VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY

Transkript

1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII ÚNOR 2008 ČÍSLO 1 PSYCHOLOGICKÁ A PSYCHOSOCIÁLNÍ INTERVENCE U ONKOLOGICKÝCH NEMOCNÝCH VÝZNAM A POSTAVENÍ V KOMPLEXNÍ PROTINÁDOROVÉ TERAPII Z POHLEDU ONKOLOGA 1, 2 Ladislav SLOVÁČEK, 3 Birgita SLOVÁČKOVÁ, 1, 2 Ladislav JEBAVÝ, 2 Martin BLAŽEK, 1, 2 Jan M. HORÁČEK 1 Univerzita obrany, katedra válečného vnitřního lékařství Fakulty vojenského zdravotnictví, Hradec Králové 2 Oddělení klinické hematologie II. interní kliniky Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové 3 Psychiatrická klinika Fakultní nemocnice a Lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Hradci Králové Souhrn Autoři formou přehledového článku popisují problematiku psychologické a psychosociální intervence u onkologických nemocných, její význam a postavení v komplexní protinádorové terapii. Klíčová slova: Psychologická intervence; Psychosociální intervence; Onkologický pacient; Nádorové onemocnění; Kvalita života. Psychological and Psychosocial Intervention in Oncological Patients Their Importance and Position in Global Antitumorous Therapy from the Oncologist s Point of View Summary The authors present the problems of psychological and psychosocial intervention in oncological patients, their importance and position in global antitumorous therapy. Key words: Psychological intervention; Psychosocial intervention; Oncological patient; Malignant disease; Quality of life. Úvod Maligní nádorové onemocnění lze charakterizovat jako neregulovatelný růst buněk, který je autonomní povahy. Tato buněčná proliferace je spojena s poruchou kontrolních mechanismů a s alterací buněčné diferenciace. Nekontrolovaný růst buněk vede ke zvětšení takto postižené tkáně, která může stlačovat okolní struktury, nebo k postupné invazi do okolních struktur a k metastazování (16, 17, 18, 28). Vzhledem k rostoucí průměrné délce života výskyt onemocnění rakovinou v populaci stoupá. Roste i počet lidí, kteří rakovinu přežijí. Přesto pro řadu lidí je toto onemocnění chápáno jako rozsudek smrti, někteří na něj nahlížejí spíše jako na onemocnění chronické, nebo dokonce vyléčitelné. V každém případě je tato diagnóza pro pacienty šok. Pacienti s rakovinou se musí vyrovnat s pocitem nejistoty týkajícím se jejich dalšího života, s nežádoucími vedlejšími účinky protinádorové terapie, s pocity izolace, stigmatizace a viny. Tschuschke (28) uvádí, že diagnóza rakoviny vyvolá v každém postiženém jedinci existenční krizi (situační požadavky překročí možnosti zvládání jedince, pacienti si často stěžují na pocit ztráty osobní kontroly). K úspěšnému zvládání nemoci je tedy nutné využít i podpůrné metody, které by vedly ke znovuzískání určité kontroly pacienta nad danou situací.

2 2 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 Protinádorová terapie Základními metodami v léčbě maligního nádorového onemocnění jsou biomodulační metody, tj. léčba chirurgická (radikální výkony x paliativní výkony x kombinové výkony), chemoterapie (systémová x regionální x kombinovaná, léčebná x paliativní, neoadjuvantní x adjuvantní), imunoterapie (samotná, tj. v monoterapii x v kombinaci s chemoterapií, tzv. imunochemoterapie), radioterapie (celotělová x lokálně ohraničená, zevní x vnitřní). Tyto základní metody jsou pak doplňovány specifickými modalitami (např. transplantace krvetvorných buněk apod.) (17, 25). Klasická medicína se dlouhou dobu zaměřovala pouze na biologii nádoru a příliš nebrala v úvahu psychologické a sociální faktory, které vstupují do interakce s nádorovým onemocněním (18). V posledních padesáti letech se objevuje stále více studií, které ukazují příznivý vliv psychosociálních opatření na průběh maligního nádorového onemocnění. Podle Tschuschkeho (28) je nutno psychologickou intervenci chápat jako metodu podpůrnou a doplňující, nikoli jako náhradu léčebných postupů. Chceme-li tedy pojmout protinádorovou terapii komplexně, měla by zahrnovat 3 okruhy (6, 7, 18, 26, 28): 1. biologický okruh (chirurgická léčba, chemoterapie, imunoterapie, radioterapie apod.); 2. psychologický okruh (psychologická intervence systematicky aplikovaná profesionálními psychology a psychoterapeuty); 3. sociální okruh (sociální opora přítomnost jiného člověka, který na postiženého jedince příznivě působí, užší rodina, širší přátelské a pracovní vztahy). Biologické, psychologické a sociální okruhy jsou v neustálé interakci (viz obr. 1) a často lze velmi obtížně odlišit, které z nich právě působí významněji (18, 28). Fáze prožívání maligního nádorového onemocnění Maligní nádorová onemocnění se vyznačují ve svém průběhu charakteristickými fázemi prožívání (5, 6, 7, 18, 27, 28). Tschuschke (28) je rozděluje na fázi diagnózy, léčby, remise, recidivy, pokročilého stadia nemoci a terminálně paliativní stadium. 1. Diagnóza nemoci Tato fáze představuje šok a strach, člověk je konfrontován s vlastní smrtelností, existencionálními otázkami. 2. Léčba nemoci Krize se týkají bolestivých a zatěžujících léčebných zákroků, negativních účinků léčby, ubývání psychických a fyzických sil. Biologický okruh - chirurgická léčba - chemoterapie - imunoterapie - radioterapie - modality Psychologický okruh - osobnostní charakteristiky - aplikovaná psychoterapie Sociální okruh - užší rodina - širší přátelé, pracovní vztahy Obr. 1: Obecný princip protinádorové terapie modifikováno podle Tschuschkeho (28)

3 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 3 3. Remise nemoci Mohou převládat pocity strachu z recidivy. Běžné jsou hypochondrické obavy, zejména před kontrolními vyšetřeními. 4. Recidiva nemoci První recidiva nemoci je prožívána jako nejvíce stresující událost v průběhu celé nemoci. Je to podobné, ale jistě intenzivnější než u zjištění nemoci. Pacient je frustrován, že nemoc zvítězila nad léčbou. 5. Pokročilé stadium nemoci Opakovaná léčba je neúčinná, hledají se nové formy léčby, užití některých velmi agresivních je nerealistické. Krize se opakují, manifestují se panikou a strachem. Pacient se často uchyluje k alternativním metodám, má pocit, že klasická medicína v léčbě jeho nemoci selhala. 6. Terminálně paliativní stadium nemoci Je nutno se zaměřit na nepříjemné symptomy, zajistit psychickou úlevu. Psychosociální intervenční metody Psychosociální intervenční metody zahrnují (5, 6, 18, 27, 28): 1. psychologicko-psychoterapeutické intervence 2. sociální oporu Ad 1. Psychologicko-psychoterapeutické intervence a) vzdělávací a na informacích založené metody zprostředkování znalostí a poznatků vztahujících se k nemoci a technikám léčby informace o emocionálních aspektech apod. b) behaviorální metody progresivní svalová relaxace hypnóza dechové techniky meditace biofeedback vizualizace c) individuální terapie zaměřena zejména na schopnost empatie d) skupinová terapie zaměřena na zvládání rakoviny, život s touto nemocí skupina může zajišťovat také psychosociální podporu, může využít také faktory, které se nemohou objevit při individuální terapii (altruismus, katarze, koheze soudržnost skupiny, rekapitulace primární rodiny, univerzalita utrpení, zpětná vazba) Cílem těchto léčebných opatření je zmírnit pocity osamělosti, zredukovat strach z protinádorové terapie, snížit projevy zoufalství a deprese, objasňovat možná nedorozumění či chybné informace, zmírnit pocity izolace, beznaděje, opuštěnosti. Vést pacienta k větší zodpovědnosti za vlastní uzdravení, zlepšit spolupráci se zdravotníky a v neposlední řadě zlepšit celkovou kvalitu života (18, 28). Ad 2. Sociální opora Profesionální psychosociální pomoc pravděpodobně nemůže být příliš úspěšná bez důležité vztahové cesty. Nejdůležitějším zdrojem sociální opory je pro pacienta nejužší rodinný kruh, přátelé. Zajišťují pocit nevyřazenosti, pocit hodnotného bytí, pocit podpory při zvládání nemoci (18, 27, 28). K dosažení co největší efektivity je nejlépe u pacientů s maligním nádorovým onemocněním kombinovat metody, které jim budou ušity na míru. Tak je možno snížit pocity zoufalství, deprese, strachu, vytvořit strategii zvládání (coping), posílit chuť do života, v neposlední řadě zvýšit celkovou kvalitu života (18, 20, 27, 28). Kvalita života onkologických nemocných Kvalita života je definována jako subjektivní posouzení vlastní životní situace (1, 2, 3, 9, 10, 13, 14, 23, 24, 25, 26, 27). Ferrell (8) a Grant (10) uvádějí, že definice kvality života vychází z tzv. koncepčního modelu kvality života, který je dán 4 doménami plnohodnotného života jedince: 1. fyzický stav (mobilita, nutrice, sexuální stav, infertilita apod.), 2. psychický stav a psychologické aspekty (poruchy přizpůsobení, afektivní poruchy, obavy z návratu onemocnění, obavy z přidružených onemocnění apod.), 3. sociální stav (návrat do pracovního procesu, rodinné a přátelské vztahy, finanční zajištění nemocného apod.), 4. spirituální aspekty (religiozita, koníčky, aktivita ve volném čase apod.) (pro ilustraci viz obr. 2).

