Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.z.sukls236752/2010

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.z.sukls236752/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Melovis 15 mg tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Meloxicamum 15 mg v 1 tabletě. Obsahuje monohydrát laktózy. Úplný seznam pomocných látek, viz bod LÉKOVÁ FORMA Tablety Melovis 15 mg: světle žluté, kulaté, bikonvexní tablety se zkosenými hranami, z jedné strany s půlicí rýhou, nad půlicí rýhou vyraženo B a pod půlicí rýhou vyraženo 19, z druhé strany hladké. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Krátkodobá symptomatická léčba exacerbace osteoartrózy. Dlouhodobá symptomatická léčba revmatoidní artritidy nebo ankylozující spondylitidy. 4.2 Dávkování a způsob podání Perorální podání Exacerbace osteoartrózy: 7,5 mg jednou denně (½ tablety 15 mg). V případě, že se účinek nedostaví, lze dávku zvýšit na 15 mg jednou denně (1 tableta 15 mg). Revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida: 15 mg jednou denně (1 tableta 15 mg). (Viz též "Zvláštní skupiny pacientů"). V závislosti na terapeutickém efektu lze dávku snížit na 7,5 mg jednou denně (½ tablety 15 mg). NEPŘEKRAČUJTE DENNÍ DÁVKU 15 mg Přípravek je třeba užít v jedné dávce během jídla a zapít jej vodou nebo jinou tekutinou. Nežádoucí účinky lze minimalizovat podáváním nejnižší účinné dávky po nejkratší dobu nutnou ke zlepšení symptomů (viz bod 4.4). Potřeba symptomatické léčby a odpověď pacienta na léčbu se má pravidelně vyhodnocovat, zejména u pacientů s osteoartrózou. Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti a pacienti se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků (viz bod 5.2) U starších pacientů činí doporučená dávka při dlouhodobé léčbě revmatoidní artritidy a ankylozující spondylitidy 7,5 mg denně. U pacientů se zvýšeným rizikem nežádoucích účinků je třeba zahájit léčbu denní dávkou 7,5 mg (viz bod 4.4). Selhání ledvin (viz bod 5.2) 1

2 U dialyzovaných pacientů s těžkým selháním ledvin nesmí denní dávka překročit 7,5 mg. U pacientů s mírným až středně závažným selháním ledvin (tj. u pacientů s clearance kreatininu přesahujícím 25 ml/min) není třeba dávku snižovat. (Pro pacienty stěžkým selháním ledvin bez dialýzy viz bod 4.3). Jaterní selhání U pacientů s mírným až středně závažným jaterním selháním není nutné dávku snižovat. (Pro pacienty s těžce poškozenou jaterní funkcí viz bod 4.3). Děti Melovis se nemá používat u dětí mladších 15 let. 4.3 Kontraindikace Melovis je kontraindikován v následujících případech: třetí trimestr těhotenství a kojení (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení) přecitlivělost na meloxikam nebo na kteroukoli z pomocných látek nebo přecitlivělost na látky s obdobným účinkem, např. NSAID (nesteroidní antirevmatika) a acetylsalicylová kyselina. Melovis se nemá podávat pacientům, u nichž se po požití acetylsalicylové kyseliny nebo nesteroidních protizánětlivých přípravků projevily symptomy astmatu, nosní polypy, angioneurotický edém nebo kopřivka anamnesticky gastrointestinální krvácení nebo perforace ve vztahu k předchozí léčbě NSAID. Aktivní nebo anamnesticky rekurentní peptický vřed/hemoragie (dvě nebo více epizod prokázané ulcerace nebo krvácení) těžká porucha jaterní funkce nedialyzované těžké selhání ledvin gastrointestinální krvácení, cerebrovaskulární krvácení nebo jiné krvácivé poruchy těžké srdeční selhání. 