) léčivého přípravku, ochranu životního prostředí a zejména ochranu osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje prostor přípravny, vymezený k těmto účelům. V těchto prostorách je zakázáno kouřit, jíst a pít. Dávkování Pouze pro dospělé. Doporučená dávka oxaliplatiny v adjuvantní léčbě je 85 mg/m 2 opakovaně každé 2 týdny ve 12 cyklech (6 měsíců). tělesného povrchu intravenózně, Doporučená dávka oxaliplatiny v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je 85 mg/m 2 tělesného povrchu intravenózně, opakovaně každé 2 týdny. Uvedené dávkování by mělo být upraveno podle snášenlivosti (viz bod 4.4). Oxaliplatina by měla být vždy podávána před fluoropyrimidiny, např. před 5-fluorouracilem. Oxaliplatina se podává formou 2-6 hodin trvající intravenózní infuze ve 250 až 500 ml 5% roztoku glukosy (50 mg/ml) k dosažení koncentrace mezi 0,2 mg/ml a 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je nejvyšší koncentrace pro oxaliplatinu v dávce 85 mg/m 2 v klinické praxi. 1/16

2 Oxaliplatina se užívá především v kombinaci s 5-fluorouracilem, podáváným v kontinuální infuzi. Při dvoutýdenním léčebném schématu se kombinuje bolus a kontinuální infuze 5-fluorouracilu. Zvláštní skupiny pacientů Pacienti s poškozením ledvin: Podání oxaliplatiny nebylo studováno u pacientů s těžkým renálním poškozením (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkým renálním poškozením lze začít léčbu normální doporučenou dávkou (viz bod 4.4). Dávku není třeba u pacientů s mírnou renální dysfunkcí upravovat. Pacienti s poškozením jater: Ve fázi I klinické studie, která zahrnovala pacienty s různým stupněm poškození jater, bylo zjištěno, že frekvence a stupeň závažnosti hepatobiliární poruchy měly vztah k progresi onemocnění a zhoršení funkčních jaterních testů při počátečním vyšetření. Během klinického sledování nebylo u pacientů se zjištěnou zhoršenou funkcí jater upravováno dávkování. Starší osoby: Při podávání oxaliplatiny samostatně nebo v kombinaci s 5-fluorouracilem osobám starším 65 let nebylo pozorováno žádné zvýšení závažné toxicity. U starších osob tedy není nutno speciálně upravovat dávkování. Pediatričtí pacienti (děti): Pro použití oxaliplatiny u dětí není žádná relevantní indikace. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii u dětí se solidními nádory dosud nebyla prokázána (viz bod 5.1). Způsob podání Oxaliplatina se podává formou intravenózní infuze. Podání oxaliplatiny nevyžaduje hyperhydrataci. Oxaliplatina naředěná ve ml 5% roztoku glukosy (50 mg/ml) na koncentraci ne nižší než 0,2 mg/ml se podává formou infuze do periferní žíly nebo centrálním žilním katetrem po dobu 2-6 hodin. Infuze oxaliplatiny musí vždy předcházet podání 5-fluorouracilu (5-FU). V případě extravazace musí být podání okamžitě přerušeno. Návod k použití Oxaliplatina musí být před použitím rekonstituována a dále naředěna. K rekonstituci a dalšímu ředění lyofilizovaného přípravku se použije pouze 5% roztok glukosy (50 mg/ml) (viz bod 6.6). 4.3 Kontraindikace Oxaliplatina je kontraindikována u pacientů, kteří: jsou přecitlivělí na oxaliplatinu nebo na pomocné látky přípravku kojí mají před začátkem prvního cyklu léčby myelosupresi, což je zřejmé při počtu neutrofilů < 2x10 9 /l a/nebo trombocytů < 100x10 9 /l mají před začátkem prvního cyklu periferní senzorickou neuropatii s funkčním poškozením trpí těžkým poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Oxaliplatinu lze podávat jen na specializovaných onkologických odděleních a pod dohledem zkušeného onkologa. 2/16

