PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1

2 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Kuvan 100 mg tableta pro přípravu perorálního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta pro přípravu perorálního roztoku obsahuje 100 mg sapropterini dihydrochloridum (odpovídá 77 mg sapropterinum). Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tableta pro přípravu perorálního roztoku. Téměř bílá až světle žlutá rozpustná tableta s označením "177" na jedné straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Kuvan je indikován k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí od 4 let věku s fenylketonurií (PKU), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2). Kuvan je také indikován k léčbě hyperfenylalaninémie (HPA) u dospělých a dětí s deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4), u kterých byla prokázána odpověď na tuto léčbu (viz bod 4.2). 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba přípravkem Kuvan musí být zahájena a podávána pod dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou fenylketonurie a deficitu BH4. Kuvan by měl být podáván s jídlem v jedné denní dávce ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. Při užívání přípravku Kuvan je nutná dodržovat dietní opatření ohledně příjmu fenylalaninu v potravě a celkového příjmu bílkovin pro zajištění odpovídající kontroly hladin fenylalaninu v krvi a nutriční rovnováhy. Protože HPA v důsledku buď PKU nebo deficitu BH4 je chronické onemocnění, je při průkazu odpovědi na léčbu přípravek Kuvan určen k dlouhodobému použití. Údaje o dlouhodobém užívání přípravku Kuvan jsou však omezené. Dávkování Kuvan je k dispozici jako 100 mg tablety. Denní dávka vypočtená podle tělesné hmotnosti by měla být zaokrouhlena na nejbližší násobek 100. Například vypočtená dávka 401 až 450 mg by měla být zaokrouhlena dolů na 400 mg, což odpovídá 4 tabletám. Vypočtená dávka 451 mg až 499 mg by měla být zaokrouhlena nahoru na 500 mg, což odpovídá 5 tabletám. PKU Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a dětí s PKU je 10 mg/kg tělesné hmotnosti v jedné denní dávce. Dávku upraví lékař obvykle v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den pro dosažení a udržení odpovídajících hladin fenylalaninu v krvi. 2

3 Deficit BH4 Úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a dětí s deficitem BH4 je 2 až 5 mg/kg tělesné hmotnosti v jedné denní. Dávky mohou být upraveny až do 20 mg/kg/den. Pro optimalizaci terapeutického účinku může být nutné rozdělit celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky, které jsou podávány v průběhu dne. Stanovení odpovědi na léčbu Prvořadý význam má zahájení léčby přípravkem Kuvan co nejdříve je to možné pro zabránění výskytu ireverzibilních klinických projevů neurologických poruch u pediatrických pacientů a deficitu poznávacích schopností a psychiatrických poruch u dospělých v důsledku trvale zvýšených hladin fenylalaninu v krvi. Odpověď na léčbu se stanoví podle snížení hladiny fenylalaninu v krvi po léčbě přípravkem Kuvan. Hladiny fenylalaninu v krvi by měly být kontrolovány před zahájením léčby a po 1 týdnu léčby přípravkem Kuvan v doporučené úvodní dávce. Pokud je pozorováno neuspokojivé snížení hladin fenylalaninu v krvi, pak může být dávka přípravku Kuvan zvýšena týdně na maximální dávku 20 mg/kg/den s pokračujícím týdenním monitorováním hladin fenylalaninu v krvi po dobu jednoho měsíce. Příjem fenylalaninu v potravě by měl být během této fáze udržován na konstantní úrovni. Uspokojivá odpověď je definována jako 30 % snížení hladin fenylalaninu v krvi nebo dosažení terapeutických cílových hladin fenylalaninu v krvi definovaných individuálně pro každého pacienta ošetřujícím lékařem. Pacienti, kteří nedosáhnou této úrovně odpovědi během popsané jednoměsíční testovací fáze, by měli být považováni za nereagující na léčbu a neměli by být přípravkem Kuvan léčeni. Jakmile je stanovena schopnost reagovat na léčbu přípravkem Kuvan, může být dávkování upraveno v rozmezí od 5 do 20 mg/kg/den podle odpovědi na léčbu. Je doporučeno, aby byly hladiny fenylalaninu v krvi vyšetřeny jeden nebo dva týdny po každé úpravě dávkování a aby byly poté často monitorovány. Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu bez obsahu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj). Způsob podání Tablety by měly být užívány v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení absorpce a ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. Pacienti by měli být upozorněni, aby nepolykali tobolku s vysoušedlem, která se nachází v lahvičce. Předepsaný počet tablet by měl být vložen do sklenice nebo šálku s vodou, kde se mícháním rozpustí. Může trvat několik minut, než se tableta rozpustí. Pro urychlení rozpuštění tablet je možné je rozdrtit. V roztoku mohou být viditelné malé částice, které neovlivní účinnost přípravku. Roztok by se měl vypít během 15 až 20 minut. U dávek pod 100 mg by měla být jedna tableta rozpuštěna ve 100 ml vody a objem roztoku by měl odpovídat předepsané dávce. Pro zajištění podání vhodného objemu roztoku by se mělo používat přesné odměrné zařízení s vhodnou stupnicí. Dospělí Předepsaný počet tablet by měl být vložen do sklenice nebo šálku s vodou o objemu 120 až 240 ml, kde se mícháním rozpustí. 3