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Je nutné se vyvarovat současného používání přípravku Melovis a NSAID včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy-2. Nežádoucí účinky lze minimalizovat použitím nejmenší účinné dávky po nejkratší možnou dobu, která je nezbytná k léčbě příznaků. Starší pacienti U starších pacientů bývá zvýšená frekvence nežádoucích reakcí na NSAID, zejména krvácení do gastrointestinálního traktu a perforace vředu, které mohou být i smrtelné (viz bod 4.2). Krvácení do gastrointestinálního traktu, ulcerace nebo perforace vředu U všech NSAID, a to kdykoli během léčby, bylo hlášeno krvácení do gastrointestinálního traktu, ulcerace nebo perforace vředu, které mohou být smrtelné. Tyto příhody se vyskytovaly s varovnými symptomy nebo bez nich, i bez předchozí anamnézy závažných gastrointestinálních příhod. Riziko krvácení do gastrointestinálního traktu, ulcerace nebo perforace vředu stoupá se zvyšující se dávkou NSAID, u pacientů s anamnézou vředové choroby, zejména jestliže byla komplikovaná krvácením nebo perforací (viz bod 4.3) a u starších osob. U těchto pacientů má být zahájena léčba nejnižší možnou dávkou. U těchto pacientů a dále u pacientů, u nichž je nutná souběžná léčba nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové nebo jinými léky, u kterých je pravděpodobnost zvýšení gastrointestinálního rizika, je nutné zvážit kombinační léčbu protektivními látkami (např. misoprostolem nebo inhibitory protonové pumpy) (viz níže a bod 4.5). Pacienti s anamnézou gastrointestinální toxicity, a to zejména starší pacienti, musí být poučeni, aby včas hlásili každé neobvyklé gastrointestinální symptomy (zejména krvácení do gastrointestinálního traktu), obzvláště v počátečním stadiu léčby. 2

3 Opatrnost je nutná u pacientů užívajících souběžně léky, které by mohly zvýšit riziko ulcerace nebo krvácení, jako jsou perorální kortikosteroidy, antikoagulancia (např. warfarin), selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu nebo antiagregancia (např. kyselina acetylsalicylová) (viz bod 4.5). Jestliže se vyskytne krvácení do gastrointestinálního traktu u pacientů užívajících Melovis, musí být léčba ukončena. NSAID je třeba dávat s opatrností pacientům s anamnézou gastrointestinálního onemocnění (ulcerózní kolitida, Crohnova choroba), protože může dojít k exacerbaci choroby (viz bod 4.8). Vyšetřit je třeba všechny předchozí případy esofagitidy, gastritidy a/nebo peptického vředu, aby se zjistilo, zda byl pacient před začátkem léčby meloxikamem zcela vyléčen. Je třeba mít neustále na paměti, že u zmíněných onemocnění může dojít k jejich recidivě, pokud je pacient, který jimi trpěl, léčen meloxikamem. Velmi vzácně byly v souvislosti s používáním NSAID hlášeny závažné kožní reakce, některé z nich až smrtelné, jako je exfoliativní dermatitida, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (viz bod 4.8). Pacienti mají zjevně největší riziko těchto reakcí na začátku léčby. K nástupu těchto reakcí dochází ve většině případů v prvním měsíci léčby. Melovis je nutné vysadit při prvním objevení se vyrážky, slizničních lézí nebo jiné známky přecitlivělosti. NSAID mohou ve vzácných případech vyvolat intersticiální nefritidu, glomerulonefritidu, renální medulární nekrózu nebo nefrotický syndrom. Podobně, jako většina NSAID, může i Melovis vyvolat přechodné zvýšení hladin sérových transamináz, zvýšení sérového bilirubinu nebo jiných funkčních jaterních testů, stejně jako zvýšení sérového kreatininu a močoviny vkrvi, i jiné patologické laboratorní nálezy. Ve většině zmíněných případů dochází k přechodným a lehkým odchylkám. Pokud se zjistí, že odchylky jsou závažné nebo přetrvávají, je třeba podávání meloxikamu přerušit a provést příslušná vyšetření. Opatrnost je zapotřebí u pacientů s anamnézou hypertenze nebo mírného až středně závažného srdečního selhání, protože v souvislosti s léčbou NSAID byly hlášeny případy retence tekutin a otoky. Údaje z klinických a epidemiologických studií ukazují, že používání některých NSAID (zejména ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojeno s mírně vyšším rizikem arteriálních trombotických příhod (např. infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody). Neexistují dostatečné údaje, které by mohly vyloučit toto riziko pro meloxikam. Podávání meloxikamu je třeba pečlivě zvážit u pacientů s nekompenzovanou hypertenzí, srdečním selháním, diagnostikovanou ischemickou