3 Vzhledem k omezeným informacím o bezpečnosti podání pacientům se středním poškozením renálních funkcí by měl být přípravek podán až po odpovídajícím posouzení prospěchu/rizika pro pacienta. V tomto případě by renální funkce měly být důkladně monitorovány a dávka by měla být upravena dle toxicity. Pacienti, kteří mají v anamnéze alergickou reakci na sloučeniny platiny, by měli být pečlivě sledováni pro včasné odhalení symptomů alergické reakce. V případě reakce anafylaktického typu po podání oxaliplatiny je nutno okamžitě ukončit infuzi a nasadit odpovídající symptomatickou léčbu. V tomto případě je opakované podání oxaliplatiny kontraindikováno. V případě extravazace oxaliplatiny musí být infuze okamžitě ukončena a nasazena běžná lokální symptomatická léčba. Neurologická toxicita oxaliplatiny by měla být pečlivě sledována, zvláště v případě kombinované léčby s dalšími přípravky, vykazujícími neurologickou toxicitu. Před každým podáním a pravidelně po podání by mělo být provedeno neurologické vyšetření. Pokud se u pacientů objeví akutní laryngofaryngeální dysestézie (viz bod 4.8) během 2-hodinové infuze nebo během několika hodin po jejím ukončení, podávají se následující dávky oxaliplatiny formou 6-ti hodinové infuze. Pokud se objeví neurologické symptomy (parestézie, dysestézie), jsou doporučeny následující úpravy dávek oxaliplatiny, závislé jak na trvání, tak na závažnosti neurologických příznaků: Pokud symptomy přetrvávají déle než 7 dnů a jsou obtěžující, následující dávka oxaliplatiny by měla být snížena z 85 na 65 mg/m 2 (léčba při metastázách) nebo na 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba); V případě parestézie bez funkčního poškození přetrvávající až do dalšího léčebného cyklu by následující dávka oxyliplatiny měla být snížena z 85 na 65 mg/m 2 (léčba při metastázách) nebo na 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba); Pokud přetrvávají parestezie s funkčním poškozením do následujícího cyklu, měla by být léčba přerušena; Pokud se tyto symptomy po přerušení léčby oxaliplatinou zmírní, lze zvážit obnovení léčby. Pacienti by měli být informováni o možnosti přetrvávání příznaků periferní senzorické neuropatie po ukončení léčby. Lokalizované středně těžké parestezie nebo parestezie, které mohou překážet ve funkčích aktivitách, mohou přetrvávat až 3 roky po ukončení adjuvantní léčby. Gastrointestinální toxické účinky oxaliplatiny, které se projeví nauzeou nebo zvracením, opodstatňují preventivní a/nebo terapeutické podání antiemetické léčby (viz bod 4.8). Zejména při podávání oxaliplatiny s 5-fluorouracilem může těžký průjem/zvracení způsobit dehydrataci, paralytický ileus, střevní obstrukci, hypokalemii, metabolickou acidózu a renální insuficienci. Projevy hematologické toxicity (počet neutrofilů < 1,5x10 9 /l nebo počet trombocytů < 50x10 9 /l) jsou důvodem k odložení následujícího terapeutického cyklu až do zlepšení krevního obrazu na přijatelné hodnoty. Kompletní krevní obraz včetně diferenciálu leukocytů by měl být vyšetřen před zahájením léčby a před každým dalším cyklem. Pacienti musí být adekvátně informováni o riziku průjmu/zvracení, mukozitidy/stomatitidy a neutropenie po podání oxaliplatiny a 5-fluorouracilu, aby mohli neprodleně kontaktovat svého ošetřujícího lékaře kvůli vhodné léčbě. Pokud se mukozitida/stomatitida vyskytne s neutropenií nebo bez ní, další léčba by měla být odložena, dokud nedojde k vyléčení mukozitidy/stomatitidy na stupeň 1 nebo nižší a/nebo dokud nebude počet neutrofilů 1,5x10 9 /l. Pokud se podává oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem (spolu s kyselinou folinovou nebo bez ní), měla by se dávka 5-fluorouracilu upravit podle jeho toxických účinků. V případě průjmu 4. stupně, neutropenie stupně (počet neutrofilů <1,0x10 9 /l), trombocytopenie stupně (počet trombocytů < 50x10 9 /l) by měla být dávka oxaliplatiny snížena z 85 na 65 mg/m 2 3/16

4 (léčba metastáz) nebo na 75 mg/m 2 (adjuvantní léčba) za současného snížení dávky 5-fluorouracilu podle potřeby. V případě nevysvětlených respiračních symptomů, jako např. neproduktivního kašle, dušnosti, plicních chrůpků nebo radiologicky zjištěných plicních infiltrátů, by podávání oxaliplatiny mělo být přerušeno, dokud následná plicní vyšetření nevyloučí intersticiální onemocnění plic nebo plicní fibrózu (viz bod 4.8). V případě abnormálních výsledků jaterních testů nebo portální hypertenze, které obvykle nevznikají v důsledku metastáz v játrech, je třeba zvážit možnost velmi zřídka se vyskytujících případů jaterních cévních poruch vyvolaných přípravkem. Užívání během těhotenství viz bod 4.6. V preklinických studiích byly u oxaliplatiny pozorovány genotoxické účinky. Pacientům-mužům léčeným oxaliplatinou se proto doporučuje užívat spolehlivou antikoncepci během léčby a 6 měsíců po ukončení léčby. Před léčbou je doporučeno zajímat se o možnost konzervace spermií, protože oxaliplatina může mít antifertilní dopad, který by mohly být nevratný. Ženy by během léčby oxaliplatinou neměly otěhotnět a měly by používat spolehlivou antikoncepci (viz bod 4.6). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U pacientů, kterým byla podána jednotlivá dávka 85 mg/m 2 oxaliplatiny bezprostředně před podáním 5- fluorouracilu, nebyla pozorována žádná změna účinku 5-fluorouracilu na organismus. In vitro nebylo pozorováno signifikantní vytěsnění oxaliplatiny z vazby na plazmatické proteiny těmito látkami: erythromycin, salicyláty, granisetron, paklitaxel a valproát sodný. 4.6 Těhotenství a kojení V současnosti nejsou k dispozici žádné údaje týkající se bezpečnosti přípravku při jeho podávání v průběhu těhotenství. Ve studiích na zvířatech byla zaznamenána reprodukční toxicita. Není proto doporučeno užívat oxaliplatinu během těhotenství; ženy vplodném věku by měly používat účinnou antikoncepci. Podávat oxaliplatinu lze pouze po důkladném zvážení poměru prospěch/riziko pro plod a se souhlasem pacientky. Spolehlivá antikoncepce musí být užívána během léčby a po vysazení léčby ještě 4 měsíce u žen a 6 měsíců u mužů. Nebylo sledováno, zda dochází k vylučování oxaliplatiny do mateřského mléka. Léčba oxaliplatinou je proto po dobu kojení kontraindikována. Oxaliplatina může mít antifertilní účinky (viz bod 4.4). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly prováděny žádné studie sledující účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně léčba oxaliplatinou může zvýšit riziko závratí, nauzey a zvracení a ostatních neurologických symptomů, které ovlivňují chůzi a rovnováhu a mohou méně až středně závažně ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Poruchy zraku, zejména přechodná ztráta vidění (reverzibilní po ukončení terapie), mohou ovlivnit schopnost pacienta řídit a obsluhovat stroje. Proto je třeba pacienty upozornit, že tyto potenciální účinky přípravku mohou ovlivnit jejich schopnost řídit a obsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastější nežádoucí reakce oxaliplatiny v kombinaci s 5-fluorouracilem /kyselinou folinovou (5- FU/FA) jsou gastrointestinální (průjem, nauzea, zvracení a mukozitida), hematologické (neutropenie, trombocytopenie) a neurologické (akutní periferní senzorická neuropatie a periferní senzorická neuropatie po kumulativní dávce). Celkově jsou tyto reakce častější a závažnější u oxaliplatiny 4/16