4 4 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 Fyzický stav nutrice sexuální stav, infertilita pohybová aktivita Maligní nádorové onemocnění Psychický stav a psychologické aspekty úzkost deprese obavy z návratu onemocnění obavy z přidružených onemocnění Sociální stav finanční situace/zázemí návrat do pracovního procesu rodinné a přátelské vztahy Spirituální stav religiozita zájmy, záliby, koníčky aktivita ve volném čase Obr. 2: Koncepční model kvality života onkologických nemocných modifikováno podle Ferrella (8) a Granta (10) Psychický stav a psychologické aspekty versus kvalita života onkologických nemocných Harder uvádí (11) jako nejčastější změny psychického stavu u nemocných s hematoonkologickým onemocněním: 1. sociální izolaci, 2. ztrátu motivace, 3. depresi, 4. anxietu. Názor Hardera doplňuje De Souza (4) o poznatek, že výše uvedené psychické obtíže jsou důsledkem fyzického a mentálního vyčerpání v průběhu náročného procesu protinádorové terapie. Někteří autoři, např. Molassiotis (20, 21), popisují specifické rozdíly v psychické dysfunkci u nemocných s hematoonkologickým onemocněním léčených transplantací krvetvorných buněk. U kohorty nemocných po autologní transplantaci autor zaznamenal více projevů anxiety a deprese. Opačný názor má Fradique (9), jenž poukazuje na to, že neexistují zásadní rozdíly mezi typem transplantace krvetvorných buněk a projevy anxiety a deprese. Sociální stav versus kvalita života onkologických nemocných Podle Haupta (12) mají někteří nemocní s hematoonkologickým onemocněním problémy v osobním životě, respektive v osobních vztazích, vycházející zejména z projevů jejich emoční lability, někdy až s projevy agresivního chování. Autor (12) dále uvádí, že vztah mezi partnery bývá obvykle pod značným tlakem. Mnoho nemocných po ukončení protinádorové terapie uvádí nejrůznější obtíže spočívající v jejich sociálních interakcích, obtížnějším chápání a porozumění. Hayese (13) tyto změny dává do souvislosti se změnami fyzického stavu, zejména pak vliv přetrvávající únavy, a v neposlední řadě s osobními změnami (změny ve vnímání sebe samotného změny identity, pocity sebeobviňování se, pocity studu a frustrace). Zásadní problém týkající se sebeobviňování a zejména pak frustrace u onkologických nemocných vidí Molassiotis (20, 21) a Toy (27) ve finančních obtížích daných ztrátou zaměstnání vlivem dlouhodobé pracovní neschopnosti. Stran kompenzace těchto obtíží je zapotřebí klást důraz na rodinu a přátele umožňující návrat nemocného do společnosti, tzv. socializace nemocného. Rodina a přátelé zabrání sociální izolaci nemocného a umožní obnovit jeho sociální role po náročné protinádorové terapii. Podle Saleha (24) rodinný stav a s ním spojené fungující rodinné a přátelské zázemí velmi pozitivně ovlivňuje kvalitu života onkologických nemocných po transplantaci krvetvorných buněk. Proces protinádorové terapie z pohledu samotného pacienta je velmi náročný, zejména pak z hlediska časového. Pacient se v průběhu protinádorové terapie dostává do role sociálně izolovaného člověka a fungující rodinné a přátelské zázemí je jedním z možných východisek, jak této sociální izolovanosti předejít. Obdobný trend nachází Heinonen (14, 15) u skupiny hematoonkologických nemocných léčených transplantací krvetvorných buněk, který poukazuje na vyšší kvalitu života u pacientů/pacientek ženatých/vdaných, dáno do souvislosti s dostatečným rodinným a sociálním zázemím, naopak nižší kvalitu života u rozvedených pacientů/pacientek s deficitem rodinného a sociálního zázemí.

5 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 5 Autor rovněž porovnal kvalitu života u rozvedených mužů a žen, přičemž dospěl k závěru, že rozvedení muži mají nižší kvalitu života v porovnání s rozvedenými ženami. Týž autor (14, 15) dále uvádí, že nejpravděpodobnějším důvodem je přetrvávající sociální izolovanost u rozvedených mužů po transplantaci krvetvorných buněk. Dalším z autorů potvrzujících výše uvedený trend, tj. lepší kvalita života nemocných s dostatečným rodinným zázemím, je Boyle, podle něhož rodinný stav a s ním spojené uspokojivé sociální zázemí pozitivně ovlivňuje kvalitu života nemocných. Zajímavé poznání v této problematice přináší Baker (1), který prokázal obtížnější začleňování pacientů po náročné protinádorové terapii do rodinného a přátelského prostředí v důsledku psychických obtíží úzkost, deprese, stigmatizace onemocněním. Spirituální aspekty versus kvalita života onkologických nemocných Podle Pospíšilové (22) souvisí opravdová kvalita života s duchovním růstem člověka. Jde tu o skutečné vnitřní bohatství, které nikdo nikomu nemůže dát, ani vzít. V neposlední řadě jde o hodnoty tvůrčí, zážitkové a zejména pak postojové, které podle Pospíšilové křesťanská tradice nazývá ctnostmi. Změny v hodnotovém žebříčku u onkologických nemocných, konkrétně u nemocných léčených transplantací krvetvorných buněk, zaznamenal Entonen (7). Tyto změny mnohdy obnášejí upuštění od nejrůznějších aktivit, včetně zájmů a zálib. Zásadní změny u této kohorty nemocných s náboženským vyznáním prokazuje Boyle (3), který uvádí, že věřící nemocní vykazují mnohem vyšší kvalitu života v porovnání s nemocnými bez náboženského vyznání. Závěr Lze konstatovat, že psychologická a psychosociální intervence má své pevné a nepostradatelné postavení v komplexní péči o onkologického nemocného. Její význam je soustředěn zejména na osobnostní charakteristiky onkologických nemocných, sociální oporu a aplikovanou psychoterapii u této specifické kohorty nemocných. Oba typy interakcí napomáhají klinickému onkologovi vnímat změny ve zdravotním stavu onkologického nemocného v širším úhlu pohledu. Právě tyto informace obohacují naše poznání o potřebách pacienta, a mohou tak významně přispět ke zkvalitnění péče. Také umožní odhalit mechanismy, které modifikují vznik a průběh onemocnění. Velmi dobré zkušenosti, zejména pak v zahraničí, jsou s tzv. Quality of Life Team (25). Tyto týmy jsou personálně složeny z ošetřujícího lékaře-onkologa, středního a vyššího zdravotnického personálu se specializací na klinickou onkologii edukovaného v problematice kvality života onkologických nemocných, klinického psychologa, psychoterapeuta, sociálního pracovníka a data managera. Důvodem, proč zřizovat tyto speciální týmy je, že péčí o nemocného a jeho rodinu je připravováno prostředí, do kterého se nemocný vrací po proběhlé transplantaci krvetvorných buněk a které ovlivňuje jeho adaptaci (19, 25). Tento článek je pouze přehledový, podrobněji je tematika psychosociální intervence zpracována v celé řadě monografií, z nichž některé jsou uvedeny v seznamu použité literatury. Literatura 1. BAKER, F., et al. Reintegration after bone marrow transplantation. Cancer Pract., 1999, vol. 7, no. 4, p BLOCK, HI. The role of the self in healthy cancer survivorship: a view from the front lines of treating cancer. J. Mind-Body Health, 1997, vol. 13, p BOYLE, D., et al. Caregiver quality of life after autologous bone marrow transplantation. Cancer Nurs, 2000, vol. 23, no. 3, p DE SOUZA, CA., et al. Quality of life in patients randomized to receive a bone marrow or a peripheral blood transplantation. Haematologica, 2002, vol. 87, no. 12, p DUNKEL-SCHETTER, C., et al. Patterns of coping with cancer. Health Psychol., 1992, vol. 11, p EDMAN, L., et al. Health-related quality of life, symptom distress and sense of coherence in adult survivors of allogeneic stem-cell transplantation. Eur. J. Cancer Care, 2001, vol. 10, no. 2, p ENTONEN, A. Adaptation to severe intestinal GVHD after BMT. EBMT Nurses Group Newsletter, 1992, vol. 2, p FERRELL, BR. GRANT, MM. Quality of Life Scale: Bone Marrow Transplant. In Quality of Life from Nursing and Patient Perspectives: Theory, Research, Practice. 2 nd ed. Jones and Bartlett Publishers, 2003, p FRADIQUE, E., et al. Contribution to the panel discussion on quality of life. EBMT Nurses Group Newsletter, 1992, vol. 1, p GRANT, MM., et al. Measurement of quality of life in

6 6 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 bone marrow transplantat survivors. Qual Life Res., 1992, vol. 1, no. 6, p HARDER, H., et al. Cognitive functioning and quality of life in long-term adult survivors of bone marrow transplantation. Cancer, 2002, vol. 95, no. 1, p HAUPT, K. Quality of Life after Bone Marrow Transplantation. EBMT Nurses group Newsletter, 1992, vol. 2, p HAYES, S., et al. Quality of life changes following peripheral blood stem cell transplantation and participation in a mixed-type, moderate-intensity, exercise program. Bone Marrow Transplant, 2004, vol. 8, no. 6, p HEINONEN, H., et al. Gender-associated differences in the quality of life after allogeneic BMT. Bone Marrow Transplant., 2001, vol. 28, no. 5, p HEINONEN, H., et al. Quality of life and factors related to perceived satisfaction with quality of life after allogeneic bone marrow transplantation. Ann. Hematol., 2001, vol. 80, no. 3, p CHOVANCOVÁ, Z. VAŠKOVÁ, J. Diagnóza nádor a co dál. Praha, Grada, KLENER, P., aj. Klinická onkologie. Praha, Grada, KŘIVOHLAVÝ, J. Pychologie nemoci. Praha, Grada, MESANYOVÁ, M. ŠIMEK, J. Transplantace kostní dřeně z pohledu pacienta. Prakt. Lék., 2004, roč. 84, č. 9, s MOLASSIOTIS, A. Further evaluation of a scale to screen for risk of emotional difficulties in bone marrow transplant recipients. J. Adv. Nurs, 1999, vol. 29, no. 4, p MOLASSIOTIS, A., et al. Psychological and physical difficulties in patients post BMT. EBMT Nurses Group J., 1994, vol. 1, p POSPÍŠILOVÁ, J. Úvod do spirituality. (Studijní skripta). Praha, Olomouc, Institut Františkánských studií, SALAJKA, F. Kvalita života onkologicky nemocných kritérium úspěšnosti naší péče. Klin. Onkol., 2001, roč. 1, s SALEH, US. BROCKOPP, DY. Quality of life one year following bone marrow transplantation: psychometric evaluation of the quality of life in bone marrow transplantation survivors tool. Oncol. Nurs Forum, 2001, vol. 28, no. 9, p SLOVACEK, L. SLOVACKOVA, B. JEBAVY, L. Global Quality of Life in Patients Who Have Undergone the Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Finding from Transversal and Retrospective Study. Exp. Oncol., 2005, vol. 27, no. 3, p STABLOVÁ, A. Kvalita života dialyzovaných nemocných. Praha, UK FTVS TOY, A. Out pateint care following bone marrow transplantation. Proceedings of the 5 th Meeting of the EBMT Nurses Group 1989, Badgastein, Austria. 28. TSCHUSCHKE, V. Psychoonkologie. Praha, Portál, Korespondence: Mjr. MUDr. Ladislav Slováček, Ph.D. Univerzita obrany Fakulta vojenského zdravotnictví Katedra válečného vnitřního lékařství Třebešská Hradec Králové ladislav.slovacek@seznam.cz Do redakce došlo