4 Děti Předepsaný počet tablet by měl být vložen do sklenice nebo šálku s vodou o objemu 120 ml, kde se mícháním rozpustí. Úprava dávkování Léčba přípravkem Kuvan může snížit hladiny fenylalaninu v krvi pod požadovanou terapeutickou hladinu. Pro dosažení a udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava dávky sapropterin-dihydrochloridu nebo úprava příjmu fenylalaninu v potravě. Jeden až dva týdny po každé úpravě dávky by měly být zvláště u dětí vyšetřovány hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a poté by měly být často sledovány pod dohledem ošetřujícího lékaře. Pokud je během léčby přípravkem Kuvan pozorována nedostatečná kontrola hladin fenylalaninu v krvi, měly by být před zvážením úpravy dávkování přezkoumány dodržování předepsané léčby pacientem a dieta. Přerušení léčby přípravkem Kuvan by mělo být provedeno pouze pod dohledem lékaře. Může být nutné častější monitorování, protože hladiny fenylalaninu v krvi se mohou zvýšit. Po udržení hladin fenylalaninu v krvi v požadovaném terapeutickém rozmezí může být nutná úprava diety. Zvláštní skupiny pacientů Kuvan nebyl specificky hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 4 let (viz bod 5.1). Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena. Při předepisování starším pacientům je nutná opatrnost. Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů s nedostatečností funkce ledvin nebo jater nebyla hodnocena. Při předepisování těmto pacientům je nutná opatrnost. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti léčení přípravkem Kuvan musí dále dodržovat dietu bez obsahu fenylalaninu a musí podstupovat pravidelné klinické hodnocení (jako je monitorování hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi, příjem živin a psychomotorický vývoj). Trvalá nebo recidivující dysfunkce metabolické dráhy fenylalanin-tyrosin-diyhdroxy-l-fenylalanin (DOPA) může vyvolat nedostatečnou syntézu bílkovin a neurotransmiterů. Prodloužená expozice nízkým hladinám fenylalaninu v krvi během dětství souvisela s poruchou vývoje nervové soustavy. Aktivní sledování příjmu fenylalaninu a celkového příjmu bílkovin jsou při užívání přípravku Kuvan je nutné pro zajištění odpovídající kontroly hladiny fenylalaninu a tyrosinu v krvi a rovnováhy příjmu živin. Během současně probíhajícího jiného onemocnění je doporučená konzultace s lékařem, protože hladiny fenylalaninu se mohou zvýšit. Údaje o dlouhodobém podávání přípravku Kuvan jsou omezené.. Opatrnost je doporučena, pokud je sapropterin používán u pacientů s predispozicí ke křečím. V klinických studiích u pacientů s deficitem BH4 léčených přípravkem obsahujícím sapropterin- 4

5 dihydrochlorid byly pozorovány křeče a exacerbace křečí. To nebylo pozorováno v klinických studiích s přípravkem Kuvan u pacientů s PKU. Sapropterin by měl být používán s opatrností u pacientů, kteří jsou současně léčeni levodopou, protože kombinovaná léčba sapropterinem může zvýšit dráždivost a vznětlivost. Zvláštní skupiny pacientů Kuvan nebyl specificky hodnocen u pediatrických pacientů ve věku do 4 let (viz bod 5.1). Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů starších než 65 let nebyla stanovena. Při předepisování starším pacientům je nutná opatrnost. Bezpečnost a účinnost přípravku Kuvan u pacientů s nedostatečností funkce ledvin nebo jater nebyla hodnocena. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí u lidí s jinými léčivými přípravky nebyly provedeny. Ačkoli současné podávání inhibitorů dihydrofolát reduktázy (např. methotrexát, trimethoprim) nebylo hodnoceno, mohou takovéto přípravky vzájemně reagovat s metabolismem BH4. Při používání těchto látek s přípravkem Kuvan je doporučená opatrnost. BH4 je kofaktorem syntetázy oxidu dusnatého. Opatrnost je doporučena během současného použití přípravku Kuvan se všemi látkami, které vyvolávají vazodilataci, včetně lokálně aplikovaných produktů, ovlivněním metabolizmu nebo účinku oxidu dusnatého, včetně klasických donorů oxidu dusnatého (např. glycerol trinitrát, isosorbid dinitrát, nitroprusid sodný, molsidomin), inhibitory fosfodiesterázy typu 5 (PDE-5) a minoxidil. Opatrnost by měla být věnována předepisování přípravku Kuvan pacientům, kteří jsou léčeni levodopou, protože může zvýšit dráždivost a vznětlivost. 4.6 Těhotenství a kojení Nejsou k dispozici klinické údaje o účinku přípravku Kuvan během těhotenství. Studie na zvířatech neprokazují přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud se týče těhotenství, embryonálního/fetálního vývoje, porodu nebo postnatálního vývoje. Před a v průběhu těhotenství musí být přísně kontrolovány hladiny fenylalaninu v krvi matky. Pokud nejsou hladiny fenylalaninu v krvi matky před a v průběhu těhotenství přísně kontrolovány, mohlo by to mít nežádoucí účinky pro matku a plod. První volbou léčby u této skupiny pacientů je lékařem kontrolovaná restrikce příjmu fenylalaninu v potravě před a v průběhu těhotenství. Použití přípravku Kuvan by mělo být zváženo pouze pokud přísná dietní opatření nesnižují odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost. Není známo, zda se sapropterin-dihydrochlorid nebo jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Kuvan by neměl být užíván během kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. 5

6 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí reakce se vyskytly asi u 35 % z 579 pacientů, kteří byli léčeni sapropterindihydrochloridem (v dávce 5 až 20 mg/kg/den) v klinických studiích. Mezi nejčastěji hlášené příhody patří bolest hlavy a rinorhea. V klinických studiích s přípravkem Kuvan byly identifikovány následující nežádoucí účinky. Výskyt nežádoucích účinků je definován následujícím způsobem: velmi časté ( 1/10) a časté ( 1/100 až < 1/10). V každé skupině rozdělené podle výskytu jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně podle závažnosti nežádoucího účinku. Třída orgánového systému Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10) Poruchy nervového systému Bolest hlavy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy metabolizmu a výživy Další informace Rinorhea Faryngolaryngeální bolest Nosní kongesce Kašel Průjem Zvracení Abdominální bolest Hypofenylalaninémie Po ukončení léčby se může objevit rebound fenomén, definovaný zvýšením hladin fenylalaninu v krvi nad hladiny před léčbou. 4.9 Předávkování Při dávkách přípravku Kuvan překračujících doporučenou maximální dávku 20 mg/kg/den byly hlášeny bolest hlavy a závratě. Léčba předávkování by měla být symptomatická. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Trávicí trakt a metabolizmus, různá léčiva, ATC kód: A16AX07 Mechanismus účinku Hyperfenylalaninémie (HPA) je diagnostikována jako abnormální zvýšení hladin fenylalaninu v krvi a je obvykle důsledkem autozomálně recesivních mutací genů kódujících enzym fenylalanin hydroxylázu (v případě fenylketonurie) nebo enzymy účastnící se biosyntézy 6R-tetrahydrobiopterinu (6R-BH4) nebo jeho regenerace (deficit BH4). Do deficitu BH4 patří skupina poruch, které vznikají v důsledku mutací nebo delecí genů kódujících jeden z pěti enzymů účastnících se biosyntézy nebo recyklace BH4. V obou případech nemůže být fenylalanin účinně transformován na aminokyselinu tyrosin, což vede k zvýšení hladin fenylalaninu v krvi. Sapropterin je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, který je kofaktorem hydroxyláz pro fenylalanin, tyrosin a tryptofan. Podstatou podávání přípravku Kuvan u pacientů s PKU reagující na BH4 je zvýšení aktivity porušené fenylalanin hydroxylázy a tím zvýšení nebo obnova oxidativního metabolizmu fenylalaninu, který je dostatečný pro snížení nebo udržení hladin fenylalaninu v krvi, zabránění nebo snížení další 6

7 akumulace fenylalaninu a zvýšení tolerance příjmu fenylalaninu v potravě. Důvod podávání přípravku Kuvan u pacientů s deficitem BH4 je substituce chybějících hladin BH4 a tím obnova aktivity fenylalanin hydroxylázy. Klinická účinnost Do fáze 3 klinického zkoušení u přípravku Kuvan byly zařazeny dvě randomizované, placebem kontrolované studie u pacientů s PKU. Výsledky těchto studií prokazují účinnost přípravku Kuvan u snížení hladin fenylalaninu v krvi a zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě. U 88 subjektů s nedostatečně kontrolovanou PKU, které měly zvýšené hladiny fenylalaninu při vstupním vyšetření, snížil přípravek Kuvan v dávce 10 mg/kg/den významně hladiny fenylalaninu v krvi ve srovnání s placebem. Výchozí hladiny fenylalaninu v krvi pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan a placebovou skupinu byly podobné, s průměrnými (± SD) výchozími hladinami fenylalaninu v krvi 842,7 ± 299,8 mikromol/l a 888,3 ± 323,1 mikromol/l. Průměrné (± SD) snížení hladin fenylalaninu v krvi oproti výchozímu stavu na konci 6-týdenní fáze studie bylo 235,9 ± 257,0 mikromol/l pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan (n=47) ve srovnání se zvýšením o 2,9 ± 239,5 mikromol/l pro placebovou skupinu (n=41) (p<0,001). U pacientů s výchozími hladinami fenylalaninu v krvi 600 mikromol/l mělo 41,9 % (13/31) z těch, kteří byli léčeni přípravkem Kuvan a 13,2 % (5/38) z těch, kteří dostávali placebo, hladiny fenylalaninu v krvi <600 mikromol/l na konci 6-týdenní fáze studie (p=0,012). V samostatné 10-týdenní, placebem kontrolované studii bylo 45 pacientů s PKU s hladinami fenylalaninu v krvi kontrolovanými pomocí stabilní diety s omezením fenylalaninu (hladina fenylalaninu 480 mikromol/l při zařazení) randomizováno v poměru 3:1 do léčby přípravkem Kuvan v dávce 20 mg/kg/den (n=33) nebo placeba (n=12). Po 3 týdnech léčby přípravkem Kuvan v dávce 20 mg/kg/den byly hladiny fenylalaninu v krvi významně sníženy; průměrné (± SD) snížení hladin fenylalaninu v krvi bylo u této skupiny 148,5 ±134,2 mikromol/l (p<0,001). Po 3 týdnech pokračovaly subjekty ve skupině Kuvanu a placeba v dietě s omezením fenylalaninu a příjem fenylalaninu v potravě byl zvýšen nebo snížen pomocí standardizovaných fenylalaninových doplňků s cílem udržet hladiny fenylalaninu v krvi <360 mikromol/l). Ve skupině užívající Kuvan byl významný rozdíl v toleranci fenylalaninu v potravě ve srovnání se skupinou placeba. Průměrné ± SD zvýšení tolerance fenylalaninu v potravě bylo 17,513 ±13,268 mg/kg/den pro skupinu léčenou přípravkem Kuvan v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 3,259 ± 5,291 mg/kg/den pro skupinu placeba (p=0,006). Pro skupinu užívající Kuvan byla průměrná (± SD) celková tolerance fenylalaninu v potravě 38,406 ± 21,606 mg/kg/den během léčby přípravkem Kuvan v dávce 20 mg/kg/den ve srovnání s 15,660 ± 7,159 mg/kg/den před léčbou. Pediatrická populace Kuvan nebyl specificky hodnocen u dětí do 4 let věku, ačkoli publikovaná literatura uvádí, že více než 600 dětí ve věku od 0 do 4 let s PKU bylo léčeno neregistrovaným přípravkem obsahujícím BH4, včetně minimálně 35 dětí, které dostávaly léčbu po dobu 2 měsíce. Maximální použitá denní dávka byla 20 mg/kg tělesné hmotnosti. K dispozici je málo studií, které byly provedeny u pacientů do 4 let věku s deficitem BH4 s jiným složením stejné léčivé látky (sapropterin) nebo s neregistrovaným přípravkem obsahujícím BH Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Po perorálním podání rozpuštěné tablety se sapropterin vstřebává a průměrná maximální koncentrace v krvi (Cmax) je dosažena za 3 až 4 hodiny po podání dávky nalačno. Rychlost a rozsah absorpce sapropterinu nejsou ovlivněny příjmem potravy. Absorpce sapropterin-dihydrochloridu je vyšší po 7

8 příjmu potravy s vysokým obsahem tuku a kalorií ve srovnání se stavem nalačno, což vyvolá v průměru o % vyšší maximální průměrné koncentrace v krvi 4 až 5 hodin po podání. Absolutní biologická dostupnost nebo biologická dostupnost u člověka po perorálním podání není známa. Distribuce V neklinických studiích byl sapropterin na základě hodnocení hladin koncentrace celkového a redukovaného biopterinu primárně distribuován v ledvinách, nadledvinách a játrech. U potkanů byla zjištěna distribuce intravenózně podaného radioaktivně značeného sapropterinu v plodech. Vylučování celkového biopterinu do mateřského mléka bylo prokázáno u potkanů po intravenózním podání. Nebylo pozorováno žádné zvýšení celkových koncentrací biopterinu ani u plodů ani v mateřském mléce u potkanů po perorálním podání sapropterin-hydrochloridu v dávce 10 mg/kg. Biotransformace Sapropterin-dihydrochlorid se primárně metabolizuje v játrech na dihydrobiopterin a biopterin. Protože sapropterin-dihydrochlorid je syntetická verze přirozeně se vyskytujícího 6R-BH4, může být odůvodněně očekáváno, že podstupuje stejnou biotransformaci, včetně regenerace 6R-BH4. Eliminace U potkanů se sapropterin-dihydrochlorid po intravenózním podání vylučuje hlavně v moči. Po perorálním podání se vylučuje hlavně ve stolici, zatímco malá množství jsou vylučována močí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané z konvečních studií farmakologické bezpečnosti (CNS, respirační, kardiovaskulární, genitourinární) a reprodukční toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. U potkanů byl po chronickém perorálním podávání sapropterin-dihydrochloridu v dávkách stejných nebo mírně přesahujících maximální doporučenou dávku u člověka pozorován zvýšený výskyt změn mikroskopické morfologie renálních buněk (basofilie sběrných kanálků). Bylo zjištěno, že sapropterin má slabé mutagenní účinky u bakteriálních buněk a v plicích a ovariálních buňkách čínského křečka byly detekovány zvýšené chromozomální aberace. Nebyly však pozorovány genotoxické účinky sapropterinu během in vitro testu u humánních lymfocytů a rovněž během in vivo mikronukleárních testů u myší. V perorální studii karcinogenity u myší nebyla při denních dávkách až 250 mg/kg (12,5 až 50krát vyšší než jsou terapeutické dávky u člověka) pozorována žádná tumorigenní aktivita. Zvracení bylo pozorováno jak ve studiích bezpečnostní farmakologie, tak ve studiích opakované toxicity. Předpokládá se, že zvracení souvisí s ph roztoku obsahujícího sapropterin. Nebyl zjištěn žádný důkaz o teratogenních účincích u potkanů a králíků v dávkách asi 3 až 10krát vyšších než je maximální doporučená dávka u člověka vypočtená podle tělesného povrchu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol (E421) Hydrogenfosforečnan vápenatý Krospovidon typu A 8

9 Kyselina askorbová (E300) Natrium-stearyl-fumarát Riboflavin (E101) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení HDPE lahvička s bezpečnostním uzávěrem. Lahvičky jsou uzavřeny pomocí hliníkového uzávěru. Každá lahvička obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem (silikagel). 1 lahvička obsahuje 30, 120 nebo 240 tablet. 1 lahvička v krabičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Likvidace Žádné zvláštní požadavky. Zacházení s přípravkem Pacienti by měli být informováni, aby nepolykali kapsli s vysoušecím prostředkem, která se nachází v lahvičce. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/ DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 9

10 10. DATUM REVIZE TEXTU Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA) 10

11 PŘÍLOHA II A. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ B. PODMÍNKY REGISTRACE 11

12 A. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI ZODPOVĚDNÝ ZA PROPUŠTĚNÍ ŠARŽÍ Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Německo B. PODMÍNKY REGISTRACE PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Neuplatňuje se DALŠÍ PODMÍNKY Farmakovigilanční systém Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, že farmakovigilanční systém jak je popsaný ve verzi 4.0 v Modulu Žádosti o registraci je zavedený a funkční předtím, než bude přípravek uveden na trh a dále po celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.. Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance, tak jak byly schváleny ve verzi plánu řízení rizik (RMP) uvedeném v modulu žádosti o registraci, a v souladu se všemi následujícími aktualizacemi RMP odsouhlasenými Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP). V souladu s pokynem Výboru pro humánní léčivé přípravky (CHMP) k systému řízení rizik pro humánní léčivé přípravky má být upřesněný plán řízení rizik předložen současně s příští aktualizovanou periodickou zprávou o bezpečnosti (PSUR). Dále má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen V případě, že se objeví nové informace, které mohou mít dopad na současné specifikace bezpečnosti, farmakovigilanční plán nebo činnosti k minimalizaci rizik Do 60 dní po dosažení důležitého mezníku (týkajícího se farmakovigilance nebo minimalizace rizik) Na žádost EMEA 12