5 kombinované s 5-fluorouracilem / kyselinou folinovou (5-FU/FA) než u kombinace s 5-fluorouracilem nebo kyselinou folinovou samostatně. Četnost hlášených nežádoucích účinků uvedených v tabulce vychází z klinických studií léčby metastazujícího karcinomu tlustého střeva a adjuvantní léčby (zahrnuto 416 a 1108 pacientů v rameni oxaliplatina + 5-FU/FA) a z postmarketingových zkušeností. Četnosti v této tabulce jsou definovány následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100, < 1/10); méně časté ( 1/1 000, <1/100); vzácné ( 1/10 000, <1/1 000); velmi vzácné (<1/10 000), neznámá četnost (nelze určit z dostupných údajů). Další údaje jsou uvedeny pod tabulkou. MedDRA orgánové třídění Infekce a infestace* Poruchy krve a lymfatického systému* Poruchy imunitního systému* Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému* Poruchy oka Velmi časté Časté Méně časté Vzácné - infekce - rinitida - anémie - neutropenie - trombocytopenie - leukopenie - lymfopenie - alergie/alergická reakce+ - anorexie - abnormality glykemie - hypokalemie - abnormality natremie - periferní senzorická neuropatie - senzorické poruchy - poruchy chuti - bolest hlavy - infekce horních cest dýchacích - febrilní neutropenie/ neutropenická sepse - - imunoalergická trombocytopenie - dehydratace -metabolická acidóza - deprese - insomnie - závratě - motorická neuritida - meningismus - konjunktivitida - poruchy zraku - nervozita - hemolytická anémie - dysartrie - přechodný pokles ostrosti vidění - poruchy zorného pole 5/16

6 MedDRA orgánové třídění Poruchy ucha a labyrintu Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Cévní poruchy - epistaxe - krvácení Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy* Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně - dušnost - kašel - nauzea - průjem - zvracení - stomatitida/mukozitida - bolest břicha - zácpa - poruchy kůže - alopecie - návaly horka - hluboká žilní trombóza - plicní embolie - neuritida optiku - přechodná ztráta vidění, reverzibilní po ukončení terapie - ototoxicita - hluchota - škytavka - intersticiální plicní onemocnění někdy fatální - dyspepsie - gastroezofageální reflux - krvácení z rekta - exfoliace kůže (např. syndrom ruka a noha) - erytematózní vyrážka - vyrážka - nadměrné pocení - onemocnění nehtů - bolest zad - artralgie - bolest kostí - ileus - střevní obstrukce - plicní fibróza** - kolitida vč. průjmu vyvolaného Clostridium difficile Poruchy ledvin a močových cest - hematurie - dysurie - abnormální frekvence močení 6/16

7 MedDRA orgánové třídění Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vícenásobná vyšetření * viz podrobně níže ** viz bod 4.4 Velmi časté Časté Méně časté Vzácné - únava - horečka++ - astenie - bolest - reakce v místě vpichu+++ - zvýšení jaterních enzymů - zvýšení krevních alkalických fosfatáz - zvýšení krevního bilirubinu - zvýšení laktát dehydrogenázy - zvýšení hmotnosti (adjuvantní léčba) - zvýšení krevního kreatininu - snížení hmotnosti (v případě metastáz) + Časté alergické reakce jako např. vyrážka na obličeji (zejména kopřivka), konjunktivitida, rhinitis. Časté anafylaktické reakce, včetně bronchospasmu, pocit bolesti na hrudi, angioedému, hypotenze a anafylaktického šoku. ++ Velmi často horečka, ztuhlost (třes), buď infekční (s nebo bez febrilní neutropenie) nebo pravděpodobně imunologického mechanismu. +++ Byly hlášeny reakce v místě vpichu zahrnující bolesti v místě vpichu, zčervenání, otok a trombózu. Extravazace může také vést k bolesti v místě vpichu a zánětu, který může být závažný a může vést ke komplikacím včetně nekrózy, zvláště je-li oxaliplatina podávána do periferní žíly (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Velmi vzácné (< 1/10 000): Syndrom jaterní sinusoidální obstrukce, znám také jako venookluzivní onemocnění jater, nebo patologické projevy týkající se takových jaterních onemocnění, včetně peliosis hepatis, nodulární regenerativní hyperplázie, perisinusoidální fibrózy. Klinickými projevy může být portální hypertenze a/nebo zvýšení transamináz. Poruchy ledvin a močových cest Velmi vzácné (< 1/10 000): Akutní tubulární nekróza, akutní intersticiální nefritida a akutní selhání ledvin. Hematologická toxicita Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m² Léčba metastáz 7/16 Adjuvantní léčba každé 2 týdny Celkově St. 3 St. 4 Celkově St. 3 St. 4