7 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 7 VYUŽITÍ VYTYPOVANÝCH MARKERŮ CELULÁRNÍ IMUNITY V PÉČI O POOPERAČNÍ SIRS A SEPSI 1 Richard KAHLICH, 1 Miloš DOBIÁŠ, 1 Martin STŘÍTESKÝ, 2 Helena MAREČKOVÁ, 3 Ladislav KRAJČI 1 Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze 2 Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky Všeobecné fakultní nemocnice a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy v Praze 3 Centrum ambulantní zdravotní péče, Ústřední vojenská nemocnice Praha Souhrn Autoři prohloubili tematiku diferenciace SIRS a sepse s vyvážením imunitních přístupů a zdrženlivé a cílené antibiotické politiky z předchozího sdělení Klinicko-mikrobiologické a imunologické aspekty péče o kardiochirurgické pacienty (7). Potvrdil se mimořádný význam nižších hladin prokalcitoninu při odlišení čistého SIRS od sepse. Vyšetření stavu celulární imunity (CI) je cenné pro hodnocení obrany proti infekci, posuzování systémového zánětu a eventuální imunointervenci. Na příkladech krátkodobého i delšího sledování pacientů se potvrdily dříve vytypované metody, jako je počet obecných lymfocytů, subpopulací T-lymfocytů, CD a nověji stanovení intracelulárních cytokinů, zejména antiinflamatorního IL-10 a proinflamatorních TNFα, INFγ a IL-2. Jsou zmíněny případy úplné absence znaků CD, prognostické rysy CI, problémy s poznáním hyperinflamatorního SIRS a hypercars a objektivní potíže s hodnocením intervence Immodinem u jednotlivců. Diagnostika stavu CI a eventuální imunointervence by se měly stát standardními součástmi pooperační i ostatní intenzivní péče ve spolupráci intenzivistů a imunologů. Klíčová slova: SIRS; Celulární imunita (CI); Subpopulace T-lymfocytů; Cytokiny; Imunomodulace (prokalcitonin). The Use of Selected Cellular Immunity Markers in the Care for Post-Operational SIRS and Sepsis Summary The authors elaborated the theme Differentiation of SIRS sepsis with balancing of the immune approaches and a reserved and target antibiotic policy from the previous report Clinical, microbiological and immunological aspects of cardiosurgical patients care (7). They confirmed the extreme importance of lower procalcitonine levels for differentiation of clear SIRS from sepsis. Examination of cellular immunity (CI) condition is necessary for the evaluation of defence against infection, assessment of systemic inflammation and possible immunointervention. Short-time as well as longer monitoring of patients certified the earlier selected methods such as the number of common lymphocytes, subpopulations of T-lymphocytes, CD and newly determination of intracellular cytokines, especially anti-inflammatory IL-10 and pro-inflammatory TNF alpha, INF gamma and IL-2. The authors also mention cases of entire absence of CD signs, prognostic CI features, problems with recognition of hyperinflammatory SIRS and hyper CARS, and objective difficulties with evaluation of Immodin intervention in individuals. Diagnostics of CI condition and possible immunointervention should become a standard part of post-operational as well as other intensive care in cooperation of intensivists and immunologists. Key words: SIRS; Cellular immunity (CI); Subpopulation of T-lymphocytes; Cytokines; Immunomodulation (Procalcitonine). Úvod V přehledném sdělení Klinicko-mikrobiologické a imunologické aspekty péče o kardiochirurgické pacienty jsme zveřejnili koncepci vyjádřenou tezí Diferenciace SIRS a sepse s vyvážením imunitních přístupů a zdrženlivé a cílené antibiotické politiky (7). V souboru 4599 kardiochirurgických operantů převládal infekcí nekomplikovaný čistý SIRS s incidencí 0,5 1,3 % oproti sepsi s pouhými 0,1 %. Tento příznivý efekt jsme považovali za globální výsledek dvou složek. Racionální ATB politika omezovala infekci a nežádoucí účinek ATB, časná a v té době často až preventivní imunomodulace omezila výskyt vyšších forem SIRS a mobilizovala obranu proti infekci. I tak ovšem představuje imunologická problematika relativně autonomní složku, které jsme se

8 8 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 rozhodli věnovat zvýšenou pozornost v druhé etapě od roku 2004 s tím, že jsme prohloubili imunologické monitorování a imunointervenci u jednotlivých vybraných pacientů. Vyšetřovali jsme subpopulace CD, prokalcitonin (PCT), obecné lymfocyty a nově jsme zavedli sledování 6 vybraných cytokinů (IL-10, IL-12, IL-2, IL-4, INFγ, TNFα). V roce 1992 publikovala komise expertů definici neinfekčního SIRS jako zánětlivé odezvy na klinické inzulty k odlišení od sepse, kde se jako spouštěč uplatňuje infekce (1). Příznaky jsou identické a převažuje horečka nad 38 ºC, tachypnoe nad 20/min, tachykardie nad 90/min a leukocytóza nad /µl. Zatímco se dosud platná oficiální stupnice závažnosti ubírá výhradně po linii infekční sepse s gradací od počínající orgánové dysfunkce (severe sepsis) přes pokles cévní rezistence (septic shock) až k selhávání orgánů (MODS, MOF), převládal v naší sestavě nekomplikovaný čistý SIRS se svou úplnou vývojovou linií, tj. severe SIRS, SIRS-šok, SIRS- -MODS (MOF). Incidence vyšších forem počínajíc severe SIRS se pohybovala kolem 0,8 % (7). Prokalcitonin v diferenciální diagnostice čistého SIRS a sepse Naše výsledky odpovídaly údajům v literatuře, zdůrazňující využití prokalcitoninu pro odlišení SIRS, který je na rozdíl od CRP spojen se signifikantně nižšími hodnotami než sepse (4, 14, 15, 16). Z přesné prospektivní studie Selberga (15) např. vyplývá, že je SIRS provázen hodnotami kolem mediánu 3 ng/ml (rozpětí 0,7 29,5 ng/ml) na rozdíl od sepse s mediánem 17 ng/ml (rozpětí 0,9 351 ng/ml), p = 0,003. V našich 17 případech SIRS (z toho 9krát provleklý) byly hodnoty nižší než 2,5 ng/ml, v jednom případě pneumonie a 1 sepse alespoň 7 ng/ml. Ve třech případech, kdy SIRS předcházela infekční plicní epizoda, konvertoval vysoký PCT do nízkých hodnot odpovídajících SIRS, který následoval. Význam mezních hodnot je třeba posuzovat ve vztahu k celkovému klinickému obrazu. Pravidelným vyšetřováním PCT se stala prakticky bezpečnou diagnostika čistého SIRS v případech jasné bakteriologické negativity a absence symptomů orgánové infekce (chybí septické ložisko). Na rozdíl od sepse nastupuje čistý SIRS mnohem dříve pooperačně, i když se občas vyskytne opožděný čistý SIRS. Pro hyperinflamatorní čistý SIRS je typická propast mezi hypergranulocytózou (alespoň /µl) a extrémní lymfopenií (kolem 1 2 %) (7). Kandidaturu pacienta na SIRS opodstatňují poruchy cirkulace (nízký srdeční výdej), nadměrné trvání operace, orgánová dispozice, krvácení a perioperační komplikace. Zvláštní pozornost je třeba věnovat správné interpretaci souběžných bakteriologických nálezů (rozlišení kontaminace vzorku, kolonizace a infekce). Fenomén mizení znaků CD Může jít buď o kritický úbytek řádově od desítek do jednotek, nebo o úplné vymizení elementů CD. V sestavě 45 našich pacientů předcházela ve 4 případech ztráta CD letálnímu exitu, 2krát vymizely nebo kriticky klesly CD uprostřed péče o kriticky nemocného (tabulka 4), objevily se nebo významně stouply po zásahu Immodinem. Uvedená pozorování lze chápat jako znaky špatné prognózy při hroucení organismu, jindy jako znak výzvy k imunomodulačnímu zásahu a eventuálně i jako znak dobré prognózy, dojde-li k obnově znaků CD. Na druhé straně jsme viděli u mnoha pacientů a zvlášť pak u 12 kriticky nemocných pacientů po operaci vztah mezi dobrým stavem CI a příznivým konečným výsledkem pooperační péče. K dobré prognóze může přispět i zjištění příznivého složení cytokinů. Na druhé straně se může vyvinout nečekaně těžký SIRS po zdařilé operaci s výrazným zhoršením CD teprve po zátěži. Nabízí se představa o roli genetické dispozice. Zkušenosti k diagnostice extrémních situací V souvislosti s využíváním znaků CD ještě připojujeme zkušenosti s interpretací a využitím fenotypu CD8, který zahrnuje cytotoxické T-lymfocyty a potenciál supresorických imunocytů. Týká se to hlavně diagnostiky prolongovaného SIRS a hyper- CARS, které jsme uvedli v předchozím sdělení na obrázku 3 (7). Zjištění nízkého CD8 může klamat, neboť zdrojem antiinflamatorního cytokinu IL-10 jsou ještě i Th2 a supresorické monocyty, které všechny zpětně regulují zánět (za 3 roky jsme pozorovali 14 takových případů). K průkazu hyper- CARS disponujícího pacienta k imunosupresi a infekčním komplikacím nemůže chybět důkaz nadprodukce IL-10 a nejlépe též PgE2, nedostatek proximálního monokinu TNFα a snížení exprese HLA- -DR na monocytech (13).

9 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 9 Pokud jde o hyperinflamatorní SIRS, trpí jeho exaktní průkaz tím, že se na tuto maligní perakutní odrůdu SIRS včas nemyslí a nevyšetřují se CD, cytokiny a PCT. Sami jsme takto propásli 7 vysoce suspektních případů. Řešení takových včas diagnostikovaných případů vidíme v současné době v nasazení kortikoidů. Je ovšem otázka, zda budou stačit nízké dávky kolem 300 mg/den, které jsou schopny podle recentních publikací (8, 9) tlumit intenzivní proinflamatorní proces. Snahy o prevenci systémového zánětu jednorázovou předoperační dávkou kortikoidů (3) se zdají být v principiálním rozporu s obranným potenciálem zánětu. Diskuse k imunologickým aspektům pooperační péče Opomeneme-li nepraktické dělení imunity na přirozenou a získanou, pokusíme se o zhodnocení humorální a celulární složky v pooperační péči. Prvky humorální imunity stojí poněkud v pozadí. V úloze diagnostik figurují hlavně komplementový systém a proteiny akutní fáze jako markery zánětu. Pokud jde o imunoglobuliny, používáme je při snížené hladině jen zřídka, a to při zvýšených nárocích na slizniční imunitu a ve snaze dodat opsoniny (hlavně při gramnegativní sepsi) nebo antiendotoxinové protilátky. Naproti tomu považujeme za zpozdilé, pokud se zanedbává problematika adaptivní celulární imunity. Na jedné straně zajišťuje ve srovnání s vrozenou imunitou (nezprostředkovaná fagocytóza) vysoce účinnou obranu proti infekci danou zapojením T-lymfocytů (Th1) a jejich cytokinů (INFγ, IL-2) do široké kooperace vyúsťující v podobě aktivovaných makrofágů a aktivních granulocytů (mikrofágů). Na straně druhé mají nedoceněný význam aspekty CI o negativních dopadech zvrhlé a nekontrolované aktivity cytokinů (TNFγ, IL-1, IL-6, IL-8), které vedou k rozvoji severe SIRS, SIRS-MOF či sepse. Na dysfunkci orgánů se v oblasti mikrocirkulace podílejí především prokoagulačně laděný poškozený endotel, eikosanoidy v čele s PgE2 a hyperaktivní neutrofily jako intra- a extravaskulární patogenetický faktor. Při intravaskulární obstrukci (DIK) a snížené cévní rezistenci pak dochází k malperfuzi orgánů. To vše lze nejen monitorovat markery CI, ale také ovlivnit užitím vhodných imunomodulátorů. Tyto aspekty jsme postrádali v recentním kompilátu věnovaném potřebám anesteziologů (10). Roste význam nejnovějších poznatků o zdárném hojení podmíněném rezolucí obranných proinflamatorních faktorů CI (2). Uvádíme několik poznámek k námi vytypovaným markerům, které mohou konzistentně odrážet aktuální stav CI. I když jsou subpopulace CD zachycené v periferním oběhu jen hrubým obrazem skutečného stavu v tkáních, ukazuje dostatečná hladina CD3 a CD4 dobrý potenciál obranného zánětu, který lze v případě CD4 (směs Th1 a Th2) pro zvláštní účely upřesnit vyšetřením jimi produkovaných cytokinů IL-2 a INFγ (Th1) a IL-10 a IL-4 (Th2). Nízké počty těchto CD jsou výzvou k imunointervenci. Ošidná bývá často nízká hladina CD8 (cytotoxické a supresorické Tc/s). Hladina IL-10 může býti při nízkém CD8 ve skutečnosti vysoká vzhledem k tomu, že je IL-10 produkován i buňkami TH2 a supresorickými monocyty. Kinetika CD včetně situací po imunointervenci může být obleněná, což platí především o CD8 (Tc/s). Zatím jsme v literatuře nenarazili na fenomén kritické deprese znaků CD, který jsme viděli preterminálně a u kriticky nemocných v malnutrici. Užitečným a jednoduchým indikátorem je celkový počet obecných lymfocytů (požadavek alespoň 1000/µl) s tím, že asi 70 % jsou T-lymfocyty. Nízký počet kolem 3 % v diferenciálu je těsně pooperačně přijatelný, v dalším pooperačním průběhu jej však považujeme za výzvu k aplikaci Immodinu. Je třeba zvážit, že úbytek může být dán nejen apoptózou (6), ale i únikem do zánětlivých zón či do lymfatických prostor, kde komunikují s buňkami prezentujícími antigen (APC). Funkce cytokinů jsou bohatě popsány v literatuře (např. 11). V prvním přiblížení je lze zhruba dělit na proinflamatorní (většina) a antiinflamatorní (IL-10, IL-4). Vyvážení obou skupin je základním předpokladem pro znovunastolení homeostázy. Při interpretaci lze využívat znalosti o specifických funkcích cytokinů, které se v praxi vyšetřují. TNFα je spolu s multivalentním IL-1 hlavním proinflamatorním cytokinem. Stimuluje klidové Th0 k diferenciaci na Th1, které rozvíjejí obranný zánět (forward regulation). TNF aktivuje endotel a neutrofily, podporuje i tvorbu eikosanioidů. Při nekontrolované nadprodukci má autoagresivní a hyperkoagulační potenciál. Jeho nedostatek přispívá spolu se snížením exprese HLA-DR na monocytech k imunoparalýze. Stejně jako IL-1 vede klinicky k vazodilataci, zvýšené permeabilitě a snižování cévní rezistence. Je pyrogenní.