13 PŘÍLOHA III ÚDAJE NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE 13

14 A. OZNAČENÍ NA OBALU 14

15 ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM A VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK NA KRABIČCE A LAHVIČCE 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU Kuvan 100 mg tableta pro přípravu perorálního roztoku Sapropterini dihydrochloridum 2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK Jedna tableta pro přípravu perorálního roztoku obsahuje 100 mg sapropterini dihydrochloridum (odpovídá 77 mg sapropterinum). 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK 4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ 30 tablet pro přípravu perorálního roztoku 120 tablet pro přípravu perorálního roztoku 240 tablet pro přípravu perorálního roztoku 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ K perorálnímu podání, po rozpuštění. Před použitím čtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled a dohled dětí. 7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ Každá lahvička příprakvu Kuvan obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem (silikagel). Tuto trubičku nepolykejte. 8. POUŽITELNOST Použitelné do: 15

16 9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) EU/0/00/000/001 EU/0/00/000/002 EU/0/00/000/ ČÍSLO ŠARŽE Č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU kuvan 16

17 B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE 17

18 PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE Kuvan 100 mg tableta pro přípravu perorálního roztoku Sapropterini dihydrochloridum Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. - Ponechte si tuto příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy. - Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Kuvan a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat 3. Jak se přípravek Kuvan užívá 4. Možné vedlejší účinky 5. Jak přípravek Kuvan uchovávat 6. Další informace 1. Co je Kuvan a k čemu se používá Kuvan je syntetická kopie přirozeně se vyskytující molekuly označované jako tetrahydrobiopterin (BH4). BH4 je nutný k tomu, aby tělo využívalo aminokyselinu označovanou jako fenylalanin pro tvorbu jiné aminokyseliny označované jako tyrosin. Kuvan je indikovaný pro léčbu hyperfenylalaninémie nebo fenylketonurie v důsledku abnormálně vysokých hladin fenylalaninu v krvi, které mohou být škodlivé. Kuvan snižuje tyto hladiny u některých pacientů, kteří reagují na BH4 a může pomoci zvýšit množství fenylalaninu, který může být součástí potravy. Kuvan se také používá pro léčbu dědičného onemocnění označovaného jako deficit BH4, při kterém tělo není schopno vytvářet dostatek BH4. Protože hladiny BH4 jsou velmi nízké, nemůže tělo využívat fenylalanin správně a jeho hladiny se zvyšují, což má nežádoucí účinky. Dodáním BH4, který nemůže tělo vytvářet, snižuje Kuvan škodlivý nadbytek fenylalaninu v krvi a zvyšuje snášenlivost potravy s obsahem fenylalaninu. 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Kuvan užívat Neužívejte přípravek Kuvan Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na sapropterin-dihydrochlorid nebo na kteroukoli další složku přípravku Kuvan. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Kuvan je zapotřebí Měl/a byste informovat svého lékaře, pokud: - Vašemu dítěti, kterému byl předepsán přípravek Kuvan, je méně než 4 roky, - je Vám 65 let nebo více, - máte potíže s Vašimi ledvinami nebo játry, - jste nemocný/á; konzultace s lékařem je doporučena během onemocnění, protože může dojít ke zvýšení hladin fenylalaninu, - jste náchylný/á ke křečím, 18

19 - užíváte jakékoli léky uvedné níže v části Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky. Jestliže jste léčen/a přípravkem Kuvan, Váš lékař bude vyšetřovat Vaši krev, aby ověřil, kolik fenylalaninu obsahuje a bude-li to nutné, může se rozhodnout upravit dávku přípravku nebo Vaši dietu. Musíte pokračovat ve své dietní léčbě podle doporučení svého lékaře. Svou dietu neměňte bez porady se svým lékařem. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Informujte prosím Vašeho lékaře, pokud užíváte: - levodopu (používaná pro léčbu Parkinsonovy choroby), - inhibitory dihydrofolát reduktázy (např. metotrexát, trimethoprim), - látky, které vyvolávají vazodilataci (rozšíření cév), včetně lokálně podávaných léků, prostřednictvím vlivu na metabolizmus nebo působení oxidu dusnatého (NO) včetně klasických donorů NO (jako je glycerol trinitrát, isosorbid dinitrát, nitroprusid sodný a molsidomin), inhibitory fosfodiesterázy typu 5 a minoxidil. Informujte, prosím, svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte nebo jste v nedávné době užíval/a jiné léky, včetně léků vydávaných bez lékařského předpisu. Užívání přípravku Kuvan s jídlem a pitím Kuvan by měl být užíván s jídlem ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. Těhotenství a kojení Pro přípravek Kuvan nejsou k dispozici žádné údaje týkající se těhotenství. Studie na zvířatech neprokázaly žádné přímé nebo nepřímé škodlivé účinky na těhotenství, vývoj zárodku/plodu, porod nebo vývoj dítěte. Pokud nejsou hladiny fenylalaninu u matky důsledně kontrolovány před a během těhotenství, mohlo by to ohrozit matku a plod. V případě těhotenství Vám lékař řekne, jak kontrolovat odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu. První volbou léčby u této skupiny pacientů je omezení příjmu fenylalaninu kontrolované lékařem před a během těhotenství. Užívání přípravku Kuvan by mělo být zváženo pouze pokud přísná dieta nesníží odpovídajícím způsobem hladiny fenylalaninu v krvi. Pokud jste těhotná nebo kojíte nebo pokud si myslíte, že jste těhotná nebo pokud kojíte či plánujete těhotenství nebo plánujete začít kojit, informujte o tom svého lékaře. Přípravek Kuvan byste neměla užívat, pokud kojíte. Před užíváním jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Neočekává se, že by přípravek Kuvan tuto schopnost ovlivnil. 3. Jak se přípravek Kuvan užívá Vždy užívejte přípravek Kuvan přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem. 19

20 Dávkování PKU Obvyklá úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a dětí s PKU je 10 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti. Užívejte rozpustné tablety v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení vstřebávání, ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. Dávku může lékař upravit, obvykle mezi 5 a 20 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu. Deficit BH4 Obvyklá úvodní dávka přípravku Kuvan u dospělých a dětí s deficitem BH4 je 2 až 5 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti. Užívejte rozpustné tablety v jedné denní dávce s jídlem pro zvýšení vstřebávání, ve stejnou denní dobu, přednostně ráno. Dávku může lékař upravit až na 20 mg na každý kilogram tělesné hmotnosti a den, v závislosti na Vašem stavu. Pro optimalizaci terapeutického účinku může být nutné rozdělit celkovou denní dávku na 2 až 3 dílčí dávky, které jsou podávány v průběhu dne. Níže uvedená tabulka uvádí příklad výpočtu vhodné dávky: Tělesná hmotnost (kg) Počet tablet (dávka přípravku Kuvan 10 mg/kg) Počet tablet (dávka přípravku Kuvan 20 mg/kg) Způsob podání Dospělí Vložte tablety do sklenice nebo šálku (120 až 240 ml) s vodou a mícháním je nechte rozpustit. Děti Předepsaný počet tablet se vloží do sklenice nebo šálku (až 120 ml) s vodou a mícháním se nechá rozpustit. U dávek do 100 mg by měla být rozpuštěna 1 tableta ve 100 ml vody. Váš lékař Vám řekne, abyste podával/a pouze určitý objem roztoku odpovídající příslušné dávce. Pro tento účel by mělo být použito přesné měřící zařízení s vhodnou stupnicí. Rozpuštění tablety může trvat několik minut. Pro rychlejší rozpuštění tablet je možné je rozdrtit. Mohou být viditelné malé částice, které ale neovlivní účinnost léku. Vypijte rozpuštěný přípravek s jídlem ve stejnou denní dobu, přednostně ráno během 15 až 20 minut od jeho přípravy. Nespolkněte kapsli s vysoušedlem obsaženou v lahvičce. Jestliže jste užil/a více přípravku Kuvan než jste měl/a. Pokud užijete více přípravku Kuvan než je předepsáno, mohou se u Vás objevit nežádoucí účinky, které mohu zahrnovat bolest hlavy a závratě. Pokud užijete více přípravku Kuvan, než je předepsáno, měl/a byste ihned kontaktovat svého lékaře nebo lékárníka. Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Kuvan Neužívejte dvojnásobnou dávku, abyste nahradil/a dávku, kterou jste neužil/a. Pokud jste ukončil/a užívání přípravku Kuvan Neukončujte užívání přípravku Kuvan bez předchozí porady se svým lékařem, protože hladiny fenylalaninu v krvi se mohou zvyšovat. 20