8 Anémie 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenie 71, ,9 28,8 12,3 Trombocytopenie 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febrilní neutropenie 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropenická sepse 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 Gastrointestinální toxicita Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m² Léčba metastáz 8/16 Adjuvantní léčba každé 2 týdny Celkově St. 3 St. 4 Celkově St. 3 St. 4 Nauzea 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Průjem 60, ,3 8,3 2,5 Zvracení 49, ,2 5,3 0,5 Mukozitida/stomatitida 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 Doporučuje se léčebné nebo preventivní podávání antiemetik. Dehydratace, paralytický ileus, střevní obstrukce, hypokalémie, metabolická acidóza a poškození ledvin mohou být způsobeny závažným průjmem/zvracením zejména při kombinování oxaliplatiny s 5- fluorouracilem (viz bod 4.4). Poruchy nervového systému Neurologická toxicita je v případě oxaliplatiny toxicita limitující dávku. Zahrnuje senzorickou periferní neuropatii charakterizovanou dysestézií a/nebo parestézií v končetinách, které mohou být spojeny s křečemi, často vyvolanými chladem. Tyto symptomy se vyskytují až u 95% léčených pacientů. Délka trvání těchto symptomů, které obvykle ustoupí v období mezi jednotlivými terapeutickými cykly, se prodlužuje s počtem cyklů. Výskyt bolesti a/nebo funkční poruchy jsou důvodem, v závislosti na trvání symptomů, pro úpravu dávky nebo dokonce přerušení léčby (viz bod 4.4). Tato funkční porucha zahrnuje potíže s jemnou motorikou a je pravděpodobně důsledkem senzorického poškození. Riziko výskytu trvalých obtíží při kumulativní dávce přibližně 850 mg/m 2 (10 cyklů) je přibližně 10% a 20% při kumulativní dávce 1020 mg/m 2 (12 cyklů). Ve většině případů se příznaky neurologické toxicity zlepší nebo zcela vymizí po přerušení léčby. Při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva mělo 6 měsíců po ukončení léčby 87% pacientů žádné nebo mírné příznaky. Po tříletém sledování vykazovalo přibližně 3 % pacientů buď přetrvávající lokalizované parestézie mírné intenzity (2,3%) nebo parestézie, které mohou interferovat s funkčními aktivitami (0,5%). Byly hlášeny akutní neurosenzorické projevy (viz bod 5.3). Začínají se objevovat do několika hodin po podávání přípravku a často se vyskytují při působení chladu. Obvykle se projevují jako přechodná parestézie, dysestézie a snížená citllivost. Akutní syndrom faryngolaryngeální dysestésie se objevuje u 1-2 % pacientů a je charakterizován subjektivními pocity poruchy polykání a dušnosti/pocitu dušení, bez objektivního výskytu respirační tísně (žádná cyanóza nebo hypoxie) nebo laryngospasmu nebo bronchospasmu (žádný stridor, dušnost). Ačkoli byla v těchto případech podávána antihistaminika a bronchodilatancia, tyto příznaky jsou rychle reverzibilní dokonce při absenci jakékoli léčby. Prodloužení doby infuze pomáhá redukovat výskyt tohoto syndromu (viz bod 4.4). Výjimečně byly pozorovány jiné příznaky, zahrnující křeče čelisti/křeče svalů/mimovolní svalové kontrakce/svalové záškuby/myoklonus,

9 abnormální koordinaci pohybů/abnormální chůzi/ataxii/poruchy rovnováhy, napětí hrdla nebo hrudníku/tlak/dyskomfort/bolest. Navíc mohou být přidruženy poruchy hlavových nervů nebo se také mohou vyskytnout izolované případy např. ptózy, diplopie, afonie/dysfonie/chrapotu, což je někdy popisováno jako paralýza hlasivek, abnormálního čití jazyka nebo dysartrie, někdy popisované jako afázie, neuralgie tigeminu/bolesti obličeje/bolesti očí, snížení ostrosti vidění, poruchy zorného pole. Během léčby oxaliplatinou byly hlášeny další neurologické symtomy jako dysartrie, ztráta hlubokých šlachových reflexů a Lhermittův příznak. Byly hlášeny ojedinělé případy zánětu zrakového nervu. Alergické reakce Výskyt u pacientů (%) dle stupně závažnosti Oxaliplatina a 5-FU/FA 85 mg/m² Léčba metastáz Adjuvantní léčba každé 2 týdny Celkově St. 3 St. 4 Celkově St. 3 St. 4 Alergické reakce/ alergie 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 4.9 Předávkování Není známo žádné antidotum oxaliplatiny. V případech předávkování lze očekávat prohloubení nežádoucích účinků. Mělo by být zahájeno monitorování hematologických parametrů a symptomatická léčba. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: jiná antineoplastika, sloučeniny platiny ATC kód: L01XA 03 Oxaliplatina je antineoplastická léčivá látka z nové skupiny sloučenin platiny, kde je atom platiny vázán v komplexu s 1,2-diaminocyklohexanem ( DACH ) a oxalátovou skupinou. Oxaliplatina tvoří jediný enantiomer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-cyklohexan-1,2-diamin-kN,kN ] [ethanedioato(2-)-ko 1,kO 2 ] platinum. Oxaliplatina vykazuje široké spektrum jak in vitro cytotoxicity, tak in vivo protinádorové aktivity na různých nádorových modelových systémech, včetně modelů kolorektálního karcinomu u lidí. Oxaliplatina rovněž působí in vitro a in vivo vrůzných modelových systémech rezistentních na cisplatinu. V kombinaci s 5-fluorouracilem bylo pozorováno synergické cytotoxické působení jak in vitro, tak in vivo. Studie mechanismu působení oxaliplatiny, který není ještě zcela objasněn, podporují hypotézu, že hydratované deriváty, vznikající biotransformací oxaliplatiny, vstupují do interakce s DNA, a dochází tak k tvorbě intra- a inter- můstků mezi vlákny DNA, což vede k ukončení syntézy DNA. Výsledkem je cytotoxický a protinádorový účinek. U pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva je účinnost oxaliplatiny (85 mg/m 2 opakovaně každé dva týdny) v kombinaci s 5-fluorouracilem /kyselinou folinovou (5-FU/FA) prokázána ve třech klinických studiích: - V první linii léčby dvouramenná srovnávací studie fáze III EFC2962 randomizovala 420 pacientů buď 5-FU/FA samostatně (LV5FU2, N=210) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=210) - U předléčených pacientů srovnávací tříramenná studie fáze III EFC4584 randomizovala 821 pacientů refrakterních k irinotekanu (CPT-11) + 5FU/FA do kombinací buď 5-FU/FA 9/16

10 samostatně (LV5FU2, N=275), oxaliplatina v monoterapii (N=275) nebo kombinace oxaliplatiny s 5-FU/FA (FOLFOX4, N=271) - Závěrem, nekontrolovaná studie fáze II EFC2964 zařadila pacienty refrakterní k 5-FU/FA samostatně. Pacienti byli léčeni oxaliplatinou a kombinací 5-FU/FA (FOLFOX4, N=57). Uvedené dvě randomizované klinické studie, EFC2962 v léčbě první linie a EFC4584 u již léčených pacientů, demonstrovaly významně vyšší léčebnou odpověď a prodloužení přežívání bez progrese (PFS)/čas do progrese (TTP) ve srovnání s léčbou samotnou kombinací 5-FU/FA. Ve studii EFC4584 provedené u předléčených refrakterních pacientů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v mediánu celkového přežití (OS) mezi oxaliplatinou a 5-FU/FA. Odpověď na léčbu u FOLFOX4 versus LV5FU2 Odpověď na léčbu, % (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT Léčba první linie EFC2962 Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 8 týdnů Předléčení pacienti EFC4584 (refrakterní k CPT FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 6 týdnů Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA) Přezkoumání odpovědi na léčbu každých 12 týdnů *NA = neaplikovatelné LV5FU2 FOLFOX4 Monoterapie oxaliplatinou 22 (16-27) hodnota p=0,0001 0,7 (0,0-2,7) hodnota p< 0, /16 49 (42-46) 11,1 NA* 23 (7,6-15,5) (13-36) Medián období bez progrese (PFS)/Medián času do progrese (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2 Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT Léčba první linie EFC2962 (PFS) Předléčení pacienti EFC4584 (TTP) (refrakterní k CPT FU/FA) Předléčení pacienti NA* 1,1 (0,2-3,2) NA* LV5FU2 FOLFOX4 Monoterapie oxaliplatinou 6,0 (5,5-6,5) 8,2 Log-rank hodnota p=0,0003 2,6 (1,8-2,9) (7,2-8,8) 5,3 Log-rank hodnota p=0,0001 (4,7-6,1) NA* 2,1 (1,6-2,7) EFC2964 NA* 5,1 NA*

11 Medián PFS/TTP, měsíce (95% CI) nezávislé radiologické přezkoumání analýzou ITT (refrakterní k 5-FU/FA) *NA = neaplikovatelné LV5FU2 FOLFOX4 Monoterapie oxaliplatinou (3,1-5,7) Medián celkové doby přežití (OS) u FOLFOX4 versus LV5FU2 Medián OS, měsíce (95% CI) ITT analýza Léčba první linie EFC2962 Předléčení pacienti EFC4584* (refrakterní k CPT FU/FA) Předléčení pacienti EFC2964 (refrakterní k 5-FU/FA) *NA = neaplikovatelné LV5FU2 FOLFOX4 Monoterapie oxaliplatinou 14,7 (13-18,2) Log-rank hodnota p=0,12 8,8 (7,3-9,3) Log-rank hodnota p=0,09 11/16 16,2 (14,7-18,2) 9,9 NA* 10,8 (9,1-10,5) (9,3-12,8) NA* 8.1 ( ) U předléčených pacientů (EFC4584), kteří byli na počátku studie symptomatičtí, vykazovala významné zlepšení symptomů větší část léčená oxaliplatinou a 5-FU/FA ve srovnání s pacienty léčenými 5-FU/FA samostatně (27,7% vs. 14,6%, p=0,003). U dosud neléčených pacientů (EFC2962) nebyl nalezen žádný statistický rozdíl mezi dvěma léčenými skupinami v hodnocení jakýchkoli aspektů kvality života. Nicméně skóre kvality života bylo obecně lepší v kontrolním rameni v hodnocení celkového pocitu zdraví a bolesti a horší pro nauzeu a zvracení v rameni oxaliplatiny. Při adjuvantní léčbě bylo ve srovnávací studii MOSAIC fáze III (EFC3313) randomizováno 2246 pacientů (899 stadium II Duke B2 a 1347 stadium III Duke C) po kompletní resekci primárního nádoru tlustého střeva do skupiny léčené buď 5 FU/FA samostatně (LV5FU2 N=1123, B2/C=448/675) nebo kombinací oxaliplatiny a 5 FU/FA (FOLFOX4 N=1123, B2/C=451/672). EFC leté přežití bez projevu choroby (ITT analýza)* pro celkovou populaci Léčebná skupina LV5FU2 FOLFOX4 Procento 3-letého přežití bez projevu choroby (95% CI) Poměr rizik (95% CI) 0,76 (0,64 0,89) Stratifikovaný log-rang test P = 0,0008 NA* 73,3 (70,6 75,9) 78,7 (76,2 81,1) * medián sledování 44,2 měsíců (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky) Studie demonstrovala celkově významnou výhodu u 3-letého přežití bez projevu choroby u kombinované léčby oxaliplatinou a 5-FU/FA (FOLFOX4) oproti léčbě samotným 5-FU/FA (LV5FU2).

12 EFC leté přežití bez projevu choroby (ITT analýza)* podle stádia onemocnění Stádium onemocnění Stádium II (Duke B2) Stádium III (Duke C) Léčebná skupina LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Procento 3-letého přežití bez projevu choroby (95% CI) 84,3 (80,9 87,7) 87,4 (84,3 90,5) 65,8 (62,2 69,5) Poměr rizik (95% CI) 0,79 (0,57 1,09) 0,75 (0,62 0,90) Log-rank test P = 0,151 P = 0,002 * medián sledování 44,2 měsíce (všichni pacienti sledováni minimálně 3 roky) 72,8 (69,4 76,2) Celková doba přežití (ITT analýza) V čase analýzy 3-letého přežití bez projevu choroby, což byl primární ukazatel hodnocení studie MOSAIC, bylo 85,1% pacientů ze skupiny FOLFOX4 stále naživu ve srovnání s 83,8% pacientů ze skupiny LV5FU2. To je hodnoceno jako celkové snížení rizika mortality o 10% ve prospěch režimu FOLFOX4, nedosahující statistickou významnost (poměr rizik = 0,90). U podskupiny nemocných ve stadiu II (Duke B) byly výsledky 92,2% proti 92,4 % (poměr rizik = 1,01) a u podskupiny ve stadiu III (Duke C) 80,4% proti 78,1% (poměr rizik = 0,87), pro FOLFOX4 a LV5FU2. Oxaliplatina podávaná v monoterapii u pediatrické populace byla hodnocena ve dvou studiích fáze I (69 pacientů) a ve dvou studiích fáze II (90 pacientů). Celkem bylo léčeno 159 dětských pacientů (ve věku 7 měsíců až 22 let) se solidními nádory. Účinnost oxaliplatiny v monoterapii v léčené pediatrické populaci nebyla prokázána. Nábor v obou studiích fáze II byl zastaven z důvodu nedostatečné léčebné odpovědi. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika jednotlivých aktivních sloučenin platiny nebyla studována. Farmakokinetika ultrafiltrovatelné platiny, reprezentované směsí všech nevázaných, aktivních a neaktivních derivátů platiny po 2-hodinové infuzi oxaliplatiny v dávce 130 mg/m 2 každé tři týdny od jednoho do pěti cyklů a v dávce oxaliplatiny 85 mg/m 2 každé dva týdny od jednoho do tří cyklů, je znázorněna v následující tabulce: Souhrn farmakokinetických parametrů platiny hodnocené v ultrafiltrátu po opakovaných dávkách oxaliplatiny 85 mg/m 2 každé dva týdny nebo 130 mg/m 2 každé tři týdny Dávka C max AUC 0-48 AUC t 1/2 t 1/2 t 1/2 V ss Cl 85 mg/m 2 střední hodnota SD 130 mg/m 2 střední hodnota SD [g/ml] [g.hod/ml] [g.hod/ml] [hod] [hod] [hod] [l] 0,814 0,193 1,21 0,10 4,19 0,647 8,20 2,40 Střední hodnota AUC 0-48 a C max hodnoty byly stanoveny ve 3. cyklu (85 mg/m 2 ) nebo v 5. cyklu (130 mg/m 2 ). 4,68 1,40 11,9 4,60 Střední hodnoty AUC, V ss, Cl a CL R 0-48 byly stanoveny v 1. cyklu. 12/16 0,43 0,35 0,28 0,06 16,8 5,74 16,3 2,90 C end, C max, AUC, AUC 0-48,, V ss, Cl hodnoty byly stanoveny nekompartmentovou analýzou. t 1/2, t 1/2 a t 1/2 byly stanoveny kompartmentovou analýzou (kombinované z cyklu 1-3) , [l/hod] 17,4 6,35 10,10 3,07