chorobou srdeční, ischemickou chorobou dolních končetin, případně cerebrovaskulárním postižením. Podobně je třeba zvážit zahájení dlouhodobé léčby u pacientů s rizikovými faktory kardiovaskulárních chorob (např. hypertenze, hyperlipidemie, diabetes mellitus a kouření). Funkční selhání ledvin NSAID mohou inhibicí vasodilatačního účinku renálních prostaglandinů indukovat funkční selhání ledvin snížením glomerulární filtrace. Tento nežádoucí účinek závisí na dávce. Na začátku léčby nebo po zvýšení dávky se u pacientů s níže uvedenými rizikovými faktory doporučuje pečlivé sledování diurézy a funkce ledvin: starší pacienti při souběžné léčbě inhibitory ACE, antagonisty angiotensinu II, sartany, diuretiky (viz bod 4.5) hypovolémie (jakéhokoli původu) srdeční městnání selhání ledvin nefrotický syndrom lupusová nefropatie 3

4 těžká porucha funkce jater (sérový albumin < 25 g/l nebo Child-Pugh skóre 10). Retence sodíku a vody Retence sodíku a vody s možností tvorby otoků, vzniku hypertenze nebo zhoršení hypertenze, zhoršené srdečního selhání. Při hypertenzi nebo srdečním selhání je nutné provádět co nejdříve po zahájení léčby klinické sledování. Může se objevit pokles antihypertenzního účinku (viz bod 4.5). Hyperkalémie Hyperkalémii může napomáhat diabetes nebo souběžná léčba léky, o nichž je známo, že zvyšují hladiny kalia (viz bod 4.5). V těchto případech je třeba provádět pravidelné sledování hladin kalia. Nežádoucí účinky často hůře snášejí starší, subtilní nebo oslabení pacienti; ty je proto třeba pečlivě sledovat. Stejně, jako u ostatních NSAID, je nutné věnovat zvláštní pozornost starším pacientům, kteří mají často narušenu funkci ledvin, jater a srdce. Doporučená maximální denní dávka by se vpřípadě nedostatečného terapeutického účinku neměla překračovat a terapie by ani neměla být doplňována o další NSAID, protože by mohlo dojít ke zvýšení toxicity, aniž by se dosáhlo prokazatelného terapeutického přínosu. Pokud se stav pacienta během několika dnů nezlepší, je třeba znovu zvážit klinickou prospěšnost léčby. Po dlouhodobé léčbě analgetiky (déle než 3 měsíce), pokud se užívají obden nebo častěji, se může objevit nebo zhoršit bolest hlavy. Bolesti hlavy způsobené nadměrným užíváním analgetik se nemají léčit zvýšením jejich dávek. V těchto případech se mají analgetika po konzultaci s lékařem vysadit. Meloxikam, stejně jako jiná NSAID, může maskovat symptomy probíhajícího infekčního onemocnění. Podobně jako u jiných léků, o nichž je známo, že potlačují syntézu cyklooxygenázy/prostaglandinů, může užívání meloxikamu ovlivnit fertilitu, a proto se léčba přípravkem nedoporučuje u žen, které hodlají otěhotnět. U žen, které mají potíže s otěhotněním nebo které se chtějí nechat vyšetřit pro neplodnost, je třeba zvážit vysazení meloxikamu. Opatrnost je nutná při podávání meloxikamu pacientům s bronchiálním astmatem nebo anamnézou této choroby, protože existuje možnost, že NSAID mohou u těchto pacientů způsobit bronchospazmus. Pacienti se vzácnými vrozenými chorobami, jako je nesnášenlivost galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy by tento lék neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivy a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Ostatní NSAID přípravky včetně salicylátů Při současném podávání několika NSAID se může zvýšit nebezpečí vzniku gastrointestinálních vředů a krvácení v důsledku synergického účinku. Současná léčba meloxikamem a dalšími NSAID se nedoporučuje (viz bod 4.4). Diuretika, inhibitory ACE a antagonisté angiotensinu II NSAID mohou snižovat účinek diuretik a dalších antihypertenziv. U některých pacientů s poruchou funkce ledvin (např. dehydratovaní pacienti nebo starší pacienti s poruchou funkce ledvin) může kombinace inhibitoru ACE nebo antagonistů angiotensinu II a látek inhibujících cyklooxygenázu vést k dalšímu zhoršení funkce ledvin, včetně možného akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Tuto kombinaci je třeba proto podávat s opatrností, a to zejména u starších pacientů. Pacienti by měli být adekvátně hydratováni a po zahájení současné léčby by mělo být zváženo sledování funkce ledvin, které by mělo být dále prováděno v pravidelných intervalech (viz bod 4.4). 4