10 10 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 IL-12 výrazně podporuje aktivity Th1, přispívá k obraně proti infekci, může však vést i k autoagresi. IL-2 je růstový faktor pro CD4, CD8, NK a B-buňky. Indukuje diferenciaci Th1 v obraně proti infekci. INFγ je vysoce účinný cytokin TH1, který zajišťuje důležitou kooperaci těchto helperů s monocytomakrofágovým systémem a stimuluje granulocyty a NK. Intenzifikuje fagocytózu včetně účinné intracelulární baktericidie. Inhibuje Th2 a tím i humorální aktivitu B-buněk směrem k alergii. Zcela mimořádný význam pro analýzu klinických studií připisujeme informacím o pohybu antiinflamatorního cytokinu IL-10, který inhibuje monocyty na prvním stupni forward regulation, a umožňuje tak zpětnou regulaci obranného zánětu a následnou regeneraci tkání. Zejména šetří srdce a plíce a snižuje následky ischémie a reperfuze (5). Jeho nedostatek může vést k rychlému rozvoji hyperinflamatorního SIRS nebo k prolongovanému SIRS. Jeho přebytek může společně s PgE2 vyvolat hypercars s imunosupresí a rozvojem infekce (7). IL-10 podporuje humorální linii aktivací B-buněk. Podobné aktivity má i cytokin IL-4. Pokud jde o IL-1, aktivuje podobně jako TNF T-lymfocyty, makrofágy a endotel. IL-8 podporuje aktivaci, chemotaxi a adhezi granulocytů k endotelu. IL-6 může být proinflamatorní i antiinflamatorní, indukuje proteiny akutní fáze. Je pyrogenní podobně jako TNF, IL-6, interferon γ, leukotrieny a PGE2. Kinetika cytokinů je živější než u subpopulací. Často se střídají nebo prolínají a mají svou logiku ve vztahu ke klinickému obrazu, imunomodulačním zásahům a regulaci zánětu. V literatuře jsme nenalezli žádnou studii, jež by sledovala u jednotlivců vztahy mezi markery CI a klinickým průběhem SIRS nebo sepse s užitím PCT a uváděla pokusy o hodnocení imunomodulátorů. Pokusy hodnotit účinek Immodinu u jednotlivců Immodin je nízkomolekulární dialyzát lidských leukocytů. Normalizuje celulární imunitu, podporuje obranný zánět a jeho zpětnou regulaci, posiluje fagocyty a intracelulární baktericidii (12). Neviděli jsme účinek Immodinu nasazeného pozdě, teprve ve stadiu SIRS-MODS (7 případů). Zvláště nepříznivým faktorem může být snížení srdečního výdeje s dopadem na mikrocirkulaci. V nižších stadiích může být indikace k nasazení Immodinu čistě klinická s uvážením celkového stavu pacienta. Přímou výzvou k nasazení Immodinu je kritické snížení obecných lymfocytů pod 1000/µl a snížení CD3, CD4 a CD8 včetně disharmonie mezi nimi. V posledních 2 letech jsme z úsporných důvodů významně omezili čistě preventivní aplikaci Immodinu bez využití imunitních markerů. Výsledky neuvádíme tím spíš, že je u jednotlivců taková slepá indikace spojena s velkými interpretačními problémy. V tabulce 4 jsou uvedeny přehledy pohybu subpopulací CD, obecných lymfocytů (diferenciální počet) a IL-10 po aplikaci Immodinu (průměrně 3 injekce). K normalizaci CD3, CD4, CD8, obecných lymfocytů a ke klinickému zlepšení došlo ve 2 případech prolongovaného SIRS, severe SIRS (1krát), 1krát po úvodní sepsi, 2krát po pneumonii. Ve 2 případech jsme viděli srovnatelné výsledky s tím, že stagnovaly pouze CD8. Byla však normální hladina IL-10. V jednom případě stagnovaly pouze obecné lymfocyty a později následoval exitus pro jinou vitální komplikaci. Pětkrát byl podán Immodin ve snaze stabilizovat klinický stav, který byl v dalším průběhu dobrý. V jednom případě severe SIRS (viz údaj LM v tab. 4) došlo vzdor aplikaci Immodinu ke kritickému poklesu CD. Při pooperačním AIM a ARDS se rozvinul SIRS-šok a došlo k exitu. K normalizaci obecných lymfocytů požadujeme vzestup na absolutní hodnotu asi 1000/µl. Je však třeba si uvědomit, že může převyšovat apoptóza nad regenerací a že mohou lymfocyty ustupovat do lymfatických prostorů nebo do oblastí zánětlivé reakce. Následují příklady, kdy jsme využívali k analýze CI i cytokiny. Kazuistika č. 1 Pacient s ICHS, po IM dlouhodobě hospitalizován s recidivujícími plicními edémy a bilaterální pneumonií, opakovanými epizodami arytmie a problémy s hypoperfuzí splanchniku, dlouhodobě na vazopresorické podpoře noradrenalinem, zavedena IABK. Dne provedena chirurgická revaskularizace myokardu a plastika mitrální chlopně. Urgentní časná revize pro tamponádu. Vzhledem k dlouhodobé závislosti na katecholaminech a leukocytóze hrozil rozvoj SIRS, a proto jsme se rozhodli při nízké hladine prokalcitoninu pro podporu Immodinem z klinické indikace před vyšetřením celulární imunity. Po 2 dávkách jsme zjistili, že jsou hodnoty subpopulací až na nízkou mezní hodnotu CD4 normál-

11 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 11 ní. Pokud jde o intracelulární cytokiny, překračovala hodnota IL-10 významně horní mez, což jsme interpretovali jako tendenci k vyrovnávání proinflamatorního procesu SIRS nebo hypercars a vysadili jsme Immodin s tím, že vyčkáme dalšího vyšetřování cytokinů. Po pěti dnech došlo k normalizaci IL-10, na druhé straně však k významnému zvýšení TNF, INF a IL-2. Tyto změny ve smyslu nastolení forward regulation (obranného zánětu) koincidovaly s rozvojem pneumonie a považovali jsme je za příznivou známku fungující CI regulovanou potenciálem IL-10. Vzhledem k přetrvávajícímu absolutnímu i relativnímu snížení lymfocytů a prolongovanému SIRS náročnému na katecholaminy s ohrožením mikrocirkulace vystupňovanou srdeční insuficiencí jsme znovu nasadili Immodin tím spíše, že jsme čekali zaplavení oběhu endotoxinem z dysfunkčního střeva. V té době ustupovala po ATB léčbě epizoda lehké pneumonie. S odstupem 6 dní jsme provedli třetí vyšetření markerů CI. Vedle přechodného zvýšení hladin lymfocytů na dvojnásobek jsme mohli konstatovat normální strukturu subpopulací a úplnou normalizaci cytokinů s hodnotou IL-10 na horní hranici normy postačující k řádné regulaci odeznívajícího inflamatorního procesu. Po dalším relativně klidném průběhu jsme provedli čtvrtou plánovanou kontrolu, která odhalila nečekaný výrazný proinflamatorní zvrat s vysokými hodnotami TNF (89), INF (68) a IL-2 (48) s potenciálem autodestrukce. Rychle se zvyšovaly nároky na katecholaminy a zhoršoval se srdeční výkon se zřejmými dopady na mikrocirkulaci v podobě dysfunkce ledvin, jater a plic. K rozvoji tohoto smrtelného SIRS-šok, MODS nepochybně přispěla dysfunkce střeva a průnik endotoxinu přes poškozenou střevní bariéru. I když jsme si byli vědomi minimální šance, nasadili jsme Immodin a došli dvojího překvapení. Vzdor kachektickému stavu narostl téměř dvojnásobně počet lymfocytů, které však postrádaly znaky CD. Vykládáme to tak, že nešlo o zralé T-lymfocyty, které by byly schopny přirozených funkcí imunocytů. Pitva ukázala trofické enterokolické změny a hypoperfuzi orgánů a odpovídala klinickému obrazu prolongovaného SIRS, který vyústil terminálně do podoby ireverzibilního SIRS-MOF. Tento případ ilustruje dobrou informativnost cytokinů, které živě a konzistentně odrážely změny klinického stavu jako jejich příčina a důsledek. Vzdor těžkému celkovému stavu pacienta se nabízí výklad příznivého vlivu Immodinu na markery celulární imunity. Tabulka norma TNF n 74 n IL-12 n n n n INF n IL n n n IL-2 n 41 n IL-4 n n n n 2 5 CD3 n n CD4 n n CD n = normální hodnota pg/ml TNF Kasuistika č. 2 První hospitalizace urgentní operace pro symptomatické břišní aneuryzma ( ) s komplikovaným průběhem (hemoragický šok, následně renální selhání při CHRI a SIRS, léčen na klebsielovou pneumonii a ileózní stav. Při druhé hospitalizaci nalezen rozsáhlý retroperitoneální absces s nálezem klebsiely v sanguinopurulentním odpadu a bylo uvažováno o chirurgickém řešení. Za účelem vyhodnocení stavu celulární imunity a odhadu dalšího průběhu SIRS u kachektického pacienta jsme sledovali leukocyty, lymfocyty, subpopulace T-lymfocytů, cytokiny a PCT. Zjistili jsme mírné snížení CD4, zvýšení CD8, leukocyty /µl, 9,3 % lymfocytů, zvýšení složky C3 komplementu a nízký PCT. Pokud jde o cytokiny, svědčily normální hodnoty základních monokinů, TNF, IL-2 a zvýšený INF i při snížené potenci IL-12 pro uspokojivý stav obranného zánětu. INF zajišťuje dobrou kooperaci mezi T-lymfocyty a monocyty a stimuluje fagocytózu neutrofilů, NK-buněk a expresi HLA-DR na monocytech. Zaujalo nás však zvýšení IL-10 v koincidenci se zvýšeným CD8. Domníváme se, že jsme zachytili fázi v rámci prolongovaného SIRS, kdy faktory CI splnily úkol fyzio- INF IL-10 IL-2