13 Na konci 2-hodinové infuze je 15% podané platiny přítomno v systémovém oběhu, zbylých 85% je rychle distribuováno do tkání nebo vyloučeno močí. Ireverzibilní vazba platiny na červené krvinky a plazmatické proteiny vede k tomu, že poločas platiny v krvi se blíží přirozenému obratu červených krvinek a sérového albuminu. Akumulace oxaliplatiny v ultrafiltrátu plazmy po podání 85 mg/m 2 každé dva týdny nebo 130 mg/m 2 každé tři týdny nebyla pozorována a rovnovážného stavu bylo dosaženo v cyklu 1, přičemž variabilita u pacientů i mezi pacienty je nízká. In vitro biotransformace je pravděpodobně výsledkem neenzymatické degradace a neexistuje důkaz, že cytochrom P450 se podílí na metabolizmu diaminocyklohexanového (DACH) cyklu. Oxaliplatina podléhá u pacientů extenzivní biotransformaci a na konci 2-hodinové infuze není v plazmatickém ultrafiltrátu detekovatelná intaktní látka. V systémové cirkulaci byly identifikovány některé cytotoxické produkty biotransformace včetně monochlor-, dichlor- a dihydro- DACH platiny spolu s dalšími inaktivními konjugáty v delších časových intervalech. Platina je převážně vylučována močí, během prvních 48 hodin po podání. Do 5 dnů je přibližně 54% celkové podané dávky vyloučeno močí a < 3% stolicí. V případě renální insuficience byl pozorován významný pokles clearance oxaliplatiny ze 17,6 2,18 l/hod na 9,95 1,91 l/hod spolu se statisticky významným poklesem distribučního objemu ze ,9 l na ,1 l. Vliv těžké renální insuficience na clearance platiny nebyl zkoumán. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Cílové orgány vybrané pro předklinické sledování ve studiích s jednorázovou i opakovanou dávkou na zvířatech (myš, potkan, pes a/nebo opice) zahrnovaly: kostní dřeň, GIT, ledviny, varlata, nervový systém a srdce. Toxicita pozorovaná na cílových orgánech zvířat odpovídá té, která je patrná po podání ostatních léčivých přípravků obsahujících platinu a jiných DNA poškozujících cytotoxických léčivých přípravků, užívaných v léčbě rakoviny, s výjimkou účinků na srdce. Účinky na srdce byly pozorovány pouze u psů a projevily se elektrofyziologickými poruchami s letální komorovou fibrilací. Kardiotoxicita se předpokládá pouze u psů nejen proto, že byla pouze u psů pozorována, ale také proto, že dávka, která byla letálně kardiotoxická u psů (150 mg/m 2 ), byla dobře tolerována u lidí. Předklinické studie využívající senzorické neurony potkanů ukazují, že akutní neurosenzorické symptomy, spojené s podáváním oxaliplatiny, mohou poukazovat na interakci s napěťově řízenými sodíkovými (Na + ) kanály. Oxaliplatina byla mutagenní a klastogenní u savců a vykazovala embryo-fetální toxicitu u potkanů. Oxaliplatina se považuje za pravděpodobně karcinogenní, ačkoli studie zkoumající karcinogenitu přípravku nebyly provedeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy. 6.2 Inkompatibility Tento léčivý přípravek by neměl být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6. Oxaliplatinu lze podávat společně s kyselinou folinovou (FA) za použití Y linky. - NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přpravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluorouracilem, s přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny (viz bod 6.6). - NEROZPOUŠTĚJTE nebo NEŘEĎTE oxaliplatinu solnými nebo jinými roztoky obsahujícími chloridové ionty (včetně chloridu vápenatého, draselného nebo sodného). - NESMĚŠUJTE s jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku nebo infuzní lince (viz bod 6.6 pro návod týkající se současného podání s kyselinou folinovou (FA)). 13/16

14 - NEPOUŽÍVEJTE injekční nástroje obsahující hliník. 6.3 Doba použitelnosti Léčivý přípravek před otevřením: 3 roky Rekonstituovaný roztok v originální lahvičce: Rekonstituovaný roztok má být naředěn okamžitě. Infuzní přípravek: Roztok naředěný v 5 % roztoku glukosy je chemicky a fyzikálně stabilní po dobu 12 hodin při 5 C ± 3 C. Z mikrobiologického hlediska má být infuzní přípravek použit okamžitě. Neníli použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 ºC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Léčivý přípravek v prodejním balení: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Chraňte před mrazem. Podmínky uchovávání rekonstituovaného a naředěného přípravku viz bod Druh obalu a velikost balení 25 ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I uzavřená pryžovou zátkou z chlorobutylového elastomeru a hliníkovým uzávěrem. 50 ml injekční lahvička z bezbarvého skla typu I uzavřená pryžovou zátkou z chlorobutylového elastomeru a hliníkovým uzávěrem. Velikost balení: 1 lahvička v krabičce (1 x 100 mg nebo 1 x 50 mg). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Stejně jako jiným potenciálně toxickým sloučeninám je třeba přípravě roztoků oxaliplatiny a zacházení s nimi věnovat zvýšenou pozornost. Návod k zacházení s přípravkem Zdravotnický personál musí zacházení s touto toxickou látkou věnovat zvýšenou pozornost, aby byla zaručena ochrana pracovníka a jeho okolí. Příprava injekčního roztoku cytotoxických látek musí být prováděna vyškoleným personálem se znalostí používaných léčivých přípravků, v podmínkách, které zaručují neporušenost (integritu) léčivého přípravku, ochranu životního prostředí, a zejména ochranu osob, které s léčivým přípravkem manipulují, v souladu s předpisy nemocnice. To vyžaduje přípravný prostor vymezený k těmto účelům. Je zde zakázáno kouřit, jíst a pít. Personál musí být vybaven vhodnými pomůckami, je nutný plášť s dlouhým rukávem, ochranná maska, pokrývka hlavy, ochranné brýle, sterilní rukavice pro jednorázové použití, ochranný kryt pracovní plochy, nádoby a pytle na odpad. S výměšky a zvratky se musí manipulovat s opatrností. Těhotné ženy musí být upozorněny, že nesmí zacházet s cytotoxickými látkami. S jakoukoli rozbitou nádobou se musí manipulovat stejně jako s kontaminovaným odpadem. Ten by měl být spálen ve vhodně označených pevných nádobách. Viz níže odstavec Likvidace. Pokud dojde ke kontaktu oxaliplatiny či rekonstituovaného nebo infuzního roztoku oxaliplatiny s kůží, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. 14/16

