SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 65 mg monohydrátu laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls37494/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU ANASTROZOLE PROFARMA 1 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje anastrozolum 1 mg. Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 65 mg monohydrátu laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Bílé kulaté potahované tablety o průměru asi 6,6 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen po menopauze. Účinnost nebyla prokázána u pacientek s negativními estrogenovými receptory, pokud u nich nedošlo k předchozí pozitivní klinické reakci na tamoxifen. Adjuvantní léčba žen po menopauze s pozitivním hormonálním receptorem s časným stádiem invazivního karcinomu prsu. Adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u žen po menopauze s pozitivním hormonálním receptorem, které 2-3 roky dostávaly adjuvantní léčbu tamoxifenem. 4.2 Dávkování a způsob podání Pro dospělé a starší pacientky: 1 potahovaná tableta (1 mg) podaná per os jednou denně. Děti: Nedoporučuje se podávání dětem vzhledem k nedostatečným údajům o bezpečnosti a účinnosti (viz body 4.4 a 5.1) Postižení renální funkce: Nedoporučuje se žádná změna dávky u pacientek s mírným až středně těžkým postižením renální funkce. Postižení funkce jater: Nedoporučuje se žádná změna dávky u pacientek s mírným postižením funkce jater. Str. 1 z 16

2 V případě časného stádia se doporučuje trvání léčby 5 let. 4.3 Kontraindikace ANASTROZOLE PROFARMA je kontraindikován: - v premenopauzálním období, - u těhotných nebo kojících žen, - u pacientek s těžkým postižením ledvin (pokud je clearance kreatininu nižší než 20 ml/min), - u pacientek se středně těžkou nebo těžkou chorobou jater, - u pacientek se známou přecitlivělostí na anastrozol nebo kteroukoli z jeho pomocných látek uvedených v bodě 6.1. Léčba léčivými přípravky obsahujícími estrogen se nesmí provádět souběžně s ANASTROZOLE PROFARMA, neboť by negovala jeho farmakologické působení. Souběžná léčba tamoxifenem. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Nedoporučuje se podávání anastrazolu dětem, neboť u této skupiny pacientek zatím nebyla stanovena bezpečnost a účinnost (viz bod 5.1). Anastrozol se nesmí používat u chlapců s nedostatkem růstového hormonu spolu s léčbou růstového hormonu. Při prvotní klinické studii nebyla účinnost prokázána a bezpečnost nebyla stanovena (viz bod 5.1). Jelikož anastrozol snižuje hladiny estradiolu, nesmí se podávat dívkám s nedostatkem růstového hormonu spolu s léčbou růstovým hormonem. Dlouhodobé údaje o bezpečnosti u dětí a mladistvých nejsou k dispozici. Menopauza musí být potvrzena biochemicky u každé pacientky, existují-li pochyby o jeho hormonálním stavu. Nejsou k dispozici údaje podporující bezpečné použití ANASTROZOLE PROFARMA u pacientek se středně těžkým nebo těžkým postižením jater nebo pacientek s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 20 ml/min). U pacientek s osteoporózou nebo s rizikem osteoporózy jsou nutné kontroly kostní denzity pomocí kostní denzitometrie, např. skenem DEXA, na začátku léčby a poté v pravidelných intervalech. Pokud je to považováno za nezbytné, má být zahájena léčba nebo preventivní léčba osteoporózy s důkladným monitorováním. Str. 2 z 16

3 Nejsou k dispozici žádné údaje o jeho současném podávání s LHRH analogy. Tato kombinace se nesmí používat mimo klinické studie. Jelikož anastrozol snižuje hladiny cirkulujícího estrogenu, může snižovat denzitu kostní hmoty a jako možný následek se může projevit zvýšené riziko vzniku zlomenin. Použití bisfosfonátů může u postmenopauzálních žen zastavit další ztrátu kostního minerálu zapříčiněnou anastrozolem a mělo by se o něm uvažovat. Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými hereditárními problémy, s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy, by neměly tento lék užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie klinické interakce s antipyrinem a cimetidinem ukazují, že souběžné podávání anastrozolu s jinými léčivými přípravky pravděpodobně nevede ke klinicky významným interakcím léčivých přípravků zprostředkovaným cytochromem P450. Kontrola databáze bezpečnosti klinických studií neodhalila žádné důkazy o klinicky významné interakci u pacientek léčených anastrozolem, kteří zároveň dostávali jiné běžně předepisované léky. Nedošlo k žádným klinicky významným interakcím s bisfosfonáty (viz bod 5.1). Léčiva obsahující estrogeny se nemají podávat současně s anastrozolem, protože by mohla snížit jeho farmakologický účinek. Tamoxifen nemělce nemá podávat současně s anastrozolem, protože by to mohlo snížit jeho farmakologický účinek (viz 4.3). 4.6 Těhotenství a kojení ANASTROZOLE PROFARMA je kontraindikován u těhotných nebo kojících žen. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Není pravděpodobné, že by ANASTROZOLE PROFARMA narušoval schopnost pacientky rychle reagovat. Nicméně byla hlášena astenie a somnolence při použití anastrozolu a je třeba dbát opatrnosti při řízení vozidla nebo práci na strojích, dokud tyto příznaky přetrvávají. 4.8 Nežádoucí účinky Není-li uvedeno jinak, byly následující kategorie frekvence vypočteny na základě počtu nežádoucích účinků hlášených ve velké studii fáze III, která byla provedena u 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu, jež byly léčeny po dobu pěti let (studie ATAC). Str. 3 z 16

4 Třída orgánových systémů Frekvence Nežádoucí reakce Poruchy metabolismu a výživy Poruchy nervového systému Cévní poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté ( 1/100 až <1/10) Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Velmi časté ( 1/10) Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/10,000 až <1/1000) Anorexie, většinou mírné intenzity Hypercholesterolemie, většinou mírné nebo střední intenzity Bolesti hlavy, většinou mírné nebo střední intenzity Somnolence, většinou mírné nebo střední intenzity Syndrom karpálního tunelu *** Návaly horka, většinou mírné nebo střední intenzity Nauzea, většinou mírné nebo střední intenzity Průjem, většinou mírné nebo střední intenzity Zvracení, většinou mírné nebo střední intenzity Zvýšení alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy Zvýšení hladin gama-gt a bilirubinu Hepatitida Vyrážka, většinou mírné nebo střední intenzity Řídnutí vlasů (alopecie), většinou mírné nebo střední intenzity Alergické reakce Kopřivka Erythema multiforme Anafylaktická reakce Kožní forma vaskulitidy (včetně některých Str. 4 z 16

5 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Není známo Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až <1/10) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Časté ( 1/100 až <1/10) Velmi časté ( 1/10) hlášení Henoch- Schonleinovy purpury) Stevens-Johnsonův syndrom** Angioedém** Bolesti nebo ztuhlost kloubů, zejména mírného až středního charakteru Artritida Bolest v kostech Lupavý prst (trigger finger) Suchost pochvy, většinou mírné nebo střední intenzity Krvácení z pochvy, většinou mírné nebo střední intenzity * Astenie, většinou mírné nebo střední intenzity *Vaginální krvácení bylo často hlášeno, zejména u pacientek s pokročilým karcinomem prsu během prvních několika týdnů po změně z existující hormonální terapie na léčbu anastrozolem. Pokud přetrvává krvácení, je třeba zvážit další hodnocení pacientky. **Nelze odhadnout z dostupných údajů. *** U pacientek podstupujících léčbu anastrozolem v klinických hodnoceních byly hlášeny příhody syndromu karpálního tunelu ve větších počtech než u pacientek léčených tamoxifenem. Ovšem většina těchto příhod nastávala u pacientek s rozpoznatelnými rizikovými faktory pro vznik tohoto onemocnění. Jelikož anastrozol snižuje hladiny cirkulujícího estrogenu, může snižovat denzitu kostního minerálu a jako možný následek může být doprovázeno zvýšeným rizikem vzniku zlomenin (viz bod 4.4). Následující tabulka uvádí frekvenci předem specifikovaných nežádoucích účinků ve studii ATAC, bez ohledu na jejich příčiny, jak byly hlášeny u pacientek během zkušební léčby a až do 14 dnů po skončení zkušební léčby. Str. 5 z 16

6 Nežádoucí účinky Anastrozol Tamoxifen (N=3092) (N=3094) Návaly horka 1104 (35,7 %) 1264 (40,9 %) Bolesti nebo ztuhlost kloubů 1100 (35,6 %) 911 (29,4 %) Poruchy nálady 597 (19,3 %) 554 (17,9 %) Únava/astenie 575 (18,6 %) 544 (17,6 %) Nauzea a zvracení 393 (12,7 %) 384 (12,4 %) Zlomeniny 315 (10,2 %) 209 (6,8 %) Zlomeniny páteře, proximálního femuru nebo 133 (4,3 %) 91 (2,9 %) distálního předloktí/collesovy zlomeniny Zlomeniny distálního předloktí/collesovy 67 (2,2 %) 50 (1,6 %) zlomeniny Zlomeniny páteře 43 (1,4 %) 22 (0,7 %) Zlomeniny, proximálního femuru 28 (0,9 %) 26 (0,8 %) Katarakta 182 (5,9 %) 213 (6,9 %) Krvácení z pochvy 167 (5,4 %) 317 (10,2 %) Ischemická kardiovaskulární choroba 127 (4,1 %) 104 (3,4 %) Angina pectoris 71 (2,3 %) 51 (1,6 %) Infarkt myokardu 37 (1,2 %) 34 (1,1 %) Porucha koronární tepny 25 (0,8 %) 23 (0,7 %) Ischémie myokardu 22 (0,7 %) 14 (0,5 %) Výtok z pochvy 109 (3,5 %) 408 (13,2 %) Jakákoli venózní tromboembolická příhoda 87 (2,8 %) 140 (4,5 %) Hluboké venózní tromboembolické příhody včetně 48 (1,6 %) 74 (2,4 %) PE Ischemické cerebrovaskulární příhody 62 (2,0 %) 88 (2,8 %) Endometriální karcinom 4 (0,2 %) 13 (0,6 %) Počet zlomenin 22 na 1000 pacientek za rok u skupiny s anastrozolem a 15 na 1000 pacientek za rok u skupiny s tamoxifenem byl pozorovaný při průměrné kontrole po 68 měsících. Pozorovaný počet zlomenin u anastrozolu se podobá rozsahu hlášenému u věkově porovnatelných postmenopauzálních populací. Nebylo stanoveno, zda počet zlomenin a osteoporózy pozorovaný při ATAC u pacientek léčených anastrozolem odráží ochranný účinek tamoxifenu, specifický účinek anastrozolu, nebo obojí. Výskyt osteoporózy činil 10,5 % u pacientek léčených anastrozolem a 7,3 % u pacientek léčených tamoxifenem. 4.9 Předávkování Existuje omezená klinická zkušenost z náhodného předávkování anastrozolem. Ve studiích na zvířatech prokázal anastrozol nízkou akutní toxicitu. Klinické studie byly provedeny s různými dávkami anastrozolu, do 60 mg v jedné dávce podané zdravým dobrovolníkům mužům a do 10 mg denně podaným postmenopauzálním ženám Str. 6 z 16

7 s pokročilým karcinomem prsu. Tyto dávky byly dobře tolerovány. Jedna dávka anastrozolu, která vede k život ohrožujícím příznakům, nebyla stanovena. Neexistuje specifické antidotum pro předávkování a léčba musí být symptomatická. Vstřebání lze zabránit výplachem žaludku, po němž následuje podání aktivovaného živočišného uhlí (adsorbátu), nebo samotným aktivovaným živočišným uhlím. V léčbě předávkování je třeba zvážit možnost, že mohlo být užíváno více léků současně. Zvracení lze vyvolat, pokud je pacientka při vědomí. Dialýza může pomoci, protože anastrozol není vysoce vázán na proteiny. Indikuje se všeobecná podpůrná léčba včetně častého monitorování vitálních známek a důkladného sledování pacientky. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Enzymové inhibitory, kód ATC: L02BG03 Anastrozol je potentní a vysoce selektivní nesteroidní inhibitor aromatázy. U žen po menopauze je estradiol produkován primárně konverzí androstenedionu na estron přes komplex aromatázy přítomné v periferních tkáních. Estron je následně konvertován na estradiol. Bylo prokázáno, že snížení hladin cirkulujícího estradiolu má příznivý účinek u žen s karcinomem prsu. U žen po menopauze vyvolal anastrozol při denních dávkách 1 mg potlačení estradiolu vyšší než 80% použitím vysoce citlivé analýzy. Anastrozol nemá žádnou progestogenní, androgenní nebo estrogenní aktivitu. Pravidelné denní dávky anastrozolu do 10 mg neměly žádný vliv na sekreci kortizolu nebo aldosteronu, měřených před a po standardním testu s ACTH. Náhražky kortikoidů nejsou proto potřebné. Primární adjuvantní léčba raného karcinomu prsu Ve velké studii fáze III, která byla provedena u 9366 postmenopauzálních žen s operabilním karcinomem prsu, jež byly léčeny po dobu pěti let, se ukázalo, že anastrozol je pro přežití bez příznaků choroby statisticky lepší než tamoxifen. Vyšší stupeň přínosu pro přežití bez příznaků choroby byl pozorován u anastrozolu oproti tamoxifenu u perspektivně definované populace s pozitivními hormonálními receptory Anastrozol byl statisticky lepší než tamoxifen z hlediska doby do recidivy. Ještě vyšší rozdíl než u přežití bez příznaků choroby byl u populace typu Intention To Treat (ITT) a populace s pozitivními hormonálními receptory. Anastrozol byl statisticky lepší než tamoxifen z hlediska doby do vzdálené recidivy. Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu se statisticky snížil u anastrozolu v porovnání s tamoxifenem. Po 5 letech léčby je anastrozol minimálně stejně účinný jako tamoxifen z hlediska celkového přežití. Avšak vzhledem k nízkým úmrtnostem je nutné dodatečné sledování, aby se přesněji stanovilo dlouhodobé přežití u anastrozolu v porovnání s tamoxifenem. Vzhledem k průměrné kontrole po 68 měsících nebyly pacientky ve studii ATAC sledovány po dostatečně dlouho dobu po 5 letech léčby, aby se umožnilo srovnání dlouhodobých účinků po léčbě anastrozolem ve srovnání s tamoxifenem. Str. 7 z 16

8 Souhrn cílových parametrů ATAC: Analýza po ukončení 5leté léčby Cílové parametry účinnosti Počet případů (četnost) Populace typu Intention-To- Treat Stav nádorů u pozitivních hormonálních receptorů Anastrozol Tamoxifen Anastrozol Tamoxifen (N=3125) (N=3116) (N=2618) (N=2598) Přežití bez příznaků 575 (18,4) 651 (20,9) 424 (16,2) 497 (19,1) choroby a Poměr rizik 0,87 0,83 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,78 až 0,97 0,73 až 0,94 Hodnota p 0,0127 0,0049 Přežití bez vzdálených 500 (16,0) 530 (17,0) 370 (14,1) 394 (15,2) příznaků choroby b Poměr rizik 0,94 0,93 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,83 až 1,06 0,80 až 1,07 Hodnota p 0,2850 0,2838 Doba do recidivy c 402 (12,9) 498 (16,0) 282 (10,8) 370 (14,2) Poměr rizik 0,79 0,74 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,70 až 0,90 0,64 až 0,87 Hodnota p 0,0005 0,0002 Doba do vzdálené 324 (10,4) 375 (12,0) 226 (8,6) 265 (10,2) recidivy d Poměr rizik 0,86 0,84 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,74 až 0,99 0,70 až 1,00 Hodnota p 0,0427 0,0559 Kontralaterální 35 (1,1) 59 (1,9) 26 (1,0) 54 (2,1) Str. 8 z 16

9 primární karcinom prsu Poměr pravděpodobnosti Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,59 0,47 0,39 až 0,89 0,30 až 0,76 Hodnota p 0,0131 0,0018 Celkové přežití e 411 (13,2) 420 (13,5) 296 (11,3) 301 (11,6) Poměr rizik 0,97 0,97 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,85 až 1,12 0,83 až 1,14 Hodnota p 0,7142 0,7339 a Přežití bez příznaků choroby zahrnuje všechny případy recidivy a je definováno jako první opakovaný lokoregionální výskyt, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená recidiva nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu). b Přežití bez vzdálených příznaků choroby je definováno jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí (z jakéhokoliv důvodu). c Doba do recidivy je definována jako první opakovaný lokoregionální výskyt, kontralaterální nový karcinom prsu, vzdálená recidiva nebo úmrtí následkem karcinomu prsu. d Doba do vzdálené recidivy je definována jako první výskyt vzdálené recidivy nebo úmrtí následkem karcinomu prsu. e Počet (%) pacientek, které zemřely. Stejně jako u jiných rozhodnutí o léčbě musí poměr přínosů a rizik léčby zhodnotit ženy s karcinomem prsu a jejich lékaři. Při společném podávání anastrozolu a tamoxifenu byla účinnost a bezpečnost podobná jako při podávání tamoxifenu samostatně, bez ohledu na stav hormonálních receptorů. Kombinované léčebné rameno studie bylo ukončeno. Adjuvantní léčba raného karcinomu prsu u pacientek, které jsou léčeny adjuvantně tamoxifenem Ve studii fáze III (ABCSG 8) provedené u 2579 postmenopauzálních žen s raným stadiem hormonálně pozitivního karcinomu prsu po chirurgickém zákroku, které buď podstoupily radioterapii, nebo ne, bez chemoterapie, a po dvouleté adjuvantní léčbě tamoxifenem přešly na anastrozol, bylo zaznamenáno statisticky vyšší přežití bez příznaků choroby v porovnání se ženami, které setrvaly na tamoxifenu. Střední doba sledování byla 24 měsíců. Doba do recidivy, doba do lokální nebo vzdálené recidivy a doba do vzdálené recidivy potvrdily statistickou výhodu anastrozolu, jež byla v souladu s výsledky parametru přežití bez příznaků choroby. Výskyt kontralaterálního karcinomu prsu byl u obou skupin velmi malý s početní výhodou pro anastrozol. Celkové přežití bylo podobné pro obě léčené skupiny. Str. 9 z 16

10 .Souhrn cílových parametrů a výsledků ABCSG 8 Cílové parametry účinnosti Počet případů (četnost) Anastrozol (N=1297) Tamoxifen (N=1282) Přežití bez příznaků choroby 65(5,0) 93(7,3) Poměr rizik (PR) 0,67 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,49 až 0,92 Hodnota p 0,014 Doba do jakékoli recidivy 36(2,8) 66(5,1) Poměr rizik (PR) 0,53 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,35 až 0,79 Hodnota p 0,002 Doba do lokální nebo vzdálené recidivy 29(2,2) 51(4,0) Poměr rizik (PR) 0,55 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,35 až 0,87 Hodnota p 0,011 Doba do vzdálené recidivy 22 (1,7) 41(3,2) Poměr rizik (PR) 0,52 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,31 až 0,88 Hodnota p 0,015 Nový kontralaterální primární karcinom prsu 7(0,5) 15(1,2) Poměr pravděpodobnosti 0,46 Dvoustranný 95% CI (interval 0,19 až 1,13 Str. 10 z 16

11 spolehlivosti) Hodnota p 0,090 Celkové přežití 43(3,3) 45(3,5) Poměr rizik (PR) 0,96 Dvoustranný 95% CI (interval spolehlivosti) 0,63 až 1,46 Hodnota p 0,840 Další dvě podobné studie (GABG/ARNO 95 a ITA), kde v jedné z nich se pacientky podrobily chirurgickému zákroku i chemoterapii, tyto výsledky podpořily stejně jako kombinovaná analýza ABCSG 8 a GABG/ARNO 95. Bezpečnostní profil anastrozolu v těchto 3 studiích byl shodný se známým profilem bezpečnosti stanoveným u postmenopauzálních žen s karcinomem prsu v raném stadiu, s pozitivními hormonálními receptory. Studie anastrozolu s bisfosfonátem risedronát (SABRE) Hustota kostního minerálu (BMD) Ve fázi III/IV studie SABRE bylo 234 žen po menopauze s pozitivním hormonálním receptorem s raným karcinomem prsu, u nichž byla plánována léčba anastrozolem (1 mg/denně), rozděleno do skupin s nízkým, středním a vysokým rizikem podle jejich stávajícího rizika lámavosti. Primárním parametrem účinnosti byla analýza měrné hustoty kostí (BMD) lumbární páteře použitím skenu DEXA. Všechny pacientky dostávaly léčbu vitaminem D a vápníkem. Pacientky ve skupině s nízkým rizikem dostávaly samotný anastrozol (N=42), pacientky ve skupině se středním rizikem byly randomizovány na anastrozol plus risedronát 35 mg jednou týdně (N=77) nebo anastrozol plus placebo (N=77), a pacientky ve skupině s vysokým rizikem dostávaly anastrozol plus risedronát 35 mg jednou týdně (N=38). Primárním měřítkem byla změna základní hodnoty měrné hustoty kostí lumbární páteře za 12 měsíců. Hlavní 12měsíční analýza ukázala, že u pacientek, které již byly vystaveny střednímu až vysokému riziku lámavosti, se neprojevilo žádné snížení měrné hustoty kostí lumbární páteře (vyhodnocením měrné hustoty kostí lumbární páteře použitím skenu DEXA), jakmile se regulovala použitím anastrozolu 1 mg/denně v kombinaci s risedronátem 35 mg jednou týdně. Kromě toho bylo pozorováno snížení BMD, které nebylo statisticky významné, u skupiny s nízkým rizikem léčené samotným anastrozolem 1 mg/denně. Tyto výsledky se zrcadlily i v sekundární účinnostní proměnné změny ze základní hodnoty u celkové BMD v kyčli po 12 měsících. Tato studie poskytuje důkaz, že použití bisfosfonátů by se mělo zvažovat při regulaci možné ztráty kostního minerálu u postmenopauzálních žen s raným karcinomem prsu, u nichž je plánovaná léčba anastrozolem. Lipidy Str. 11 z 16

12 Při studii SABRE se projevil neutrální účinek na plazmové lipidy u pacientek léčených anastrozolem a risedronátem. Pediatrie Anastrozol není indikován pro použití u dětí. Účinnost u studovaných pediatrických populací nebyla stanovena (viz níže). Počet léčených dětí byl příliš omezený na to, aby bylo možné dospět ke spolehlivým závěrům o bezpečnosti. Žádné údaje o potenciálních dlouhodobých účincích léčby anastrozolem na děti nejsou k dispozici (viz také bod 5.3). Evropská agentura pro léčivé přípravky zrušila povinnost předkládat výsledky studií s anastrozolem u jedné či více podskupin pediatrické populace pokud jde o nízký vzrůst způsobený nedostatkem růstového hormonu (GHD), testotoxikózu, gynekomastii a McCune- Albrightův syndrom. Nízký vzrůst způsobený nedostatkem růstového hormonu (GHD) Randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie vyhodnocovala 52 pubertálních chlapců (ve věku let včetně) s GHD léčených po dobu 12 až 36 měsíců anastrozolem 1 mg/denně nebo placebem v kombinaci s růstovým hormonem. Pouze 14 subjektů s anastrozolem absolvovalo 36 měsíců. Po 3 letech se zjistilo, že anastrozol statisticky významně zpomalil zrání kostí u pubertálních chlapců s léčbou hormonem růstu. Nebyl pozorován žádný statisticky významný rozdíl oproti placebu u parametrů souvisejících s růstem, jako je předpovídaná výška v dospělosti, výška, SDS výška a rychlost výšky. Konečné údaje o výšce nebyly k dispozici. I když byl počet léčených dětí příliš omezený na to, aby bylo možné dospět ke spolehlivým závěrům o bezpečnosti, projevil se u skupiny s anastrozolem vyšší počet zlomenin a tendence ke snížené hustotě kostního minerálu v porovnání se skupinou s placebem. Testotoxikóza Otevřená, nekomparativní, multicentrická studie vyhodnocovala 14 pacientů (ve věku 2-9 let) s familiárním, na muže omezeným předčasným dospíváním, známým i pod názvem testotoxikóza, kteří byli léčeni kombinací anastrozolu a bikalutamidu. Primárním cílem bylo hodnotit účinnost a bezpečnost tohoto kombinovaného léčebného režimu po dobu 12 měsíců. Třináct ze 14 účastníků absolvovalo 12 měsíců kombinované léčby (jeden z pacientů nedospěl až ke kontrole). Po 12 měsících nebyl žádný významný rozdíl v rychlosti růstu v porovnání s rychlostí růstu během 6 měsíců před vstupem do studie. Studie gynekomastie Klinická studie 0006 byla randomizovaná, dvojitě slepá, multicentrická studie 82 pubertálních chlapců (ve věku let včetně) s gynekomastií s delším trváním než 12 měsíců a léčených anastrozolem 1 mg/denně nebo placebem až v délce 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v počtu pacientů, kteří měli minimálně 50% snížení celkového objemu prsů po 6 měsících léčby, mezi skupinou léčenou anastrozolem 1 mg a skupinou s placebem. Str. 12 z 16

13 Klinická studie 0001 byla otevřená, vícedávková farmakokinetická studie anastrozolu 1 mg/denně u 36 pubertálních chlapců s gynekomastií s delším trváním než 12 měsíců. Sekundární cíle zahrnovaly vyhodnocení poměru pacientů se snížením vypočteného objemu gynekomastie u obou prsů o minimálně 50 % od základní hodnoty mezi 1. dnem a 6 měsíci studijní léčby, a dále pacientovu snášenlivost a bezpečnost. U 56 % (20/36) chlapců byl po 6 měsících pozorován pokles objemu prsů o 50 % nebo i více. Studie McCune-Albrightova syndromu Klinická studie 0046 byla mezinárodní, multicentrická, otevřená výzkumná zkouška anastrozolu u 28 dívek (ve věku 2 až 10 let) s McCune-Albrightovým syndromem (MAS). Primárním cílem bylo vyhodnotit bezpečnost a účinnost anastrozolu 1 mg/denně u pacientek s MAS. Účinnost studované léčby vycházela z poměru pacientek splňujících definovaná kritéria vztahující se ke krvácení z pochvy, stáří kostí a rychlosti růstu. Nebyla pozorována žádná statisticky významná změna frekvence krvácení pochvy během dnů léčby. Nedošlo k žádným klinicky významným změnám Tannerových stupňů, průměrného objemu vaječníků ani průměrného objemu dělohy. Nebyla pozorována žádná statisticky významná změna stárnutí kostí během léčby v porovnání s rychlostí na počátku. Rychlost růstu (v cm/rok) se významně snížila (p<0,05) oproti stavu před léčbou od 1. měsíce do 12. měsíce a oproti stavu před léčbou do druhých 6 měsíců (7. měsíc až 12. měsíc). Z pacientek s krvácením z pochvy na počátku se u 28 % projevilo 50% snížení frekvence dnů s krvácením během léčby; u 40 % došlo k zastavení po 6-měsíčním období a u 12 % došlo k zastavení po 12-měsíčním období. Celkové zhodnocení nežádoucích účinků u dětí mladších 18 let nevyvolalo žádné obavy týkající se bezpečnosti nebo snášenlivosti. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce anastrozolu, léčivé látky přípravku ANASTROZOLE PROFARMA, je rychlá a maximální plazmatické koncentrace se typicky objevují během dvou hodin od podání, pokud je lék podáván nalačno. Anastrozol se vylučuje s poločasem eliminace plazmy hodin. Potrava způsobuje mírné snížení rychlosti, ale nikoliv v rozsahu absorpce. Neočekává se, že by malá změna rychlosti absorpce vedla ke klinicky významnému účinku na ustálený stav plazmatických koncentrací při dávkování tablet přípravku ANASTROZOLE PROFARMA jednou denně. Zhruba 90 95% plazmatických koncentrací v ustáleném stavu je dosaženo po 7 denních dávkách. Není důkaz o časové a dávkové závislosti farmakokinetických parametrů anastrozolu. Farmakokinetika anastrozolu u postmenopauzálních žen nezávisí na věku. Str. 13 z 16