12 12 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 logické obrany proti opakovaným infekčním epizodám a nadprodukce antiinflamatorního IL-10 mohla vést k nežádoucímu hypercars. Ve snaze přispět k normalizaci mírně dysregulované CI při celkově těžkém stavu jsme aplikovali Immodin (2 dávky). Za šest dní jsme vyšetření zopakovali. Došlo k vzestupu lymfocytů, mírně se vyrovnaly CD4 a CD8. Pokračoval vzestup antiinflamatorního IL-10, nápadný zvrat však nastal v tom, že došlo ke konverzi negativních hodnot IL-12 do pozitivních, což znamená podporu pomahačů Th1 a monocytů ve smyslu posílení obranného zánětu (forward regulation) a oslabení tendence k hypercars. Připomínalo to přirozené nastolení rovnovážného stavu mezi proinflamatorním a antiinflamatorním stavem, a proto jsme nepokračovali v aplikaci Immodinu. Uvedená představa se potvrdila při další kontrole za týden, kdy hodnota IL-10 prudce poklesla k normě, INF a IL-12 stagnovaly a byl patrný vzestup TNF jako doklad fungujícího obranného zánětu v první etáži kaskády. Struktura subpopulace CD zůstala nezměněna a nevybočovala výrazně z normy. Hladina lymfocytů byla stabilní. Další klinický průběh byl příznivý a naše výsledky byly vzaty v úvahu při rozhodnutí o konzervativním přístupu k abscesu, který představoval potenciální nebezpečí ve vztahu k cévní protéze. Vyšetření v PET centru přineslo negativní výsledek. Dá se tedy shrnout, že jsme byli svědky poměrně dynamických změn v cytokinech, které ukázaly v průběhu prolongovaného SIRS přechod od mobilizace proinflamatorních obranných procesů CI k uplatnění antiinflamatorního vlivu IL-10 při vyrovnávací účasti cytokinu IL-12. Je otázkou, zda skutečně hrozil hypercars a jak významnou úlohu sehrál v popsaných normalizačních procesech citlivě aplikovaný Immodin TNF n IL-12 5 n n INF IL n IL-2 n n n IL-4 n n 13 CD3 n n n CD CD n Tabulka TNF IL-12 Kazuistika č. 3 Polymorbidní pacient s CTEPN, plicní endarterektomie, 3xACB. Od druhého dne ARS v terénu CHRI, následovala bronchopneumonie se septickým a kardiogenním šokem. Od devátého dne částečné klinické zlepšení, pacient dále na kontinuální eliminační metodě (CVVH). Od opět ATB terapie pro susp. pseudomonádovou pneumonii. Šlo tedy o prolongovaný severe SIRS až SIRS-MODS provázený epizodami bronchopneumonie s nutností intermitentní ventilační a vazopresorické podpory při chronickém srdečním selhávání. Pacient byl významně kachektický a malnutriční. Šestý poperační den zjištěno v průběhu bronchopneumonie a renálního selhání zvýšení proinflamatorního TNF. Překvapilo vymizení subpopulací CD, které nás vedlo spolu s uvážením celkového stavu k nasazení Immodinu. Od devátého dne se zlepšily oxygenační a oběhové parametry. Současně stoupaly obecné lymfocyty, které jsme však považovali za nezralé vzhledem k tomu, že vyšetření subpopulací odhalilo přetrvávající absenci elementů CD. Pokračovali jsme tedy v aplikaci Immodinu a jsme sledovali výrazný vzestup CD3 a CD4 spolu s objevením CD8. Přetrvával vysoký TNF, navíc však stoupal IL-12 jako důležitý růstový faktor řady imunocytů. V oběhu bylo méně obecných lymfocytů, což jsme spojovali s nároky na produkci kvalitních T-lymfocytů. V té době nastala nová klinická krize v podobě trvalé anurie, akutní katetrové sepse a nutnosti opakovaných bronchoskopických odstavů pro susp. plicní infiltráty. Následující 3 týdny byl pacient v relativně přijatelném stavu, dostal ještě 2krát podporu Immodinem. Aplikace byla následována vzestupem lymfocytů a kontrola markerů CI vyzněla příznivě. Došlo k úplné normalizaci subpopulací CD a při poslední epizodě pseudomonádové kolonizace dýchacích cest jsme zastihli vzestup všech cytokinů při zajištění zpětné regulace dostatkem IL-10. Poté INF IL-10

13 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 13 Tabulka norma TNF 89 n IL-12 n n n INF n n n IL-10 n n n IL-2 n n IL-4 n n n n 2 5 CD CD CD byl pacient přeložen k následné péči na jiné ARO (depresivní stav, proteinokalorická malnutrice). Lze tedy shrnout, že vzdor těžkým pooperačním komplikacím a malnutrici byla zřetelná časová souvislost mezi opakovaným podáváním Immodinu a tendencí k normalizaci CI. Týká se to obecných lymfocytů, normalizace subpopulací T-lymfocytů a pestré kinetiky cytokinů odpovídající infekčním komplikacím i správné zpětné kontrole SIRS. Domníváme se, že náprava CI při užití Immodinu přispěla ke konsolidaci prolongovaného SIRS a za pomoci ATB k překonání infekčních epizod. K možnosti hodnotit efekt Immodinu Hodnocení čistého klinického efektu biopreparátu Immodin je při nedostatku kontrolní skupiny nesnadné. V předchozím sdělení jsme vysvětlovali příznivé ukazatele u 4599 operovaných pacientů globálním efektem zdrženlivé a cílené ATB politiky a časnou imunomodulací (včetně preventivní), které omezují infekci a vývoj směrem k vyšším formám čistého SIRS. Subpopulace T-lymfocytů, lymfocyty a klinická pozorování po aplikaci Immodinu Tabulka 4 Pacient Pooperační diagnóza před nasazením Immodinu Zvýšení všech CD + lymfo po Immodinu Zvýšení CD3, CD4 + lymfo po Immodinu Zvýšení všech CD, ne lymfo po Immodinu IL-10 BL od začátku SIRS-šok významně nevyšetřen DS iniciální katétrová sepse významně EJ po incipientním plic. infiltrátu prolongovaný SIRS významně dobrá regulace dobrá regulace LK ARDS, severe SIRS až šok významně nevyšetřen SM SO TF TJ VM LM po incipientní pneumonii a sepsi deprese CI po incipientní pneumonii a sepsi prolongovaný SIRS těžké postižení GIT, opakované plicní infiltráty, deprese CI a prolongovaný SIRS severe SIRS prolongovaný SIRS s depresí CI ARDS, KPCR, SIRS-šok, deprese CD3, CD4 Pozn.: významně = zvýšení více než 80 % významně významně významně vzestup do normy významně dobrá regulace dobrá regulace dobrá regulace nevyšetřen nevyšetřen po Immodinu sice vzestup lymfocytů, avšak dvojnásobný pokles všech CD na kriticky nízké hodnoty 2 dny před exitem Klinický průběh v době po aplikaci Immodinu přechodné zlepšení stavu, později prohloubení do podoby SIRS MOF normalizace a ústup SIRS, při stagnaci CD8 dobrá regulace IL-10 zmírnění příznaků SIRS vzdor prchavému plic. infiltrátu, při stagnaci CD8 dobrá regulace IL-10, překlad výrazné zlepšení a propuštění na dialýze po normalizaci překlad normalizace, ústup SIRS i při epizodické kolonizaci dýchacích cest a malnutrici ústup SIRS, stabilizace, překlad normalizace, ústup SIRS postupný ústup SIRS při epizodické kolonizaci dýchacích cest při negat. PCT a probíhající dialýze přešel prolongovaný SIRS v exitus

14 14 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 Hodnocení u jednotlivců je ovšem mnohem obtížnější vzhledem ke spoluúčasti mnoha silných faktorů, jako je předoperační stav, perioperační a pooperační komplikace, časnost aplikace Immodinu, genetické faktory, dodržování zdrženlivé a cílené ATB politiky, nákladnost laboratorních vyšetření a koneckonců i možnost spontánní úpravy CI. Vzhledem k uvedené inhomogenitě souborů není vhodná klasická kontrolovaná studie. To by nemuselo platit pro eventuální multicentrickou studii disponující větším počtem případů čistého SIRS, kdy by mohlo přicházet v úvahu užití srovnatelných dvojic (matching). V této naší studii sledující vývoj SIRS u jednotlivců v čase jsme pro nedostatečnou přesvědčivost nezařadili případy klinické prosperity po preventivním podání nebo při klinické indikaci SIRS, kdy se neprovedlo vyšetření CI. Nicméně však nechceme jednoznačně deklarovat efekt Immodinu ani v případech se zřejmou časovou souvislostí mezi zásahy a klinicko-laboratorními výsledky. Týká se to hlavně krátkodobě sledovaných případů (tab. 4), i když se tu kauzální souvislost jeví věrohodnou. Málo skepse na druhé straně připouští dlouhodobější pozorování (např. uvedené kazuistiky č. 1, 2, 3), kde změnám v lymfocytech, subpopulacích a cytokinech předcházela intervence Immodinem. Žádný z těchto pacientů navíc neměl rezervy, které by dovolovaly interpretaci změn CI jako sekundární důsledek spontánního zlepšení klinického stavu. Myslíme si, že by náš přístup mohl inspirovat hlavně intenzivisty k zisku vlastních zkušeností na tomto málo obdělávaném poli. Literatura 1. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit. Care Med., 1992, vol. 20, no. 6, p AYALA, A., et al. Mechanisms of immune resolution. Crit. Care Med., 2003, vol. 31, no. 8 (Suppl), p. S558 S BOURBON, A. VIONNET, M. LEPRINCE, P., et al. The effect of methylprednisolone treatment on the cardiopulmonary bypass-induced systemic inflammatory response. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2004, vol. 26, no. 5, p BRUNKHORST, FM. WEGSCHEIDER, K. FORI- CKY, ZF., et al. Procalcitonin for early diagnosis and differentition of SIRS, sepsis, severe sepsis and septic shock. Intensive Care Med., 2000, vol. 26, p GIOMARELLI, P. SCOLLETTA, S. BORRELLI, E., et al. Myocardial and lung injury after cardiopulmonary bypass: role of interleukin (IL)-10. Ann. Thorac. Surg., July 2003, vol. 76, Issue 1, p HOTCHKISS, RS., et al. The pathophysiology and treatment of sepsis. New England J. Med., 2003, vol. 348, no. 9, p KAHLICH, R. STŘÍTESKÝ, M. KRIŠTOF, J., et al. Klinicko-mikrobiologické a imunologické aspekty péče o kardiochirurgické pacienty. Voj. zdrav. Listy, 2005, roč. 74, č. 3/4, s KEH, D. BOEHNKE, T. WEBER-CARTENS, S., et al. Immunologic and hemodynamic effects of "low-dose" hydrocortisone in septic shock: a double-blind, randomized, placebo-controlled, crossover study. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2003, vol. 167, no. 4, p KILGER, E. WEIS, F. BRIEGEL, J., et al. Stress doses of hydrocortisone reduce severe systemic inflammatory response syndrome and improve early outcome in a risk group of patients after cardiac surgery. Crit. Care Med., 2003, vol. 31, no. 4, p LAFFEY, J. BOYLAN, J. CHANG, D., et al. The systemic inflammatory response to cardiac surgery: implications for the anesthesiologist. Anesthesiology, 2002, vol. 97, no. 1, p OBERHOLZER, A. OBERHOLZER, C. MOLDA- WER, LL., et al. Cytokine signaling-regulation of the immune response in normal and critically ill states. Crit. Care Med., 2000, vol. 28, no. 4 (Suppl), p. N3 N PEKÁREK, J. ČECH, K. BARNET, K., aj. Deset let používání imunomodulačního přípravku Immodin, dříve Transfer faktor Sevac v terapii. 4. sborník přednášek o imunomodulační terapii. Olomouc, říjen Sevapharma. 13. PRŮCHA, M., aj. Imunoparalýza a infekční komplikace u kriticky nemocných. Anest. neodkl. Péče, 2001, roč. 12, č. 6, s PRŮCHA, M., aj. Srovnání prokalcitoninu, interleukinu 6 a C-reaktivního proteinu v diferenciální diagnostice pacientů JIP se syndromem sepse. Vnitř. Lék., 2003, roč. 49, č. 7, s SELBERG, O. HECKER, H. MARTIN, M., et al. Discrimination of sepsis and systemic inflammatory response syndrome by determination of circulating plasma concentrations of procalcitonin, protein complement 3a, and interleukin-6. Crit. Care Med., 2000, vol. 28, no. 8, p YUKIOKA, H. YOSHIDA, G. KURITA, S., et al. Plasma procalcitonin in sepsis and organ failure. Ann. Acad. Med. Singapore, 2001, vol. 30, no. 5, p Korespondence: MUDr. Richard Kahlich, DrSc. Janáčkovo nábřeží 37/ Praha 5 Do redakce došlo

15 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 15 KONGRESY SYMPOZIA KONFERENCE KONGRES EURÓPSKEJ KARDIOLOGICKEJ SPOLOČNOSTI 2007 SÚČASNÝ STAV, NOVINKY A BUDÚCNOSŤ V HYPERTENZIOLÓGII RAKÚSKO, VIEDEŇ SEPTEMBER 2007 Marian SNINČÁK, Kamil PAHULI, Zuzana SOLÁROVÁ, Mohamed H. ZAIN Centrum pre výskum, diagnostiku a liečbu hypertenzie, Klinika geriatrie a ošetrovateľstva Lekárskej fakulty Univerzity P. J. Šafárika v Košiciach, Slovenská republika Z tohto renomovaného prostredia ponúkame časť informácií z oblasti prevažne klinickej hypertenziológie, ktoré sme tam získali. T. MacDonald (Dundee, Veľká Británia) Pochopenie bremena hypertenzie Artériová hypertenzia je hlavným modifikovateľným rizikovým faktorom pre KV choroby, je to globálna verejná zdravotná výzva. V roku 2000 sa odhadovalo, že asi štvrtina dospelej svetovej populácie (972 miliónov) má zvýšený tlak krvi (TK) a očakáva sa, že toto číslo narastie na 60 % (1,56 miliardy) v roku Je zaujímavé, že prevalencia hypertenzie je vyššia v Európe ako v USA, viac ako polovica európskych dospelých občanov má zvýšený TK. Prevalencia hypertenzie rastie vekom, čo môže byť prisúdené systolickému TK, ktorý stúpa vekom. Riziko hypertenzie je oveľa vyššie u černošského a nehispánskeho obyvateľstva, čo sa prejavuje zvýšeným počtom KV a renálnych chorôb v týchto etnikách. Liečebné smernice definujú hypertenziu ako TK 140/90 mm Hg počas dlhšieho obdobia. Smernice EHS/EKS upozorňujú, že prah pre hypertenziu by mal byť flexibilný a odvodený od hladiny a profilu individuálnych KV RF. Prísnejšie znižovanie TK je odporúčané u jedincov s vysokým rizikom KV choroby. Cieľová hodnota TK je u nekomplikovaných pacientov s hypertenziou < 140/90 mm Hg, zatiaľ čo u hypertenzných pacientov s diabetom a renálnou dysfunkciou je < 130/80 mm Hg. Je dokázané, že KV riziko stúpa s výškou TK. Údaje z observačných štúdií dokladajú, že pre jedinca vo veku rokov každý prírastok systolického TK o 20 mm Hg a diastolického TK o 10 mm Hg zdvojnásobuje riziko KV mortality v rozpätí TK 115/75 až 185/115 mm Hg. Existuje dôkaz, že systolický TK, ktorý je často ťažko kontrolovateľný, je dôležitým nezávislým RF pre KVO. A naopak, už malá redukcia systolického TK vedie k redukcii rizika KV mortality. Napriek zvyšujúcemu sa riziku KV príhod asociovaných s vysokým TK a dostupnosti širokej škály antihypertenzív, je kontrola TK v rozpätí odporúčaných hodnôt stále veľkou výzvou. V západnej Európe je napríklad približne 70 % pacientov liečených na hypertenziu bez dosiahnutého cieľového TK pod 140/90 mm Hg. Následkom suboptimálnej kontroly TK je zdravotne-ekonomické bremeno spočívajúce na spoločnosti pre zvýšený počet hospitalizácií a nárast nákladov na liečbu s hypertenziou súvisiach KV komplikácií. Je veľa dôvodov pre suboptimálnu kontrolu TK, ako napr. nedostatočná informovanosť pacientov, zlá kompliancia a perzistencia liečby, neochota lekárov liečiť agresívnejšie, vedľajšie účinky liekov a životný štýl: fajčenie, alkohol a vysoká spotreba kuchynskej soli. Vzhľadom na zdravotne ekonomické bremeno hypertenzie sú esenciálne dôležité stratégie na optimálnu kontrolu TK. F. Messerli (New York, USA) Ovplyvnenie bremena hypertenzie terapiou s duálnym mechanizmom Pre väčšinu pacientov s artériovou hypertenziou nestačí na dosiahnutie cieľovej hodnoty TK užívanie jedného lieku s jedným mechanizmom účinku. Antihypertenzná liečba s dvoma odlišnými liekmi sa odporúča u pacientov so zvýšeným KV rizikom, alebo ak je TK o 20/10mmHg nad cieľovom hodnotou TK, u pacientov s hypertenziou v 1. štádiu s konkomitantnými KV RF. V porovnaní s monoterapiou môže duálna terapia zlepšiť kontrolu TK cez synergické pôsobenie na regulačné dráhy TK a/alebo antagonisticky na početné regulačné mechanizmy. Pri kombinovanej liečbe je nielen zlepšená účinnosť, ale je aj zlepšená telorabilita a bez-

16 16 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 pečnosť cez zmiernenie vedľajších účinkov liečby. Najčastejším vedľajším účinkom pri liečbe dihydropyridínovými kalciovými antagonistami (DKP-BKK) sú edémy nôh, čo je závislé na dávke a je spôsobené prekapilárnou vazodilatáciou. Pridaním inhibítorov RAAS dôjde k postkapilárnej dilatácii a normalizácii tlaku v kapiláre, redukcii rizika vzniku vazodilatačných edémov. Artériová hypertenzia je asymptomatickým ochorením a mala by takým aj zostať pri dobrej liečbe. Pacienti, u ktorých sa prejavili nežiadúce účinky liečby, majú menšiu komplianciu. Kompliancia ale závisí aj od celkovej záťaže počtom tabliet. Aktuálne bola demonštrovaná zvýšená kompliancia pri jednotabletkovej fixnej kombinácii v porovnaní s dvojtabletkovou formou liečby v rovnakých dávkach. Zlepšená kompliancia vedie k zlepšeniu kontroly TK a k redukcii počtu hospitalizácií spojených s hypertenziou a nákladov na zdravotnú starostlivosť. Stratégie využívajúce jednotabletkovú duálnu terapiu môžu pomôcť optimalizovať kontrolu TK a tým redukovať rastúce bremeno hypertenzných KV chorôb. R. Düsing (Bonn, Nemecko) Amlodipín/valsartan: zmena manažmentu krvného tlaku Amlodipín/valsartan je fixnou kombináciou s duálnym mechanizmom, ktorá redukuje TK komplementárnou blokádou kalciového kanála a angiotenzínového receptora. Celosvetovo boli amlodipín aj valsartan používané v monoterapiách a boli spojené s pozoruhodným súborom údajov ohľadne KV endpointov. Získané údaje demonštrovali, že kombinácia valsartan/amlodipín je vysoko efektívna a dobre tolerovaná v manažmente hypertenzie, čo sa prejavilo lepšou redukciou TK ako pri monoterapii. Nedávno bola vykonaná randomizovaná multicentrická 16-týždňová štúdia s 894 pacientami s artériovou hypertenziou, ktorí boli zle kontrolovaní pri monoterapii a boli prestavení na dvojkombináciu amlodipín/valsartan. Na konci štúdie bola dosiahnutá cieľová hodnota TK (< 140/90 mm Hg u pacientov bez DM a < 130/80 mm Hg u pacientov s DM) u 72,7 % pacientov liečených kombináciou amlodipín/valsartan 5/160 mg a 74,8 % pacientov liečených kombináciou amlodipín/valsartan 10/160 mg. Kombinácia amlodipín/valsartan je účinnou nielen u ne-respondérov pri monoterapii, ale je účinnou voľbou pri ne-respondéroch pri kombinovanej liečbe. V štúdii EXPRESS-C celkom 87 zo 105 pacientov (83 %), ktorí mali systolický TK > 140 mm Hg po 5-týždňovej liečbe kombináciou ramipril/felodipín (5/5 mg) po prevedení na kombináciu amlodipín/ /valsartan 10/160 mg mali systolický TK < 140 mm Hg alebo redukciu systolického TK o 20 mm Hg a viac počas 5 týždňov. Naviac bola pozorovaná signifikantná redukcia TK u starších a obéznych pacientov a pacientov s nadváhou (p < 0,0001). Dostupné štúdie naznačujú, že amlodipín/valsartan 5 až 10/160 mg dosahuje silnú redukciu TK pri všetkých štádiách hypertenzie s redukciou systolického TK 20,30 a mm Hg u pacientov s miernou, strednou a ťažkou hypertenziou. Čo sa týka tolerability, redukuje kombinácia amlodipín/valsartan retenciu tekutín v porovnaní s monoterapiou amlodipínom. V štúdii Fogariho a spol. (2007) pacienti liečení kombináciou amlodipín/valsartan 10/160 mg mali nárast objemu členka iba 6,8 % v porovnaní s 23% nárastom u pacientov pri monoterapii amlodipínom (p < 0,01). Nežiadúce účinky spojené s nízkym TK, ako napr. synkopa, hypotenzia, ortostatická hypotenzia, posturálna závrať a vertigo, sa vyskytli s veľmi nízkou frekvenciou u starších ( 0,3 %), tak aj u mladších ( 0,4 %) pacientov liečených kombináciou amlodipín/valsartan. Tieto výsledky podporujú používanie kombinovanej jednotabletkovej liečby duálneho mechanizmu amlodipín/valsartan pre efektívny manažment hypertenzie aj u pacientov, ktorí predtým neboli schopní dosiahnúť cieľové hodnoty TK pri monoterapii alebo pri kombinovanej liečbe. Aspirín v primárnej prevencii: súčasné znalosti a ešte odpovede k štúdii ARRIVE L. Ruilope (Madrid, Španielsko) Aspirín v primárnej prevencii vaskulárnych udalostí: súčasná terapeutická klíma Kardiovaskulárne ochorenia sa čoskoro stanú vedúcimi v príčinách úmrtia a práceneschopnosti na celom svete vďaka faktorom, ktoré k tomu prispeli v posledných desaťročiach: zvýšený ekonomický rast a dlhšia predpokladaná dĺžka života. Vhodná utilizácia kyseliny acetylosalicylovej (ďalej aspirínu), ako je odporúčané expertami môže pravdepodobne ochrániť pred veľkým množstvom kardiovaskulárnych udalostí v populáciách s nižšou a strednou životnou úrovňou. Ako vidieť v metaanalýze Antithrombotic Trialists Collaboration s-287 randomizovaných štúdií s protidoštičkovou terapiou, nízka