15 Pokud se dostane oxaliplatina či její rekonstituovaný nebo infuzní roztok na sliznici, je třeba postižené místo okamžitě a důkladně omýt vodou. Zvláštní upozornění pro použití - NEPOUŽÍVEJTE injekční materiál obsahující hliník. - NEPOUŽÍVEJTE nenaředěné. - K ředění lze použít pouze 5% roztok glukosy. NEROZPOUŠTĚJTE nebo NEŘEĎTE k infuzi chloridem sodným nebo roztoky obsahujícími chloridy. - NESMĚŠUJTE s žádnými jinými léčivými přípravky ve stejném infuzním vaku, nepodávejte současně ve stejné infuzní lince. - NESMĚŠUJTE se zásaditými léčivými přípravky nebo roztoky, zvláště s 5-fluorouracilem, s přípravky kyseliny folinové obsahujícími trometamol jako pomocnou látku a trometamolovými solemi jiných léčivých látek. Zásadité léčivé přípravky nebo roztoky nepříznivě ovlivňují stabilitu oxaliplatiny. Návod k použití s kyselinou folinovou (FA) (ve formě kalcium-folinátu nebo natrium-folinátu) Intravenózní infuze oxaliplatiny v ml 5% roztoku glukosy v dávce 85 mg/m 2 se podává současně s intravenózní infuzí kyseliny folinové v 5% roztoku glukosy po dobu 2 6 hodin, za použití Y linky umístěné těsně před místem vpichu infuze. Tyto dva léčivé přípravky se nesmí kombinovat ve stejném infuzním vaku. Kyselina folinová nesmí obsahovat trometamol jako pomocnou látku a může být zředěna pouze isotonickým 5% roztokem glukosy, nikdy NE alkalickými roztoky nebo roztokem chloridu sodného nebo roztoky obsahujícími chloridy. Návod k použití s 5-fluorouracilem (5-FU) Oxaliplatina se musí vždy podávat před fluoropyrimidiny tj. 5-fluorouracilem (5-FU). Po podání oxaliplatiny propláchněte linku a poté podávejte 5-fluorouracil (5-FU). Pro další informace o léčivých přípravcích kombinovaných s oxaliplatinou viz odpovídající Souhrn údajů o přípravku. - POUŽÍVEJTE POUZE doporučená rozpouštědla (viz níže). - Rekonstituovaný roztok, který vykazuje přítomnost sraženin, se nesmí použít a musí být zlikvidován dle pokynů pro zacházení s nebezpečným odpadem (viz níže). Příprava rekonstituovaného roztoku: - Pro přípravu roztoku má být být použita voda na injekci nebo 5% roztok glukosy mg lahvička: přidejte 10 ml rozpouštědla pro získání koncentrace 5 mg oxaliplatiny/ml mg lahvička: přidejte 20 ml rozpouštědla pro získání koncentrace 5 mg oxaliplatiny/ml. Z mikrobiologického a chemického hlediska má být rekonstituovaný roztok okamžitě naředěn 5% roztokem glukosy (50 mg/ml). Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Použit může být pouze čirý roztok prostý částic. Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok je třeba náležitě zlikvidovat. Ředění roztoku pro intravenózní infuzi: Naberte požadované množství rekonstituovaného roztoku z lahvičky a rozřeďte jej ml 5% roztoku glukosy pro získání roztoku o koncentraci oxaliplatiny mezi minimálně 0,2 mg/ml a 0,7 mg/ml. Fyzikálně-chemická stabilita oxaliplatiny byla prokázána od 0,2 do 1,3 mg/ml. Podávejte ve formě intravenózní infuze. Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na 12 hodin při 5 C ± 3 C. Z mikrobiologického hlediska 15/16

16 má být infuzní roztok použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání jsou v odpovědnosti uživatele a normálně by tato doba neměla být delší než 24 hodin při 2 až 8 ºC, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek. Před použitím roztok vizuálně zkontrolujte. Použit může být pouze čirý roztok prostý částic. Přípravek je určen pouze k jednorázovému použití. Nepoužitý roztok by měl být zlikvidován. NIKDY nepoužívejte k rozpouštění nebo k ředění roztok chloridu sodného nebo roztoky obsahující chloridy. Infuze Podávání oxaliplatiny nevyžaduje předchozí hydrataci. Oxaliplatina, naředěná ve ml roztoku 5% glukosy na koncentraci minimálně 0,2 mg/ml, musí být podávána infuzí do centrální nebo do periferní žíly po dobu 2-6 hodin. Podává-li se oxaliplatina v kombinaci s 5-fluorouracilem, musí infuze oxaliplatiny předcházet infuzi 5-fluorouracilu. Likvidace Zbytek léčivého přípravku stejně jako veškerý materiál použitý pro rekonstituci, ředění a infuzi musí být zlikvidován v souladu se standardním nemocničním postupem předepsaným pro likvidaci cytotoxického materiálu, v souladu s místními požadavky na likvidaci nebezpečného odpadu. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI EGIS Pharmaceuticals PLC Keresztúri út H-1106 Budapešť, Maďarsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/665/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /16