Osteoporóza a její aktuální léčba. MUDr. Angelika Lapčíková Seminář farmaceutů Brno

Transkript

1 Osteoporóza a její aktuální léčba MUDr. Angelika Lapčíková Seminář farmaceutů Brno

2 Definice, incidence, důsledky OSTEOPORÓZA

3 Osteoporóza je běžná nemoc se zvýšeným rizikem zlomenin v celém skeletu Definice osteoporózy: Systémové onemocnění skeletu charakterizované úbytkem kostní hmoty a poškozením mikroarchitektury kostní tkáně, snásledným zvýšením fragility kostí a náchylností ke zlomeninám Jejím typickým projevem je, že úbytek kostní hmoty převáží nad její novotvorbou Osteoporóza je jedna znejběžnějších a nejvíce ohrožujících chronických onemocnění, je to globální zdravotnický problém. International Osteoporosis Foundation Zdravá kost Osteoporóza Osteoporóza vystavuje milióny žen zvýšenému riziku zlomenin, potenciálním životním změnám a dlouhodobým oslabujícím účinkům. WHO Boyle WJ, et al. Nature 2003;423:

4 Kostní hmota rychle ubývá snástupem menopauzy Dosažení maxima kostní hmoty Maximum kostní hmoty Nástup menopauzy * Úbytek kosti Tvorba > Resorpce Kostní hmota Resorpce > Tvorba 0 Během tohoto časového období probíhá menopauza Věk(roky) Lanham-New SA. Proc NutrSoc. 2008;67: ; Burger H, et al. Am J Epidemiol1998;147: ; ReckerR, et al. J Bone Miner Res2000;15: ; SambrookP, et al. Baillieres Clin Rheumatol 1993;7: ; Weaver CM, et al. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 7th ed. 2008:

5 Osteoporóza postihuje každý rok více než 200 miliónů lidí po celém světě 1 30 % všech postmenopauzálních žen trpí osteoporózou 1 Hlavní komplikací osteoporózy je zlomenina kyčle 1 Riziko zlomeniny kyčle, obratle a zápěstí během života se odhaduje na 40 % a je podobně vysoké jako riziko onemocnění koronárních cév 2 Předpokládané zlomeniny kyčle (ročně po celém světě, krát 1000) Celosvětově zvyšující se prevalence zlomeniny kyčle 3 Muži Ženy Reginster J-Y and BurletN. Bone. 2006;38:S4-S9; 2. WHO Scientific Group. WHO Technical Report Series: :1; National Osteoporosis Foundation. Available at: 3. Gullberg B, et al. Osteoporos Int 1997;7:

6 Hospitalizovanostna vybrané dg. v ČR v r a Fr femuru IM akutní CMP Ca prsu UZIS 1998,2004

7 Statistika V ČR -cca hospitalizací pro fr. prox. části femuru Pouze 1/5 pac. po fr. krčku femuru je adekvátně léčena!! Operační a následná léčba fr. krčku femuru stojí cca 80000,-Kč, tj. přes 1,5 miliardy za rok Po 70. roce je vysoká pravděpodobnost vzniku komprese obratle u každé druhé ženy

8 Důsledky zlomenin -stav po 1 roce po fr. kyčle Pacienti 1rok po zlomenině kyčle (%) 20% 30% 40% 80% Úmrtí během 1. roku Trvalá invalidita Neschopnost samostatné chůze Částečná závislost na dopomoci Cooper C et al, Am J Med 1997; 103 (2A): 12s-19s

9 Zlomeniny kyčle vedou kvýznamné klinické,sociální a ekonomické zátěži Zlomeniny kyčle jsou spojeny svýznamným zvýšením mortality, dokonce i ve věkové skupině pod 65 let 1 40 % žen, které utrpí zlomeninu kyčle, nebude už nikdy schopno samostatné chůze, a pouze méně než 20 % se zotavínatolik, aby mohlo vykonávat stejné činnostijako před zlomeninou 2 Zlomeniny kyčle jsou nejdůležitějším faktorem ekonomické zátěže osteoporózy, včetně hospitalizací tyto zlomeniny představují 14 % případů zlomenin, ale 72 % nákladů na zlomeniny v USA 3 1. Center JR, et al. Lancet1999;353: ; 2. Cooper S. Am J Med1997;103:12S-19S; 3.Burge et al. J Bone Miner Res2007;22:

10 Léčebné postupy u osteoporózy a adherence pacientů Méně než 50 % pacientů setrvá vléčbě osteoporózy více než 1 rok Nežádoucí účinky Bezpečnostní rizika Zdravotní problémy Nedostatek výsledků Pacienti začínající léčbu Adherence Pacienti pokračující v terapii Nedostatek motivace Náklady Nepohodlné dávkování Jiné překážky SirisE.S. et al. Am. J. Med.2009; 122: S3-S13

11 Nízká adherence je spojena se zvýšeným rizikem zlomenin Nízké Riziko zlomenin podle úrovně adherence p < 0,0001 Vysoké Zvýšené riziko zlomenin 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 1 p = 0, p = 0, ,0 > 90 % % 50-< 80 % < 50% Vysoká Huybrechts KF, et al. Bone. 2006;38: Úroveň adherence Nízká Data žen z databáze řízené péče

12 Signální dráha RANKL / RANK / OPG DENOSUMAB(PROLIA) MECHANISMUS ÚČINKU

13 Dráha RANKL/RANK/OPG se účastní regulace přestavby kosti RANK ligand je hlavním mediátorem tvorby, funkce a přežívání osteoklastů RANK ligand RANK Prekurzory osteoklastů RANK RANK Diferenciované osteoklasty RANK RANK ligand Aktivované osteoklasty Osteoblasty Boyle WJ, et al. Nature 2003;423: Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des 2001;7:

14 OPG(osteoprotegerin) -přirozený endogenní inhibitor RANK ligandu CFU-M prekurzor osteoklastu RANKL RANK OPG Hormony růstové faktory cytokiny Inhibice tvorby, funkce a přežívání osteoklastů osteoblasty inhibice nadměrné kostní resorpce tvorba kosti OPG zabraňuje nadměrné vazbě RANKLna RANK a inhibuje tvorbu, funkci a přežívání osteoklasthomeostáza kosti Adaptováno dle: Boyle WJ, et al. Nature. 2003;423:

15 Snížení hladiny estrogenu zvyšuje tvorbu RANK ligandu a tím i resorpci kosti 1 Prekurzory osteoklastů RANK RANK Diferenciované osteoklasty RANK RANK ligand RANK OPG Estrogenů Snížení hladiny estrogenů zvyšuje tvorbu RANK ligandu Osteoblasty Aktivované osteoklasty Upraveno dle: Boyle WJ, et al. Nature 2003;423: Kostenuik PJ, et al. Curr Pharm Des. 2001;7:

16 Denosumab se váže na RANK ligand a inhibuje osteoklastogenezi CFU-GM nezralý osteoklast před fúzí RANKL RANK OPG Denosumab Hormony (např. estrogeny), růstové faktory, cytokiny Inhibice tvorby, funkce a přežívání osteoklastů osteoblasty tvorba kosti inhibice kostní resorpce Denosumab působí podobným fyziologickým mechanismem jako OPG CFU-GM : Colony Forming Unit Granulocytes- Macrophage, progenitorová buňka granulocytů a makrofágů Zákaz kopírování a distribuce

17 Farmakologické vlastnosti denosumabu Plně humánní monoklonální protilátka(mab) -imunoglobulinizotypu IgG 2 nízké riziko Vysoká afinita pro lidský RANKL imunogenicity Vysoká specificita pro RANKL Neváže se s TNFα, TNFβ, TRAILani CD40L ( TNF Superfamily ) Neutralizující protilátky nebyly detekovány Reverzibilní účinek na kostní resorpci nízké Model protilátky TNF:TumorNecrosis Factor; TRAIL:TNFα-related Apoptosis-Inducing Ligand; CD40L:Cell SurfaceReceptor Ligand (TNF-R family) Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: ; Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:

18 Farmakologickévlastnosti denosumabu IgG 2 immunoglobulin isotyp Vysokáafinita pro lidský RANKL Vysoká specificita pro RANKL Neváže se s TNFα, TNFβ, TRAIL, or CD40L Dosud nezjištěny neutralisující protilátky Reversibilní účinek na kostní resorpci Model denosumabu Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Data on file, Amgen. Elliott R, et al. Osteoporos Int. 2007;18:S54. Abstract P149. McClung MR, et al. New Engl J Med. 2006;354:

19 Denosumab plně lidská monoklonální protilátka Myší Chimerická 100% myší protein Příklad: Orthoclone OKT3 (muromonab) 34% myší protein Příklad: ReoPro (abciximab) Humanizovaná 5-10% myší protein Příklad: Herceptin (trastuzumab) Denosumab Plně lidská 100% lidský protein Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Lonberg N. Nat Biotechnol. 2005;23: Ternant D, Paintaud G.. Expert Opin Biol Ther. 2005;5(suppl 1):S37-S47. Yang X-D, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2001;38: Weiner LM. J Immunother. 2006;29:1-9.