17 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 17 dávka ( mg/deň) aspirínu redukuje výskyt okluzívnych kardiovaskulárnych ochorení u väčšiny pacientov, ktorí sú ohrození zvýšeným rizikom týchto udalostí. Päť veľkých štúdií zahrňujúcich viac než pacientov užívajúcich aspirín v primárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení, demonštrovalo 32% redukciu rizika infarktu myokardu (IM). Iba dve z týchto štúdií zahŕňali ženy, ktoré postihlo menej než 180 z 2402 celkovo zaznamenaných KV udalostí. Očakávalo sa, že štúdia WHS (the Women s Health Study) zahrňujúca aj ženy, poukáže na priamu evidenciu jeho kardioprotektívneho účinku a že štúdia na ženách bude kľúčovým dôkazom úlohy aspirínu v primárnej prevencii kardiovaskulárnych udalostí. Do štúdie bolo zahrnutých žien, ktoré dostávali aspirín alebo placebo s následným 10-ročným sledovaním prvej veľkej kardiovaskulárnej udalosti. Štúdia aj napriek svojej veľkosti a trvaniu rozvírila hladinu mnohých otázok (a na mnohé odpovedala) kvôli poznatku, že redukované bolo iba riziko NCMP medzi celkovou populáciou v štúdii, zatiaľčo riziko IM alebo smrti z kardiovaskulárnych udalostí nie. Avšak podskupinová analýza odhalila, že ženy 65 rokov veku mali redukované aj riziko hlavných KV udalostí a IM dodatočne k redukovanému riziku NCMP zaznamenanom v celkovej populácii. Pozn.: Primerané využívanie aspirínu by mohlo mať veľký vplyv na verejné zdravotníctvo (voľne podľa Ruilope, L., 2007) Do r sa stanú ochorenia srdca a CMP na celom svete vedúcou príčinou úmrtia a pracovnej neschopnosti: V súčasnosti reprezentujú vedúcu príčinu mortality (17,5 mil.), alebo 30 % celkovej mortality. Projektované náklady spojené s KVO stovky miliárd dolárov. Partnerstvo pre prevenciu (2006) vymenovalo aspirín ako č. 1 najefektívnejšiu preventívnu dostupnú liečbu: Denne by mohol aspirín možno zabrániť 25 % veľkým KV príhodám v krajinách s nízkym a stredným príjmom. Pozorované je výrazne nízke využitie: Len okolo 50 % pacientov s vysokým rizikom je liečených aspirínom. V mnohých štúdiách sa ukázala evidencia bezpečnosti aspirínu v primárnej prevencii KV udalostí. Šesť primárnych preventívnych štúdií WHS, PHS (Physicians Health Study), BDT (British Doctors Trial), HOT (Hypertension Optimal Trial), PPP (Primary Prevention Project) a TPT (Thrombosis Prevention Trial) uznali aspirín ako kritický antitrombotický agens pre redukciu KV udalostí a nefatálneho IM. Metaanalýzy používajúce dáta z týchto šiestich štúdií demonštrovali u pacientov používajúcich aspirín znížené KV riziko vs placebo a vysokú účinnosť aspirínu na zníženie KV rizika. Kumulatívne redukcia rizika potvrdila, že aspirín by mal byť rutinne uznávaný. Viaceré hlavné kľúčové smernice odporúčajú použitie aspirínu na prevenciu NCMP a KV ochorení u pacientov s vyšším rizikom KV udalostí, rovnako u osôb s diabetom a pridruženými chorobami. Bariéry ako aspirínová rezistencia sú nedostatočne definované koncepty a sú tiež diskutované s ohľadom na limity ich praktického využitia. Navyše k súčasne diskutovanej terapeutickej klíme kardiovaskulárnych ochorení táto prezentácia zvýraznila kritickú úlohu aspirínu ako preventívneho agens, ktorý potrebuje byť viac utilizovaný, než odporúčajú smernice na liečbu a prevenciu KVS ochorení na celom svete. J. Gaziano (Boston, Massachusetts, USA) Budúcnosť aspirínu v primárnej prevencii Odpovede k štúdii ARRIVE. ARRIVE multinárodná, dvojito slepá, randomizovaná, placebom kontrolovaná štúdia mala za cieľ posúdiť použitie aspirínu na redukciu rizika iniciálnych kardiovaskulárnych udalostí u pacientov so stredným rizikom. Predpokladá sa, že výsledky podporia existujúce terapeutické informácie, ktoré zahŕňajú odporúčania založené na dôkazoch a praktické klinické smernice od rôznych svetových vedeckých organizácií. Metaanalýzy šiestich štúdií zameraných na primárnu prevenciu kardiovaskulárnych ochorení (KVO), ktoré zahrnuli takmer pacientov, poukázali na signifikantnú (23%) redukciu rizika u pacientov s prvým IM, bez známeho KVO. Predpokladá sa, že štúdia ARRIVE rozšíri existujúce znalosti o aspiríne a doplní informačné medzery jeho použitia v primárnej prevencii. Je predpoklad, že výsledky štúdie ARRIVE poukážu na vedecké pochopenie, ako môže aspirín primárne zabrániť vzniku kardiovaskulárnych udalostí a ischemickej NCMP u rizikových pacientov. Štúdia bude zahŕňať približne pacientov z piatich krajín (Nemecko, Taliansko, Španielsko, Veľká Británia a USA) so známymi mnohopočetnými rizikovými faktormi pre kardiovaskulárne príhody. Od účastníkov štúdie sa požaduje splnenie mnohých vstupných a vylučovacích kritérií (ktoré boli priamo počas prezentácie diskutované). Na to, aby sa pre štúdiu vyčlenila správ-

18 18 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 na vzorka populácie (so stredným rizikom KV udalostí), štúdia ARRIVE zahrnie mužov vo veku 50 rokov. Obe štúdie, Framinghamská a PROCAM, boli postavené bez definovaného vekového obmedzenia. U mužov bolo zistené, že ak sa definuje vek 50 a viac rokov s 2 alebo 3 rizikovými faktormi, identifikuje sa populácia so stredným rizikom. Podobne u žien, na to, aby sa identifikovala správna riziková kategória pre túto štúdiu klasifikácia stredného rizika, stanovili sa kritériá vek 60 rokov s 3 a viacerými rizikovými faktormi. Pacienti, ktorí mali byť v strednom riziku, mali mnohopočetné rizikové faktory rovnajúce sa % rizika udalosti KVO počas 10 rokov (alebo % 10-ročného rizika udalosti koronárnej choroby srdca). Populácia so stredným rizikom najlepšie reprezentuje tých jedincov, ktorí z toho pravdepodobne profitujú, ale v súčasnosti pravdepodobne neužívajú aspirín. Pacienti s nízkym rizikom (s menej než 10% rizikom koronárnej choroby srdca počas 10 rokov) by neboli vhodnými kandidátmi pre dennú terapiu aspirínom, pretože je dobre známe, že benefit by neprevýšil nad potencionálnymi rizikami. Opačne, pacienti s vysokým rizikom (cez 20% riziko koronárneho ochorenia srdca počas 10 rokov) sú už dobre dokumentovaní a rozpoznaní vo všeobecných odporúčaniach a indikovaní ako potencionálni kandidáti na terapiu aspirínom. Primárnym endpointom štúdie ARRIVE bude nefatálny IM, nefatálna NCMP a kardiovaskulárne úmrtie (zahrňajúce IM, ako aj fatálnu NCMP). Štúdia ARRIVE, okrem toho, že zahrnie, ktoré terapeutické kroky majú byť podniknuté u toho ktorého pacienta počas návštev v období 60 mesiacov, zvýrazní aj kritickú úlohu aspirínu v prevencii. S pomocou štúdie ARRIVE sa predpokladá, že sa rozšíria indikácie aspirínu do ďalších odporúčaní v liečbe a prevencii kardiovaskulárnych ochorení v celosvetovom meradle. C. Brotons (Barcelona, Španielsko) Stanovenie rizika cievnych príhod: medzinárodná perspektíva Až doposiaľ najmenej šesť veľkých, randomizovaných, placebom kontrolovaných štúdií potvrdilo úspešnosť aspirínu v primárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení. Metaanalýzy štyroch z týchto štúdií uznali aspirín ako bezpečný a efektívny pre pacientov s 15% (stredným) rizikom počas 10 rokov pre koronárnu chorobu srdca. Širšie využitie tohto poznania je sťažené faktom, že rizikové kalkulátory nemôžu byť univerzálne aplikované, pretože by skreslili geografický pôvod populácie pacientov, z ktorej boli modelingové údaje odvodené. Aby sme mohli potvrdiť a rozšíriť predchádzajúce zistenia, stratégie stanovenia rizika musia byť vylúčené, s ohľadom na medzinárodnú komunitu. Najčastejšie používaným nástrojom v hodnotení koronárnej choroby srdca je Framinghamské predikčné skóre. Určujú sa riziká pre jednotlivcov bez predchádzajúcej anamnézy kardiovaskulárneho ochorenia odvodením od údajov zozbieraných v USA. Hoci je to široko prijímané, je to odlišné, čo sa týka absolútneho rizika v európskej populácii, zvlášť v porovnaní s nemeckou v štúdii PROCAM (Prospective Cardiovaskular Münster) alebo v ešte viac rozšírenej štúdii SCORE v EÚ (Systematic Coronary Risk Evaluation). Ak porovnáme aktuálnu mortalitu v európskych krajinách s USA, úmrtnosť na koronárnu chorobu srdca, výsledky môžu byť pozoruhodné: mortalita v USA je 2krát vyššia než v Španielsku, kardiovaskulárna mortalita v Nemecku je signifikantne vyššia v porovnaní s Talianskom a incidencia úmrtnosti na NCMP je oveľa nižšia než vo Veľkej Británii. Takže keď chceme zostaviť medzinárodnú štúdiu je jasné, že musia byť definované riziká a prispôsobené vyhodnocovacie kritériá. Štúdia ARRIVE (the Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events) zahrnie celkom jedincov zo Spojených štátov, Veľkej Británie, Talianska, Nemecka a Španielska, bude trvať 5 rokov a sledovať bezpečnosť aspirínu u pacientov so stredným rizikom kardiovaskulárnych ochorení. Nakoľko žiadna jednoduchá metóda nezohľadňuje variácie v populácii pacientov, boli vyvinuté 3 rôzne taktiky na odhad rizika pre každý primárny cieľ. Pre koronárnu chorobu srdca bola použitá klasifikácia PROCAM a výpočty skóre Framingham, pre NCMP Framingham a pre riziká kardiovaskulárnych ochorení štúdia SCORE. Hodnotenie pre koronárnu chorobu srdca zahŕňa niekoľko obozretných prístupov. Databázy Framingham a PROCAM pochádzajú z krajín s vyšším rizikom, nakoľko výskyt koronárnej choroby srdca v krajinách s nízkym rizikom (Španielsko a Taliansko) je polovičný v porovnaní s tým, ktorý bol zistený v krajinách s vysokým rizikom (USA, Veľká Británia a Nemecko). Napokon, početné malé rozdiely medzi dvoma prístupmi požadujú odlišné zváženie, napr. hladiny zvýšeného cholesterolu v štúdii PROCAM a v skóre Framingham pre mužov a ženy. V porovnaní s rizikami koronárnej choroby srdca boli odhady incidencie CMP podobné v krajinách s vysokým a nízkym