14 U chlapců s pubertální gynekomastií se anastrozol rychle vstřebával, byl široce distribuován a pomalu se vylučoval s poločasem zhruba 2 dnů. Clearance anastrozolu byla nižší u dívek než u chlapců a expozice byla vyšší. Anastrozol byl u dívek široce distribuován a pomalu se vylučoval s odhadovaným poločasem zhruba 0,8 dne. Anastrozol je pouze ze 40 % vázán na proteiny plazmy. Anastrozol je výrazně metabolizován postmenopauzálními ženami s méně než 10% dávky vylučované močí v nezměněné podobě během 75 hodin od podání dávky. Metabolismus anastrozolu probíhá cestou N-dealkylace, hydroxylace a glukuronidace. Metabolity jsou vylučovány primárně močí. Triazol, hlavní metabolit v plazmě, neinhibuje aromatázu. U dobrovolníků se stabilní jaterní cirhózou nebo poruchou ledvin zůstala zjevná orální clearance anastrozolu v rozmezí pozorovaném u zdravých dobrovolníků. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Při studiích akutní toxicity u hlodavců byla střední smrtelná dávka anastrozolu vyšší než 100 mg/kg/den při orálním podání a vyšší než 50 mg/kg/den při intraperitoneálním podání. Při studii orální akutní toxicity u psů byla střední smrtelná dávka vyšší než 45 mg/kg/den. Chronická toxicita Při studiích vícedávkové toxicity byly použitipotkani a psi. Při studiích toxicity nebyly pro anastrozol stanoveny žádné neúčinné dávky, ale účinky, které byly pozorovány při nízkých dávkách (1 mg/kg/den) a středně velkých dávkách (u psů 3 mg/kg/den; u potkanů 5 mg/kg/den), souvisely buď s farmakologickým nebo enzymem vyvolanými vlastnostmi anastrozolu a nebyly doprovázeny významnými toxickými nebo degenerativními změnami. Mutagenita Genetické toxikologické studie provedené s anastrozolem ukázaly, že není mutagenní ani klastogenní. Reprodukční toxikologie Při studii fertility bylo odstaveným potkanním samcm podáváno perorálně 50 nebo 400 mg/l anastrozolu v pitné vodě po dobu 10 týdnů. Naměřené střední plazmatické koncentrace byly 44,4 (± 14,7) ng/ml a 165 (±90) ng/ml. Indexy páření byly negativně ovlivněny u skupin s oběma dávkami, zatímco snížená fertilita byla zjevná pouze na úrovni dávky 400 mg/l. Toto snížení bylo přechodné, neboť po 9-týdenním období zotavení bez léčby byly všechny parametry páření a fertility obdobné jako hodnoty u kontrolní skupiny. Perorální podávání anastrozolu samičkám vedlo k vysokému výskytu infertility při 1 mg/kg/den a zvýšené předimplantační ztrátě při 0,02 mg/kg/den. Tyto účinky se projevily při klinicky relevantních dávkách. Účinek na člověka nelze vyloučit. Tyto účinky souvisely s farmakologií sloučeniny a byly zcela zvráceny po 5-týdenním období vysazení sloučeniny. Perorální podávání anastrozolu březím samicím potkanůím a králíků nevyvolalo žádné teratogenní účinky při dávkách do 1,0 mg/kg/den, resp. 0,2 mg/kg/den. Ty účinky, které byly Str. 14 z 16

15 pozorovány (zvětšení placenty u potkanů a selhání březosti u králíků), souvisely s farmakologií sloučeniny. Přežití vrhů narozených potkanům, které dostávaly anastrozol v dávce 0,02 mg/kg/den a vyšší (od 17. dne březosti do 22. dne po porodu) bylo ohroženo. Tyto účinky souvisely s farmakologickými účinky sloučeniny při porodu. Neprojevily se žádné nežádoucí účinky na chování nebo reprodukční výkonnost první generace potomků, které lze připsat léčbě matky anastrozolem. Karcinogenita Dvouletá studie onkogenity na potkanech vedla ke zvýšení incidence jaterních nádorů a děložních stromálních polypů u samic a adenomů štítné žlázy u samců při vysoké dávce (25 mg/kg/den). Tyto změny se projevily při dávce, která představuje 100 násobně vyšší expozici, než se objevuje při humánních terapeutických dávkách, a nejsou považovány za klinicky relevantní. Dvoulezá studie onkogenicity u myší vedla v indukci benigních nádorů vaječníků a narušení incidence lymforetikulárních nádorů (méně histiocytárních sarkomů u samic a více úmrtí, jako důsledek lymfomů). Tyto změny jsou považovány za účinky specifické pro myši související s inhibicí aromatázy a nejsou klinicky relevantní pro léčbu pacientek anastrozolem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Povidon K-30 Mikrokrystalická celulóza Sodná sůl karboxymethylškrobu Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium- stearát (E572) Mastek Potahová vrstva tablety: Hypromelóza (E464) Makrogol 400 Oxid titaničitý (E171) Mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Str. 15 z 16

16 Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC/Al blistr, 28 a 30 potahovaných tablet 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci a další manipulaci Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PROFARMA S.r.l. Via Farfisa, CAMERANO (AN), Itálie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/569/09-C 9. DATUM REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU Str. 16 z 16