20 Historieobjevu signální dráhy RANK/RANKL/OPG a vývoj denosumabu OPG byl patentován jako důležitý regulátor kostní denzity // V Nature acell 1,2 publikovány články o objevení a naklonování RANK/ RANKL a OPG Objevena molekula, která se váže na OPG, označena jakoopgl; zjištěno, že je identická s RANKL; OPG funguje jako falešný receptor 3,4 Protein OPG začal být zkoušen u lidí Publikování vědeckých výsledků v časopisech Nature a Journal ofcell Biology 5-7 OPG-Fc a Fc- OPG začaly být zkoušeny u lidí První dávka denosumabu byla podána 30. června U lidí se zkoušejí další způsoby inhibice RANKL / / První studie s jednou dávkou denosumabu u postmenopau zálních žen publikována v JBMR 8 Začala studie fáze 3 s denosumabe m u postmenopau zálních žen 9 // Studie fáze2 u PMO žen s nízkým BMD publikována v 10 // Hlavní klinická data denosumabu publikovány: Fáze2 PMO 4letádata v Bone 11 Studie fáze3 DEFEND v JCEM 12 Studie fáze 3 DECIDE v JBMR Hlavní klinická data denosumabu publikovány: Studie fáze 3 STAND v JBMR 14 Studie fáze3 FREEDOM v NEJM Anderson DM, et al. Nature. 1997;390: Simonet WS, et al. Cell. 1997;89: Lacey DL, et al. Cell. 1998;93: Yasuda H, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95: Kong Y, et al. Nature. 1999;397: Kong Y, et al. Nature. 1999;402: Burgess TL, et al. J Cell Biol. 1999;145: Bekker PJ, et al. J Bone Miner Res. 2004;19: Available at: Accessed June 16, McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;354: Miller PD, et al. Bone. 2008;43: Bone HG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(6): Brown JP, et al. J Bone Miner Res. 2009;24: Kendler DL, et al. [Published online ahead of print July 13, 2009]. J Bone Miner Res. doi: /jbmr Cummings SR, et al. N Engl J Med Aug 20;361(8): RANKL = RANK ligand OPG = osteoprotegerin OPGL = OPG Ligand (OPG-binding molecule)

21 Farmakokinetika (PK) a farmakodynamika (PD) denosumabu PK a PD umožňují dávkovací schéma 60 mg s.c. à 6měsíců (Q6M) Koncentrace denosumabu u v séru (ng/ml) denosumab BMD bederní páteře sérový CTX-I měsíce Procentální změna BMD L páteře (DXA %) Procentuální změna sérového CTX-I Q6M -jednou za 6 měsíců; CTX-I - C-telopeptid typu I; BMD - kostní minerální denzita; DXA - dvouenergiová rentgenová absorpciometrie McClung MR, et al. N Engl J Med. 2006;23: Peterson MC, et al. J Bone Miner Res. 2005;20(suppl 1):S293. Abstract SU446 and poster.

22 Prolia má jiný mechanizmus účinku než bisfosfonáty Prolia inhibuje tvorbu, funkci a přežívání osteoklastů 1,2 BP se váží přímo na kostní minerál v místech kostní resorpce 3,4 Inaktivované osteoklasty mohou přežívat Mechanismus účinku přípravku Prolia Mechanismus účinku bisfosfonátů 1. Prolia, Souhrn údajů o přípravku, Boyle WJ et al. Nature2003;423: Drake MT et al. Mayo Clin Proc2008;83: Russell RGG et al. Osteoporos Int 2008;19:

23 Komparace bisfosfonáty a denosumab Charakteristika Bisfosfonáty Denosumab Chemické vlastnosti chemické agens lidská monoklonální protilátka Cílové orgány absorpce na kostní minerál selektivní afinita k RANKL Distribuce kostní povrch cirkulace v krvi a ECT Hlavní cílové buňky zralé osteoklasty zralé osteoklasty Mechanismus působení Inhibice resorpce -inhibice a apoptózaosteoklastů -dysfunkční osteoklasty mohou přetrvávat rychlý nástup u i. v. forem konstantní útlum resorpce prekurzory osteoklastů -inhibice tvorby,funkce a přežívání osteoklastů - deplece osteoklastů silnější počáteční útlum resorpce než ALN variabilita kostních markerů Účinnost po vysazení léčby závislost na typu BP a trvání léčby účinek plně reverzibilní Podle Baron R. etal. Bone 2010 pomalá ztráta účinku relativně rychlá ztráta účinku do cca 1 roku

24 Shrnutí Denosumab -nový antiresorpčnílék ovlivňující signální dráhu RANK ligandu a biologii kosti Pozitivní vliv i na kortikální kost Vysoká afinita pouze k RANKL kostních buněk bez tvorby neutralizujících protilátek Denosumab se nehromadí ve skeletu Denosumab se nevylučuje ledvinami Rychlá reverzibilita útlumu kostní remodelace po vysazení léčby