21 Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Kuvan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definované jako: - velmi časté: postihují více než 1 pacienta z 10 - časté: postihují více než 1 pacienta ze 100, ale méně než 1 pacienta z 10 - méně časté: postihují více než 1 pacienta z 1 000, ale méně než 1 pacienta ze vzácné: postihují více než 1 pacienta z , ale méně než 1 pacienta z velmi vzácné: postihují méně než 1 pacienta z neznámé: frekvenci výskytu není možné odhadnout z dostupných dat. Velmi časté: bolest hlavy a rýma Časté: bolest v krku, nosní kongesce nebo ucpání nosu, kašel, průjem, zvracení, bolest žaludku a příliš nízké hladiny fenylalaninu v krvi. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. Jak přípravek Kuvan uchovávat Uchovávejte mimo dosah a dohled a dohled dětí. Přípravek Kuvan nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na lahvičce a krabičce za Použitelné do: Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte lahvičku pevně uzavřenou, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Kuvan obsahuje - Léčivá látka je sapropterin-dihydrochlorid. Jedna tableta obsahuje 100 mg sapropterini dihydrochloridum (odpovídá 77 mg sapropterinum). - pomocné látky jsou mannitol (E421), hydrogenfosforečnan vápenatý, krospovidon typ A, kyselina askorbová (E300), natrium-stearyl-fumarát a riboflavin (E101). Jak přípravek Kuvan vypadá a co obsahuje toto balení Kuvan je k dispozici ve formě tablet pro přípravu perorálního roztoku. Tablety pro přípravu perorálního roztoku jsou téměř bílé až světle žluté a mají na jedné straně označení

22 K dispozici jsou lahvičky s bezpečnostním uzávěrem o obsahu 30, 120 nebo 240 rozpustných tablet. Každá lahvička obsahuje malou plastovou trubičku s vysoušedlem (silikagel). Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Merck KGaA Frankfurter Str Darmstadt Německo Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci: België/Belgique/Belgien MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse Tél/Tel: България MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI 1000 Любляна, Словения Teл: Česká republika Merck spol.s.r.o Zděbradská 72 CZ Říčany- Jažlovice Tel Danmark E. Merck AB Strandvejen 102 B, 4th DK-2900 Hellerup Tlf: Deutschland Serono GmbH Alsfelder Straße 17 D Darmstadt Tel: Eesti Merck Serono Esindaja C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kaunas, Leedu Tel: Luxembourg/Luxemburg MERCK NV/SA Brusselsesteenweg 288 B-3090 Overijse, Belgique/Belgien Tél/Tel: Magyarország Merck Kft. Bocskai út H-1113 Budapest Tel: Malta Cherubino Ltd Delf Building Sliema Road MT-GZR 06 Gzira Malta Tel: /1/2/3/4 Nederland Serono Benelux BV Tupolevlaan NL-1119 NW Schiphol-Rijk Tel: Norge Merck Serono Norge Luhrtoppen Lørenskog Tlf: Österreich Merck GesmbH. Zimbagasse 5 A-1147 Wien Tel:

23 Ελλάδα Merck A.E. Κηφισίας 41-45, Κτίριο Β GR Μαρούσι Αθήνα T: España Merck Farma y Química, S.L. María de Molina, 40 E Madrid Línea de Información: Tel: France Merck Lipha Santé s.a.s. 37, rue Saint-Romain F Lyon cedex 08 Tél.: Numéro vert : Ireland Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX United Kingdom Tel: Ísland Gróco ehf. Þverholti 14 IS-105 Reykjavík Sími: Italia Merck Serono S.p.A. Via Casilina 125 I Roma Tel: Κύπρος Akis Panayiotou & Son Ltd Γιάννου Κρανιδιώτη 4 CY , Λευκωσία Τηλ: Latvija Merck Serono Pārstāvniecība C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kauņa, Lietuva Tel: Polska Merck Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie Warszawa Polska Tel.: Portugal Merck, s.a. Rua Alfredo da Silva, 3-C P Lisboa Tel: România MERCK d.o.o., Dunajska cesta 119 SI-1000 Lubliana, Slovenia Tel: Slovenija MERCK d.o.o. Dunajska cesta 119 SI-1000 Ljubljana Tel: Slovenská republika Merck spol. s r.o. Tuhovská 3 SK Bratislava Tel: Suomi/Finland Merck Oy Pihatörmä 1 C FI Espoo Puh/Tel: Sverige E. Merck AB S Stockholm Tel: United Kingdom Merck Serono Ltd Bedfont Cross, Stanwell Road Feltham, Middlesex TW14 8NX Tel:

24 Lietuva Merck Serono Atstovybė C/o Ares Trading SA Baltic States Zamenhofo 11-3, LT Kaunas Tel: Tato příbalová informace byla naposledy schválena Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMEA): Na těchto stránkách naleznete též odkazy na další webové stránky, týkající se vzácných onemocnění a jejich léčby. 24