19 ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY 19 rizikom, nakoľko predpokladané riziko bolo odvodené od Framingham skóre. Riziko kardiovaskulárneho úmrtia bolo odvodené od SCORE. Každý z týchto prístupov bol kombinovaný, aby zahrnul tri komponenty primárneho endpointu. Predchádzajúce výskumy aspirínu v primárnej prevencii KV udalostí boli u zdravých mužov (British Doctors Trial; Physicians Health Study), zdravých žien (Women s Health Study) alebo osôb oboch pohlaví s najmenej 1 RF (Hypertension Optimal Treatment, štúdia HOT; Primary Prevention Project). Vstupné kritéria štúdie ARRIVE sú dosť flexibilné na to, aby zahrnuli pacientov so stredným rizikom z krajín s vysokým, alebo aj nízkym rizikom. S. Haffner (San Antonio, Texas, USA) Diabetes a riziko kardiovaskulárnych ochorení Je ironické, že zlepšovaním životného štandardu sa zvyšuje úmrtnosť na kardiovaskulárne ochorenia a že k tomuto trendu prispieva najmä globálna epidémia diabetes mellitus. Podľa SZO súčasná odhadovaná populácia pacientov 170 miliónov plus pacienti s DM sa rozšíri do roku 2030 na 360 miliónov. Ak sa to premietne do praxe, je dôležité, aby pacienti s DM boli vyhľadávaní a vhodne a agresívne liečení z hľadiska prevencie budúcich KV príhod. Spojenie medzi DM a zvýšeným rizikom KVO je dnes už jasné. Pacienti s DM 2. typu zomierajú na KVO v počtoch 2 4krát vyšších ako nediabetická populácia. Na tento fakt sa poukázalo už veľmi skoro v r vo veľkej európskej štúdii DECODE (Diabetes Epidemiology: Colaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe; N = ), ktorá zistila, že novodiagnostikovaní pacienti s diabetes mellitus majú zvýšené riziko KV úmrtia 1,8krát pri 10-ročnom sledovaní v porovnaní s osobami bez DM. Ešte šokujúcejšie táto štúdia odhalila, že jedinci s porušenou toleranciou glukózy pod diabetickým prahom (pacienti s prediabetom, glykémia nalačno 5,6 mmol/l) sú tiež vo vyššom riziku KV príhod (HR 1,2 u mužov; 1,08 u žien). Potom, keď sa stanovili tieto rozšírené kritériá rizika, prichádza na rad skúsiť determinovať celkové riziko hyperglykemických jedincov, s ktorými sa stretávame v klinickej praxi. Posledné štúdie poukázali (Framingham Heart Study i eurocentrický projekt SCORE na stanovenie rizika) na to, že trochu pochybili. Framinghamské údaje počítali len s 337 pacientami s DM a ani SCORE nezvažovala variabilitu glykemických kontrol. UKPDS Risk Engine hoci nie je ideálna, je v súčasnosti najširšie prístupná; v tomto modeli (N = 4540) sú variabilné glykémie, doba od diagnózy diabetu, hladiny lipidov, tlak krvi, vek, pohlavie, rasa a vzťah k fajčeniu. Hoci efekty diabetes mellitus sú veľmi odlišné, riziko KVO nie je jednoduchou záležitosťou glykemických kontrol: odporúčania Národného inštitútu zdravia ATP III znižujú cieľové hodnoty LDL-cholesterolu pre pacientov s DM. Na dosiahnutie tohto výsledku štúdia HPS (the Heart Project Study) používajúca statíny poukázala na ich stále zdôrazňovaný efekt. V subanalýze 5963 pacientov s DM boli znížené hlavné vaskulárne príhody o 22 % so statínmi (vs placebo) a u pacientov s DM, ktorí nemali na začiatku štúdie prítomnú okluzívnu artériovú chorobu, boli vaskulárne ochorenia znížené o celú 1/3. Agresívna preventívna liečba je teda kľúčom a štúdie v súčasnosti stanovujú najnižšie limity redukcie rizika. V štúdii ACCORD (the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) je cieľom HbA1c < 6 %, systolický TK < 120 mm Hg a elevácia HDL-cholesterolu v kontexte s LDL u osôb s DM. Je pozoruhodné, že výskumníci doporučujú, aby všetci účastníci štúdie boli liečení dennou dávkou aspirínu mg. Súčasné odporúčania ADA počítajú s použitím nízkej dávky aspirínu v primárnej prevencii u pacientov s vysokým rizikom ktorí majú > 30 rokov a prítomný DM. Táto prezentácia plne poukázala na zvýšené KV riziko vo vzťahu k úplavici cukrovej, ako aj na vývoj intenzívnej liečby zahŕňajúcej denné použitie aspirínu na prevenciu incidencie budúcich závažných kardiovaskulárnych udalostí. Kontrola za horizontom tlaku krvi: nové klinické údaje o eprosartane G. De Backer (Gent, Belgicko) Štúdia POWER Komplexný plán pre prevenciu KVO by mal zahŕňať populačnú stratégiu a vysokorizikový prístup. To si vyžaduje nastavenie priorít tak, aby sa dosiahla tak účinná prevencia pri limitovaných zdrojoch, ako je to len možné. V rámci asymptomatickej, navonok zdravo pôsobiacej populácie by malo byť vysoké riziko identifikované na základe skóre totálneho kardiovaskulárneho rizika. Model SCORE je nástrojom na odhadnutie celkového kardiovaskulárneho rizika v európskej populácii a bolo uvedené v štúdii POWER. Umožňuje lekárovi urobiť rozhodnutie ohľadom intenzity jeho preventívnych

20 20 VOJENSKÉ ZDRAVOTNICKÉ LISTY ROČNÍK LXXVII, 2008, č. 1 opatrení u daného pacienta. Model SCORE by nemal byť použitý dichotomným spôsobom, totálne kardiovaskulárne riziko je kontinuum. Pacientom vo vysokom štádiu rizika by mala byť venovaná celá naša energia, ale tí, ktorí sú v miernom, či vyššom štádiu rizika by nemali ostať nepovšimnutí, avšak mali by dostať starostlivosť, ktorú potrebujú. Cieľom štúdie POWER je posunúť celkové kardiovaskulárne riziko odhadnuté modelom SCORE na nižšie hodnoty. S. Lüders (Cloppenburg, Nemecko) Hypertenzia ako dôsledok stresu na pracovisku prvé výsledky projektu STARLET Cieľom štúdie bolo zhodnotiť vplyv pracovného stresu a vstupného TK na prognózu hypertenzie. V prospektívnej kontrolovanej multicentrickej observačnej štúdii boli na pracovisku počas pracovných dní zaznamenávané ambulantné 24-hodinové merania TK (ABPM). Rekurentné ABPM boli vykonávané počas 5 rokov na 3448 jedincoch (priemerný vek 44,6 rokov), ktorí dali súhlas s pozorovaním. Subjektom s hypertenziou bolo povedané, aby konzultovali so svojim rodinným lekárom možnosť používať antihypertenznú liečbu (ARB-eprosartan, ACEi alebo beta-blokátor boli doporučené na úvod liečby). Subjekty boli klasifikované ako pod mentálnym stresom (stres-pozitívne/stres-negatívne) použitím štandardizovaných metód. Iba 1242 (36 %) z 3448 (69 % mužov) bolo normotenzných. Celkom len 166 (7,5 %) z 2206 hypertenzných osôb malo ABPM normálny (< 135/85 mm Hg) a používali liečbu na hypertenziu v čase zaradenia do štúdie. Počas pozorovacej fázy bolo 57,8 % pacientov liečených eprosartanom alebo ACE inhibítormi, 34,6 % beta-blokátormi. Do času poslednej návštevy dosiahlo 80,5 % hypertenzných jedincov zlepšenie systolického či diastolického tlaku krvi (29,1 % normotenzných). Pacienti s hypertenzným výsledkom ABPM na začiatku mali viac KV príhod ako normotenzní pacienti. Nálezy ABPM u osôb, ktoré vykazovali artériovú hypertenziu pri poslednom pozorovaní boli spojené s vyšším výskytom príhod než normotenzní jedinci (stabilne normotenzní pacienti: 1,8 % príhod v porovnaní so stabilne hypertenznými: 7,9 %, vs zhoršení alebo stupňa 2 3: 9,1 %). Viac hypertenzných bolo klasifikovaných ako stres-pozitívnych než normotenzných. Osoby klasifikované ako stres-negatívne alebo so zmenou na stres-negatívne mali menej príhod (6,2 %), než tí, ktorí boli označení ako stres-pozitívni alebo sa zmenili na stres-pozitívne (7,1 %). Osoby označené ako stabilne stres-negatívne mali nižší priemerný tlak krvi než tí, ktorí boli stabilne stres-pozitívne. Zmena do opačnej stresovej skupiny znamenala nárast, alebo pokles priemerného TK. Závery: Mnoho zamestnaných ľudí má vysoký TK v práci, ale nie je im poskytnutá adekvátna opatera. Kontrola ABPM a antihypertenzna liečba založená na eprosartane, ACE-inhibítoroch alebo beta- -blokátoroch rezultovala do signifikantného nárastu počtu pacientov s nižšími hladinami TK a redukciu kardiovaskulárnych príhod. Pacienti vystavení emocionálnemu vypätiu boli viac náchylní mať hypertenziu. Mentálne napätia malo za následok zmeny TK. O. Hanon (Paríž, Francúzsko) Štúdia OSCAR prvé výsledky Demencia predstavuje jednu z hlavných neurologických porúch vedúcich k strate autonómie u starých ľudí. Pri súčasnom zvyšovaní sa priemernej dĺžky života sa odhaduje nárast dementných pacientov zo súčasných 24,3 milióna na 81,1 milióna v roku Posledné štúdie naznačili vzťah medzi hypertenziou a kognitívnou funkciou, ale štúdie antihypertenznej terapie ohľadom prevencie kognitívnych porúch priniesli kontroverzné zistenia. Štúdia OSCAR (Observational Study on Cognition function And SBP Reduction) je otvorená štúdia v 28 krajinách vytvorená tak, aby zhodnotila dosah liečby na báze eprosartanu na kognitívnu funkciu. Vyšetrenie mentálneho stavu (Mini-Mental State Examination, MMSE) bolo použité ako globálny nástroj pre komplexné zhodnotenie kognitívnej funkcie v skupine hypertenzných pacientov vo veku 50 rokov počas následného intervalu 6 mesiacov. Antihypertenzná liečba bola odštartovaná eprosartanom 600 mg/deň s tým, že u pacientov s nedostatočnou odozvou na liečbu po 1 mesiaci by bola podávaná prídavná liečba. Použitie eprosartanu buď ako monoterapia, alebo v kombinácii s inými liekmi malo za následok podstatné zníženie artériového TK zo 161,9/93,1 mm Hg na začiatku na 136,1/80,8 mm Hg po 6 mesiacoch (p < 0,0001). Normalizácia tlaku definovaná ako systolický TK (STK) < 140 mm Hg a diastolický TK (DTK) < 90 mm Hg bola zaznamenaná u 59,8 % pacientov (n = ). Celkové priemerné MMSE skóre po uzavretí pozorovania bolo 27,9 ± 2,8 v porovnaní s 27,1 ± 3,4 na začiatku (p < 0,0001). Bola zaznamenaná signifikantná korelácia medzi priemernou absolútnou odozvou MMSE a magnitúdou redukcie TK. Pacienti s dobrým, kon-