5 Ostatní antihypertenziva (např. beta-blokátory) Podobně, jako u posledně zmíněných látek, může dojít k poklesu antihypertenzního účinku betablokátorů (v důsledku inhibice prostaglandinů s vasodilatačními účinky). Cyklosporiny NSAID mohou zvýšit nefrotoxický účinek cyklosporinu v důsledku účinku, způsobeného prostaglandiny. Během kombinované léčby je třeba sledovat a měřit renální funkce. Doporučuje se pečlivě sledovat renální funkce zvláště u starších pacientů. Nitroděložní tělíska Uvádí se, že NSAID jsou schopny snížit účinnost nitroděložního tělíska. Pokles účinnosti nitroděložních tělísek, apod. v důsledku užívání NSAID byl již zmiňován v minulosti. Tato problematika vyžaduje další zkoumání. Kortikosteroidy Zvýšené riziko gastrointestinálních vředů nebo krvácení (viz bod 4.4). Antikoagulancia NSAID mohou zvýšit účinky antikoagulancií, např. warfarinu (viz bod 4.4). Pokud není možné se této kombinaci vyhnout, je nutné pečlivé sledování INR. Antiagregancia a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) Zvýšené riziko krvácení do gastrointestinálního traktu (viz bod 4.4). Farmakokinetické interakce (účinek meloxikamu na farmakokinetiku jiných léků) Lithium Uvádí se, že NSAID zvyšují hladiny lithia v krvi (v důsledku sníženého renálního vylučování lithia), které mohou dosáhnout toxických hodnot. Současná léčba lithiem a NSAID se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je nutno takovou kombinaci přípravků použít, je třeba pečlivě sledovat koncentraci lithia v plazmě na začátku a při ukončení léčby. Methotrexát NSAID mohou snížit tubulární sekreci methotrexátu, čímž se zvýší jeho koncentrace v plazmě. Současná léčba NSAID se proto nedoporučuje u pacientů, léčených vysokými dávkami methotrexátu (více než 15 mg/týden) (viz bod 4.4). Riziko interakce mezi NSAID a methotrexátem je třeba též zvažovat u pacientů, užívajících nízké dávky methotrexátu, zvláště pokud trpí poruchou renální funkce. V případě, že je kombinovaná léčba nezbytná, je třeba sledovat krevní obraz a funkci ledvin. Pozornost je třeba věnovat případům, kdy se NSAID i methotrexát aplikují v rozmezí 3 dnů, protože hladina methotrexátu v plazmě se může zvýšit a způsobit zvýšenou toxicitu. I když farmakokinetika methotrexátu (15 mg/týden) nebyla významně ovlivněna současným podáváním meloxikamu, je třeba mít na paměti, že hematologická toxicita methotrexátu se může v důsledku léčby NSAID zvýšit (viz výše). (Viz bod 4.8). Farmakokinetické interakce (účinek jiných léků na farmakokinetiku meloxikamu) Cholestyramin Cholestyramin urychluje vylučování meloxikamu tím, že přerušuje jeho enterohepatální cirkulaci, takže clearance meloxikamu se zvyšuje o 50% a poločas se snižuje na 13 3 hodiny. Zmíněná interakce je klinicky významná. 5

6 Nebyly zjištěny žádné klinicky relevantní farmakokinetické interakce mezi jednotlivými léky s ohledem na současné podávání antacid, cimetidinu a digoxinu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Inhibice syntézy prostaglandinů může nežádoucím způsobem ovlivnit těhotenství a/nebo vývoj embrya či plodu. Údaje z epidemiologických studií naznačují zvýšené riziko spontánního potratu, malformací srdce a gastroschízy po podání inhibitoru syntézy prostaglandinů na začátku gravidity. Absolutní riziko kardiovaskulárních vad se zvýšilo z méně než 1% na přibližně 1,5%. Riziko se může zvýšit s dávkou a délkou léčby. Podání inhibitoru syntézy prostaglandinů u zvířat vedlo ke zvýšeným před a poimplantačním ztrátám a ke zvýšené embryonální/fetální úmrtnosti. Kromě toho u zvířat, kterým byl podán inhibitor syntézy prostaglandinů v průběhu organogeneze, byla zaznamenána zvýšená incidence různých malformací, včetně kardiovaskulárních. V průběhu prvního a druhého trimestru gravidity se meloxikam nemá podávat, pokud to není nevyhnutelné. V případě léčby pacientky, která se snaží otěhotnět, nebo pacientky během prvního nebo druhého trimestru gravidity je nutné podávat nízkou dávku meloxikamu a léčba má být co nejkratší. V průběhu třetího trimestru gravidity může podávání všech inhibitorů syntézy prostaglandinů vyvolat u plodu kardiopulmonární toxicitu (s předčasným uzávěrem arteriálního duktu a s plicní hypertenzí) renální dysfunkci, která se může vyvinout do renálního selhání s oligohydramniózou u matky a novorozence, na konci gravidity možné prodloužení doby krvácivosti a antiagregační účinek, který se může vyskytnout i při malých dávkách inhibici kontrakcí u matky, což vede k oddálenému nebo prodlouženému porodu. V důsledku toho je meloxikam v průběhu třetího trimestru gravidity kontraindikován. Kojení I když neexistují konkrétní zkušenosti s meloxikamem, je známo, že NSAID se vylučují do mateřského mléka. Kojícím ženám se proto podávání meloxikamu z bezpečnostních důvodů nedoporučuje. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly provedeny studie zabývající se účinky meloxikamu na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Podle farmakodynamického profilu a hlášených nežádoucích reakcí je však pravděpodobné, že meloxikam nemá žádný nebo pouze zanedbatelný vliv na výše uvedené schopnosti. Pokud se však vyskytnou poruchy vidění nebo ospalost, závratě nebo jiné poruchy centrální nervové soustavy, doporučuje se neřídit a neobsluhovat stroje. 4.8 Nežádoucí účinky a) Obecný popis Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky jsou gastrointestinální povahy. Mohou se vyskytnout peptické vředy, perforace nebo krvácení GI, které mohou být někdy fatální, zejména u starších pacientů (viz bod 4.4). Po podání léku byly hlášeny nausea, zvracení, průjem, flatulence, zácpa, dyspepsie, bolesti břicha, meléna, hematemeze, ulcerózní stomatitida, exacerbace kolitidy a Crohnovy choroby (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití). Méně často byla pozorována gastritida. Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže, vycházejí z frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených v klinických studiích. Informace jsou založeny na klinických studiích, zahrnujících

7 pacientů, kteří byli léčeni denními perorálními dávkami 7,5 nebo 15 mg meloxikamu v tabletách nebo tobolkách po dobu až 18 měsíců (průměrná délka léčby činila 127 dnů). Jsou uvedeny nežádoucí účinky léku, které se objevily ve zprávách obdržených v souvislosti s podáváním registrovaného přípravku. Nežádoucí účinky jsou rozděleny podle frekvence jejich výskytu takto: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 a < 1/10); méně časté ( 1/1000 a < 1/100); vzácné ( 1/ a < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10,000). b) Tabulka nežádoucích účinků Poruchy krevního a lymfatického systému Časté: anémie. Méně časté: abnormality krevního obrazu: leukocytopenie, trombocytopenie, agranulocytóza (viz bod c). Poruchy imunitního systému Vzácné: anafylaktické/anafylaktoidní reakce. Psychiatrické poruchy Vzácné: změny nálady, nespavost a noční můry. Poruchy nervového systému Časté: mírné závratě, bolesti hlavy. Méně časté: silnější závratě, hučení v uších, ospalost. Vzácné: zmatenost. Poruchy oka Vzácné: zrakové poruchy včetně rozmazaného vidění. Srdeční poruchy Méně časté: palpitace. Cévní poruchy Méně časté: zvýšený krevní tlak (viz bod 4.4), návaly. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné: astmatické záchvaty u některých pacientů, alergických na kyselinu acetylsalicylovou nebo NSAID. Gastrointestinální poruchy Časté: dyspepsie, nucení na zvracení, zvracení, bolesti břicha, zácpa, nadýmání, průjem. Méně časté: gastrointestinální krvácení, gastroduodenální vředy, ezophagitida, stomatitida. Vzácné: gastrointestinální perforace, gastritida, kolitida. Peptické vředy, perforace nebo gastrointestinální krvácení mohou být závažné zvláště u starších pacientů (viz bod 4.4). Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida. Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: pruritus, vyrážka. Méně časté: kopřivka. Vzácné: angioedém, fotosenzitivní reakce. 7

8 Velmi vzácné: bulózní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Poruchy ledvin a močových cest Méně časté: retence sodíku a vody, hyperkalémie (viz bod 4.4 a 4.5). Vzácné: akutní selhání ledvin u pacientů s rizikovými faktory (viz bod 4.4). Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: edém včetně edému dolních končetin. Vícenásobná vyšetření Méně časté: přechodné změny u testů jaterních funkcí (např. zvýšené hodnoty transamináz nebo bilirubinu). Méně časté: patologické laboratorní nálezy při vyšetření funkce ledvin (např. zvýšení kreatininu nebo močoviny). c) Informace charakterizující individuální závažné a/nebo často se vyskytující nežádoucí reakce Byly hlášeny izolované případy agranulocytózy u pacientů léčených meloxikamem a jinými potenciálně myelotoxickými léčivými přípravky (viz bod 4.5). d) Nežádoucí účinky, které zatím nebyly pozorovány v souvislosti s podáváním tohoto přípravku, ale které se obecně vyskytují v souvislosti s podáváním jiných látek této skupiny Organické poškození ledvin, jehož důsledkem je pravděpodobně akutní renální selhání: byly zaznamenány izolované případy intersticiální nefritidy, akutní tubulární nekrózy, nefrotického syndromu a papilární nekrózy (viz bod 4.4). V souvislosti s léčbou NSAID byly hlášeny edémy, hypertenze a srdečního selhání. Údaje z klinických a epidemiologických studií ukazují, že používání některých NSAID (zejména ve vysokých dávkách a při dlouhodobé léčbě) může být spojeno s mírně vyšším rizikem arteriálních trombotických příhod (např. infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody) (viz bod 4.4). 4.9 Předávkování Příznaky po akutním předávkování NSAID jsou obvykle omezeny na letargii, ospalost, nauseu, zvracení a bolesti epigastria, které jsou při podpůrné léčbě obecně reverzibilní. Může se objevit gastrointestinální krvácení. Těžká otrava může vyvolat hypertenzi, akutní selhání ledvin, poruchy funkce jater, dechový útlum, kóma, křeče, kardiovaskulární kolaps a srdeční zástavu. Anafylaktoidní reakce byly hlášeny při terapeutickém užívání NSAID a mohou se objevit po předávkování. Při předávkování NSAID je nutno pacienty léčit symptomaticky a podpůrně. V klinické studii bylo demonstrováno urychlené odstranění meloxikamu podáváním 4 g cholestyraminu třikrát denně. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI Farmakoterapeutická skupina: Nesteroidní protizánětlivá a protirevmatická léčiva, oxikamy. ATC kód: M01AC Farmakodynamické vlastnosti Meloxikam je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) ze skupiny oxikamů sprotizánětlivými, analgetickými a antipyretickými vlastnostmi. Protizánětlivé účinky meloxikamu byly prokázány pomocí klasických modelů zánětu. Stejně, jako u ostatních NSAID, není přesný mechanizmus účinku znám. Existuje ovšem alespoň jeden 8

9 mechanizmus účinku, společný všem NSAID (včetně meloxikamu), a to inhibice biosyntézy prostaglandinů, které jsou známy jako mediátory zánětu. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Meloxikam se dobře absorbuje z gastrointestinálního traktu, o čemž svědčí vysoká absolutní biologická dostupnost, která činí 89% po perorálním podání (tobolka). Bylo prokázáno, že tablety, perorální suspenze a tobolky jsou bioekvivalentní. Po podání jednorázové dávky je maximální koncentrace v plazmě dosažena za dvě hodiny po podání suspenze a za 5-6 hodin po podání pevných lékových forem (tobolky a tablety). Po opakovaném podání bylo dosaženo ustáleného stavu za 3-5 dní. Dávkování jednou denně vede k plazmatickým koncentracím meloxikamu s relativně malým kolísáním hraničních koncentrací v rozsahu 0,4-1,0 µg/ml při dávkách 7,5 mg a 0,8-2,0 µg/ml při dávkách 15 mg (C min a C max v ustáleném stavu). Maximální plazmatické koncentrace meloxikamu v ustáleném stavu jsou dosaženy za 5-6 hodin po podání tablet, tobolek a perorální suspenze. Důsledkem kontinuálního podávání po dobu delší než jeden rok mohou být koncentrace podobné koncentracím dosaženým v počátečním ustáleném stavu. Rozsah absorpce meloxikamu po perorálním podání není ovlivněn současným příjmem potravy. Distribuce Meloxikam se velmi silně váže na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin (99 %). Meloxikam proniká do synoviální tekutiny a dosahuje zde asi polovičních koncentrací v porovnání s koncentrací v plazmě. Distribuční objem je malý, v průměru 11 litrů. Interindividuální odchylky se pohybují kolem 30-40%. Biotransformace Meloxikam prochází rozsáhlou biotransformací v játrech. V moči byly identifikovány čtyři různé metabolity meloxikamu, které jsou všechny farmakodynamicky neaktivní. Hlavní metabolit 5'- karboxymeloxikam (60% dávky) vzniká oxidací intermediárního metabolitu 5'- hydroxymetylmeloxikamu, který je rovněž v menší míře vylučován (9% dávky). Podle studií in vitro hraje v této metabolické přeměně důležitou roli CYP 2C9, v menší míře rovněž přispívá izoenzym CYP 3A4. Peroxidázová aktivita je u daného pacienta pravděpodobně odpovědná za další dva metabolity, které odpovídají 16% a 4% podané dávky. Eliminace Meloxikam je vylučován převážně ve formě metabolitů stejným dílem do moči a stolice. Méně než 5% denní dávky se vyloučí nezměněno do stolice, zatímco do moči se vyloučí pouze stopy výchozí sloučeniny. Průměrný eliminační poločas je přibližně 20 hodin. Celková plazmatická clearance je v průměru přibližně 8 ml/min. Linearita/nelinearita Při terapeutickém dávkování 7,5 až 15 mg perorálně nebo intramuskulárně má meloxikam lineární farmakokinetiku. Zvláštní populace Jaterní/ledvinová nedostatečnost Farmakokinetiku meloxikamu neovlivňuje podstatným způsobem ani jaterní, ani mírná nebo střední ledvinová nedostatečnost. V terminálním stádiu ledvinové nedostatečnosti může zvýšení distribučního objemu způsobit vyšší koncentraci meloxikamu a proto se nesmí překročit dávka 7,5 mg (viz bod 4.2). Starší pacienti Ve srovnání s mladšími pacienty byla průměrná plazmatická clearance u starších pacientů v ustáleném stavu poněkud nižší. 9

10 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické studie potvrdily, že toxikologický profil meloxikamu je identický jako toxikologický profil jiných NSAID: gastrointestinální vředy a eroze, renální papilární nekróza při vysokých dávkách, podávaných dlouhodobě u dvou živočišných druhů. Studie perorální reprodukční toxicity s podáváním meloxikamu potkanům prokázaly pokles počtu ovulací, inhibici implantací a embryotoxické účinky (zvýšení resorpce) při dávkách toxických pro matky 1 mg/kg a více. Studie reprodukční toxicity u potkanů a králíků nezjistily teratogenitu do perorálních dávek 4 mg/kg u potkanů a 80 mg/kg u králíků. Hladiny používaných dávek přesáhly klinickou dávku (7,5-15 mg) 10x až 5x při vyjádření v mg/kg (osoba s tělesnou hmotnosti 75 kg). Byly popsány fetotoxické účinky na konci těhotenství, známé v případě všech inhibitorů syntézy prostaglandinů. Známky mutagenního účinku nebyly prokázány ani in vitro ani in vivo. U potkanů a myší nebylo zjištěno nebezpečí karcinogenity při dávkách daleko převyšujících dávky klinické. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Dihydrát natrium-citrátu, monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, krospovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/PVDC/Al blistry. Velikost balení: 1, 2, 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 50, 60, 100, 140, 280, 300, 500 nebo 1000 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur Hafnarfjördur Island 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 29/165/06-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU