Adekvátní léčba akutní bolesti u hospitalizovaných nemocných

Transkript

1 LÉKAŘSKÁ FAKULTA MASARYKOVY UNIVERZITY V BRNĚ Adekvátní léčba akutní bolesti u hospitalizovaných nemocných Disertační práce Autor: Pracoviště: Školitel: Přednosta: MUDr. Boris Leštianský ARK, FN u sv. Anny v Brně MUDr. Marek Hakl, Ph.D. Doc. MUDr. Vladimír Šrámek, Ph.D. Brno 2012

2 Obsah disertační práce 1. Akutní pooperační bolest 2 Definice, fyziologie, patofyziologie 2 Perzistující pooperační bolest a procesy centrální senzitizace 6 Ekonomické a psychosociální důsledky akutní bolesti 8 Klinické hodnocení a diagnostika akutní bolesti 9 2. Organizace léčby pooperační bolesti (Acute Pain Service) 12 Struktura a modely APS 13 Edukace a personální kompetence 14 Implementace APS do klinické praxe, úskalí implementace 16 Audit a kvalita analgetické péče 18 Klinická dokumentace APS Farmakoanalgezie akutní pooperační bolesti up to date 21 Analgetika I. typu dle WHO 21 NSA (nesteroidní antiflogistika) 23 Opioidní analgetika 25 Adjuvantní analgetika 26 Periferní opioidní agonisté 28 Nové technologie a metody v léčbě pooperační bolesti Klinicko - výzkumná část 32 Cíl č. 1, Etorikoxib v premedikaci před tonzilektomií 32 Cíl č. 2, Kvalita a včasné komplikace pooperační epidurální analgezie po rozsáhlých výkonech 44 Cíl č. 3, Zajistit vznik, strukturu a organizovanou dostupnost "Acute Pain Service" ve Fakultní nemocnici u sv. Anny v Brně 62 Strategie a podmínky optimálně fungujícího APS Závěr Literatura Přílohy

3 Poděkování Děkuji svému školiteli MUDr. Marku Haklovi, Ph.D., za podporu, odborné vedení a spolupráci při vypracovaní projektu Acute Pain Service (APS) ve Fakultní nemocnici u svaté Anny v Brně a za jeho cenné rady při zpracování této disertační práce. Další poděkování patří Doc. MUDr. Vladimíru Šrámkovi, Ph.D., přednostovi Anesteziologicko - resuscitační kliniky (ARK) LF MU a FN u sv. Anny v Brně, za vytvoření příznivých pracovních podmínek k realizaci klinického projektu APS a cenné připomínky k jednotlivým studiím, jeţ jsou obsahem disertační práce. Děkuji téţ Kamile Ondráčkové, DiS., staniční sestře Centra pro léčbu bolesti ARK za obětavou práci, podporu a bezprostřední účast při zavádění APS do klinické praxe. Rovněţ děkuji Prof. MUDr. Romovi Kostřicovi, CSc., přednostovi Kliniky otorinolaryngologie, chirurgie hlavy a krku LF MU, za umoţnění realizace klinické studie: etorikoxib v premedikaci před tonzilektomií. Děkuji oponentům této disertační práce, Doc. MUDr. Jiřímu Málkovi, CSc., z Kliniky anesteziologie a resuscitace UK a 3. LF a FN KV v Praze, a Prim. MUDr. Tomáši Gabrhelíkovi, Ph.D., z Kliniky anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny LF UP a FN Olomouc, za jejich odborné připomínky a vzácný čas, který věnovali posouzení disertační práce. 1

4 1. / AKUTNÍ POOPERAČNÍ BOLEST (APB) Definice a charakteristika. Z historického hlediska bolest doprovází člověka od jeho vzniku. Je důleţitým varovným signálem poruchy nebo poškození tkání. Akutní bolest je fyziologickou reakcí na exogenní (zevní fyzikální faktory) vlivy či endogenní změny v organizmu, je symptomem probíhajícího onemocnění. Hlavní úlohou akutní bolesti je upozornit na probíhající onemocnění a tím zabránit potencionálnímu poškození tkání a orgánů. Akutní bolest má většinou časově limitované trvání. Intenzita akutní bolesti obvykle odpovídá rozsahu poškození tkání. Akutní bolest můţe přicházet náhle z plného zdraví nebo můţe docházet k jejímu postupnému zhoršování. Charakteristika těchto změn je podmíněna samotným procesem, který bolest vyvolává (viz tabulka č. 1). Naproti tomu chronická bolest je ve své podstatě nemocí (syndromem), je neefektivní, psychotraumatizující a funkčně omezující. Bolest je podle IASP (International Association for the Study of Pain) definována jako subjektivně nepříjemný emocionální a smyslový proţitek spojený se skutečným či potencionálním poškozením tkání. Akutní pooperační bolest v současné době v podmínkách českého zdravotnictví není optimálně tlumena a mnohdy ne příliš racionálním způsobem léčena. Toto obvykle pramení z neadekvátní znalosti farmakologie analgetik ošetřujícím personálem, nedostatečným dohledem nad kontrolou pooperační bolesti specializovaným týmem zabývajícím se touto problematikou a mnohdy i z nesprávného přesvědčení pacienta, ţe po operaci to musí bolet a je nutné to vydrţet. Kombinace výše uvedených negativních faktorů vede k podhodnocování intenzity pooperační bolesti a v konečném důsledku i prodlouţení doby hospitalizace po chirurgických výkonech, coţ se projevuje i v nákladech vynaloţených na poskytování zdravotní péče. 2

5 Fyziologie a patofyziologie akutní pooperační bolesti. Chirurgické výkony a perioperační období jsou doprovázeny stresovou reakcí organizmu. K aktivaci stresové kaskády vedou různé faktory jako anxieta nemocného, negativní energetická bilance, anestetika obecně, pooperační bolest či imobilizace. Navíc traumatizace tkání a radikalita povahy daného výkonu podporují a zesilují systémovou stresovou reakci organizmu se všemi jejími dopady na výchozí funkční stav jedince (1). Patofyziologické důsledky akutní pooperační bolesti a protrahované nocicepce: 1. Psychické: emocionální utrpení (nehumánní aspekt), dyssomnie, nespolupráce pacienta, prodlouţení nástupu zotavení. 2. Respirační: vznikají zejména po epigastrických nitrobřišních a nitrohrudních výkonech a traumatech. Ohroţeni jsou především geriatričtí pacienti, kuřáci či pacienti s CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc). Dochází k omezení ventilace, reflexu pro kašel a k redukci FVC (funkční vitální kapacity), přičemţ mohou vznikat atelektázy, porucha mukociliárního transportu sputa, které v konečném důsledku mohou vést k rozvoji bronchopneumonie. 3. Kardiovaskulární: sympatoadrenální stimulace během nocicepce vede k perzistující tachykardii a hypertenzi. Zejména u pacientů s chronickou koronární chorobou (ICHS) a omezenou funkčností komor se zvyšuje myokardiální spotřeba kyslíku, čoţ můţe vést v konečném důsledku ke koronární hypoperfúzi a manifestaci akutního koronárního syndromu (zhoršení instabilní anginy pectoris, ischemii myokardu). 4. Neuroendokrinní reakce: sympatikotonie aktivuje hypotalamo - hypofyzární systém, k ovlivnění metabolizmu dochází cestou tzv. stresových hormonů (kortikoliberin, adiuretin, aldosteron, kortizol, inzulin a glukagon), které zhoršují 3

6 metabolické podmínky a rovněţ negativně působí na přidruţené chronické nemoci jako je např. diabetes mellitus aj. 5. Gastrointestinální (GIT): Akutní pooperační bolest se nejčastěji projeví v GITu jako hypomotilita vyvolaná vegetativní reakcí. Nauzea a zvracení jsou méně častou reakcí, spíše souvisí s jiţ zavedenou analgetickou terapií a jejím reţimem. Opioidní léčba rovněţ můţe způsobovat poruchy peristaltiky včetně obstipace, stejně tak některé typy kompozitních spasmolytik pouţívaných v multimodálních analgetických reţimech. Neselektivní nesteroidní antiflogistika (NSA) jsou schopny vyvolat projevy gastrotoxicity a intolerance (poléková dyspepsie) u vnímavých jedinců uţ po několika dávkách. 6. Hemokoagulace: souvisí s aktivací lokální a systémové zánětlivé reakce traumatizovanými tkáněmi. Dochází ke zvýšenému uvolňování tkáňového faktoru, který spouští zevní koagulační kaskádu. Zvýšená tvorba proinflamačních cytokinů, které se podílejí i na fyziologické primární hyperalgezii, vede k sníţené expresi endoteliálních receptorů pro protein C. TNF-α potlačuje syntézu thrombomodulinu. Klinicky se tento stav můţe projevit jako trombembolická nemoc, zejména při nedostatečné pooperační profylaxi nízkomolekulárními hepariny. Nocicepce je mechanizmus prostřednictvím něhoţ se bolestivá informace z periferie (místa inzultu) přenáší do centrálního nervového systému. Zahrnuje 4 základní procesy, prvním procesem je transdukce - interakce nociceptoru a inzultu (kupř. operační trauma) na periferii. Akutní bolest je spouštěna exogenní (fyzikálně-chemické faktory) a/nebo endogenní (kupř. mediátory zánětu) bolestivou noxou, která aktivuje periferní nervová zakončení tzv. nociceptory. Kromě nociceptorů se při vzniku akutní bolesti rovněţ uplatňují klasické mechanoreceptory, baroreceptory a termoreceptory, na nichţ působící 4

7 podněty překročily nadpráhové hodnoty a délku působení. Spouštějící faktory pro zahájení nocicepce jsou látky neuro-humorální povahy, které se uvolňují z aktivovaných buněk v místě léze (operační rána, traumatizovaná tkáň). Patří sem protony (H + ), kalium, bradykinin, histamin, eikozanoidy a různé neuropeptidy (např. substance P, která následně sniţuje práh citlivosti nociceptorů na další podněty). Aktivace nociceptivního systému je komplexní proces vzájemných interakcí na buněčné a subcelulární úrovni, včetně biochemických a imunitních kaskád (proteiny akutní fáze, proinflamační interleukiny), které se vzájemně lokálně aktivují v místě poškození (primární hyperalgezie). Následně vzniklé bolestivé impulsy (akční potenciály) jsou centripetálně vedeny aferentními somatosenzitivními nebo viscerosenzitivními (vnitřní orgány) axony periferních nervů do zadních míšních kořenů a z nich do zadních rohů míchy. V případě bolestivé afekce na hlavě probíhá projekce do senzitivních jader příslušných hlavových nervů v prodlouţené míše, pontu a mesencefalu. V zadních rozích míchy (Rexedovy zóny) se na interneuronech propojují na vzestupné (ascendentní) spinální dráhy, se spojkami do prodlouţené míchy, retikulární formace (tractus spinoreticularis), thalamu (tractus spinothalamicus), s následnou projekcí do mozkové kůry (gyrus postcentralis). Zde končí druhá fáze nocicepce transmise. V mozkové kůře dochází k uvědomování, subjektivnímu vnímání (afektivní sloţka) a interpretaci bolesti. Tato třetí percepční fáze nocicepce je sloţitým centrálním nervovým procesem, v nemţ probíhá analýza somatotopické diskriminace, dochází k vyhodnocení lokalizace, intenzity a kvality bolestivé informace. Neurofyziologicky se zde podílí nejen senzorické korové centrum, ale i limbický systém a celá řada kooperujících podkorových center. Modulace je proces sestupné (descendentní) zpětnovazebné nervové kaskády, která můţe pozitivně rovněţ i negativně ovlivnit transmisi dalších bolestivých aferentací na spinální úrovni. Patří sem 5

8 descendentní inhibicie a facilitace. Intenzivní a neoptimálně léčená zejména akutní neuropatická bolest při protrahovaném průběhu můţe indukovat i procesy centrální míšní hyperexcitability tzv. centrální senzitizaci. Navíc bylo prokázáno, ţe i enormně vysoké dávky opioidů zejména v pooperační monoterapii mohou spouštět excitační centrální procesy. Primární hyperalgezie (periferní senzitizace) fyziologicky doprovází operační trauma v místě poškození, přičemţ v prvních pooperačních dnech postupně kulminuje ve srovnání ze sekundární hyperalgezii. Optimální vyváţení a dohled nad opioidní terapií s cílem dosaţení vyššího analgetického efektu, nikoliv senzitizačních projevů je důleţitá. V konečném důsledku jsou centrální hypersenzitizační procesy rizikové pro vznik pooperační perzistující bolesti (postsurgical persistent pain PSPP). Etiopatogeneze vzniku PPSP je multifaktoriální. Descendentní spinální modulaci lze pozitivně analgeticky ovlivnit opioidy, ale i klonidinem, ketaminem či některými GABA-ergními látkami (2, 3). Stimulací retikulární formace a aktivačního ascendentního míšního systému v medulla oblongata působí akutní bolest při udrţování bdělého stavu. Perzistující pooperační bolest (postsurgical persistent pain - PSPP) a procesy centrální senzitizace. Perzistující pooperační bolest je ekvivalentem chronického algického stavu navazujícího postupně v delším časovém intervalu na operační trauma. Nejedná se jiţ o akutní bolest, ale počínající chronický bolestivý stav, jehoţ etiologie je komplexní. Zde se uplatňuje celá řada rizikových faktorů, jeţ mohou spouštět PSPP, zejména jedná-li se o vzájemné kombinace těchto faktorů. Předoperační rizika vzniku zahrnují hlavně chronickou předoperační bolest trvající po dobu delší neţ období 1 měsíce a psychickou vulnerabilitu nemocného. Z peroperačních faktorů je snad nejdůleţitější periferní neuropatická komponenta operační bolesti (traumatizace nervů), radikalita a rozsah chirurgického výkonu či inadekvátní peroperační technika analgezie. 6

9 V pooperačním období je na prvním místě prolongovaná nedostatečná či nepravidelná analgezie se středně silnou intenzitou bolesti, sekundární komplikace v oblasti operační rány (infekce, dehiscence, laparostoma, pleurostoma atd.), opakované revize a reoperace v krátkých intervalech, dále pouţití radioterapie či neurotoxické chemoterapie a důleţitou roli mají i psychosociální vlivy. Prevalenci PSPP ukazuje tabulka č. 2. Důleţité je zmínit, ţe některá anestetika aplikovaná peroperačně mohou paradoxně indukovat pronociceptivní procesy (4). Tyto dávkově dependentní efekty inhalačních anestetik potvrdili závěry experimentálních studií na animálních modelech. Jedná se zejména o volatilní pungentní (zapáchající neboli dráţdící dýchací cesty) anestetika (desfluran, isofluran), která při vyšších koncentracích ( 1,0 MAC) aktivují TRPA1 receptory. Intenzita peroperační aktivace TRPA1 jak volatilními anestetiky, tak chirurgickou stimulací můţe vést ke změnám spinální neuroplasticity manifestující se pooperačně příznaky aţ centrální senzitizace. Tyto experimentální modely in vivo naznačují, jak důleţitá je optimální peroperační multimodální analgezie (nikoli vedení anestezie pouze inhalačně se suplementací minimálních dávek opioidů, nýbrţ kombinování s regionální i neopioidní systémovou analgezií). S výše zmíněnou problematikou v pooperačním období částečně souvisí i opioidy-indukovaná hyperalgezie (OIH) a projevy centrální senzitizace, jejichţ výskyt naštěstí není tak častý. Jedná se o komplexní a sloţitý proces rovnováhy antinociceptivních a pronociceptivních molekulárních interakcí na spinální a supraspinální subcelulární úrovni (5). Existují značné rozdíly mezi jednotlivými opioidy ve vztahu k výskytu pooperační hyperalgezie, jeţ jsou zaloţené na odlišné receptorové afinitě opioidů, farmakochemické struktuře opioidu či opioid-receptorové struktuře (např. dimery µ/δ). U morfinu při vyšším a opakovaném dávkování, zejména monoterapii, byl po týdenní aplikaci pozorován zvýšený výskyt hypersenzitivity (5). Navíc u morfinu se na 7

10 neuroexcitačních účincích podílí i jeho metabolit s antiglycinergním působením tzv. M- 3-G (morfin-3-glukuronid). Z anilinopiperidinových derivátů má největší hyperalgický potenciál (výskyt 2 dny od aplikace) právě krátce působící remifentanil. Předpokládáným mechanismem je zvýšená exprese spinální subjednotky NRB2 NMDA receptoru (6). Relativně nejniţší vliv na výskyt opioidy indukované pooperační hyperalgezie má dle recentních studií fentanyl a sufentanil, nicméně při překročení určitých dávkových limitů v určité časové periodě lze částečně pozorovat projevy senzitizace i u této skupiny opioidů (7). Lavand et al prokázali lepší výsledky v 12 měsíčním sledování u pooperačních abdominálních výkonů v prevenci a výskytu hyperalgezie a PSPP u pacientů s pouţitím peroperační techniky neuraxiální analgezie (8). Alarmující faktory pro vznik opioidy-indukované hyperalgezie (OIH) ukazuje tabulka č. 3. Ve snaze eliminovat PSPP a OIH v co největší míře je nutné zajistit multimodální farmakoanalgetický přístup, vyuţít techniky regionální anestezie, speciální péči věnovat opioid-tolerantnímu pacientovi (chronická medikace opioidy) a racionální titraci peroperační analgezie. Vyskytnou-li se projevy OIH je zapotřebí rotovat opioid (trvá-li indikace k další opioidní pooperační analgezii) a zváţit včasné přidání léků s antihyperalgickými účinky (9). Ekonomické a psychosociální aspekty. Bereme-li v úvahu psychosociální aspekt akutní bolesti je nutno pamatovat: bolest je individuální, multifaktoriální proţitek ovlivněný kulturou člověka, předcházející zkušeností, názory dané společnosti, aktuální náladou a v neposlední řadě i schopností vyrovnat se s bolestí. Psychosociální aspekty vnímání akutní bolesti značně ovlivňují biologicko-patofyziologické proměnné organizmu. Lze to dobře demonstrovat na změnách produkce stresových a katabolických hormonů, aktivitě autonomního nervového systému nebo fyzické dekondici nemocného v pooperačním období (10). Kognitivní a behaviorální procesy 8

11 jedince přispívají k podpoření hypotézy, ţe zkušenost s bolestí není zaloţena a podmíněna pouze na nociceptivním inzultu a jeho výši (intenzitě bolesti), nicméně se zde spolupodílí i enviromentální a kulturní aspekt. Předoperační anxieta, deprese či psychická labilita byli spojené téměř ve všech případech s vyšší intenzitou pooperační bolesti a nespokojeností s dostatečnou analgezií či častějším on demand dávkováním v případě PCA reţimů (11). Klinické hodnocení akutní bolesti. Bolest je individuální a subjektivní vjem. Její objektivní hodnocení však zůstává klíčovým elementem v kvalitní multidisciplinární léčbě APB. Lokalizace a intenzita akutní bolesti je úměrně předvídatelná vzhledem k typu, strategii, radikalitě a invazivitě operačního výkonu. Základní principy hodnocení akutní bolesti: Hodnotit bolest v klidu (statická sloţka) a při pohybové aktivitě nemocného (dynamická sloţka: hluboké dýchání, aktivní rehabilitace, polohování) Stanovit jasná kritéria pro hodnocení intenzity pooperační bolesti Pouţívat některou z dobře osvědčených hodnotících škál. V konkrétním zdravotnickém zařízení se doporučuje pouţívat nejlépe 1+1 hodnoticí škálu (1 verbální, 2 neverbální), kvůli konsenzu zainteresovaného personálu podílejícího se na léčbě APB Zaměřit se na kvalitu, lokalizaci, časový údaj a charakter akutní bolesti. Nelze zapomínat i na výskyt akutní neuropatické bolesti (torakochirurgie, spondylochirurgie, amputační výkony atd.) a brát v úvahu její charakteristické symptomy Sledovat provokující a úlevové faktory 9

12 Kompletně se obeznámit s osobní, lékovou a alergickou anamnézou pacienta. Za zmínku stojí dosavadní analgezie tzv. pain history (jaké farmaka, s jakým efektem, neţádoucí účinky atd.) Pravidelně monitorovat základní vitální funkce (tepová a dechová frekvence, krevní tlak, tělesná teplota, saturace periferních tkání kyslíkem, stav vědomí, pocení, mióza) a v korelaci s akutní bolestí hodnotit jejich dynamiku v čase. Sledovat celkové i lokální vegetativní změny (kolorit kůţe, prokrvení, pocení) Účinnost analgezie přehodnotit (objektivizovat) před a po kaţdé terapeutické intervenci, čili před i po podání analgetika. Bezprostředně po chirurgické intervenci je nutno APB přehodnocovat častěji, zejména po nasazení pooperační analgezie Pouţívat dokumentaci akutní bolesti. Lékařská dokumentace vhodná v evidenci jak v nemocničním informačním systému, tak v tištěné podobě. Obsahuje bezprostřední pooperační kontrolu pacienta s nastavením analgezie, dohled nad neţádoucími účinky, případně optimalizaci analgezie. Sesterská dokumentace doporučená formou záznamu jednotky intenzivní péče (JIP), kde je zřejmá korelace vitálních funkcí s technikou a metodou analgezie v příslušné časové periodě, včetně neţádoucích projevů Členové rodiny (rodiče, příbuzní) mohou být zahrnuti do hodnocení APB, vyţaduje-li to stav nemocného (dítě, komunikační bariera, kognitivní dysfunkce atd.) Pečlivě odebrat osobní a farmakologickou anamnézu v případě opioidtolerantního pacienta v perioperačním období (chronická algeziologická medikace) Řešit kauzální příčinu algického stavů, v případě akutní bolesti by měla být tato moţnost základním pilířem! (diferenciální interdisciplinární diagnostika) Náhlé změny intenzity bolesti s průvodními symptomy alterovaných vitálních funkcí (tachykardie, nauzea, hypotenze, horečka) musí být neodkladně diagnosticky přehodnocené lékařem! 10

13 Hodnotící škály (algometry, unidimenzionální škály) se pouţívají na jednoduchou kvantifikaci bolesti (tzn. k objektivizaci intenzity akutní bolesti). Multidimenzionální škály, které hodnotí i afektivní sloţku nemocného (kvalitativní aspekty bolesti), nachází vyuţití spíše v hodnocení chronické bolesti. V rámci jednoho zdravotnického zařízení je vhodné pouţívat pouze jeden typ škály, aby nedocházelo k mylné interpretaci personálem, avšak za určitých okolností je nutno přizpůsobit pacientovi způsob hodnocení akutní bolesti. Základem je poloţit si otázku, zda je pacient schopen dobré a dostatečné verbální komunikace? Podle toho se řídíme při výběru hodnotící škály. Pacient by měl být jiţ předoperačně seznámen se způsobem hodnocení pooperační bolesti. Způsob měření intenzity bolesti by měl být individuální pro konkrétního pacienta (vzhledem k jeho mentálnímu stavu) tak, aby mu dostatečně porozuměl. Numerical rating scale (NRS) je jedna z nejčastějších unidimenzionálních škál. Pacient hodnotí intenzitu bolesti od 0 do 10, přičemţ 0 = ţádná bolest, 10 = nesnesitelná bolest neboli nejhorší moţná bolest. Výhody NRS jsou jednoduchost v interpretaci, snadná pochopitelnost, reprodukovatelnost a poměrně dobrá senzitivita při progresi intenzity akutní bolesti. Vizuální analogová škála (VAS) jedná se o univerzální algometrickou pomůcku a podobnou alternativu NRS s absencí numerických hodnot na 100 mm přímce. Označen je pouze levý konec jako ţádná bolest a pravý konec jako nejhorší moţná bolest. Pacient určí místo jeho bolesti, posléze je změřeno v mm od levého konce. Tato numerická hodnota koreluje s intenzitou jeho akutní bolesti. Facial expression scale obrázková (piktogramová) škála je především určená dětské populaci, pro pacienty s jazykovou bariérou či kognitivní dysfunkcí (12). Speciální postavení v diagnostice a hodnocení má neuropatická bolest. V zásadě je nutno odlišit zda nemocný trpí tímto typem bolesti jiţ předoperačně čili její chronickou 11

14 variantou anebo počítáme s jejím výskytem aţ po absolvování operačního výkonu. Se vznikem akutní pooperační neuropatické bolesti je nutno počítat u všech výkonu v terénu periferního nervového systému. Obzvlášť vysoká prevalence je po torakotomiích, amputacích končetin, mastektomii, výkonech na páteři (hlavně u reoperací), či pouhé cholecystektomii (13). Objevuje se záhy po operaci jako je tomu u hrudních či spondylochirurgických výkonů nebo později s odstupem několika dní (např. u cholecystektomie a končetinových amputací). Tabulka č. 4 ukazuje rizikové faktory vzniku pooperační neuropatické bolesti. 2. / ORGANIZACE LÉČBY AKUTNÍ POOPERAČNÍ BOLESTI Historie vzniku Acute Pain Service (organizovaná léčba pooperační bolesti - APS) je datována od konce 80. let v USA a Kanadě. Od 90. let dochází postupně k rozvoji APS i na Evropském kontinentu. Jednou z prvních zemí je Velká Británie, dále následují skandinávské krajiny a Německo. Optimální kontrola nad akutní pooperační bolestí vyţaduje organizovaný přístup v rámci zdravotnického zařízení. Recentní studie stále poukazují na neadekvátní a suboptimální léčbu pooperační bolesti (aţ 80% pacientů pociťuje středně silnou pooperační bolest), ačkoli disponujeme poměrně velkým farmakologickým arzenálem a celou řadou efektivních analgetických metod (14). V nynější době je základním organizačním modelem a výkonnou jednotkou v léčbě pooperační bolesti tzv. Acute Pain Service (APS). Dohled APS redukuje pooperační morbiditu a zlepšuje výsledky péče o chirurgicky nemocné (15). Konceptem APS je zviditelnit pooperační bolest ( make pain visible concept ), definovat ji jako neţádoucí, nepříjemný a pro pacienta potenciálně rizikový problém v pooperačním období. Neméně důleţitým úkolem APS je zajistit bezpečnou, účinnou a kvalitní analgetickou 12

15 pooperační péči. Problematika je ovšem mnohem sloţitější. Hlavní cíl je zřejmý, nicméně jeho dosaţení můţe být komplikováno celou řadou interdisciplinárních problémů. Proto je nutná dobrá multidisciplinární kooperace všech zainteresovaných. Mnoho zahraničních nemocnic prezentuje fungující APS, avšak zde zjišťujeme značnou organizační a kompetenční odlišnost. Pouze menší část všech světových APS splňuje plnohodnotné podmínky (16). Částečně se to zdůvodňuje tím, ţe APS je schopen zabezpečit potřeby analgetického servisu v daném zdravotnickém zařízení, tudíţ ho lze povaţovat v tomto případě za funkční (17). Jednotná nomenklatura a kritéria doposud nebyla přijata, právě pro značnou variabilitu a individualitu APS (18). V Austrálii dle aktuálně publikovaných údajů má APS 91% univerzitních nemocnic, které disponují anesteziologickým konziliářem pro APS v různé míře: polovinu pracovní doby zabezpečuje APS v 27%, 4-6x týdně ve 22%, 10x týdně v 15% a 1-2x týdně ve 22% (19). Obdobná procentuální situace je v Anglii, kde 90% velkých nemocnic deklaruje APS, avšak pouze v 4% byl dostupný 5 a více krát do týdne (ve 37% nebyl vyčleněn personál a ve 40% byla dostupnost pouze 2x týdně) (20). V univerzitních a fakultních nemocnicích by jednotný globální koncept APS měl být navrţen a přehodnocen. Zlepšilo by to rovněţ hodnocení, výstupy klinických studií a metaanalýzy v oblasti akutní pooperační bolesti a její organizace. Struktura a modely APS. APS lze definovat jako: základní organizační model a výkonnou jednotku v poskytování, edukaci, v dohledu a optimalizaci léčby akutní pooperační bolesti. (18). Existuje několik typů personálně-organizačních modelů APS ve světě. Obecně lze rozdělit APS na nízko rozpočtové ( low cost ), kde je většinou k dispozici vizitující APS sestra ( Pain nurse based APS ) a vysoce specializované formy (tzv. high tech APS, physicians based, anaesthesiologist based APS ). U nízko rozpočtových APS sestra dozoruje pouze pooperační oddělení a při zjištění 13

16 problému hlásí pacienta většinou sektorovému anesteziologovi. Tento model je ne vţdy zcela efektivní v zabezpečení a dostupnosti adekvátní analgezie v čase, rovněţ souvisí i s finančními aspekty zdravotnického zařízení (18). U vysoce specializovaných APS je k dispozici erudovaný konziliář, navíc odbornou základnou je většinou Division of Pain Medicine (obdoba zdějších center léčby bolesti) při pracovištích pro anesteziologii. Poslední dobou u dobře zavedených a organizovaných APS postupně roste i spektrum jejich činnosti. Některé se specializují nejen na řešení problémů invazivních technik pooperační analgezie, ale nabízí i léčbu akutní bolesti v komplexním multidisciplinárním rozsahu i pro neoperační pacienty (kupř. akutní bolestivé stavy v neurologii, interní medicíně atd.) (16). Edukace. Důleţitou součástí APS programu ve zdravotnickém zařízení je edukace zdravotnického personálu (lékaři + sestry) lůţkových operačních oborů. V komplexním pohledu na problematiku hraje právě edukace klíčovou roli v synchronizaci s členy týmu APS. Lze konstatovat, ţe vzdělanost a informovanost o pooperační analgezii a moţnostech její léčby nepostačuje pouze na straně personálu, ale důleţitá je i na úrovni nemocného (21). K základním teoreticko-praktickým poţadavkům a předpokladům na fundovaný personál chirurgických oborových JIP patří dostatečná vzdělanost ve fyziologii akutní bolesti, farmakologii analgetik, pochopení základů anesteziologických a invazivních technik analgezie, zvládnutí dokumentace či monitorace potenciálních komplikací souvisejících s analgezií. To lze zabezpečit pouze pravidelnými ústavními semináři v daném zdravotnickém zařízení. Pacient by měl být informován o moţnostech individuální analgezie před kaţdým plánovaným operačním výkonem, nejlépe v primárním kontaktu anesteziologické ambulance, kde je hodnocen z pohledu perioperačního rizika. Verbální sdělení a komentář anesteziologa nemusí být dostačující. Právě k tomu slouţí edukační materiály tzv. informace pro pacienty, v 14

17 kterých by měl být pacient obecně informován o moţnostech pooperační analgezie, jejich rizicích, rovněţ by měl být seznámen s hodnocením pooperační bolesti. Ve světě existují i elektronické informační zdroje o moţnostech léčby pooperační bolesti jak v univerzálním měřítku, tak zaměřené na konkrétní zdravotnické zařízení. Recentní studie neprokázaly niţší spotřebu analgetik pooperačně, ale předoperační informovanost pacientů zlepšila spokojenost s pooperační analgezií a sníţila výskyt předoperační anxiety (22). Navíc tyto studie doporučují, aby pacient měl informační materiály k dispozici ještě před osobním setkáním s anesteziologem. Personální kompetence. Chirurg. Role chirurga v léčbě akutní pooperační bolesti je zaloţena v první řadě na volbě co nejšetrnějšího operačního přístupu (minimální invazivita, roboticky asistovaný výkon, rozsah a radikálnost intervence), pochopení a respektování doporučených postupů pooperační analgezie při ordinování analgetické terapie nemocnému. Chirurg by měl vţdycky aktivovat APS konzilium v případě, ţe jeho analgetické kroky nevedou ke spolehlivému klinickému efektu, měl by zabezpečit na svém pracovišti optimální podmínky pro bezproblémové fungování APS (spolupráce s APS, reedukace personálu atd.). Sestra chirurgické péče (JIP + oddělení). Je plně zodpovědná za monitorování a pravidelné přehodnocování (alespoň 4-5x denně, dle doporučení daného zařízení) zavedené analgezie, rovněţ sledování výskytu neţádoucích účinků analgezie, a pečlivé vedení či zápis v dokumentaci. Sestra dokumentuje jak statickou (v klidu), tak dynamickou hodnotu akutní bolesti (rehabilitace, chůze, pohyb). Při jakékoliv změně v kvalitě či kvantitě akutní bolesti informuje neprodleně ošetřujícího lékaře. Zabezpečuje podání analgetické preskripce v pravidelných rozepsaných intervalech, sleduje analgetický efekt a odezvu po jejím podání. Sestra by měla zvládnout některé vymezené úlohy v péči o invazivní techniky analgezie (např. u epidurální analgezie výměnu bakteriálních filtrů, ředění epidurální směsi, spuštění či 15

18 přerušení injekčního dávkovače). Anesteziolog je povinen kontrolovat pacienty po operačních výkonech daného dne v rámci příslušné oborové JIP (je-li tato součástí operačního traktu). Součástí pooperační intenzivní péče je i léčba akutní bolesti. V případě potřeby je povinen terapeuticky reagovat, při nezdařené a neúspěšné intervenci volá APS konziliáře. APS lékař by měl v optimálním případě být anesteziolog se specializací v léčbě bolesti. Kompetence APS lékaře jsou optimalizace a kontrola zavedené analgetické terapie, konzultační a edukační činnost. Jako terminální článek celé hierarchie v péči a léčbě o pooperační bolest je plně kompetentní měnit, upravovat event. zavádět invazivní techniky analgezie, jsou-li k tomu ze strany pacienta indikace. Pain nurse čili APS sestra je sestra z úseku anestezie a léčby bolesti, která má adekvátní erudici v programu anesteziologie a resuscitace. Pravidelně kontroluje zavedenou analgezii na oborových JIP, případně standardních odděleních chirurgické péče. Je nápomocná pacientům a sestrám v poskytování dalších informací, vede evidenci operačních programů v daný den, kontroluje společně s APS lékařem operanty a funkčnost jejich analgezie (23). Pacient by měl v informovaném souhlasu svým podpisem stvrdit souhlas s poskytováním pooperační analgezie, je povinen respektovat a dodrţovat podmínky zavedené pooperační analgezie přispívající k jeho pooperačnímu komfortu. Implementace APS do klinické praxe. I. Plánovací fáze. V prvním kroku zahájení kaţdého procesu je nutno vypracovat kompletní a detailní konceptuální projekt APS. Determinovat jednotlivé kompetence, spektrum péče, organizaci a strukturu fungování. V projektu je nutno definovat konkrétní typ modelu APS (24). Sestavení a vyškolení erudovaného, hlavně motivovaného APS týmu ještě před zavedením do praxe je rozhodující. Z forenzního hlediska je racionální a nutné ošetřit konceptuální nedostatky na právním odboru daného zdravotnického zařízení. Prostudování předkládané 16

19 dokumentace celého projektu APS by mělo být akceptováno ředitelstvím a zapracováno do směrnice či nařízení v rámci poskytování léčebně-preventivní péče. Tato interní směrnice musí jasně definovat postavení a kompetence všech zainteresovaných, jelikoţ se jedná o interdisciplinární medicínskou péči. Součástí je lékařská a sesterská dokumentace s přesně vymezeným zápisem a hodnocením analgetické terapie. Po úspěšném zvládnutí veškerých formalit je nutno celý projekt představit na poradě vedoucích pracovníků nemocnice. II. Edukační fáze. Před klinickým spuštěním projektu je nutné zrealizovat celoústavní seminář pro lékaře i sestry chirurgických oborů. Seznámení s APS musí ozřejmit hlavní myšlenku ( making pain visible tedy zviditelnit problém neoptimálně léčené pooperační bolesti), vyzdvihnout rovnocennost v péči u lůţka nemocného, poukázat na zvýšení pooperačního komfortu, neţádoucí účinky či analýzu nákladů a účinnosti. Prezentace musí být konstruována racionálně, kolegiálně a definovat zcela zásadní fakta v pooperační analgezii. Důraz se klade i na zahraniční report a zkušenosti s APS. III. Fáze klinické aplikace APS. Hierarchie APS v nemocnici musí fungovat podle schváleného a přijatého konceptu. Kaţdý pracovník participující v perioperační léčbě a péči o chirurgického pacienta má jasně definované kompetence ve vztahu k pooperační léčbě bolesti (viz část personální kompetence). Stran APS musí být zabezpečená denní dostupnost APS týmu (24). Pro standardní oddělení chirurgické péče, jeţ není rutinně vizitováno, mají být dostupná kritéria aktivace APS týmu na dobře a všem dostupném místě. Vhodné je mít k dispozici na kaţdém úseku i doporučené postupy pro léčbu pooperační bolesti v tištěné podobě. Chirurgický lékař je povinen se s nimi seznámit, jelikoţ analgezie je integrální součástí pooperační terapie. Klíčová role spočívá v multidisciplinární spolupráci. APS sestra má ve většině zavedených modelů klíčové postavení. Pravidelně vizituje pooperační JIP sepisuje evidenci pacientů dle operačních programů a kontroluje úroveň zavedené analgezie. 17

20 Selektivně kontroluje pacienty s invazivní technikou analgezie a řeší případné technické problémy (23). Frekvence těchto vizit je daná potřebou nemocnice a chirurgických pracovišť. APS lékař (konziliář) by měl v případě potřeby co nejdříve zhodnotit bolestivého pacienta. Na některých pracovištích je součástí pozdní odpolední APS vizity v běţném provozu i přítomnost APS konziliáře. Výhodou tohoto přístupu je kontrola jiţ většiny pacientů, kteří podstoupili v daný den operační výkon, moţnost neodkladného, včasného analgetického zásahu v případě nutnosti či optimalizace systémové analgezie k dosaţení maximální suficientní analgezie v bezprostředním pooperačním období. Důleţité je, aby se změna analgetické strategie či terapie dostala pacientovi co nejčasněji. Opakované přehodnocování zvolené metody analgezie je namístě, stejně tak postupná sniţování úrovně (deeskalace) analgezie je-li v časovém horizontu moţná. Audit, kvalita analgetické péče. Jedná se v o IV. fázi v procesu APS, která má přehodnotit zavedené postupy z hlediska efektivity a kvality. Regulérní audit v podmínkách zavedené a organizované léčby pooperační bolesti je nutností, zejména chceme-li dosáhnout určitý stupeň kvality péče. Dostupnost studií přinášejících informace o řízení kvality a jakosti při fungujícím APS je poměrně málo (25). Nicméně jejich hlavním úkolem je vyhodnotit kvalitu poskytované pooperační analgezie se zaměřením na invazivní techniky (periferní blokády, epidurální analgezie, pacientem řízená analgezie PCA), analgetickou preskripci, spokojenost pacienta se zvolenou metodou analgezie či výskyt neţádoucích účinků. V dostatečném předstihu před termínem následujícího auditu shledané chyby v péči odstranit. V podmínkách APS je často opomíjeno hodnocení kvality konvenční farmakoanalgezie, přičemţ se jedná o poměrně široké spektrum léčby pooperační bolesti u všech typů výkonů. Velká studie zaměřena na audit APS přinesla zajímavé výsledky. Velké procento pacientů hodnotilo 18

21 svojí pooperační bolest jako dyskomfortní, středně silnou, ačkoli fungující APS byl k dispozici (25). Interpretace těchto zjištění má za úkol stanovit a definovat problémy v organizaci, struktuře či funkci APS, rovněţ stanovit efektivitu vynaloţených nákladů. Avšak racionální jádro regulérně probíhajících auditů APS je podstatné pro další zkvalitnění a progresivní vývoj léčby pooperační bolesti. Z hlediska hodnocení výstupů APS jak jiţ bylo výše zmíněno, se jedná o komplexní problém pro značnou heterogenitu APS modelů ve světě (18, 24). Ovšem některé studie (n=478) u velkých výkonu (ezofagektomie) potvrdili významnou redukci pooperační morbidity při zavedené péči APS (26). Němečtí autoři publikovali výsledky, v nichţ dospěli k závěru, ţe APS signifikantně redukuje zejména výskyt neţádoucích účinků analgezie (27). Analýza nákladů a přínosů APS (cost-benefit) musí zahrnovat hodnocení nákladů na zdravotnický personál, farmakoekonomiku analgetik a invazivních technik, délku pobytu na JIP či celkovou délku hospitalizace včetně konečného stanovení pooperační morbidity. Brodner et al, prokázali kratší pobyt na JIP u pacientů v péči APS a redukci nákladů v absolutních číslech o 43 USD (amerických dolarů) po rozsáhlých výkonech (28). Efektivnější léčba akutní bolesti musí vyplývat z vhodných vzdělávacích programů, organizační struktury, pouţívání guidelines pooperační analgezie pro dosaţení adekvátní úlevy od akutní bolesti. Úskalí implementace APS. Kaţdý konkrétní model APS má své pozitiva, negativa a limitace. Z organizačních překáţek se můţe jednat o potíţe charakteru částečné interdisciplinární nespolupráce oborového personálu a to zejména odmítání měnit jiţ zavedené, i kdyţ třeba neracionální postupy analgezie na konkrétním chirurgickém pracovišti. APS můţe vyvolat pocit určité kontroly a reorganizace rutinní práce, odmítání a rezervovaný přístup k novým analgetickým postupům a modalitám, ačkoli je jejich účinek prokazatelně lepší. Problémem stále zůstává podhodnocování intenzity 19

22 akutní pooperační bolesti ošetřujícím personálem (21). Neblahým problémem i nadále zůstává nepravidelná systémová analgezie, tedy nikoliv v pravidelných časových intervalech. Nepravidelná analgezie vede ke klinicky významné oscilaci intenzity bolesti se všemi negativními patofyziologickými důsledky pro pacienta zejména v bezprostředním pooperačním období, kdy je intenzita APB nejvyšší. Absolutně nepřípustným je APS model zaměřen pouze na optimalizaci a dohled nad invazivními technikami analgezie (epidurální analgezie a PCA). APS tým musí být schopen zvládnout a řešit i konvenční systémovou farmakoanalgezii. Personálně-kapacitní limitace APS je mnohdy omezená pouze na běţný provoz (pracovní dny), nikoli na noční sluţby či víkendy. V těchto případech musí zasahovat povětšině anesteziologická sluţba (řešení agravace intenzity APB, malfunkce invazivních technik analgezie). Anesteziologický tým nemusí být plně erudovaný a natolik kvalifikovaný v pooperační analgezii jako APS tým. Z dalších kapacitních problémů, které se mohou objevit, je nedostatek PCA dávkovačů a injektomatů, ale to je spíše záleţitostí přístrojového fondu daného pracoviště. Z menších ekonomických limitací se nejčastěji vyskytuje nehomogenní dostupnost analgetik na jednotlivých chirurgických pracovištích, zde hraje důleţitou roli cena preparátu. Ve snaze dosáhnout dostupnost APS 24 hodin denně, 7 dní v týdnu se významně zvyšují náklady ekonomické a personální. Stanovením analýzy nákladů/účinnosti a nákladů/prospěšnosti je nutno u tohoto modelu APS pro konkrétní zdravotnické zařízení předem přehodnotit (18). Většina ze zmíněných úskalí se často vyskytuje na počátku APS praxe. Klinická dokumentace APS. Jak jiţ bylo několik krát zmíněno, vzhledem ke značné variabilitě struktury APS v jednotlivých nemocnicích existují i značné rozdíly v dokumentaci. Dokumentace je však důleţitým prvkem k posouzení efektivity APS z pohledu jakosti a kvality péče. Rozdělujeme ji na lékařskou a sesterskou anebo se 20

23 můţe jednat o společnou kompletní APS dokumentaci. Kaţdá lékařská dokumentace by měla obsahovat krátké nicméně komplexní zhodnocení pacienta před analgetickou intervencí (viz hodnocení bolesti). Návrh nové nebo pozměňující analgetické strategie by mělo být zdůvodněno, zejména jedná-li se o nekonvenční farmakologickou metodu (např. přidání adjuvantních léků k ovlivnění neuropatické bolesti). Pakliţe se jednalo o komplikovaného pacienta stran úpravy pooperační analgezie, kontrolní konzilia APS lékaře by měly figurovat v dokumentaci či informačním systému nemocnice. U invazivních technik analgezie (epidurální, periferní blokády či PCA) je vhodnější časovaně a manuálně vyplňovaná dokumentace (kupř. denní JIP záznam). V příslušném časovém okně (dle přijatých nemocničních standardů) by neměl u kontinuální metody analgezie nikdy chybět údaj o intenzitě bolesti, infuzní rychlosti a koncentraci či velikosti bolusů, samozřejmě v korelaci s vitálními funkcemi. Obsahově bychom neměli zapomenout pečlivě zaznamenat výskyt neţádoucích účinků (kupř. motorický deficit u centrálních či periferních nervových blokád) a to zejména z moţných pozdějších forenzních důvodů. Veškeré tyto aspekty jsou rovněţ důleţitou součástí kvalitní pooperační péče. Obecně lze konstatovat, ţe dokumentace by měla splnit určitá kritéria: časově přesná, obsahující skutečná fakta, přehledná, rychle dostupná. 3./ FARMAKOANALGEZIE AKUTNÍ POOPERAČNÍ BOLESTI UP TO DATE Analgetika I. stupě dle WHO, analgetika-antipyretika. Paracetamol. V anglosaských zemích známý jako acetaminofen, je jedno z nejdostupnějších a nejrozšířenějších analgetik ve světě. Maximální plazmatické analgeticky účinné koncentrace je dosaţeno po perorálním podání dávky 1000 mg přibliţně za 45 minut, při rektální aplikaci cca za 3-4 hodiny a do 25 minut po intravenózní aplikaci prodrug 21

24 (proléku) propacetamolu. Přesný farmakodynamický mechanizmus paracetamolu zůstává pořád nejasný. V roce 2002 byla objevena COX-1b izoforma (izoenzym COX- 3) v mozkovém cortexu psů. COX-3 vykazovala inhibiční senzitivitu vůči paracetamolu u psů, nicméně u lidí je tento efekt doposud nejistý. Nynější důkazy podporují spíše inhibici centrální prostanoidní aktivity (kortikální COX-3 inhibice) a antinocicepční působení na descendentní serotoninergní dráhy. To by vysvětlovalo lékový antagonizmus mezi antiemetiky typu setronů a acetaminofenem (29). Tyto farmakodynamické hypotézy se jeví nejpravděpodobnější, navíc se objevují i další moţnosti jeho působení jako např. nepřímá aktivace kanabinoidních CB1 receptorů (30). Klinické projevy hepatotoxicity po terapeutickém dávkování jsou zřídkavé. Rizikové faktory vysoké incidence vzniku této obávané komplikace jsou zejména chronická deplece glutationu u chronického ethylismu, malnutrice či pokročilé HIV infekce (31). Nicméně recentní doporučení hepatologů je zaloţena na významné redukci dávky paracetamolu (max. 2-3 g pro die) u disponovaných nemocných (hepatitida C, alkoholická cirhóza) (32). Munsterhjelm et al prokázali dávkově dependentní (>15mg.kg) slabý antiagregační efekt u zdravých jedinců, přičemţ riziko chirurgického krvácení je téměř nepravděpodobné (33). Hematotoxicita paracetamolu se můţe manifestovat hemolýzou a to pouze za podmínek homozygotního defektu v enzymu glukosa-6-fosfát dehydrogenáze (31). Nitroxyparacetamol (NCX-701) Přidání malých dávek NO k některým typům léků mělo ve své podstatě zlepšit jejich farmakologický profil a uplatnit cytoprotektivní efekt NO. Malé dávky NO vedou ku gastroprotektivním vlastnostem zlepšujícím mikrocirkulaci ţaludeční sliznice. V případě paracetamolu došlo k překvapivým výsledkům, především k zesílení analgetické aktivity s dobrou odpovědí na neuropatickou a inflamační bolest (34). Acetaminofen s NO-uvolňujícím efektem se zdá být farmakodynamicky účinný 22

25 zejména na spinální úrovni (redukce wind-up fenoménu, modulace NMDA a NK1 receptorů), ačkoliv přesný mechanizmus působení kompozitní molekuly není prozatím jednoznačně známý. Molekula NCX-701 sniţovala hladiny IL-1β a TNF-α v podmínkách inflamační bolesti rovněţ sníţena byla i exprese induktivní NO- syntázy a COX-2-oxygenázy v játrech a plicích, stejně tak došlo k redukci projevů periferní senzitizace nociceptorů (34). Animální studie tkáňové traumatizace s následným pouţitím nitroxyparacetamolu předběţně odhadují 3-20 krát potentnější ekvianalgetický efekt a mnohem niţší hepatotoxický index ve srovnání paracetamolem (35). Hemodynamika se během uţívání nezdá být alterována. Kombinace s fentanylem dovolovala redukovat dávku opioidu aţ na polovinu, přičemţ byla zachována dostatečná analgezie. Nitroparacetamol se předběţně jeví jako efektivní a bezpečné neopioidní analgetikum nové generace. Není registrován v ČR, zatím probíhá klinické testování. NSA (nesteroidní antiflogistika). Zajímavou skupinu léků tvoří tzv. duální inhibitory COX a 5-LOX. V čele této skupiny stojí likofelon. Duální inhibitory jsou nyní ve fázi farmaceutického testování. Jejich farmakologický efekt je zaloţen na dvojité inhibici enzymové kaskády kyseliny arachidonové resp. inhibičním působení ve dvou enzymatických cestách. Leukotrieny se rovněţ v nemalé míře podílí na gastrotoxicite ţaludeční sliznice. Navíc bylo zjištěno, ţe tato duální inhibice sehrává úlohu i při pozitivní modulaci onkogenézy (36). Selektivní COX-2 inhibitory. Mnohé velké recentní studie srovnávali selektivní COX-2 inhibitory s cílem stratifikovat a verifikovat zvýšené kardiovaskulární riziko v krátkodobém ( 7 dní) pooperačním podávání v analgezii po nekardiochirurgických výkonech, avšak bez průkazu statisticky signifikantních rozdílů mezi skupinami (37, 38). Procentuální výskyt trombotických příhod se významně nelišil mezi skupinami, nicméně u pacientů s pozitivní anamnézou ischemie byl výskyt 23

26 kardiovaskulárních příhod vyšší ve skupině parekoxibové. Farmakologické rozdíly mezi skupinami neselektivních a selektivních inhibitorů jsou rovněţ důleţité z hlediska optimalizace pooperační analgezie v chirurgických oborech s ohledem na komorbidity pacienta. Perorální valdekoxib vykazoval zavaţné koţní reakce (severe cutaneous reactions, SCARs) v chronické terapii. U parekoxibu se tyto reakce vyskytovali minimálně právě pro krátkodobost aplikace v pooperační analgezii. Koţní reakce typu SCARs jsou zprostředkované IV. typem imunopatologické reakce, přičemţ je nutná právě opakovaná déletrvající expozice valdekoxibem (39). Rozdíly v kvalitě analgezie se výrazně neliší mezi neselektivními NSA a selektivními COX-2 inhibitory. Co se týče gastrotoxicity existují značné rozdíly mezi skupinami. Při podávání neselektivní NSA (naproxen, ketorolac) stoupá ulcerogenní potenciál po 7 dnech aplikace k 20 40% výskytu, zatímco koxiby mají incidenci kolem 1% (31). Farmakochemické rozdíly existují i zde, kupříkladu ketorolak a piroxikam mají nejvyšší gastrotoxický potenciál (40). Počítáme-li s déletrvající léčbou neselektivními NSA nebo koxiby v pooperačním období je zapotřebí přidat do terapie inhibitory protonové v dostatečné dávce (41, 42). Bronchiální hyperreaktivita po podání NSA je dobře známá a obávaná komplikace u takto senzibilizovaných astmatických pacientů. Klinické výzkumy však prokázaly souvislost této komplikace pouze s neselektivními NSA, přičemţ koxiby se povaţují za bezpečnou alternativu, jsou-li nevyhnutelně nutná v analgezii (43). Incidence perioperačního krvácení zůstává nejniţší a nejbezpečnější ve skupině selektivních inhibitorů COX-2 (32). Vliv koxibů na hojení kosti po ortopedických výkonech je podloţeno kontroverzními a rozporuplnými výsledky spíše animálních studií (10, 32). Renální funkce mohou být pooperačně ovlivněny NSA bez ohledu na selektivitu k izoformě COX. Rizikové faktory renální dysfunkce v terapii NSA jako jsou hypovolemie, uţívání inhibitorů angiotensin-konvertujícího enzymu (ACEI), diuretik, 24

27 některých antibiotik, hypotenze, či vyšší věk mohou toto riziko úměrně zvyšovat. Substituované nitroderiváty-nsa se rovněţ farmaceuticky testují s cílem zajistit vyšší gastroprotektivní efekt terapie (34). K terapii akutní pooperační bolesti NSA je zapotřebí shrnout několik praktických faktů: preferovat lék s periferním i centrálním účinkem (prevence centrální senzitizace), délka terapie po nevyhnutelně nutnou dobu, výběr konkrétní látky s ohledem na typ výkonu, pacientův aktuální funkční stav a přidruţená onemocnění, dodrţovat doporučené dávkování potřebné k dosaţení efektivní analgezie (nejniţší analgeticky účinná dávka, multimodální reţim analgezie), myslet na lékové interakce, prevence gastrotoxicity, opakované přehodnocování indikace. Opioidní agonisté. Tapentadol. Po téměř 20 letech farmaceutického útlumu ve vývoji látek ze skupiny opioidních agonistů přichází na trh nová molekula. Tapentadol je klasifikován jako silný centrální µ-opioidní agonista s duálním efektem na zpětné vychytávaní norepinefrinu v CNS. Vzhledem k optimálnímu farmakologickému účinku se očekává široké indikační pole rovněţ i dostatek aplikačních forem (IR, SR). Vykazuje poměrně dobrý farmakokinetický profil, má nízkou vazbu na plazmatické proteiny (pouze 20% léčivé látky), nemá analgeticky aktivní metabolity, exkrece probíhá výlučně renální cestou. Slibně působí i jeho příznivý lékově interakční profil. Tapentadol má vysokou afinitu k µ-receptoru nicméně 2-3x menší vnitřní aktivitu neţli morfin. Analgetickou potencí se nachází někde mezi tramadolem a morfinem, avšak ekvianalgeticky koreluje oxykodonem (44). V prospektivních recentních studiích u ortopedických výkonů prokázal tapentadol v IR formě lepší GIT tolerabilitu neţ komparativní oxykodon při stejné analgetické účinnosti (45). Výskyt nauzey, vomitu či opioidy-indukované obstipace v pooperačním období byli signifikantně niţší. Podobné výsledky přinesla i studie srovnávající tapentadol s morfinem a ibuprofenem 25

28 v dentoalveolární chirurgii, s minimálním výskytem neţádoucích účinků ve srovnání s morfinovou skupinou (46). Tapentadol se zdá být vhodné silné analgetikum s perspektivou vyuţití i v pooperační analgezii pro jeho poměrně optimální farmakologické vlastnosti (47). Adjuvantní analgetika. Akutní neuropatická bolest je komponentou poměrně hojného spektra chirurgických výkonů. Včasné terapeutické ovlivnění této významné sloţky akutní pooperační bolesti je rozhodující z hlediska vzniku pooperační chronické perzistující bolesti (PSPP) (35). Diagnostika neuropatické bolesti a centrální senzitizace v pooperačním období je zaloţena na zejména na specifické subjektivní symptomatologii, jeţ se typicky projevuje pálením, bodáním aţ vystřelováním. Spolupodílet se můţe alodynie, hyperalgezie či dysestezie. Narůstající konzumpce jak opioidní, tak neopioidní systémové analgezie rovněţ svědčí pro moţný rozvoj právě neuropatické sloţky pooperační bolesti. V moderní anesteziologii a léčbě pooperační bolesti lze vyuţít optimálního farmakologického profilu právě léků s vyznačeným antineuropatickým či antihyperalgickým účinkem. Gabapentin patří mezi moderní antiepileptika, jehoţ farmakodynamický efekt nachází významné uplatnění i v pooperační analgezii (35, 48). Optimální farmakologický profil s minimem vedlejších účinků je v pooperačním období s výhodou. Nevýhodou zůstává delší saturační doba potřebná k plnému účinku, proto je vhodné u vysoce suspektních výkonů s předpokládanou neuropatickou sloţkou bolesti zváţit podání v preemptivní analgezii s dostatečným předstihem před plánovaným výkonem (48). Aktuálně dostupné velké metaanalýzy prokázali jeho favorabilní efekt na niţší spotřebu opioidní pooperační analgezie a mnohem menší výskyt nauzey a zvracení (49). Určitý stupeň vyššího procenta sedace lze však u pacientů v gabapentinové skupině pozorovat (48). Gordh et al prokázali dobrý dlouhodobý účinek u traumatických postamputačních bolestí (50). 26

29 Největší klinický analgetický efekt byl potvrzen o spondylochirurgických nemocných, coţ lze vzhledem etiopatogeneze bolesti i očekávat. Pozitivní analgetický efekt byl shledán i v gynekologické skupině podstupující hysterektomii a mastektomii (49). Nyní dostupné metaanalýzy však prozatím nepřinesly spolehlivé a jednotné názory na dávkovací schémata a elektivní typy chirurgických intervencí ačkoli prospěch gabapentinoidů se jeví slibně. Farmaceutický výzkum probíhá i na úrovni substituovaných nitroxyderivátů gabapentinu (nitro-gabapenin, NCX-8001), který předběţně vykazuje mnohem vyšší antineuropatickou potenci neţ mateřská molekula (51). Klinickému zkoumání v perioperační analgezii se podrobují i další látky ze skupiny jako například pregabalin které vykazují podobné analgetické účinky. NMDA antagonisté. Ketamin. Antihyperalgické a antialodynické účinky ketaminu v léčbě pooperační bolesti jsou dobře známé. Ketamin rovněţ redukuje i konzumpci parenterálně podávaných opioidů v četných studiích (52). Rozhodující z hlediska výskytu neţádoucích disociativních centrálních účinků je vyváţená plazmatická koncentrace. Recentní metaanalýzy doporučují udrţovat koncentraci od ng/ml coţ odpovídá individuální denní dávce přibliţně 2,0mg/kg/24hodin (53). Při dodrţení této podmínky je relativně nízký výskyt závaţných neţádoucích účinků. Potenciace opioidní analgezie u selektivní skupiny nemocných se jeví vhodná za určitých klinických okolností (kupř. torakochirurgičtí pacienti) (54). Nedoporučuje se však rutinní indikace, ale pečlivý výběr pacientů s rizikem vzniku centrální senzibilizace (52). Optimální se zdá být peroperační podání ketaminu s následným udrţováním a kontinuální titrací pooperačně. (53). U opioid-tolerantních pacientů v perioperačním období byla shledána dostatečnou dávka 5,0 mg/h s dobrým efektem v potlačení velmi silné pooperační bolesti (52). Novou perspektivu skýtá snad memantin, nekompetitivní inhibitor NMDA receptorů, avšak v účinnosti na končetinové fantomové bolesti se jeví 27

30 jako velmi málo účinný. Intranazální aplikace v přiměřené dávce (optimální 30 mg ketaminu) vedla k úlevě v pooperační bolesti (v průměru do 30 minut) při nízkém výskytu závaţných neţádoucích účinků (55). Ojediněle se vyskytovali dysforické pocity a závratě (20-30% pacientů) coţ byl spíše dávkově závislý efekt. Závěrem lze upozornit na to, ţe ketamin se jeví méně vhodný v kombinaci morfinem v různých reţimech podání. Jeho favorabilní účinek stoupá v multimodálních reţimech s NSA a fentanylovými deriváty. Problémem i nadále zůstává nemoţnost pouţití ketaminu v kompozitní epidurální aplikaci pro obsah neurotoxického benzethonia v dostupných preparátech. Ačkoli u pacientů po mastektomii, torakotomii či amputacích významně zkvalitňuje pooperační analgezii, přísná indikační kritéria jsou namístě. Periferní opioidní agonisté. Závaţné potenciálně nebezpečné vedlejší účinky systémové opioidní terapie vedli k snaze o syntézu a hledání ekvianalgeticky potentních opioidních agonistů avšak s minimem farmakologických rizik. Výzkum posledních let se koncentruje právě na přítomnost a funkci opioidních receptorů v periferních nervových zakončeních (35). Hlavním cílem je syntetizovat agonistu, jehoţ průnik hematoencefalickou bariérou je minimální, za podmínek adekvátní periferní opioidní analgezie. Jednotlivé typy opioidních receptorů (µ, κ, δ) jsou syntetizovány v neuronech ganglií zadních míšních rohů a prostřednictvím axoplazmy nervových vláken transportovány do periferie. Aktivace periferních opioidních receptorů vede k redukci excitability nociceptorů, k inhibici šíření nociceptivních aferentních stimulů z periferie. Další významné lokální efekty jsou sníţení exprese a uvolnění proinflamačních peptidů z nervových zakončení (56). Nemalou roli v celém procesu sehrávají i aktivované leukocyty a buňky zánětu. Celý komplex interakcí je sloţitý a navíc regulovaný i centrálně (kortikoliberin, interleukin-1β, katecholaminy). Prvním animálně testovaným lékem ve skupině byl asimadolin, který sice prokázal zpočátku analgetický účinek, 28

31 nicméně záhy stimuloval proinflamační lokální efekty. Humánní studie v pooperační analgezii po artroplastických výkonech kolene tento hyperalgický efekt potvrzují. Poslední studie s experimentální látkou CR665 (periferní κ- opioidní agonista) v humánní studii prokázala dobré analgetické výsledky v potlačení viscerální bolesti ve srovnání s oxykodonem (57). Periferní opioidní agonisté se předběţně jeví jako perspektivní látky v podmínkách analgetické modulace spíše chronické viscerální bolesti (35, 57). Nové technologie a metody v léčbě akutní pooperační bolesti. Ačkoli je k dispozici celé spektrum efektivních metod či analgetických medikamentů, neadekvátní kontrola pooperační bolesti se vyskytuje u 1/3 pacientů. Lze konstatovat, ţe aţ 40% pacientů po operaci pociťuje středně silnou aţ velmi silnou akutní bolest. Ve vývoji nových analgetických postupů se obecně klade důraz na tzv. ideální analgezii která by měla splnit rychlý nástup účinku při minimálním výskytu závaţných vedlejších účinků (kardiorespirační, centrální, GIT) s efektivním potlačením projevů moţné centrální senzitizace (kupř. hyperalgezie, analgetická tolerance, adikce), maximální eliminací moţných interakcí, při zachovaní minimálně invazivního konceptu podání. Značná limitace existuje i v metodách podání analgezie. Pacientem řízená analgezie od svého uvedení do praxe rovněţ dosáhla značného pokroku. Optimálně nastavený PCA program redukuje výskyt epizod vzestupu a oscilace intenzity pooperační bolesti, zejména eliminuje periody bolesti, kdy pacient musí čekat na podání analgetika zdravotnickým personálem. Nevýhodou PCA reţimu však zůstává částečná imobilizace a dyskomfort pacienta vzhledem k nutnosti kontinuální aplikace analgezie a závislosti na dávkovacím systému. Navíc většina dostupných technik PCA je invazivních (IVPCA - intravenózní, PCEA - epidurální). Z novějších modalit se dostává do popředí klinického zájmu PCINA (patient controlled intranasal analgesia, pacientem řízená 29

32 intranazální analgezie) či transpulmonální aplikace farmaceuticky modifikovaných inhalačních nanoanalgetik. Catheter free PCA (neinvazivní způsoby PCA) reţimy však zůstávají prozatím klinickým experimentem neţli běţnou praxí v pooperační analgezii. PCINA (pacientem řízená intranazální analgezie) je schopna zabezpečit rychlou systémovou koncentraci analgetika, přičemţ postrádá fenomén prvního průchodu játry. Přináší tak okamţitou spolehlivou úlevu. Výběr optimálního farmaka je rovněţ důleţité. Menší pilotní studie prokázala lepší analgetický efekt fentanylu v podmínkách samoobsluţné aplikace ve srovnání se zavedenou standardní analgetickou léčbou pracoviště (58). Podobným způsobem lze vyuţít i další analgetika (ketamin, sufentanil apod.) po dodrţení určitých základních bezpečnostních opatření. PCTPA (pacientem řízená transpulmonální analgezie) je metoda, která vyuţívá k dosaţení systémové analgezie jako místo vstupu respirační alveolo-kapilární membránu. Nutností však zůstává dostupnost speciálně modifikované formy fentanylu tzv. lipozomálně enkapsulovaný fentanyl (v preparátu AeroLEF). Tento preparát obsahuje jak volný fentanyl, jehoţ úkolem je zajistit okamţitou úlevu od bolesti, tak enkapsulovanou formu s postupným udrţováním dostatečné úrovně analgezie (44, 59). Z pacientem řízených metod analgezie lze s analgetickou výhodou uplatnit perineurální techniky aplikace lokálních anestetik. Průlomovou novinkou v léčbě akutní pooperační bolesti jsou neinvazivní metody samoobsluţné aplikace analgezie. V dobíhajícím klinickém zkoušení je i Sufentanil NanoTab PCA systém. Jedná se o neinvazivní variantu transmukózní (sublinguální) PCA aplikace sufentanilu. Podobně jako u AeroLEF formy fentanylu, se jedná o farmakokineticky modifikovanou molekulu sufentanilu, která je dávkována za pomocí speciálního předem farmaceuticky naprogramovaného dávkovače. Dokončují se technické úpravy daného PCA systému, jeţ mají zvýšit bezpečnost aplikace. Výhody těchto nových metod řízené analgezie mají 30

33 za cíl zvýšit včasnou plnou mobilitu pacienta při suficientní analgezii, eliminovat rizika potenciálně chybného nastavení PCA dávkovače personálem, přinést maximální úlevu při co nejniţší invazivitě techniky (59). Metoda předběţně přinesla uspokojivé výsledky v pooperační analgezii po nitrobřišních operacích a endoprotetických výkonech na kolenním kloubu (60). 4. / KLINICKO VÝZKUMNÁ ČÁST Klinicko-výzkumná část obsahuje dvě hlavní studie, které se liší ve své podstatě a konceptu pooperační analgezie. Analýza dat první studie pojednává o konceptu preventivní farmakoanalgezie u menších chirurgických výkonů (tonzilektomie), druhá studie hodnotí účinnost pooperační neuraxiální analgezie (epidurální analgezie) se zaměřením zejména na velké dutinové výkony. Obě klinické studie proto budou zmíněné odděleně v jejich teoretické části, metodice, výsledcích a diskuzi. Cíle disertace: 1. / optimalizace farmakologického tlumení nocicepce akutní bolesti k dosaţení účinné pooperační analgezie (klinická studie č. 1: Etorikoxib v premedikaci před tonzilektomií) 2. / strategie pouţití invazivních anesteziologických a algeziologických technik v terapii akutní pooperační bolesti (klinická studie č. 2: Kvalita a včasné komplikace pooperační epidurální analgezie po rozsáhlých výkonech.) 3. / podpora rozvoje, struktury a dostupnosti Acute Pain Service ve Fakultní nemocnici u sv. Anny v Brně (Organizace léčby akutní pooperační bolesti ve FN u sv. v Brně) 31

34 Studie č. 1. Etorikoxib v premedikaci před tonzilektomií. (Leštianský, B., et al.) Teoretická část studie č. 1. Multimodální doplňovaná analgetická terapie znamená optimální vyváţení jednotlivých farmakologických komponent a v neposlední řadě přesně cílenou analgezii podle typu a rozsahu operační intervence, tzn. procedure specific analgesia. Klinický výzkum prokázal, ţe i krátkodobě působící intenzivní noxa či přímé poškození aferentních senzitivních nervových vláken a zakončení můţe vést k dlouhodobým změnám v centrální neuroplasticitě, coţ můţe v konečném důsledku indukovat perzistující pooperační bolesti (persistent postsurgical pain - PPSP) a různé projevy hypersenzitivity CNS (dysestezie, allodynie, hyperalgezie) i přesto, ţe vyvolávající stimulus jiţ dávno přestal působit (61, 62, 63, 64). Předoperační podání analgetik s vhodným spektrem účinnosti má za cíl pozitivně ovlivnit tyto pronociceptivní procesy. Z historického hlediska se otázkou předoperační analgezie poprvé reálně začali zabývat Crile a Wall koncem 80-tých let minulého století. Wall publikoval jednu z prvních prací, ve které testoval předoperační intratékální podání morfinu na krysím modelu s cílem ovlivnit intenzitu APB (65). Poté začalo období, v nemţ proběhla celá řada klinických a experimentálních studií, které měly potvrdit tuto hypotézu. Analgezie podaná jako součást premedikace má za úkol nejen oslabit a redukovat intraoperační nocicepci a intenzitu pooperační bolesti, ale především modulovat a předcházet hyperexcitabilitě neuronů, zejména na cerebrospinální úrovni známé jako centrální senzitizace (63, 64, 66). Ta odpovídá za potenciální pooperační rizika ve smyslu zesílení následných bolestivých aferentací z operační rány a traumatizovaných tkání, které vedou ve svém důsledku k intenzivnější APB a větší spotřebě analgetik. Důleţitým momentem, který ovlivňuje poţadovaný výsledek analgetika podaného v premedikaci, je optimální načasování ( timing ) jeho aplikace (64). Supraspinální COX-2 inhibice hraje důleţitou 32

35 roli v modulaci centrální nocicepce (66). V naší klinické studii jsme se snaţili zjistit analgetický účinek předoperačně perorálně podaného selektivního inhibitoru cyklooxygenázy-2 (dále jen COX-2), etorikoxibu. Zmíněné generikum patří mezi COX- 2 inhibitory druhé generace s vysokou afinitou k izoformě COX-2, po farmakochemické stránce je tvořen sulfonovou strukturou (67). Farmakokinetika etorikoxibu se vyznačuje dobrou absorbcí a biologickou dostupností. Etorikoxib se podává perorálně s jídlem nebo na lačno. Nástup účinku léčivého přípravku můţe být rychlejší, pokud se přípravek podává na lačno. Při podávání 120 mg jednou denně byla zjištěna maximální koncentrace v plazmě přibliţně 1 hodinu (c max. 0,5 2 h) po podání dospělým lačným pacientům (68). Eliminace etorikoxibu probíhá renální cestou, jeho jaterní biometabolity jsou jen slabě aktivními COX-2 inhibitory. Poločas rozpadu t 1/2max činí h coţ umoţňuje komfortní dávkování jednou za 24 hodin (67). Potenciální nebezpečí dlouhodobé terapie inhibitory COX-2 jsou v nynější době dobře známá. Dávka pro léčbu akutní bolesti nemá překročit 120 mg denně, s omezením na maximální délku léčby 8 dnů. Obávaná negativní kardiovaskulární rizika etorikoxibu byly v četných studiích srovnávány s diklofenakem, přičemţ nebylo shledáno významného statistického rozdílu v morbiditě a mortalitě mezi jednotlivými skupinami (68). Mechanizmus účinku spočívá ve specifické enzymové inhibici zejména induktivní formy COX-2, která odpovídá za celou řadu proinflamačních biologických účinků včetně těch, které se podílejí na procesu hypersenzitivity CNS a centrální nocicepce. Obecně lze konstatovat, ţe etorikoxib potlačuje syntézu prostanoidních mediátorů v různých tkáních a systémech, z čehoţ plynou i příslušné biologické účinky. Významným atributem etorikoxibu v předoperačním období je jeho poměrně dlouhý farmakodynamický účinek přetrvávající obvykle prvních 24 hodin po podání. Další relativní výhodou je ve srovnání s ostatními inhibitory COX-2 jeho extrémně nízký 33

36 gastrotoxický ulcerogenní profil, za který rovněţ odpovídá vysoká COX-2 selektivita (69, 70). Ačkoliv má etorikoxib nízký gastrotoxický profil, je relativně kontraindikován u pacientů s peptickou lézí, rovněţ tak u špatně kompenzovaných hypertoniků a pacientů s pokročilejším stádiem hepato-renální dysfunkce. Indikační spektrum etorikoxibu je především v léčbě chronické revmatické bolesti (osteoartóza, dna, ankylozující spondylitida), nicméně jeho farmakokinetický profil a komfortní dávkování z něho dělají relativně vhodný lék pro krátkodobé uţití v perioperační medicíně. Jeho podání v rámci premedikace před tonzilektomií je off label. Cílem této studie bylo objektivizovat analgetický účinek etorikoxibu v jednorázové předoperační dávce v rámci premedikace před tonzilektomií ve srovnání s placebem Materiál a metodika studie č. 1. Klinická studie byla schválena Multicentrickou etickou komisí Fakultní nemocnice u svaté Anny v Brně. Klinická studie probíhala po dobu 15 měsíců. Do studie bylo celkem zařazeno 75 dospělých pacientů kategorie ASA I aţ II, kteří byli otorinolaryngologicky (dále jen ORL) indikováni k jednoduché bilaterální tonzilektomii pro chronickou tonzilitidu. Po splnění vstupních kritérií studie nesměli mít ţádné obecné kontraindikace k podání etorikoxibu. Pacienti byli posléze pečlivě verbálně informováni o průběhu studie, podstatě klinického výzkumu, způsobu hodnocení bolesti, rovněţ tak o moţném riziku spojeném s jejich zařazením do studie. Poté svůj souhlas stvrdili podepsáním informovaného souhlasu se studií. Pacienti byli vyloučeni ze studie, pokud v rámci předanestetického vyšetření bylo zjištěno jedno nebo více z následujících vylučujících kriterií: tělesná hmotnost pacienta pod 45 kg, jakákoliv alergická reakce na nesteroidní antiflogistika, věk pod 18 let, gravidita, aktivní vředová choroba ţaludku, předchorobí, krvácení z trávicího traktu, obtíţně kontrolovatelný vysoký krevní tlak, kardiovaskulární onemocnění (onemocnění věnčitých tepen srdce, srdeční infarkt atd.), poruchy krevní sráţlivosti a poruchy funkce 34

37 ledvin či jaterní nedostatečnost. Dalším kriteriem neumoţňujícím zařazení do studie byla ORL indikace tzv. rozšířené tonzilektomie s krční disekcí pro primárně onkologický proces tonzily. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin bez moţnosti participovat na rozdělení. Ţádný se zařazených pacientů neudával předoperační bolesti, které by byly lokalizované do oblasti tonzil. Předchorobí chronické bolesti tím bylo vyloučeno. Randomizace byla zaslepena pro pacienty, zdravotnický personál i pro ošetřující sestry JIP, které pomáhaly pacientům vyplňovat hodnotící protokol. Rozdělení bylo nahodilé. Adepti studie byli randomizováni do dvou skupin. Etorikoxibová skupina obdrţela lékovou kombinaci etorikoxib 120 mg (Arcoxia, Merck) a diazepam 5-10 mg (Diazepam, Zentiva) perorálně 2 hodiny před tonzilektomií. Pacientům druhé skupiny (skupina kontrolní, placebová) byl perorálně podán diazepam v obvyklé premedikační dávce 5 10 mg dle tělesné hmotnosti ve stejném časovém intervalu před výkonem. Obě skupiny dostaly 2 tablety v rámci premedikace, aby zaslepení mezi pacienty zůstalo nenarušeno. Pacienti byli zařazeni do operačního programu v dopoledních hodinách. Při hodnocení APB jsme se zaměřili na dva hlavní parametry, kvalitativní a kvantitativní sloţku. Kvalita APB v pooperačním protokolu studie měla za cíl objasnit charakter bolesti (tupá/difuzní anebo řezavá/bodavá). Kvantitativní sloţka měla odráţet proţívanou intenzitu bolesti vyjádřenou numericky s pomocí vizuální analogové škály od mm (dále jen VAS škály). V případě výskytu pooperačních bolestí bylo navrţené následovné analgetické schéma. V prvním kroku byl intravenózně podáván metamizol v dávce 15 mg/kg tělesné hmotnosti v pomalé 30-ti minutové infuzi s fyziologickým roztokem. Tato analgezie se označovala číslem 1. Při jejím nedostatečném efektu (tj. bez poklesu hodnoty VAS alespoň o 2 anebo při progresi kvalitativní sloţky APB) bylo přistoupeno k podání piritramidu v dávce 15 mg subkutánně. Anestézie byla vedena v průběhu tonzilektomie 35

38 obvyklým způsobem tzn. jako celková doplňovaná anestezie (Intravenózní úvod: Propofol 2,0 mg/kg + Sufentanil 0,15 μg/kg + Rokuronium 0,6 mg/kg, udrţována inhalačně: O 2 + N 2 O + Isofluran ET 0,7-0,8 / MAC 1,0 se suplementací intravenózních opioidů sufentanil v dávce 0,1 μg/kg dle hemodynamické odpovědi na chirurgickou stimulaci) se zajištěním dýchacích cest orotracheální intubací a tamponádou hypofaryngu. Výkon byl prováděn zkušeným atestovaným otorinolaryngologem u anestezovaného pacienta v poloze na zádech, kdy po orotracheální intubaci byl naloţen tonzilektomický ústní rozvěrač a tím se vytvořil dostatečný manipulační prostor k provedení tonzilektomie. Před vlastní preparací byla provedena infiltrace patrových oblouků fyziologickým roztokem. Poté byly pomocí skalpelu naříznuty patrové oblouky paralelně s jejich mediálním okrajem. Dále byla provedena tupá preparace a odstraněna tonzila paralelně s pouzdrem. Tenká stopka při dolním pólu byla přerušena kličkou nebo po předchozí elektrokoagulaci ostře nůţkami. Na závěr byla provedena pečlivá hemostáza, u kapilárního krvácení mnohdy postačovala komprese tampony, výraznější krvácení bylo stavěno elektrokoagulací, zřídkakdy opichem krvácející cévy. Vyvedení z celkové anestezie probíhalo bez pouţití naloxonu. Lokální infiltrační anestezie lůţka tonzil před výkonem nebyla pouţita. V případě výskytu PONV (pooperační nauzea a zvracení) byl podáván tiethylperazin v jednorázové dávce 6,5 mg intravenózně. Po skončení výkonu a vyvedení z celkové anestezie byly pacienti přeloţeni na JIP ORL kliniky, k bezprostřední intenzivní péči a pooperačnímu dohledu po tonzilektomii. Zde probíhalo i klinické hodnocení a sběr dat formou záznamu do pacientského protokolu studie prvních 24 hodin po tonzilektomii. Po uloţení pacienta na lůţko JIP a po adekvátním kognitivním zotavení z celkové anestezie (nejpozději do 1 hodiny po příjmu na JIP) byl pacient dotázán na bazální intenzitu bolesti (tj. bez jakékoliv pooperační analgezie), kterou určil pomocí VAS 36

39 škály. Intenzita APB byla zaznamenávána kaţdé 3 hodiny formou VAS prvních 24 hodin po tonzilektomii. Při spánku pacienta byla analgezie hodnocena číslem 2 tj. jako dostatečná, jelikoţ pacient neudával bolesti. Centrálně účinkující a tlumivé léky, kromě piritramidu jako tzv. rescue analgezie, nebyly pacientům během studie podávány. Při vzestupu hodnoty VAS nad 4 v klidu a 5-6 při polykání, nebo při zhoršování kvality bolesti byla podána analgezie 1. V případě nedostatečného analgetického efektu směsi 1 byla po uplynutí 1 hodiny od podání aplikována směs 2 tzv. záchranná analgetická terapie obsahující opioidního agonistu - piritramid. Veškerá podaná analgetika dle protokolu studie byla zaznamenána i s příslušným časovým údajem a kontrolní hodnotou VAS. Hlavním cílem (primární outcome) sledování bylo stanovení kvantitativního a kvalitativního rozdílu v APB mezi sledovanými skupinami a rozdíl celkové spotřeby analgetik prvních 24 hodin po tonzilektomii. Vedlejším cílem (sekundární outcome) bylo sledování incidence pooperačního krvácení z posttonzilektomického lůţka a nutnost chirurgického stavění krvácení první 2 dny po výkonu a stanovení rozdílu mezi skupinami. Statistická metodika. Popis souboru pacientů a sledovaných charakteristik byl proveden pomocí frekvenčních tabulek a standardních popisných statistik průměru, směrodatné odchylky, mediánu, minima a maxima. Testování rozdílu ve věku a VAS skóre bylo kvůli nesplněnému předpokladu normality dat provedeno pomocí neparametrického Mannova-Whitneyho testu. Hodnocení vztahu kategoriálních proměnných bylo provedeno pomocí odpovídajícího testu pro kontingenční tabulky, Fisherova exaktního testu pro dvě kategorie binárního charakteru (ano/ne) a Pearsonova chí-kvadrát testu pro hodnocení vztahu dvou proměnných s více neţ dvěma kategoriemi. Pro stanovení statistické významnosti byla pouţita standardní hladina α=0,05. 37

40 4. 3. Výsledky studie č. 1. Celkem bylo do studie zařazeno 38 pacientů, kterým byl předoperačně podán etorikoxib a 37 pacientů, kterým bylo předoperačně podáno placebo. Základní charakteristiky pacientů jsou uvedeny v tabulce č. 5. Výsledné p- hodnoty v tabulce 1 ukazují, ţe mezi oběma skupinami není statisticky významný rozdíl ve věkové struktuře a zastoupení pohlaví. Graf č. 1 ukazuje medián pozorovaných hodnot VAS skóre v jednotlivých časech po tonzilektomii dle sledovaných skupin pacientů. Tabulka č. 6 ukazuje srovnání spotřeby analgetik v čase po tonzilektomii u sledovaných skupin. Je vidět, ţe ve všech časech je spotřeba analgetik niţší u skupiny s etorikoxibem, po 3 (p 0,004) a 24 (p 0,019) hodinách je tento rozdíl statisticky významný. Statisticky významně rozdílná je zejména spotřeba směsi 1 (p < 0,001), coţ je vidět v tabulce č. 7, která ukazuje celkovou spotřebu obou směsí dle sledovaných skupin. Jako primární cílový parametr byl hodnocen úbytek ve skóre VAS v čase. Analýza změn byla provedena s ohledem na to, jakou medikaci pacienti dostávali v jednotlivých časových bodech, ve kterých bylo VAS skóre zjišťováno, abychom se vyhnuli vlivu medikace podávané aţ po tonzilektomii (hodnoty VAS skóre v čase budou ovlivněny nejen experimentálním cílem, etorikoxib placebo, ale také současně podávanou medikací). Tabulka č. 8 sumarizuje výchozí stav, tedy VAS skóre 1 hodinu po tonzilektomii. Zde je vidět, ţe 1 hodinu po tonsilektomii není mezi skupinami v kvantifikaci bolesti statisticky významný rozdíl. Graf č. 2 a-c sumarizuje u sledovaných skupin změny ve VAS skóre mezi jednotlivými časovými body vzhledem k medikaci analgetiky. Kladné hodnoty diference značí zmírnění bolesti, záporné hodnoty naopak zhoršení bolesti. U pacientů, kteří v jednotlivých časech dostali analgetika (směs 1 nebo 2), nelze vzhledem k premedikaci etorikoxibem prokázat statisticky významný rozdíl v poklesu VAS skóre mezi 1 a 3 (graf a, p 0,984), 3 a 6 (graf b, p 0.596) ani mezi 6 a 24 (graf c, p 0.121) hodinou po tonzilektomii (u obou 38

41 skupin dochází ke zmírnění bolesti). Naopak u pacientů, kteří v jednotlivých časech analgetika nedostali, lze vzhledem k premedikaci etorikoxibem prokázat statisticky významný rozdíl v poklesu VAS skóre mezi 1 a 3 (p 0.023) a mezi 6 a 24 (p 0.031) hodinami po tonzilektomii. V obou případech došlo u skupiny s placebem spíše ke zhoršení bolesti, zatímco u skupiny s etorikoxibem byla intenzita APB bolesti spíše beze změny. Kvalitativní sloţku bolesti sledovaných skupin a její charakter sumarizuje tabulka č. 9. V obou případech je statisticky významný rozdíl v zastoupení typu i charakteru bolesti vzhledem ke sledovaným skupinám. Ve skupině pacientů s etorikoxibem sledujeme více bolest, která se projevuje pouze při polykání (n = 32, 84,2%), a naopak ve skupině pacientů s placebem sledujeme častěji bolest řezavou nebo bodavou (n = 30, 81,1%). Sekundárně sledovaným cílem bylo ozřejmit rozdíl ve výskytu pooperačního krvácení po tonzilektomii eventuálně nutnost revize pro pooperační krvácení mezi oběma skupinami. Významný výskyt této nejobávanější komplikace během prvních dvou pooperačních dnů nebyl potvrzen. Z celého souboru pacientů byla indikována reoperace pro krvácení pouze u jedné pacientky a ta byla zařazena do kontrolní větve. Během studie nedošlo k výskytu ţádných neţádoucích účinků ani k jiným závaţným negativním projevům, které by souvisely s podáním etorikoxibu Diskuze ke studii č. 1. Posttonzilektomická bolest je nejintenzivnější bezprostředně po operaci a první tři dny. Charakterizována je většinou zpočátku klidovou řezavou aţ bodavou bolestí v krku a posléze, při obnově příjmu tekutin/potravy je doprovázena také bolestí při polykaní, která působí mnohdy aţ iradiačně a můţe mít aţ kvalitu pooperační glossofaryngeální neuralgie. Navíc po konzumaci jídla v pozdějším období a frekventovanějším polykání můţe klidová bolest ještě delší dobu přetrvávat. Základní faktory ovlivňující její intenzitu jsou technika 39

42 operačního postupu (velikost resekční plochy, pouţití elektrokauterizace atd.), velikost periferní (lokální inflamace) a centrální senzitizace a stejně tak kvalita perioperační analgezie. Výsledky v naší studii prokázaly statisticky signifikantní rozdíl ve spotřebě pooperační neopioidní analgezie (p<0.001) prvních 24 hodin v prospěch pacientů, kteří dostali předoperačně etorikoxib. V opioidní pooperační analgezii nebyly významné rozdíly (p 0,082). Její aplikace byla spíše pouţita jako rescue analgetický postup. Ačkoliv většina studií hodnotí spotřebu silných opioidů v pooperační analgezii, intenzita posttonzilektomické bolesti udávaná pomocí škály VAS nebyla natolik vysoká, aby tento postup byl tak často pouţit. Proto lze povaţovat i signifikantní rozdíl v pooperační spotřebě metamizolu prvních 24 hodin jako pozitivní výsledek. Relativně restriktivní indikace piritrimadu bezprostředně po tonzilektomii jsou pro jeho obávaná rizika z pohledu otorinolaryngologů poměrně přísná. Zejména pro moţnost zvýšené incidence opioidy indukované pooperační nauzey a vracení (PONV), které by mohlo mít významně negativní vliv na včasné pooperační krvácení. První hodinu po tonzilektomii nebyly pozorované rozdíly v kvantitě bolesti v obou skupinách. Přisuzujeme to doznívajícímu efektu celkové anestezie a peroperační analgezie. Významný rozdíl mezi oběma skupinami v intenzitě APB hodnocené pomocí VAS prvních 24 hodin nebyl shledán, nicméně při srovnávání pacientů, kteří nedostali ţádnou pooperační analgezii, byla intenzita APB stabilnější a bez větších oscilací právě v etorikoxibové skupině. Statisticky významný rozdíl v poklesu VAS skóre mezi 1 a 3 hodinou v etorikoxibové skupině bez jakékoliv analgezie po tonzilektomii lze vysvětlit jednak dosaţením maximální plazmatické koncentrace etorikoxibu (c max. 0,5 2 h), případně moţným vlivem odeznívajícího účinku peroperačně podaného sufentanilu. Niţší spotřebu analgetik po 24 hodinách od ukončení TE lze zdůvodnit potencováním pooperační analgezie jiţ předoperačně podaným etorikoxibem. Je zřejmé, ţe bolest u 40

43 těchto pacientů byla lépe kontrolována, coţ potvrzuje i vyhodnocení kvality (charakteru) bolesti. Ve skupině s etorikoxibem je výskyt klidových bolestí pouze u necelých 16% pacientů ve srovnání s placebem, kde činí 51,4%. Pacienti v placebo skupině popisovali své bolesti spíše jako řezavé aţ bodavé coţ následně odráţelo i nutnost pooperační analgezie a individuální hranici tolerance bolesti. U pacientů s etorikoxibem v premedikaci bylo subjektivní hodnocení bolesti vyrovnané. Při hodnocení bolesti je nutno vţdycky mít na paměti, ţe se jedná o subjektivní vjem a existují určité interindividuální rozdíly. Proto jsme volili jako pomůcku popisnou charakteristiku kvality bolesti (řezavá, bodavá, tupá, neostrá), abychom usnadnili pacientům jejich rozhodování v hodnocení charakteru bolesti. V naší studii jsme podávali univerzální jednorázovou předoperační dávku etorikoxibu 120 mg všem randomizovaným pacientům této skupiny. Vycházeli jsme přitom z údajů o NNT (number needed to treat) platných pro etorikoxib, který je účinnější ve vyšších dávkách v léčbě akutní bolesti /NNT = 1,4/ (68, 70). Farmakodynamika a analgetická účinnost etorikoxibu po jednorázové dávce se jeví jako vhodná pro pouţití v premedikaci. Neţádoucí účinky (dyspepsie, včasné alergické reakce, atd.) ve sledované skupině nebyly téměř ţádné. Pouze v jednom případě došlo u mladé pacientky, k výskytu diastolické hypertenze ( 110 torr) přičemţ u ní nebyla shledána jiná relevantní klinická příčina hypertenzní reakce (nízká hodnota VAS, dostatečná analgezie, absence vazokonstrikčních látek či kardiovaskulární patologie). Po podání malé dávky sublinguální formy kaptoprilu byla dále normotenzní. Ačkoliv tonzilektomie patří k rozsahově menším výkonům v ORL chirurgii, lze jí individuálně klasifikovat jako proceduru s mírnou aţ středně silnou pooperační bolestivostí. Somatosenzitivní inervace patrových tonzil je zprostředkována cestou nervus glossopharyngeus (n. IX) a částečně z 2. větve nervus trigeminus (n. V) čili maxilárního nervu. Senzitivní jádra 41

44 těchto nervů jsou anatomicky lokalizována v mozkovém kmeni, tudíţ k prevenci vzniku centrální senzitizace po tonzilektomii by mělo analgetikum s poţadovaným antinociceptivním působením prostupovat hematoencefalickou bariéru. Etorikoxib tuto vlastnost má a tím přispívá k modulaci centrální nocicepce (68). Minimální COXdependentní antiagregační profil ho dělá zajímavou látkou z pohledu rizika perioperačního krvácení potencovaného NSA (69). Optimální gastroprotektivní vlastnosti etorikoxibu mohou být prospěšné zejména při perorální aplikaci v rámci premedikace u rizikových skupin pacientů. Několik velkých studií (kupř. studie CONDOR s celekoxibem) prokázalo, ţe COX-2 inhibitory jsou mnohem šetrnější alternativou NSA v profylaxi vzniku i krátkodobé GIT toxicity a intolerance (71). Obecně problematika podávání nesteroidních antiflogistik v pooperační analgezii u otorinolaryngologických výkonů je zatíţená potenciálními riziky. Jedním z nejobávanějších rizik je zvýšená incidence pooperačního, zejména kapilárního krvácení, které mohou NSA indukovat a potencovat svým antitrombocytárním působením. Vzhledem k tomu, ţe většina ORL výkonů probíhá v terénu dobře vaskularizovaných sliznic dýchacích cest jsou tyto obavy opodstatněné. Navíc sliznice dutiny ústní a genitourinárního traktu mají poměrně dobrou zásobu fibrinolytického koagulačního systému, tudíţ riziko difuzního pooperačního krvácení můţe být zvýšené (72). Z klinického hlediska je nutno si uvědomit ţe výskyt těchto neţádoucích účinků NSA pouţitých v perioperačním období se můţe zvyšovat s délkou terapie a poklesem selektivity k jednotlivým izoformám cyklooxygenázy. Z doposud dostupných metaanalýz vyplynulo, ţe sice NSA nezvyšovala incidenci perioperačního krvácení u tonzilektomie, ale zvyšovala nutnost reoperací pro krvácení po jejich podávání (73). Poslední retrospektivní pediatrická studie (n = 1160) neshledala statisticky významný rozdíl ve výskytu postadeno-tonsilektomického krvácení oproti placebu při podávání 42

45 ibuprofenu v pooperačním období (74). Ve skupině neselektivních NSA existují značné rozdíly mezi jednotlivými látkami a jejich destičkové toxicitě. Zvýšený výskyt krvácení po tonsilektomii byl v literatuře pozorován zejména po ketorolaku (73). Recentní studie zabývajících se problematikou NSA v ORL udávají, ţe celekoxib podáván v dávce 200 mg per os je ekvivalentní k paracetamolu v dávce 2000 mg per os před otolaryngologickými výkony (75). Ačkoliv celekoxib vykazuje značný dávkově dependentní efekt, jako prevence akutní bolesti se doporučuje minimální jednorázová dávka aţ 400 mg (76). Premedikace valdekoxibem před orofacialními výkony v dávce 40 mg se jevila jako optimální z hlediska krátkodobé pooperační analgezie (77). V ČR není valdekoxib registrován pro léčbu APB ačkoliv jeho inaktivní injekční prodrug (prolék) parekoxib má hlavní indikační pole právě v pooperačním tlumení bolesti. Podle některých studií je valdekoxib účinnější neţ rofekoxib v terapii APB po ORL výkonech (78). Studie s etorikoxibem prokázala dostatečně dlouhý a optimální analgetický účinek v dentoalveolární chirurgii (79). Dále tato studie rovněţ prokázala méně vedlejších neţádoucích účinků ve skupině s etorikoxibem neţ ve skupině s analgezií obsahující opioidy. V nynější době probíhá i další poměrně velká studie, která má za cíl upřesnit postavení a rizika etorikoxibu v perioperační analgezii u torakochirurgických a intraabdominálních výkonů (69). Předoperační aplikace NSA nezlepšovala významně intenzitu pooperační bolesti, nicméně pozitivně korelovala s poklesem ve spotřebě analgetik a stejně tak prodlouţila časový interval do podání první analgezie (63, 66, 80). Data prokazující zvýšenou incidenci perioperačního krvácení po podání NSA u různých typů operačních výkonů v této metaanalýze byla spíše konfliktní a nejednoznačná, pravděpodobně pro heterogenitu a nejednotnost chirurgických výkonů (63). Některé koxiby pouţité ve vyšším dávkování po dobu přibliţně jednoho týdne neodhalily zvýšené riziko negativních efektů na agregaci deštiček a čas krvácení v perioperačním 43

46 období (66). Podobné výsledky a závěry přinesla i další metaanalýza (80). Ačkoliv zvýšené riziko závaţných neţádoucích projevů COX-2 inhibitorů (zejména kardiovaskulárních a renálních) nebylo prokázáno, je nutno i nadále pacienty pečlivě indikovat k jejich podání. Účinnost předoperačně podaného etorikoxibu byla shledána jako adekvátní i u některých typů ambulantních výkonů (81). Studie č. 2. Kvalita a včasné komplikace pooperační epidurální analgezie po rozsáhlých výkonech Teoretická část studie č. 2 Pooperační epidurální analgezie (dále jen EA) v nynější době zůstává stále top-up technikou (zlatým standardem) v léčbě pooperační bolesti u rozsáhlých dutinových výkonů v hrudní a břišní chirurgii. Ačkoli analgeticky suficientní EA významně redukuje výskyt celé řady pooperačních komplikací spojených zejména s neoptimální kontrolou akutní bolesti, není tato metoda zcela bez vedlejších neţádoucích průvodních jevů (82). Pooperační epidurální analgezie byla postupně zavedena do klinické praxe od poloviny 80 let (83). EA v závislosti od segmentu aplikace a velikosti objemové dávky vede k celé řadě dobře známých funkčních změn a účinků. U torakochirurgických výkonů se na vzniku plicních dysfunkce a poruše mechaniky dýchání podílí hned několik způsobů. Chirurgická redukce plicního parenchymu (sníţení funkční reziduální kapacity), traumatizace hrudní stěny torakotomií či pooperační pleurální změny, jeţ vedou hlavně k omezení dechových objemů a minutové ventilace. Atelektázy a pooperační plicní edém přispívají spíše ke zhoršení oxygenace, avšak v bezprostředním pooperačním období se jednotlivé negativní faktory často kombinují. Pozitivní efekt hrudní EA na lepší pooperační funkční stav respiračního systému a morbiditu je dobře známý. Významná je redukce 44

47 výskytu atelektáz a posléze i výskytu pneumonie z hypoventilace s nutností reintubace, zejména po torakochirurgických výkonech (84). Adekvátní a účinná epidurální analgezie musí splnit několik kritérií. Důleţitým aspektem je minimum neţádoucích účinků při kvalitní a komfortní analgezii zejména při dynamickém hodnocení (při pohybu, rehabilitaci, či kašli) intenzity pooperační bolesti. Tyto klinické aspekty souvisí s přiměřenou kontrolou centrální senzitizace na spinální úrovni a potlačením patofyziologických důsledků, které s sebou nese akutní pooperační bolest. Nezanedbatelné z hlediska dostatečné analgezie mohou být i technické komplikace během punkce a katetrizace peridurálního prostoru v perioperační fázi. Výběr vhodných farmak s ohledem na jejich farmakokinetiku a koncentraci v epidurální infuzi je rovněţ důleţitým krokem, který se spolupodílí na výše zmíněných aspektech. V nynější době, jsou na většině pracovištích rutinně pouţívány epidurální analgetické směsi tvořené místním amidovým anestetikem s prodlouţeným účinkem v kombinaci s μ agonistou. Přidání tzv. adjuvantních analgetik (např. antagonisty NMDA receptorů, GABA-ergní léky apod.) do epidurální analgetické směsi výrazně zlepšují kvalitu epidurální analgezie a mohou sníţit výskyt některých neţádoucích účinků indukovaných opioidy a místním anestetikem (3, 83, 85). Některé studie naznačují, ţe preemptivní epidurální analgezie, čili její zahájení před samotnou incizí (kupř. torakotomie, laparotomie) má pozitivní vliv jak na pooperační komfort a celkovou spotřebu pooperační opioidní analgezie, tak na výskyt chronické bolesti v dlouhodobém měřítku (8, 86). Při výběru vhodné analgetické techniky u velkých dutinových výkonu je nutno zohlednit somatosenzitivní a viscerosenzitivní inervaci operačního pole. Pracovní hypotézy naší studie byly následující: hodnocení kvality pooperační EA u nemocných postupující velké dutinové výkony (torakotomie a laparotomie) případné rozdíly v kvalitě mezi skupinami. U nemocných s chronickým vertebrogenním syndromem bude obtíţnější 45

48 punkce a katetrizace epidurálního prostoru a tito nemocní budou mít vyšší výskyt nedostatečné postoperační EA. Dále jsme testovali hypotézu, ţe neatestovaní lékaři budou potřebovat více pokusů k detekci epidurálního prostoru neţ lékaři s dokončeným vzděláním (atestovaní). Hodnotili jsme výskyt včasných komplikací prvních 24 hodin po dutinových výkonech (torakotomická a laparotomická skupina) v souvislosti s aplikací epidurální analgezie Materiál a metodika studie č. 2. K provedení studie nebyl vyţadován souhlas etické komise, jelikoţ se jednalo pouze o rozšíření monitorace provedené anestezie, epidurální analgezie a činnosti týmu pro léčbu pooperační bolesti (APS, Acute Pain Service). Vlastní protokol studie měl dvě části peroperační a pooperační, byl vedený bez identifikace nemocného, takţe analýza dat probíhala autorem publikace zaslepeně ve vztahu k příslušnému anesteziologovi i nemocnému. Studie probíhala po dobu 6 měsíců, od září 2010 do ledna 2011, zařazeni byli konsekutivní nemocní, u nichţ byla indikována epidurální analgezie v návaznosti na rozsáhlý operační výkon. Zařadili jsme pacienty podstupující nitrohrudní chirurgické výkony v posterolaterální torakotomii, intraabdominální výkony prováděné ve střední laparotomii a ortopedické nemocné indikované k endoprotetickému výkonu. Anesteziolog podávající znecitlivění vyplnil údaje o průběhu punkce a katetrizace epidurálního prostoru. Protokol obsahoval demografické údaje pacienta (věk, pohlaví), pozitivní vertebrogenní anamnézu (operace, úraz, malformace či chronické degenerativní změny páteře), typ výkonu, komplikace během punkce a katetrizace epidurálního prostoru (perforace dury, falešná ztráta odporu/obtíţnost volného zavedení epidurálního katétru, parestezie, aspirace krve nebo likvoru a subjektivní pocit obtíţnosti v detekci epidurálního prostoru). 46

49 U všech skupin byl operační výkon zahájený předoperační katetrizací epidurální prostoru pacienta při vědomí. Ve skupině torakotomie a laparotomie byla epidurální analgezie zahájena jiţ předoperačně formou bolusu 0,25% bupivakainu objemu 6 8 ml. Posléze byla u dutinových výkonů (torakotomie a laparotomie) anestezie vedena jako celková kombinovaná anestezie. Úvod do celkové anestezie proběhl s uţitím propofolu 2,0 mg/kg, atrakuria 0,5 mg/kg a sufentanilu 0,15 µg/kg se zajištěním dýchacích cest orotracheální intubací (laparotomická skupina). V případě nitrohrudního výkonu (torakotomická skupina) byla pouţita k zajištění selektivní plicní ventilaci příslušná velikost levostranné endobronchiální kanyly dle Robertshawa. Anestezie byla udrţována inhalační směsí O 2 + vzduch + sevofluran (k dosaţení MAC 1,0) v kombinací s peroperačním epidurálním podáním směsi bupivakainu (2 mg/ml) a sufentanilu (1 µg/ml) o standardní rychlosti 5 ml/hod. Při intenzivní chirurgické stimulaci (systolický krevní tlak > 150 mmhg) byl přidán bolus sufentanilu v dávce 0,1 µg/kg nitroţilně. Koncentrace pooperační epidurální směsi byla první pooperační den stejná jako během operace a pohybovala se v rozmezí 5 7 ml/hod (rychlost určil anesteziolog na základě průběhu kombinované anestezie peroperačně). Zároveň do ordinací nemocného rozepsal paracetamol v dávce 10 mg/kg á 8 hodin intravenózně. Pooperační fáze hodnocení proběhla na příslušné oborové JIP v průběhu prvních 24 hodin po výkonu. Proškolené ošetřující zdravotní sestry u těchto nemocných standardně monitorují vizuální analgetickou škálu (VAS) po 3 hodinách a to v klidu a při dynamizaci pacienta (polohování, kašel, hluboké dýchání). VAS 0-3 byla hodnocena jako dostatečná epidurální analgezie, VAS 4-5 jako dyskomfortní analgezie a VAS > 6 jako nedostatečná. Pokud pacient spal a nebudil se pro bolest, byla analgezie hodnocena jako dostatečná. Zároveň byly hodnoceny včasné komplikace: senzitivní deficit (parestezie, okrsková či kontralaterální analgezie), motorická blokáda (anestezie 47

50 končetin a nemoţnost aktivní rehabilitace, nutnost sníţení koncentrace epidurální směsi, Bromage I a více), hypotenze (systolický krevní tlak < 100 mmhg po vyloučení jiné kauzální patologie v pooperačním období), pruritus či technické problémy s epidurální linkou (únik kolem vstupu epidurálního katétru, okluze linky). V případě dosaţení VAS hodnoty 4 či výskytu včasných komplikací byl v pracovní době volán APS, který provedl kontrolu místa vstupu epidurálního katétru a event. navýšil rychlost epidurálně podávané směsi. V případě přetrvávajících potíţí (opakovaně VAS 4-5 během prvních 24 h navzdory optimalizace epidurální analgezie) byla pouţita záchranná analgetická medikace parekoxib v dávce 40 mg intravenózně. Při úplném selhání epidurální analgezie (VAS 6, po dobu 3 hodin) jsme pacienty převedli na sufentanil v dávce 0,1 µg/kg/h kontinuálně nitroţilně. V nočních hodinách včasné komplikace zaznamenávali sestry JIP a analgetické intervence zabezpečila anesteziologická sluţba. Ve skupině endoprotetických ortopedických výkonů na dolních končetinách jsme hodnotili pouze vztah pozitivní vertebrogenní anamnézy a technických potíţí s katetrizací epidurálního prostoru, jelikoţ samotný artroplastický výkon probíhal v subarachnoidální anestezii s pouţitím hyperbarického bupivakainu. Po aplikaci subarachnoidální anestezie byl zaveden epidurální katétr, ale epidurální analgezie byla vzhledem časové krátkosti samotného endoprotetického výkonů ( 2 hodiny) zahájena aţ pooperačně. Statistika. Popis souboru pacientů a sledovaných charakteristik byl proveden pomocí frekvenčních tabulek a standardních popisných statistik: průměru, směrodatné odchylku, mediánu, minima a maxima. Hodnocení vztahu kategoriálních proměnných 48

51 bylo provedeno pomocí Fisherova exaktního testu a chí-kvadrát testu dle Pearsona. Pro stanovení statistické významnosti byla pouţita standardní hladina p<0, Výsledky studie č. 2. Celkově bylo hodnoceno 62 pacientů se zavedenou epidurální pooperační analgezií: torakotomie (n=21), intraabdominální výkony (laparotomická skupina, n=24) a ortopedičtí nemocní (n=17). Demografické údaje sumarizuje tabulka č. 10. Přehled jednotlivých typů chirurgických výkonů poskytuje tabulka č. 11. Chirurgické dutinové výkony (skupina laparotomie a torakotomie) tvořily 72,6%. Zbývajících 27,4% tvořily endoprotetické výkony na dolních končetinách. Ve skupině ortopedických pacientů (n=17) jsme se vzhledem k častému polyartrotickému postiţení v této skupině zaměřili na korelaci pozitivní anamnézy vertebrogenních obtíţí (n=9) a punkční techniky epidurální analgezie (tabulka č. 12). Neprokázali jsme, ţe by osobní anamnéza pacienta statisticky významně ovlivňovala sledované charakteristiky ve vztahu k epidurální analgezii. Nejčastějším místem epidurální punkce u ortopedických výkonů byl segment L 4 L 5. Atestovaní a neatestovaní lékaři se nelišili v počtu pokusů potřebných pro detekci epidurálního prostoru a ve výskytu komplikací během epidurální punkce u pacientů s torakotomií (tabulka č. 13). Nejčastějším segmentem umístnění epidurálního katétru byl prostor T 5 T 6 (76,2%). U této skupiny nemocných byla pooperační kvalita epidurální analgezie hodnocena jako dostatečná u 12 (57,1 %), dyskomfortní u 5 (23,8%) pacientů a nedostatečná u 4 (19 %) pacientů. Z včasných komplikací byl u nemocných s torakotomií nejčastěji pozorován senzitivní deficit ve 14,3% (kontralaterální analgezie hemitoraxu, okrsková analgezie čili neúplná analgezie v místě torakosutury a dyskomfortní analgezie hodnocená dle VAS), lehký 49

52 motorický deficit (14,3%) na horních končetinách (parestezie prstů, neschopnost úplné abdukce, svalová síla stisku ruky) byl pozorován ve 3 případech. Hemodynamické komplikace indukované epidurální analgezií jsme zaznamenali pouze ve dvou případech (9,6%). Vnitřní malpozice (kinking kolénkovité zalomení) epidurálního katétru se vyskytla v jednom případě (4,3 %) a byla indikací k ukončení epidurální analgezie. Vliv charakteristik epidurální analgezie na její výslednou kvalitu prvních 24h a výskyt včasných komplikací u pacientů s torakotomií shrnuje tabulka č. 14. Tabulka č. 15 shrnuje sledované údaje u pacientů s laparotomií. Tabulka č. 16 sumarizuje vybrané charakteristiky epidurální analgezie v laparotomické skupině pacientů. Nejčastějším segmentem zavedení epidurální analgezie byl T 10 T 11 (62,5%). Chronickou vertebrogenní patologii mělo v této skupině 41,7% nemocných, coţ bylo na hranici statistické významnosti (p=0,051). Nedostatečnou analgezii (VAS >5) neměl ţádný pacient, ačkoliv obtíţe při punkci a katetrizaci epidurálního prostoru se vyskytly častěji neţ u torakotomické skupiny (tabulka č. 16). Nelze statisticky prokázat, ţe by atestace lékaře ovlivňovala výskyt komplikací během epidurální punkce (p=1,000), ale jako statisticky významný byl shledán vliv atestace (neatestovaní) na počet pokusů potřebných k detekci epidurálního prostoru (p=0,027) (tabulka č. 17). Dostatečná analgezie v této skupině byla v 75%. Dyskomfortní analgezie (25%) ve většině případů souvisela s včasným výskytem senzitivního deficitu (29,2%), který byl doprovázen paresteziemi dolních končetin. Parciální motorická blokáda dolních končetin (Bromage modif.max. II, n=1, 4,2%) s kontralaterální analgezií se vyskytla v jednom případě, přičemţ pooperačně došlo k malpozici epidurálního katétru na 8 cm do epidurálního prostoru. Tabulka č. 18 srovnává hodnocení jednotlivých proměnných mezi sledovanými skupinami. 50

53 Další včasné pooperační komplikace, jako pruritus, únik směsi kolem vstupu epidurálního katétru, sedace či respirační deprese (dechová frekvence < 8 minutu) nebyly pozorované v ţádné skupině. PDPH (postdural puncture headache, postpunkční cefalea) ve sledovaných souborech neměl ţádný pacient. U pacientů s diagnostikovaným motorickým deficitem byla epidurální kontinuální infuzní analgezie zastavena na doporučenou dobu 3 hodiny. U všech těchto nemocných došlo k obnově motoricko (Bromage 0-I) senzitivních funkcí a byli převedeni na epidurální směs o niţší koncentraci místního anestetika. Nutnost zobrazovacích metod (CT, MRI páteře) nebyla ve sledovaných skupinách pouţita, jelikoţ ţádný z pacientů neměl perzistující neurologický deficit po přerušení kontinuální epidurální infuze Diskuse ke studii č. 2. Hlavní výsledky. Potvrdili jsme vyšší výskyt obtíţnější punkce a detekce epidurálního prostoru u laparotomické skupiny v korelaci s vyšší incidencí vertebrogenních změn (pozitivní chronická anamnéza). Statisticky významné výsledky svědčí pro neatestované lékaře v této skupině. Výskyt senzitivně motorických včasných komplikací asociovaných s epidurální analgezií byl vyšší u laparotomické skupiny. Naproti tomu izolovaná hypotenze indukovaná epidurální analgezií se vyskytla častěji u torakotomické skupiny. V endoprotetické skupině pacientů jsme neshledali statisticky významné rozdíly v obtíţnosti epidurální punkce z hlediska délky anesteziologické praxe lékaře. Kvalita epidurální analgezie. Ačkoli statistická metoda nepotvrdila hladinu významnosti při vzájemném srovnání skupin, procentuálně lepší kvalitu pooperační EA měli nemocní v laparotomické skupině neţ nemocní po torakotomii. U pacientů s nitrohrudním výkonem nelze opomíjet zejména výraznou akutní neuropatickou 51

54 komponentu bolesti způsobenou peroperační kompresí interkostálních nervů hrudním rozvěračem. U nitrohrudních operací a výkonů v epigastriu je viscerosenzitivní inervace zásobována cestou nervus vagus, jehoţ senzorická jádra jsou anatomicky lokalizovaná na spodině IV. mozkové komory, tudíţ k dosaţení komfortní pooperační analgezie je potřebná i adekvátní systémová neopioidní analgezie (87, 88). Obecně lze konstatovat, ţe jsme dosáhli relativně dobré výsledky v kvalitě dosaţené EA, zejména u nitrobřišních výkonů (75%). U torakotomií nepřesáhla VAS hodnotu 3 u 57,1% nemocných. To povaţujeme za úspěch, neboť ačkoliv je EA poměrně rozšířenou a často pouţívanou, její selhání (nedostatečná analgezie) se v literatuře vyskytuje aţ u 30-50% pacientů (89). Záchranná systémová analgezie (parekoxib) byla podána u všech pacientů s definovanou dyskomfortní epidurální analgezií (popsáno v metodice) ve skupině torakotomie a laparotomie. Regrese na VAS škále pod 4 došlo ve všech případech po podání v obou skupinách. Zde můţeme dobře demonstrovat právě fyziologický efekt, při kterém se uplatňuje viscerosenzitivní dutinová inervace cestou nervus vagus. Adekvátní supraspinální systémová analgezie by měla být zváţena jako součást epidurální analgezie. Zvláštností zůstává individuální fakt, ţe kvalitativně dyskomfortní epidurální analgezie se vyskytuje pouze u některých pacientů. Lze to vysvětlit zejména rozsahem viscerální chirurgické traumatizace tkání v příslušné inervační zóně. Navíc individuální variabilita vnímání a genetika akutní bolesti sehrávají rovněţ důleţitou úlohu (90). Detekce epidurálního prostoru. V laparotomické skupině docházelo k detekci epidurálního prostoru na více neţ 1. pokus, coţ lze vysvětlit jak menší zkušeností lékaře (bez atestace, p=0,027), tak častější lokalizací častější lokalizací osteodegenerativních změn právě torakolumbálního přechodu páteřního kanálu při vyšším průměrném věku ve skupině (61,3 let), rovněţ i statisticky hraniční pozitivitou osobní anamnézy 52

55 (p=0,051) pacientů na chronické vertebrogenní změny. Navíc v oblasti torakolumbálního přechodu páteře se mění architektonika výběţků obratlů, coţ potenciálně vysvětluje a podporuje nezkušenost lékařů v přípravě (taktilní zkušenost), tudíţ i očekávaný vyšší výskyt obtíţné epidurální punkce. To potvrzuje i místo segmentu T 10 (viz výsledky v laparotomické skupině). Obtíţná detekce epidurálního prostoru v laparotomické skupině byla shledána v 16,7 % ve srovnání s hrudní skupinou kde byla jen 4,8 %. Opakované pokusy o detekci epidurálního prostoru mohou v konečném důsledku vést ke stoupajícímu riziku punkčních komplikací u méně zkušeného (poranění míšních nervů či kořenu atd.). Nelze zapomínat, ţe při epidurální punkci se jedná o vysloveně taktilní techniku. Při porovnání detekce epidurálního prostoru mezi jednotlivými skupinami ve vztahu k délce praxe punktujícího lékaře nebylo shledáno statistické významnosti. Nejčastější segmenty zavedení u dutinových výkonů jsou popsané v části výsledky. U menšího procenta pacientů byl zvolen segment nad nebo pod nejčastějším (obtíţná detekce či punkce opakovaně), coţ jsme z hlediska ovlivnění epidurální analgezie vzhledem k velikosti dávky nepovaţovali za významné. Navíc inzerce epidurálního katétru byla standardní, 5 cm do prostoru. Epidurální analgezie v tomto případě pokryla inervační zónu torakotomie či laparotomie. Obtíţná detekce během epidurální punkce dobře koreluje s nutností změny segmentu k dosaţení úspěšné katetrizace. Ačkoli nelze prokázat statisticky významné souvislosti, detekce epidurálního prostoru můţe činit značné obtíţe ve skupině ortopedických pacientů. Ortopedičtí nemocní indikovaní k artroplastickým výkonům na dolních končetinách mnohdy vlivem nesprávného drţení těla a chůze trpí vertebrogenní symptomatologií různého stupně, coţ ovlivňuje i přístup do epidurálního prostoru, jak lze vidět v tabulce č. 3. (detekce na více neţ první pokus aţ u 66,7% pacientů s potvrzenou pozitivní anamnézou, ačkoli se nejedná o hladinu významnosti). Nezdá se, ţe by atestace či 53

56 manuální zkušenost anesteziologa v této skupině nemocných hrála významnou roli, právě pro vysoký výskyt vertebrogenních změn, které mohou značně ztíţit punkci či katetrizaci při správné epidurální technice. Tyto chronické anatomicko-funkční změny stato-dynamiky páteře zapříčiněné povětšině dlouholetou progredující ortopedickou diagnózou mohou přispívat ke značným technickým problémům u zkušených i méně zkušených anesteziologů. Anatomické malformace páteře či chronické vertebrogenní osteodegenerativní nemoci mohou značně ztíţit přístup do epidurálního prostoru, tudíţ je nutno zvolit jiný punkční segment. Pooperační stavy po spondylochirurgických výkonech mohou přispívat k selhání či nedostatečnosti epidurální analgezie. V případě nedostatečné analgezie je nutno verifikovat polohu a uloţení epidurálního katétru (radioopákní material), jehoţ lokalizace je nejčastěji extradurálně (mimo epidurální prostor). Erudice anesteziologů. Anesteziologové s délkou praxe v oboru více neţ 5 let (atestováni) a s délkou kratší neţ 5 let (neatestováni) byli v kaţdé sledované skupině v stejném zastoupení. V torakotomické skupině se neprokázala statistická významnost vlivu atestace na počet pokusů k detekci epidurálního prostoru. To lze částečně vysvětlit anatomií obratlů horních segmentů hrudní páteře, které mohou činit při epidurální punkci obtíţe jak atestovaným tak neatestovaným lékařům. Obtíţná detekce epidurálního prostoru v laparotomické skupině byla diskutována jiţ výše. Ačkoli je v lumbální oblasti z hlediska vertebrogenní anatomie lepší přístup do epidurálního prostoru, častý výskyt degenerativních změn v této oblasti ve vyšším věku můţe značně ovlivnit techniku přístupu. Dokonalá znalost vertebrogenní topografie jednotlivých etáţí páteře je rozhodující při detekci epidurálního prostoru bez ohledu na délku anesteziologické praxe. Včasné pooperační komplikace epidurální analgezie. Včasné komplikace související 54

57 s pooperační epidurální analgezií lze rozdělit do několika skupin. Komplikace související se samotnou technikou punkce, komplikace plynoucí z neadekvátní analgezie a dále ty, které jsou bezprostředně podmíněné epidurální analgetickou směsí čili farmakologické. Poslední skupinu tvoří komplikace technického charakteru epidurální linky (82). Výskyt hemodynamických včasných komplikací (hypotenze, 9,6%) byl u torakotomických pacientů o 50% vyšší neţ u laparotomické skupiny (pouze 1 nemocný, 4,2%). Příčinou u nemocného s laparotomií byl opakovaný epidurální bolus 0,5% bupivakainu s cílem zvýšit stupeň analgezie. U torakotomické skupiny se uplatňuje zejména intenzivnější autonomní blokáda truncus sympathicus a nervi kardiaci (84). Způsob vedení epidurální analgezie během kombinované anestezie je rovněţ důleţitým faktorem (91). Kontinuální aplikace peroperačně vede k mnohem k niţšímu výskytu této nepříjemné a závaţné komplikace, přičemţ rizikové jsou zejména intermitentní bolusy místního anestetika o vyšší koncentraci (88, 91). Iniciální epidurální bolus (předoperační aktivace epidurální analgezie před samotnou incizí) vykazoval menší objemové rozdíly (vzhledem k individuální konstituci, morbiditám pacienta a předpokládané farmakokinetice v epidurálním prostoru v daném segmentu) avšak nelze je povaţovat za významné z hlediska kvality epidurální analgezie. Podávání intermitentních bolusů peroperačně je méně vhodné pro relativně vyšší výskyt včasných komplikací asociovaných s epidurální analgezií (hypotenze, excesivní motorická blokáda) (89, 92). Včasné komplikace u hrudní epidurální analgezie byli senzitivněmotorického charakteru avšak po upravení koncentrace epidurální směsi a optimalizaci dávkování kontinuální infuze došlo k úplné obnově senzitivně-motorických funkcí u všech pacientů. Senzitivní deficit (parestezie dolních končetin) jako včasná komplikace se vyskytla ve 29,2%v laparotomické skupině. Přechodný senzitivně motorický deficit dolních končetin je pozorován častěji právě pro kraniokaudální šíření epidurální směsi 55

58 z oblasti segmentu T 10 distálně (širší epidurální prostor). Po upravení epidurální směsi (sníţení koncentrace místního anestetika při ještě zachované analgezii) a zevní vizuální kontrole uloţení epidurální katétru popřípadě optimalizaci jeho polohy (v korelaci s údaji v anesteziologickém protokolu o epidurální punkci), došlo k vymizení této symptomatologie. Včasné závažné punkční komplikace epidurální analgezie. Incidence trvalých neurologických komplikací po neuraxiálních blokádách je nízká (<0,1%). K poškození můţe dojít přímou traumatizací míchy nebo nervových kořenů, či dokonce mechanizmem spinální ischemie z hypotenze (syndrom a.spinalis ant.). Závaţné mohou být epidurální hematom a absces. V několika velkých multicentrických studiích (n=30 000) je popisován výskyt přechodné radikuloneuropatie po pokračující neuraxiální pooperační analgezii v 0,0016 0,0023% případů s kompletní regresí ve více neţ u 50% (89). Po některých typech operací můţe pokračující epidurální analgezie zhoršit nebo maskovat včasnou diagnostiku zejména traumatické periferní nervové léze (kupř. některé zlomeniny kostí proximálního bérce s moţným poškozením n. fibularis). Jedna z nejčastějších punkčních komplikací epidurální analgesie a anestezie je náhodná durální perforace. Obecně její incidence při pouţití techniky ztráty odporu je přibliţně 0,6% (84). U hrudní EA můţe dosáhnout aţ 1,3% a PDPH (postdural puncture headache, postpunkční cefalea) se rozvine v 16 86% případů podle posledních studií (93). Spinální a subdurální hematom. K poranění epidurálních venozních plexů v průběhu centrálních blokád dochází asi u 10% pacientů avšak toto krvácení je většinou benigní a spontánně se zastaví bez dalšího neurologického deficitu. Riziko poranění je stejné bez ohledu na techniku punkce epidurálního prostoru, jak tomu bylo dříve (laterální přístup=vyšší incidence jiţ neplatí) (83, 94). Epidurální hematomová formace je poměrně zřídkavá komplikace (1:150000), povětšině související 56

59 s koagulopatií, antitrombotickou profylaxí či heparinizací v perioperačním období (aţ v 87%), zejména nejsou-li dodrţeny bezpečnostní časové intervaly. Rizikové faktory těchto komplikací jsou především opakovaná obtíţná punkce a identifikace epidurálního prostoru, ţenské pohlaví, vyšší věk, periferní vaskulární chirurgie či vertebrospinální patologie. Výskyt epidurálních hematomů po hrudní epidurální punkci zůstává v nynější literatuře nepřesně definován (84). Lumbální epidurální hematom se nejčastěji manifestuje senzimotorickým deficitem dolních končetin, sfinkterovými poruchami nebo radikulárním syndromem, přičemţ první dva symptomy je nutno diferenciálně odlišit od moţné epidurální popřípadě intratékální anestezie. Některé recentní studie kladou důraz právě na tuto symptomatologii a její podhodnocování (95). Mnohdy se výše zmíněné příznaky v klinické praxi připisují kontinuální epidurální infuzi s pouţitím vyšších koncentrací lokálních anestetik či přechodně zhoršeným chronickým vertobrogenním bolestem zad z pooperační imobilizace, coţ jsou častá klinická pochybení. Nejčastěji se tyto příznaky objevují prvních 24 hodin po inzerci nebo se dokonce mohou manifestovat aţ po odstranění epidurálního katétru, samozřejmě jejich výskyt i v pozdějším období nelze podceňovat. Senzitivní a doporučenou diagnostickou metodou volby je včasný MRI scan páteřního kanálu při jakémkoli podezření. Prognóza perzistujícího neurologického deficitu má nejlepší dlouhodobé vyhlídky při včasné spondyloneurochirurgické dekompresivní intervenci, jeţ má být zahájena do 8 hodin od vzniku prvních projevů (95). V literatuře se ojediněle objevují i centrální nervové komplikace jakými je intrakraniální subdurální hematom po jednorázové a nekomplikované porodnické epidurální anestezii u mladých normokoagulačních rodiček. Ačkoliv se většinou manifestuje aţ v pozdějším období, řádově aţ 1-2 týdny po punkci je nutno na něj myslet. Příčinou je retrakce a porušení drobných meningeálních cév při nízkém tlaku cerebrospinálního likvoru po latentní 57

60 durální punkci. Počátečně se objevuje PDPH nereagující na konvenční analgetickou terapii a opakované blood patch doprovázené postupně i neurologickou deteriorací, ta je jiţ pozdní známkou a stav záhy významně progreduje. Tato pozdě diagnostikovaná raritní komplikace má aţ fatální následky (96). Spinální subdurální injekce (83) Anatomicky je subdurální prostor mnohem uţší a na rozdíl od epidurálního zasahuje aţ do intrakrania, tudíţ nepoznaná aplikace i menšího objemu místního anestetika vede v průběhu pár minut k symptomům podobným totální intratékální anestezie. Charakteristické pro vysokou subdurální anestezii je rozsáhlý senzitivní blok vzhledem k segmentu instilace a jenom mírná motorická blokáda v závislosti od koncentrace a objemu místního anestetika. Fyziologie epidurální analgezie. Autonomní sympatiková blokáda v dolních hrudních segmentech (T 5 -T 10 ) po dobu delší neţ 24 hodin zlepšuje perfuzi a motilitu GIT, navíc některé práce prokázaly i lepší hojení a niţší incidenci dehiscence pooperační anastomózy (83, 97). Adekvátní mukosální mikrocirkulace střeva má důleţitou roli v prevenci rozvoje pooperačního MODS (multiorgánové dysfunkce) (98). Lumbální EA se mechanizmem vazodilatace v dolních končetinách a inhibicí syntézy PAI-1 se spolupodílí v prevenci trombembolických pooperačních příhod. Včasná a bezbolestná rehabilitace zejména po endoprotetických artroplastických výkonech, významně zvyšuje kvalitu ortopedického zákroku, eliminuje vlastní rizika spojená s imobilizací končetiny a zkracuje délku hospitalizace. Epidurální blokáda horních hrudních segmentů (T 1 - T 5 ) zlepšuje epikardiální koronaroperfuzi a je spojena s lepší utilizací O 2 či oxidativní fosforylací v kardiomyocytech. Niţší jsou rovněţ i pooperační hladiny laktátu a troponinu ve srovnání se skupinou bez EA (84). Incidence myokardiální ischemie v perioperačním období po rozsáhlých dutinových výkonech u disponovaných kardiaků je podle recentních studií aţ 18%, v konečném důsledků je sníţena i incidence 58

61 supraventrikulárních dysrytmií po nitrohrudních výkonech u pacientů s funkční EA (sympatikolýza, niţší hladiny endogenního epinefrinu) (83, 84). Klinická farmakologie u epidurální analgezie. Aferentace nociceptivních impulzů z operační rány je sloţitý spinální a supraspinální proces, jehoţ vzájemné subcelulární interakce zahrnují celou řadu receptorů, neuromodulátorů a iontových kanálů. K pochopení a efektivnímu potlačení bolesti na míšní úrovni epidurální technikou je nutno respektovat a vzít v potaz tyto dynamicky fungující komplexní vztahy. V moderní anesteziologii a léčbě pooperační bolesti je k dosaţení potřebné dynamické epidurální analgezie (při aktivitě či rehabilitaci) a eliminaci vedlejších účinků nutné pouţít optimální kompozitní směs opioidu s místním anestetikem. V četných metaanalýzach studií byla stanovena minimální efektivní kontinuální dávka pro bupivakain 4-12 mg/h v kombinaci s morfinem 50µg/ml, sufentanilem 1,0 µg/ml, či fentanylem 10 µg/ml u pooperační hrudní epidurální blokády v břišní a hrudní chirurgii (92, 99). Někteří autoři doporučují epidurální dávkování u bupivakainu minimálně 8-13 mg/h, aby byla analgezie po dutinových výkonech suficientní (100). Z hlediska výběru místního anestetika nebyly shledány mezi 0,2% ropivakainem a 0,125% bupivakainem (92) podstatnější rozdíly ve výskytu neţádoucích účinků, avšak některé studie prokázaly horší analgezii po hrudních výkonech při pouţití pouze 0,125% bupivakainu v kombinaci s opioidem (99). Existují humánní studie, které naznačují působení právě lipofilních piperidinových opioidů (fentanyl, sufentanil) na spinální úrovni při bolusové aplikaci (101). Dostupné studie konstatují fakt, ţe při úvodním epidurálním bolusu opioidu fentanylové řady je farmakodynamický efekt lokalizovaný spíše spinálně, naproti tomu kontinuální epidurální infuze spíše působí supraspinálně po systémové resorpci. U konceptu preemptivní epidurální analgezie je nutno zmínit některá fakta zjištěná v několika publikovaných velkých metaanalýzach. Lavand prokázal lepší 59

62 výsledky ve skupině pacientů, kteří měli v kombinované epidurální analgezii přidaný klonidin ke standardní epidurální směsi (bupivakain-fentanyl), a to z hlediska 12 měsíčního výskytu pooperační perzistující bolesti po nitrobřišních operacích (8). Bong a Ong ve svých metanalýzach dospěli rovněţ k závěru, ţe včasně zahájená (před chirurgickou incizí) preemptivní epidurální blokáda místního anestetika a opioidu zejména v kombinaci s NMDA antagonisty (ketamin epidurálně) vedla k lepší kontrole akutní pooperační bolesti po velkých dutinových operacích (64). Ačkoli v některých recentních studiích na malých souborech pacientů tento efekt nebyl potvrzen, je nutno akceptovat jejich velikost a navíc ve skupině s ketaminem u některých zcela chyběla opioidní epidurální komponenta (102). Epidurální analgezie GABA-ergními látkami (malé dávky midazolamu) u torakochirurgických výkonů mohou rovněţ zlepšovat kvalitu analgezie v určitých indikovaných případech (3). Některé typy epidurálních adjuvantních léků mohou mít větší hemodynamické systémové účinky (adrenalin - zvýšení srdeční frekvence, dysrytmie, klonidin centrální hypotenze) zejména při neopatrné aplikaci, nedodrţení dávky event. nezohlednění individuálního stavu pacienta. V recentní studii aplikace preemptivní epidurální analgezie 0,25% bupivakainu se sufentanilem a adrenalinem u hrudních výkonů (n=60) prokázala niţší spotřebu inhalační anestezie, kvalitnější pooperační analgezii při nízkém výskytu neţádoucích účinků ve srovnání s kontrolními skupinami bez epinefrinu (88). Naproti tomu jiné farmaka jako midazolam, ketamin zcela postrádají negativní kardiovaskulární či psychomimetické efekty a vykazují i minimální výskyt nauzey při epidurální aplikaci (3, 83, 85, 102). Lze konstatovat, ţe optimální preemptivní načasování modulace pronociceptivních spinálních procesů se jeví vhodnější v kontrole pooperační intenzivní bolesti zejména v kombinaci (místní amidové anestetikum a fentanylový opioid) nebo i s přidáním adjuvantních farmak (ketamin, midazolam, klonidin). Navíc je důleţité si 60

63 uvědomit, ţe je ţádoucí tyto pronociceptivní mechanizmy udrţovat pod kontrolou a dostatečně je kontinuálně suprimovat jak během peroperační tak pooperační fázi (102). Nelze zapomínat, na moţné neurotoxické komponenty (kupř. benzethonium v ketaminových preparátech) některých přípravků, které je bohuţel vylučují z epidurálního indikačního pole, ačkoli jejich spinální farmakodynamický účinek významně zlepšuje kvalitu pooperační analgezie (Pozn. Nyní v ČR preservative-free forma ketaminu není dostupná). Z hlediska moţných lékových interakcí ve vztahu k EA se doporučuje zvýšené opatrnosti u pacientů dlouhodobě uţívajících digoxin, betablokátory a blokátory Ca 2+ kanálů, rovněţ tak u pacientů s jaterní dysfunkcí a hypotenzí, kde se mění clearence amidových místních anestetik tvořících epidurální infuzní směs, tudíţ můţe být zvýšené riziko toxicity (103). Recentní studie s COX-2 inhibitory (celekoxib) u torakotomických pacientů podávaných systémově v preemptivním konceptu jako koanalgezie k hrudní epidurální analgezii po dobu prvních tří dnů pooperačně významně zlepšovaly kvalitu epidurální analgezie (87). Nyní probíhá další velká studie zabývající se etorikoxibem u nitrohrudních a nitrobřišních výkonů (69). Perorálně podaný etorikoxib se jeví svým farmakologickým profilem (působením na úrovni supraspinální a spinální) poměrně bezpečnou a výhodnou látkou přispívající ke zvýšení kvality a potencování neuraxiální pooperační analgezie, nicméně potřeba dalších kontrolovaných studií je nevyhnutelná. Limitace studie. Limitace naší studie jsou převáţně menší sledované soubory pacientů, a chybějící radiodiagnostické ověření polohy epidurálního katétru při neúspěšné epidurální analgezii. Přesto výsledky korespondují s daty, které uvádějí recentní metaanalýzy (reference). Za limitaci lze povaţovat i omezená dostupnost APS pouze 61

64 v pracovní době, nikoli v nočním provozu. V této studii nehodnotíme časový průběh VAS během prvních 24 hodin po operaci a detailnější rozbor rescue analgetické terapie. Cíl č. 3. Podpora rozvoje, struktury a dostupnosti Acute Pain Service ve Fakultní nemocnici u sv. Anny v Brně Organizace léčby akutní pooperační bolesti ve FN u sv. Anny v Brně (Leštianský, B., Hakl, M.) Hierarchie a struktura APS ve FN u sv. Anny v Brně je vyobrazena na obrázku č. 1. Historie vzniku APS ve FN u sv. Anny v Brně v číslech. V období od ledna do května 2008 jsme vypracovali základní koncept APS (základní struktura, kompetence APS týmu, představa o klinické praxi APS). Tento základní model byl představen na poradě vedoucích pracovníků klinik koncem května Od června 2008 jsme zahájili školení sester oborových JIP z hlediska léčby pooperační bolesti a seznámení s konceptem APS. Od září 2008 byl zahájen testovací provoz na dvou klinikách nemocnice, jelikoţ během léta 2008 jsme setkali s částečným nepochopením na některých pracovištích (viz úskálí implementace APS do klinické praxe). Od prosince 2008, však i přes některé negativní společenské atributy personálu rozšiřujeme provoz APS na všechny kliniky chirurgické péče (I. chirurgická klinika, II. chirurgická klinika, ortopedická klinika, klinika otorinolaryngologie, chirurgie hlavy a krku, neurochirurgická klinika, urologické oddělení). Od ledna 2009 APS začíná standardně fungovat v pracovních dnech. Během této doby samozřejmě naráţíme na některé interdisciplinární potíţe spíše společenského charakteru, jak jiţ bylo uvedeno výše. Jedná se zejména o problematiku zavedení PCA programu ve FN u sv. Anny. Postupně se dochází k pochopení celého konceptu APS ( making pain visible ) zdravotnickým personálem a k tolerantní 62

65 adaptaci na denní vizity APS v podmínkách oborové JIP chirurgické péče. Uvědomělost personálu nemocnice v multioborové spolupráci v analgetické péči o pacienta je z pohledu APS zásadní. Avšak některé menší nedostatky spíše organizačně legislativního charakteru a interních předpisů nemocnice přetrvávají dodnes. Abychom je odstranily, bylo nutno podniknout určitá legislativní opatření. Legislativa a politika APS ve FN u sv. Anny v Brně. Je nutné přijmout několik konceptuálních opatření v dalším vývoji a zkvalitnění APS. Jedinou moţnou cestou k dosaţení úspěšně a kvalitně fungujícího APS je začlenění celého konceptu do vnitřních předpisů a nařízení ředitelství FN. Vypracování směrnice na základě podrobného konceptu s přesně definovanými kompetencemi členů APS týmu a ošetřujícího personálu JIP je nevyhnutné. Především se jedná o včasné podání nové (změnené) analgetické terapie, aby se zkrátil interval přepsání ordinace ošetřujícím lékařem JIP, jelikoţ APS tým má pouze funkci konziliární. Rovněţ důleţité je stanovení aktivačních kritérií pro dostupnost APS i na standardních odděleních následné chirurgické péče (obrázek č. 2). Nutností je pravidelná a povinná edukace personálu chirurgických pracovišť v oblasti poooperační analgezie (lékaři a sestry). Důleţité místo má i řízená evidence dynamiky změn pooperační bolesti v korelaci s vitálními funkcemi (sesterská dokumentace). Lékařskou dokumentaci APS v našem zdravotnickém zařízení tvoří šablona pro APS konzilium v nemocničním informačním systému. Zde APS konziliář navrhuje analgetickou strategii a upravuje dosavadní pooperační analgezii (obrázek č. 3). Ve snaze odstranit nehomogenní dostupnost jednotlivých analgetik jsme vypracovali seznam poţadovaných a dostupných analgetik, který je součástí konceptu APS (tabulka č. 19). Současná klinická praxe APS. V příloze (obrázek č. 4) je vidět schematické vyobrazení působení APS týmu na pacienta v perioperačním období ve vztahu 63

66 k analgezii v našem zdravotnickém zařízení. APS tým tvoří 3. lékaři ARK, dva anesteziologové a jeden ústavní algeziolog. Součástí týmu jsou dvě algeziologické sestry z úseku léčby bolesti. Pravidelné vizity pacientů po operačních výkonech středního a velkého rozsahu probíhají za aktivní přítomnosti APS týmu. Malé výkony jsou hlášeny v případě neefektivní analgezie telefonicky na centrum pro léčbu bolesti po splnění aktivačních kritérií. Model APS v našem zdravotnickém zařízení je zaloţen částečně na pain nurse based, anesthesiologist supervised nicméně lékař APS je kaţdý pracovní den určen a vyčleněn dle organizačního programu ARK. Vizita pooperačních oborových JIP probíhá 2 krát denně. Dopolední vizita APS je většinou zabezpečována APS sestrou, která hodnotí, kontroluje a sestavuje evidenci operantů v daný den. V případě nutnosti akutního konzilia informuje APS lékaře. Odpolední vizita má za úkol kontrolovat a optimalizovat analgetickou terapii u pacientů bezprostředně po chirurgické intervenci. Cílem dané strategie je včasně zábranit agravaci akutní bolesti a zajistit co nejvyšší komfort nemocného zejména během noci, kdy je dostupnost APS omezena. Následující den je pacient opětovně kontrolován APS sestrou u dopolední vizity z hlediska funkčnosti a kvality nastavené analgezie. Péče je zaměřena na dva hlavní cíle: systémovou multimodální farmakoanalgezii a invazivní techniky analgezie a jejich vzájemné kombinace k dosaţení kvalitní pooperační analgezie. Informovanost pacienta s technikou či metodou analgezie vhodnou k plánovanému operačnímu výkonu zahajujeme jiţ v anesteziologické ambulanci (obrázek č. 5). Pacient po prostudování informačního listu absolvuje předoperační vizitu anesteziologem tzv. premedikaci, kdy jsou zodpovězeny dotazy a případné nejasnosti týkající se navrhované anestezie a pooperační analgezie. V případě indikace k PCA reţimu informuje pacienta APS lékař spolu s podepsáním a vyplněním informovaného souhlasu (obrázek č. 6). Pacient je s metodou analgezie seznámen prostřednictvím speciálního informačního materiálu 64

67 v tištěné podobě (obrázek č. 7) rovněţ i verbální sdělením. Po zahájení pacientem řízené analgezie v pooperačním období má pacient k dispozici u lůţka příruční manuál k obsluze (obrázek č. 8). V rámci zkvalitnění peroperační analgezie u rozsáhlých výkonů (výkony s předpokládanou středně a velmi silnou intenzitou pooperační bolesti) jsme vypracovali návrh na optimální vedení peroperační analgezie pro potřeby anesteziologů. Tyto interní doporučení pracoviště obsahují vhodné kombinace systémové peroperační analgezie a dávkování u invazívních anesteziologických technik. Cílem je zahájit optimální analgezii jiţ v momentu působící traumatické noxy (chirurgického inzultu). Podkladem byly doporučené postupy pro léčbu pooperační bolesti ČSARIM a některé recentní studie. Nynější problémy denní praxe APS jsou nejčastěji organizačního charakteru zejména okamţitá dostupnost APS lékaře v případě nutnosti. Důvodem jeho nedostupnosti je nejčastěji poskytování anesteziologické péče. Problémem i nadále zůstává v dostupnosti APS týmu během nočních sluţeb a víkendů, avšak v případě potřeby (malfunkce invazivních technik či agravace bolesti) je aktivována anesteziologická sluţba ARK. Při APS vizitách občas ještě zjišťujeme neshody v hodnotách VAS v dokumentaci a aktuálním analgetickým stavem pacienta. Ovšem jejich mnohem méně neţ v roce Podařilo se nám eliminovat interdisciplinární non-compliance (nespolupráci) a nyní lze konstatovat dobrou spolupráci v multioborovém pohledu (respektování poţadavků na úpravu pooperační analgezii) v našem zdravotnickém zařízení. Strategie a základní atributy optimálně fungujícího APS 1. Edukace pacienta jiţ předoperačně (informační materiály), individuální analgetická strategie ( procedure specific analgesia ) 2. Dostupnost APS alespoň 1x denně, erudovaný a flexibilní APS tým 65

68 3. Interdisciplinární spolupráce a compliance, participace pacienta pooperačně 4. Evidence a systematický dohled nad léčbou pooperační bolesti 5. Regulérní hodnocení akutní bolesti včetně řízené dokumentace 6. Dodrţování platných doporučení pooperační analgezie a aktivačních kritérií APS 7. Audit a opakované přehodnocování kvality analgetické péče, multioborové řešení úskalí 5. / ZÁVĚR Adekvátní analgezie je nedílnou součástí správné pooperační léčby v moderní perioperační medicíně. Ačkoliv je spektrum vysoce účinných analgetik a technik regionální anestezie a analgezie poměrně dobře dostupná, v současné klinické praxi je akutní pooperační bolest mnohdy nedostatečně léčená. Pečlivá multioborová diferenciální diagnostika akutního bolestivého stavu je prvořadým cílem. Objasnění základní příčiny akutní bolesti by v moderní medicíně nemělo činit výraznější potíţe. Optimální kontrola intenzity bolesti je rovněţ důleţitá nejen z humánního, ale i z patofyziologického hlediska. Kaţdý diagnosticko-léčebný proces by měl být pro pacienta co nejkomfortnější Závěr ve vztahu ke studii č. 1. Předoperačně zahájená antinociceptivní terapie pokračující do včasné pooperační periody by měla poskytnout lepší a vyváţenější 66

69 kontrolu nad vznikem centrální senzitizace. Ačkoliv jsou koxiby v redukci intenzity akutní pooperační bolesti stejně efektivní jako neselektivní NSA, postrádají některé jejich významné neţádoucí účinky pro perioperační období. Perorálně podaný etorikoxib se jeví z farmakologického hlediska relativně vhodným a bezpečným lékem v modulaci akutní bolesti u výkonů kde jsou jiné NSA relativně kontraindikovány zejména pro vyšší riziko krvácení a gastrointestinální toxicity. Rozhodujícími faktory účinnosti je správné načasování podání etorikoxibu, velikost dávky a případně opakovaný (udrţovací) interval aplikace. Koncept preemptivní analgezie dle recentních studií přináší nejednotné výsledky, avšak z hlediska modulace pronociceptivních procesů CNS se jeví jako racionální volba. Zejména u pacientů s rizikem vzniku smíšené pooperační bolesti (nociceptivní i neuropatická sloţka). V našem hodnocení premedikačního účinku etorikoxibu vedlo jeho podání k lepší kontrole intenzity posttonsilektomické bolesti bez větších oscilací, subjektivně přijatelnější kvalitativní sloţce bolesti a neposlední řadě i k redukci spotřeby neopioidních analgetik prvních 24 hodin po výkonu. Etorikoxib se zdá být bezpečnou variantou pouţití neselektivních NSA u výkonů se zvýšeným rizikem pooperačního krvácení nejen v otorinolaryngologii. Slibný výsledek v oblasti spokojenosti pacientů s kvalitou pooperační analgezie je vhodné prokázat dalšími studiemi. V nynější době stále platí názor, ţe COX-2 inhibitory by měli být rezervované jako léky druhé volby pro vybrané skupiny chirurgických pacientů Závěr ve vztahu ke studii č. 2. Adekvátní a funkční epidurální analgezie zejména po rozsáhlých dutinových výkonech má zajistit co nejoptimálnější pooperační komfort při co nejniţším výskytu neţádoucích účinků. EA je dlouho pouţívaná metoda v klinické anesteziologické praxi. Po dodrţení a respektování veškerých relativních a absolutních kontraindikací pokračující EA se jedná o poměrně bezpečnou techniku. 67

70 V našem souboru jsme dosáhli úrovně pooperační epidurální analgezie srovnatelné s údaji z velkých metanalýz. Výskyt včasných komplikací je nízký, závaţné punkční komplikace se v našem souboru nevyskytly. Závěrem lze konstatovat, ţe pozitivní osobní vertebrogenní anamnéza se můţe spolupodílet na technických potíţích (detekce epidurálního prostoru) při zavádění epidurální analgezie. Vyšší výskyt těchto problémů je lokalizován právě do oblasti dolní hrudní a lumbální patéře, kde se i chronicky nejčastěji manifestují. Opakované pokusy nutné k detekci epidurálního prostoru mohou rovněţ zvyšovat riziko váţnějších punkčních komplikací. Kvalita pooperační epidurální analgezie se však nezdá být tímto způsobem zásadně ovlivněna. Moţným řešením a eliminací punkčních obtíţí u vertebrogénně disponovaných jedinců s potřebou epidurální analgezie lze odstranit vhodnou předoperační diagnostikou páteřních změn (zobrazovací metody, skiagram páteře). V případě výskytu potíţí u pooperační epidurální analgezie či při manifestaci včasných neurologických komplikací je CT a MRI diagnostika indikována k verifikaci problému. V rámci zkvalitnění přístupu v anesteziologické péči o tyto pacienty bychom neměly podcenit ani tuto neméně důleţitou problematiku Závěr ve vztahu k organizaci a léčbě akutní pooperační bolesti ve FN u sv. Anny v Brně. Podceňování a podhodnocování intenzity akutní pooperační bolesti personálem zůstává i nadále velkým globálním problémem v mnohých krajinách. Léčba pooperační bolesti navzdory poměrně širokému farmakoanalgetickému arzenálu a technikám analgezie, ale bez přiměřeného dohledu fundovaným a erudovaným týmem (APS tým) zůstává dezorganizována, chaotická a mnohdy aţ neodborná coţ v konečném důsledku vede k manifestaci patofyziolockých či farmakologických neţádoucích účinků. Zavedení APS do denní pooperační klinické praxe tento analgetický standard a komfort nemocných jednoznačně zvyšuje. Nejen supervize u 68

71 invazivních technik pooperační analgezie (anglosaské modely APS) je neodmyslitelnou součástí správně zavedeného APS, ale i optimalizace systémové multimodální analgezie je rovněţ důleţitá avšak mnohdy opomíjena. APS má klíčový význam v záchytu včasných i pozdních pooperačních komplikací souvisejících s analgezií obecně (redukce pooperační morbidity). Po dobu 4 let se podařilo zavést a vytvořit organizovaný dohled nad akutní pooperační bolestí v našem zdravotnickém zařízení. V dohledu nad pooperační analgezií formou APS jsme dosáhli maximální eliminace neracionálních kombinací analgetik, optimalizace vedení per- a pooperačních invazivních technik analgezie, zlepšení informovanosti a povědomí pacienta u plánovaných chirurgických výkonů a zkvalitnění multimodální analgezie. Pracujeme i na zefektivnění PCA programu ve FN u sv. Anny. Vhodná organizační a personálně edukační struktura APS je důleţitou podmínkou pro úspěšnou a kvalitně poskytovanou pooperační analgezii v kaţdém zdravotnickém zařízení. Z dalších obecných cílů je nutno vypracovat jednotná organizačně strukturální kritéria APS s ohledem na individuální moţnosti pooperační analgezie v korelaci k spektru poskytovaných chirurgických výkonů ve velkých či menších zdravotnických zařízeních na národní úrovni (ČSARIM a SSLB ČLS JEP). Úkolem optimálně fungujícího APS je v konečném důsledku umoţnit včasnou a bezbolestnou rehabilitaci, redukovat skóre akutní bolesti (VAS) tudíţ přispívat ke kratší době hospitalizace coţ má i důleţitý ekonomický aspekt. 69

72 6./ LITERATURA 1. Shields, C., J., Redmond, H., P., The neurohumoral, inflammatory and coagulation responses to surgery, IN: Shorten, G., et al., Postoperative pain management: an evidencebased guide to practice, Elsevier, 2006, p Warren, D., T., Spencer, S., L., Analgesic adjuvants in neuraxial anesthesia. IN: Hadzic, A., et al., Textbook of regional anaesthesia and acute pain management, 2007, The McGraw- Hill Co., p Procházka, J., Epidurálně podaný midazolam zesílí účinek lokálního anestetika s opioidem po operacích hrudníku, Bolest, 2010, 13 (1), p Matta, J., A., et al., General anesthetics activate a pronociceptive ion channel to enhance pain and inflammation, 2008, PNAS, Vol. 105, 25, p Koppert, W., Schmelz, M., The impact of opioid-induced hyperalgesia for postoperative pain, Best practice and Research Clinical Anaesthesiology, 2007, Vol. 21, No. I, p Xiaoping,G., et. al., Tyrosine phosphorylation of the NMDA receptor 2B subunit in spinal cord to remifnt-induced postoperative hyperalgesia: the preventive effect of ketamine, Molecular Pain, 2009, 5, p Auburn, F., et al. Predictive factors of severe postoperative pain in the PACU, Anesth. Analg., 2008, 106, 5, p Lavand, P., De Kock, M., The use of intraoperative epidural or spinal analgesia modulates postoperative hyperlagesia and reduces residual pain after major abdominal surgery, Acta Anaesth. Belg., 2006, 57, p Angst, S.,M., Clark, J.,D., Opioid induced Hyperalgesia : Qualitative systemic review, Anesthesiology, 2006,104, p Mcintyre, P., E., et al., Acute pain management scientific evidence, 3rd edition, ANZCA & FPM Melbourne, 2010, p. 491, ISBN Kalkman, C., J., et al., Preoperative prediction of severe postoperative pain, Pain, 2003, 105(3), p Bejšovec, D., Gabrhelík, T., Měření bolesti, IN: Málek, J., Ševčík, P., et al., Léčba pooperační bolesti, Mladá fronta, 2009, p Talbot, R., M., McCrory, C., R., Mechanisms of postoperative pain neuropathic, IN: Shorten, G., et al., Postoperative pain management: an evidence- based guide to practice, Elsevier, 2006, p Rowlingson, J., C., Update on Acute Pain Management, IARS, 2006, p Kehlet, H., Holte, K., Effect of postoperative analgesia reduce on surgical outcome. BJA, 2001, 87, p

73 16. Counsell, D., Macintyre, P., E., Breivik, H., Organisation and role of acute pain services. IN: Breivik, H., et al., Clinical pain management: practice and procedures, London, 2008, Hodder Arnold. 17. ASA practice guidelines for acute pain management in perioperative setting : an update report by ASA task force on APM, Anesthesiology, 2004, 100, p Rawal, N., Acute Pain Services, IN: Shorten, G., et al., Postoperative pain management: an evidence- based guide to practice, Elsevier, 2006, p Roberts, L., Pain medicine experience and FANZCA training: an audit of hospital accreditation reports. ANZCA Bulletin, 2008, 17, p Nagi, H., Acute pain services in the United Kingdom. Acute Pain, 2004, 5, p Leštianský, B., Hakl, M., Organizace léčby akutní pooperační bolesti ve FN u sv. Anny v Brně, Paliatívna med. a liečba bolesti, Solen, 2011, 4, S1, p Sjoling, M., et al. The impact of preoperative infomation in state anxiety, postoperative pain and satisfaction with pain management, Patient Ed couns, 2003, 51, p Middleton, C., Responsibilities of the multidisciplinary acute pain team, IN: Middleton, C., Epidural analgesia in acute pain management, Whurr Publisher, 2006, p Rawal, N., Acute Pain Service: organization, function and implementation, IN: Hadzic, A., Textbook of regional anaesthesia and acute pain management, 2007, The McGraw-Hill Co., p Traverner, T., A regional pain management audit, Nurs.Times, 2003, 99, p Tsui, S., L., et al., Postoperative analgesia reduces morbidity after oesophagectomy, Am. J. Surg., 1997, 173, p Werner, M.,U., et al., Does an acute pain service improve postoperative outcome? Anesth Analg, 2002, 95, 5, p Bronder, G., Acute pain management: Analysis, implications and consequences after prospective experience with 6349 surgical patients, Eur. J. Anaesth., 2000, 17, p Oscier, D.,C., Miller, W., J., Peri-operative use of paracetamol, Anaesthesia, 2009, 64, p Bertolini, A., Paracetamol: New vistas of an old drug. CNS Drug Review, 2006, 12, p Schug, S., Update on the role of non-opioids for postoperative pain treatment. Best pract., Res. Clin. Anaesth., 2007, 21(1), p Olson, J., Acute pain management - an update, Ann.Queenstown update in Anaesthesia, 2011, p Munsterhjelm, E. et al., Dose dependent inhibition of platelet function by acetaminophen in healthy volunteers, Anaesthesiology, 2005, 103, p Romero-Sandoval, E., A., et al., Nitroparacetamol (NCX-701) and pain : first in a series of novel analgesics., CNS Drug Revue, 2007, 13(3), p

74 35. Power, I., Recent advances in postoperative pain therapy, BJA, 2005, 95, p Leval, X., New trends in dual 5-LOX/COX inhibition, Curr Med Chem., 2002, 9, p Nussmeier, N.,A., et al., Safety and efficacy of parecoxib /valdecoxib after noncardiac surgery, Aneasthesiology, 2006, 104(3), p Schul, S., et al., Cardiovascular safety of the cyclooxygenase-2 selective inhibitors parecoxib and valdecoxib in the postoperative setting: an analysis of integrated data. Anesth. Analg., 2009, 108, p Langford, R., M., Are COX-2 selective inhibitors safe for post-operative pain treatment? Yes or no, Acute Pain, 2006, 8, p Lanas, A., et. al., Risk of upper gastrointestinal bleeding associated with nonaspirin cardiovascular drugs, analgesics and nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Eur. J. Gastroenterol.Hepatol., 2003,15 (2), p Targownik, L., E., et al., The relative efficacies of gastroprotective strategies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterology, 2008, 134(4), p Moore, R., A., et al., Cyclo-oxygenase-2 selective inhibitors and nonsteroidal antiinflammatory drugs: balancing gastrointestinal and cardiovascular risk. BMC Musculoskelet Disord, 2007, 8, p Gyllfors, P., et al., Biochemical and clinical evidence that aspirin-intolerated asthmatic subjects tolerate the cyclooxygenase 2-selective analgesic drug celecoxib, The J. of Allergy and Clin Immun., 2003, 111(5), p Vadivelu, N., et al., Recent advances in postoperative pain managent, Yale J. Biology and Med., 2010, 83, p Stegmann, J., U., et al., The efficacy and tolerability of multiple-dose tapentadol immediate release for the relief of acute pain following orthopedic (bunionectomy) surgery, Curr.Med.Research Opinion, 2008, 24, 11, p Kleinert, R., et al. Single dose analgesic efficacy of tapentadol in postsurgical dental pain: the results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study, Anesth. Analg., 2008, 107, p Prommer, E., E., Tapentadol: an inicial analysis, J. Opioid Manag. 2010, 3, p Ho, K., Y., et al, Gabapentin and postoperative pain - systemic review of randomized controlled trials. Pain, 2006, 126, p Mathiesen, O., Gabapentin and postoperative pain: a qualitative and quantitative systematic review, with focus on procedure. BMC Anesthesiol., 2007, 7, p Gordh, T., E., et al., Gabapentin in traumatic nerve injury pain: a randomized,double-blind, placebo-controlled, cross-over, multi-center study, Pain, 2008, 138(2), p

75 51. Wu, W.,P., et al., A nitric oxide (NO-)-releasing derivate of gabapentin, NCX-8001, alleviates neuropathic pain-like behaviour after spinal cord and peripheral nerve injury, Br. J. Pharmacol., 141, 2004, p Suzuki, M., Role of N-methyl-D-aspartate receptor antagonists in postoperative pain management, Curr.Op.in Anaesth., 2009, 22, p Zakine, J., et al., Postoperative ketamine administration decreases morphine consumption in major abdominal surgery: a prospective randomised double-blind controlled study, Anesth. Analg., 2008, 106, p Atangana, R., et al., Morphine versus morphine ketamine in the management of post operative pain in thoracic surgery. Acta Anaesth. Belg., 2007, 58, p Christensen, K., et al., Safety and efficacy of intranasal ketamine for acute postoperative pain, Acute Pain, 2007, 9, p Vadivelu, N., et al., Peripheral opioid receptor agonists for analgesia: a comprehensive review, J. Opioid Manag., 2011, 7(1), p Arendt-Nielsen, L., et al., Analgesic efficacy of peripheral kappa-opioid receptor agonist CR665 compared to oxycodone in a multi-modal, multi-tissue experimental human pain model: selective effect on visceral pain, Anesthesiology, 2009, 111, p Striebel, H., W., Noninvasive methods for PCA in pain management, Acute Pain, 1999, 2, p Heitz, J., W., et al., New emerging analgesics and analgesic technologies for acute pain management, Curr.Opinion Anaesth., 2009, 22, p Ray, N., AcelRx Announces succesful completion of end-of-phase 2 meeting on ARX-01 Sufentanil nanotab PCA system for postoperative pain management. Dostupné na : 0tMXxUeXBlPTM=&t=1 61. Katz, J., Prediction and prevention of acute postoperative pain: moving beyond preemptive analgesia, In: Shorten, G., Carr, D., B., Harmon, D., et al. Postoperative pain management: an evidence-based guide to practice, Saunders Elsevier, 2006, p Reuben, S., S., Gadsden, J., Preemptive analgesia, regional anesthesia and the prevention of chronic postoperative pain, In: Hadzic, A., Textbook of regional anesthesia and acute pain management. McGraw-Hill Medical, 2007, p Ong, C., et al., The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: a meta-analysis, Anesth. Analg., 2005, 100, p Grape, S., Tramer,M., R., Do we need a preemptive analgesia for the treatment of postoperative pain. Best Pract.Res. Clin. Anaesth., 2007, 21, I, p Aida, S. The challenge of preemptive analgesia. Pain, 2005, Vol. XIII, No. 2, Suppl.- clinical updates, p Kaye, A., D., et al. Pharmacology of cyclooxygenase-2 inhibitors and preemptive analgesia in acute pain management. Current Opinion in Anaesthesiology, 2008, 21, p

76 67. Shi, S., KLotz, U., Clinical use and pharmacological properties of selective COX-2 inhibitors, Eur. Clin. J. Pharmacol., 2008, 64, p SPC etorikoxibu (SUKL online).dostupné na: &data[atc_group]=&data[material]=&data[path]=&data[reg]=&data[radio]=none&data[wit h_adv]=0&x=0&y=0 69. Fleckenstein, J., Kramer, S., Offenbacher, M., et al. Etoricoxib preemptive and postoperative analgesia (EPPA) in patients with laparotomy and thoracotomy design and protocols. Trials 2010, 11:66, doi: / McQuay, H., J., Moore, R., A., NSAIDs and Coxibs: clinical use, IN: McMahon, S., B., Koltzenburg, M., Wall and Melzack s Textbook of Pain 5th.edition, 2005, Elsevier, Chpt.30, p Chan, F., K., Lanas, A., Scheine, K., Celecoxib versus omeprazole and diclofenac sodium in patiens with osteoarthritis and rheumatoid arthritis (CONDOR): a randomised trial, The Lancet, 2010, Vol. 376, Issue 9736, p Schafer, A., I., Effects of nonsteroidal anti-inflammatory therapy on platelets, Am. J. Med., 1999, 106, p Moiniche, S., Romsing,J., Dahl, J., B., Tramer,M., R., Nonsteroidal anti-inlfammatory drugs and the risk of operative site bleeding after tonsillectomy: a quantitative systemic review, Anesth.Analg., 2003, 96, p Jeyakumar, A., Brickman, T., M., Williamson, M.,E., Nonsteroidal anti-inlammatory drugs and postoperative bleeding following adenotonsillectomy in peadiatric patients.arch.otolaryngol. Head neck Surgery, 2008, 134, p Issioui,T., Klein, K., W., White, P., F., et al. The efficacy of premedication with celecoxib and acetaminophen in preventing pain after otolaryngologic surgery. Anesth. Analg., 2002, 94, p Recart, A., Issioui, T., White, P., F., The efficacy of celecoxib premedication on postoperative pain and recovery times after ambulatory surgery: a dose ranging-study. Anesth.Analg., 2003, 96, p Desjardins, P., J., Shu, V., S., Recker, D., P., A single preoperative oral dose of valdecoxib, a new cyclooxygenase 2 specific inhibitor, relieves postoral surgery and buniectomy pain. Anesthesiology, 2002, 97, p Fricke, J., Varkalis, J., Zwillich, S., et al., Valdecoxib is more efficacious than rofecoxib in relieving pain associated with oral Surgery. Am. J. Ther., 2002, 9, p Malmstrom, K., Kotey, P., Coughlin, H., et al. A randomized, double blind, parallel group study comparing the analgesic effect of etoricoxib to placebo, naproxen sodium, and acetaminophen with codeine using the dental impaction pain model, Clin. J. Pain, 2004, 20, p Straube, S., Derry, S., McQuay, H., J., Moore, R., A., Effect of preoperative Cox-IIselective NSAIDs (coxibs) on postoperative outcomes: a systematic review of randomized studies. Acta Anaesthesiol. Scand., 2005, 49, p

77 81. Liu, W., Loo, C., C., Chiu, J., W., Tan, H., M., et al. Analgesic effecacy of pre-operative etoricoxib for termination of pregnancy in an ambulatory centre. Singapore Med. J., 2005, 46, 8, p Comerford, D., Chpt. 10, Troubleshooting, IN: Middleton, C., Epidural analgesia in acute pain management, Whurr Publisher, 2006, p Deschner, B., Allen, M., de Leon, O., Epidural blockade, IN: Hadzic, A., et al., Textbook of regional anaesthesia and acute pain management, 2007, The McGraw-Hill Co., p Van Aken, H., Thoracic epidural anaesthesia and analgesia and outcome, SAJAA, 2008, 14, p Jolly, A.,S., Jain, P., Sood, J., Ketamine current uses and future perspectives, J Anesth Clin Pharmacology, 2007; 23(2), p Ng, M., J., Goh, H., M., Problems related to epidural analgesia for postoperative pain control, Ann. Acad. Med., 2002, 31, p Senard, M., et al., Effect of celecoxib combined with thoracic epidural analgesia on pain after thoracotomy, BJA, 2010, 105, p Taleska, G., et al., Preemptive epidural analgesia with bupivacaine and sufentanyl and the effects of epiduraly added epinephrine for thoracic surgery, Macedonian J. Med. Sciences, 2010, 3, p Wheatley, R., G., Schug, S., A., Watson, D., Safety and efficacy of postoperative epidural analgesia, BJA, 2001, 87, p Hrazdilová, O., et al., Genetika a vnímání akutní bolesti. IN: XIV. Národní kongres ČSARIM, Galén, 2007., s Steer, Ch., et al., Best Practice in the Management of Epidural Analgesia in the Hospital Setting, 2010, dostupné na: Berti, M., et al., Patient supplemented epidural analgesia after major abdominal surgery with bupivacaine/fentanyl or ropivacaine/fentanyl, Can. J. Anaesth., 2000, 40, p Mineo, C., T., Epidural anesthesia in awake thoracic Surgery. Eur. J. Cardiothorac. Surg., 2007, 32, p Goswami D, Das J, Deuri A, Deka AK. Epidural haematoma: Rare complication after spinal while intending epidural anaesthesia with long-term follow-up after conservative treatment. Indian J Anaesth 2011;55: Christie, I., W., McCabe, S., Major complications of epidural analgesia after surgery: results of six-year study. Anaesthesia, 2007, 62, p Fahad, A., A fatal case of subdural hematoma: a complication of epidural analgesia, The Internet Journal of Emergency Medicine, 2010, Vol. 6, No. 2, dostupné na: mber_2_44/article_printable/a-fatal-case-of-subdural-hematoma-a-complication-of-epiduralanalgesia.html 97. Michelet, P., et al., Effect of thoracic epidural analgesia on gastric blood flow after oesophagectomy, Acta Anaest.Scand., 2007, 51, 5, p

78 98. Freise, H., Fischer, L., G., Intestinal effects of TEA, Curr. Opinion Anesth., 2009, Vol. 22, p Mourisse, J., Hasenbos, M.,A., Gielen, M.,J., et al. Epidural bupivacaine, sufentanil or the combination for the postthoracotomy pain. Acta Anaesth. Scand., 1992, 76, p Curatolo, M., Schnider, T., W., Petersen-Felix, S., et al., A direct search procedure to optimize combinations of epidural bupivacaine, fentanyl and clonidine for postoperative analgesia. Anesthesiology, 2000, 92, p Ginosar, Y., Raley,E., T., Angst, M., S., The site of action of epidural fentanyl in humans: the difference between bolus and infusion administration. Anesth. Analg., 2003, 97, p Shobary, H., M., Sonbul, Z., M., Schricker, T.,P., Epidural ketamine for postoperative analgesiain the elderly, M.E.J.Anesth., 2008, 19, p Agarwal, A., Kishore, K., Complications and controversies of regional anaesthesia:a Review, Indian Journal of Anaesthesia, 2009; 53 (5) p Literární odkazy související se zadáním disertační práce: Leštianský, B., Hakl, M., Pešlová, M., Veselá, V., Pavlík, T., Kostřica, R., Etorikoxib v premedikaci před tonzilektomií. Anest. Intenziv. Med., 2011, 22, 3, p , ISSN Leštianský, B., Jelínek, M., Klimeš, J., Zvoníčková, D., Pavlík, T., Šrámek, V., Hakl, M., Kvalita a včasné komplikace epidurální analgezie po rozsáhlých výkonech. Anest. Intenziv. Med., 2012, Vol. 1, 23, p. ISSN Leštianský, B., Hakl, M., Organizace léčby akutní pooperační bolesti ve FN u sv. Anny v Brně, Paliatívna Med. a liečba bolesti, Solen, 2011, 4, S1, p. 13. ISSN , (Práce byla prezentována na XIII. Algeziologickém kongresu s mezinárodní účastí: česko-slovenské dialogy o bolesti, Košice, 2011) Hakl, M., Leštianský B., Ondráčková, K., Dva roky APS, první prohry a vítězství, X. anesteziologické dny na Homolce, Praha, 2010, dostupné na: Leštianský, B., Hakl, M., Pešlová, M., Kostřica, R. Efekt preemptivní analgezie etorikoxibem u tonzilektomií, Bolest, 2010, Suppl.1, p. 29, ISSN , (Práce byla prezentována na XII. Algeziologickém kongresu s mezinárodní účastí: česko-slovenské dialogy o bolesti, Olomouc, 2010) Leštianský, B., Acute Pain Service organizovaná léčba pooperační bolesti, Praktické lékárenství, 2010, Suppl. A, p. A14, ISSN Vyžádané přednášky: Leštianský, B., Opioidy indukovaná hyperalgezie u pooperační bolesti, ČSARIM Zlín, Kapitola v knize: Leštianský, B., Vocilková, L., Léčba akutní bolesti, IN: Hakl, M., et al. Léčba bolesti. Současné přístupy k léčbě bolesti a bolestivých syndromů. Mladá fronta, 2011, p , ISBN

79 7./ PŘÍLOHY Tabulka č. 1. Dělení akutní bolesti, subjektivní vnímání, etiologické příklady. A K U T N Í B NOCICEPTIVNÍ NEUROPATICKÁ a./ somatická (řezavá, ostrá, tupá) b./ viscerální (kolikovitá, křečovitá) Pálivá, bodavá, vystřelující Posttraumatická Pooperační Zánětlivá Perforace ulkusu Pankreatitida Urolitiáza, biliární kolika, Porodní bolest Traumatické léze nervů a pletení Herniace páteřních plotének, neuralgie O L E S SMÍŠENÁ (nociceptivní + neuropatická) Difuzní, tlaková Parestezie, dysestezie Angiopatie Akutní okluze tepenní Cefalgie T Leštianský, B., Vocilková, L., Léčba akutní bolesti, IN: Hakl, M., et al. Léčba bolesti. Současné přístupy k léčbě bolesti a bolestivých syndromů. Mladá fronta, 2011, p. 128, ISBN

80 Tabulka č. 2. Prevalence vzniku pooperační perzistující bolesti (PSPP). Typ chirurgické intervence Výskyt PSPP v % Torakotomie 5 65 % Amputace 3 85 % Mastektomie % Reparace inguinální hernie 5 63 % Cholecystektomie 3 56 % Modifikováno dle: Macrae, W., A., Chronic post-surgical pain: 10 years on, Br. J. Anaesth., 2008, 101 (1), p Tabulka č. 3. Alarmující faktory pro vznik opioidy-indukované hyperalgezie u pooperační bolesti. ALARMUJCÍCÍ FAKTORY VZNIKU OIH U POOPERAČNÍ BOLESTI Neadekvátní intraoperační analgezie Narůstající spotřeba pooperačních opioidů (nárůst spotřeby pooperačně s odstupem času od operace) Déletrvající kontinuální opioidní léčba (týden a více, vyšší dávkování, opioidní monoterapie) Sekundárně hojící se operační rány (infekce, dehiscence) Kvantitativně i kvalitativně zhoršující se bolest (abnormální aţ paradoxní bolesti) Subjektivní známky centrální senzitizace (allodynie, hypersenzitivita, dyzestezie) Leštianský, B., Opioidy indukovaná hyperalgezie u pooperační bolesti, ČSARIM Zlín,

81 Tabulka č. 4. Rizikové faktory pro vznik pooperační neuropatické bolesti. RIZIKOVÉ FAKTORY PRO VZNIK POOPERAČNÍ NEUROPATICKÉ BOLESTI Předoperační chronická neuropatická bolest Vyšší věk pacienta, ţenské pohlaví Diabetes mellitus, abúzus alkoholu, uremie Imunodeficit, AIDS Maligní nemoci, neoadjuvantní chemo-radioterapie Trauma Toxikologické aspekty: nitrofurantoin, paclitaxel, cis-platina Depresivní syndrom Hypovitaminózy skupiny B Modifikováno dle: Talbot, R., M., McCrory,C., R., Mechanisms of postoperative pain neuropathic, IN: Shorten, G., et al., Postoperative pain management: an evidence- based guide to practice, Elsevier, 2006, p. 49 Tabulka č. 5. Základní charakteristika souboru pacientů. Etorikoxib Placebo Celkem p Pohlaví N % N % N % Ţeny % % % Muţi % % % Celkem % % % Věk Průměr (SD) 31.7 (11.2) 30.7 (10.5) 31.2 (10.8) Medián (Min-Max) 27.5 (20-62) 27.0 (18-55) 27.0 (18-62) Tabulka č. 6. Srovnání spotřeby analgetik v čase po tonzilektomii u sledovaných skupin. Etorikoxib Placebo Celkem Spotřeba analgetik N % N % N % p Medikace 1 hodinu po TE Ne % % % Ano (směs 1 nebo 2) % % % Medikace 3 hodiny po TE Ne % % % Ano (směs 1 nebo 2) % % % Medikace 6 hodin po TE Ne % % % Ano (směs 1 nebo 2) % % % Medikace 24 hodin po TE Ne % % % Ano (směs 1 nebo 2) % % %

82 Tabulka č. 7. Celková spotřeba analgetik prvních 24 hodin po tonzilektomii u sledovaných skupin. Celková spotřeba analgetik Etorikoxib Placebo Celkem N % N % N % p Směs 1 Ţádné podání % 0 0.0% % 1 podání % % % 2 podání % % % < podání 0 0.0% % % Směs 2 Ţádné podání % % % 1 nebo 2 podání % % % Celkem % % % Tabulka č. 8. Hodnoty VAS skóre 1 hodinu po tonzilektomii dle sledovaných skupin. Etorikoxib Placebo Celkem N % N % N % p VAS 1 hodina po TE VAS % % % VAS % % % Celkem % % % Tabulka č. 9. Vztah charakteru, typu bolesti, a sledovaných skupin. Etorikoxib Placebo Celkem N % N % N % p Charakter bolesti Při polykání % % % V klidu % % % Typ bolesti Řezavá nebo bodavá % % % Tupá nebo difuzní % % % Celkem % % % Tabulka č. 10. Základní charakteristika pacientů. Torakotomie Laparotomie Endoprotetika Pohlaví N % N % N % Muţi % % % Ţeny % % % Celkem % % % Věk Průměr (SD) 62.7 (7.0) 61.3 (10.7) 67.2 (10.0) Medián (Min-Max) 61.0 ( ) 62.5 ( ) 68.0 ( )

83 Tabulka č. 11. Přehled jednotlivých typů výkonů. Sledovaná skupina Typ výkonu Počet pacientů % Torakotomie (n=21) Lobektomie/bilobektomie 10.I 57,20% Atypická resekce plicní 7 33,30% Ezofagektomie 2 9,50% Laparotomie (n=24) Operace sec Whipple 3 12,50% Hemikolektomie 3 12,50% Epigastrický výkon (játra, ţaludek) 3 12,50% Ortopedickoendoprotetické výkony (n=17) Resekce rektosigmatu 10 41,70% Aorto-bifemorální bypass 5 20,80% TKA (total knee arthroplasty) 16 94,10% Replantace THA 1 5,90% Legenda k tabulce č. 11. : THA-totální atroplastika kyčelního kloubu, TKA-totální atroplastika kolenního kloubu Tabulka č. 12. Vztah osobní vertebrogenní anamnézy a výskytu včasných komplikací a počtu pokusů pro detekci epidurálního prostoru u pacientů s ortopedickým endoprotetickým výkonem (n=17). Výskyt včasných komplikací Anamnéza pacienta Ne Ano Celkem p Negativní 4 (50.0%) 4 (50.0%) 8 (100%) Pozitivní 3 (33.3%) 6 (66.7%) 9 (100%) Celkem 7 (41.2%) 10 (58.8%) 17 (100%) Detekce epidurálního prostoru Anamnéza pacienta Na první pokus Více neţ 1 pokus Celkem p Negativní 3 (37.5%) 5 (62.5%) 8 (100%) Pozitivní 3 (33.3%) 6 (66.7%) 9 (100%) Celkem 6 (35.3%) 11 (64.7%) 17 (100%)

84 Tabulka č. 13. Vliv charakteristik epidurální analgezie na její výslednou kvalitu prvních 24h a výskyt včasných komplikací u pacientů s torakotomií (n=21). Kvalita analgezie Výskyt včasných komplikací Pohlaví Dostatečná Méně neţ dostatečná p Ne Ano p Muţi 6 (46.2%) 7 (53.8%) (46.2%) 7 (53.8%) Ţeny 6 (75.0%) 2 (25.0%) 6 (75.0%) 2 (25.0%) Atestovaný lékař Ne 10 (62.5%) 6 (37.5%) (62.5%) 6 (37.5%) Ano 2 (40.0%) 3 (60.0%) 2 (40.0%) 3 (60.0%) Detekce epidurálního prostoru Na první pokus 5 (41.7%) 7 (58.3%) (41.7%) 7 (58.3%) Více neţ 1 pokus 7 (77.8%) 2 (22.2%) 7 (77.8%) 2 (22.2%) Osobní anamnéza Negativní 11 (64.7% ) 6 (35.3% ) (64.7% ) 6 (35.3% ) Pozitivní 1 (25.0% ) 3 (75.0% ) 1 (25.0% ) 3 (75.0% ) Celkem 12 (57.1%) 9 (42.9%) 12 (57.1%) 9 (42.9%) Tabulka č. 14. Vybrané sledované charakteristiky sumarizující kvalitu a včasné komplikace pooperační epidurální analgezie prvních 24h u pacientů s torakotomií (n=21). Pacienti s torakotomií N % N % Detekce epidurálního prostoru Komplikace během epidurální punkce 1. pokus % Ne % 2. pokus % Nelze volně zavést EDK % 3. pokus % Obtíţná detekce epidurálního prostoru 1 4.8% 4. a další pokus 1 4.8% Jiné 1 4.8% Kvalita epidurální analgezie prvních 24h Výskyt včasných komplikací prvních 24h Dostatečná % Ne % Dyskomfortní % Senzitivní deficit % Nedostatečná % Senzitivní deficit + motorický deficit % Hypotenze 2 9.6% Neprůchodnost epidurální linky 1 4.8%

85 Tabulka č. 15. Vliv charakteristik epidurální analgezie na její výslednou kvalitu prvních 24h a výskyt včasných komplikací u pacientů s laparotomií (n=24). Kvalita analgezie Výskyt včasných komplikací Pohlaví Dostatečná Méně neţ dostatečná p Ne Ano p Muţi 10 (76.9%) 3 (23.1%) (76.9%) 3 (23.1%) Ţeny 8 (72.7%) 3 (27.3%) 6 (54.5%) 5 (45.5%) Atestovaný lékař Ne 13 (81.3%) 3 (18.8%) (68.8%) 5 (31.3%) Ano 5 (62.5%) 3 (37.5%) 5 (62.5%) 3 (37.5%) Detekce epidurálního prostoru Na první pokus 11 (91.7%) 1 (8.3%) (83.3%) 2 (16.7%) Více neţ 1 pokus 7 (58.3%) 5 (41.7%) 6 (50.0%) 6 (50.0%) Osobní anamnéza Negativní 13 (92.9% ) 1 (7.1% ) (78.6% ) 3 (21.4% ) Pozitivní 5 (50.0% ) 5 (50.0% ) 5 (50.0% ) 5 (50.0% ) Celkem 18 (75.0%) 6 (25.0%) 16 (66.7%) 8 (33.3%) Tabulka č. 16. Vybrané sledované charakteristiky sumarizující kvalitu a včasné komplikace pooperační epidurální analgezie prvních 24h u pacientů s laparotomií (n=24). Pacienti s laparotomií N % N % Detekce epidurálního prostoru Kvalita epidurální analgezie prvních 24h 1. pokus % Dostatečná % 2. pokus % Dyskomfortní % 3. pokus % Nedostatečná 0 0.0% 4. a další pokus (segment II.) 2 8.3% Výskyt včasných komplikací prvních 24h Komplikace během epidurální punkce Ne % Ne % Senzitivní deficit % Parestezie 1 4.2% Senzitivní deficit + motorický deficit + jiné 1 4.2% Nelze volně zavést EDK + Obtíţná detekce epidurálního prostoru 1 4.2% Senzitivní deficit + hypotenze 1 4.2% Aspirace krve (likvoru) z EDK 1 4.2% Motorický deficit 1 4.2% Obtíţná detekce epidurálního prostoru %

86 Tabulka č. 17. Vliv atestace na počet pokusů potřebných pro detekci epidurálního prostoru v jednotlivých sledovaných skupinách. TORAKOTOMIE Detekce epidurálního prostoru Atestovaný lékař Více neţ 1 pokus První pokus Celkem p Ne 7 (43.8%) 9 (56.3%) 16 (100%) Ano 2 (40.0%) 3 (60.0%) 5 (100%) Celkem 9 (42.9%) 12 (57.1%) 21 (100%) LAPAROTOMIE Detekce epidurálního prostoru Atestovaný lékař Více neţ 1 pokus První pokus Celkem p Ne 5 (31.3%) 11 (68.8%) 16 (100%) Ano 7 (87.5%) 1 (12.5%) 8 (100%) Celkem 12 (50.0%) 12 (50.0%) 24 (100%) ENDOPROTETIKA Detekce epidurálního prostoru Atestovaný lékař Více neţ 1 pokus První pokus Celkem p Ne 5 (62.5%) 3 (37.5%) 8 (100%) Ano 6 (66.7%) 3 (33.3%) 9 (100%) Celkem 11 (64.7%) 6 (35.3%) 17 (100%) Tabulka č. 18. Srovnání základních proměnných analyzovaných ve studii mezi jednotlivými hodnocenými skupinami. Výkon Dostatečná Méně neţ dostatečná Celkem p Torakotomie 12 (57.1%) 9 (42.9%) 21 (100%) Laparotomie 18 (75.0%) 6 (25.0%) 24 (100%) Celkem 30 (66.7%) 15 (33.3%) 45 (100%) Výskyt včasných komplikací Výkon Ne Ano Celkem p* Torakotomie 12 (57.1%) 9 (42.9%) 21 (100%) Laparotomie 16 (66.7%) 8 (33.3%) 24 (100%) Endoprotetika 7 (41.2%) 10 (58.8%) 17 (100%) Celkem 35 (56.5%) 27 (43.5%) 62 (100%) Výkon prováděný atestovaným lékařem Detekce epidurálního prostoru Více neţ 1 pokus První pokus Celkem p Torakotomie 2 (40.0%) 3 (60.0%) 5 (100%) Laparotomie 7 (87.5%) 1 (12.5%) 8 (100%) Endoprotetika 6 (66,7%) 3 (33,3%) 6 (100%) Výkon prováděný lékařem bez atestace Torakotomie 7 (43.8%) 9 (56.2%) 16 (100%) Laparotomie 5 (31.3%) 11 (68.7%) 16 (100%) Endoprotetika 5 (62.5%) 3 (37.5%) 11 (100%) p* - Pearsonův chí kvadrát test.

87 Tabulka č. 19. Základní analgetické spektrum léků k zajištění efektivní multimodální pooperační analgezie (součást konceptu APS ve FN u sv. Anny v Brně). Propacetamol Paracetamol PERFALGAN INF.SOL. PARALEN 750 mg supp.rect., PARALEN 500 mg tbl. p.o. Metamizol NOVALGIN INJ.SOL., Metamizol+pitofenon+fenpiverin ALGIFEN INJ.SOL., gtt.p.o., supp.rect. Event. ANALGIN INJ.SOL Ibuprofen Nimesulid Ibalgin 400 mg AULIN por.gra., COXTRAL tbl. p.o. Diklofenak DOLMINA INJ.SOL., tbl. po. Alternativně : VERAL, VOLTAREN inj.sol. tbl.p.o Parekoxib Tramadol DYNASTAT inj.plv.sol. 40 mg TRALGIT inj.sol., gtt. p.o. Sufentanil Morphin Piritramid SUFENTA FORTE INJ.SOL.50ug/amp. MORPHIN 1% 10 mg/amp. DIPIDOLOR inj.sol. amp.15 mg/amp

88 Obrázek č. 1. Schematická struktura APS ve FN u sv. Anny v Brně. Leštianský, B., Hakl, M., Organizace léčby akutní pooperační bolesti ve FN u sv. Anny v Brně, Paliatívna Med. a liečba bolesti, Solen, 2011, 4, S1, p. 13. ISSN , (Práce byla prezentována na XIII. Algeziologickém kongresu s mezinárodní účastí: česko-slovenské dialogy o bolesti, Košice, 2011) Legenda k obrázku č. 1 FN fakultní nemocnice, APS Acute Pain Service 86

89 Obrázek č. 2. Aktivační kritéria APS ve FN u sv. Anny v Brně.

90 Obrázek č. 3. Lékařská APS šablona v nemocničním informačním systému. Acute Pain Service (APS) konzilium Pacient pooperační den po OA: ICHS, HT, DM na PAD/INZ, VCHGD, ICHDKK, asthma bronchiale, COPD AA: TH: kg FA:. Subj. VAS v klidu při pohybu. lokalizace a kvalita-charakter bolesti Dosavadní analgezie: Dop. systémová analgezie:..p.o./ i.v./ s.c. Epidurální analgezie LEA / TEA : Problem s LEA / TEA : z anest.protokolu: detekce epi prostoru v cm segment uloţení katetru: EDK zaveden na cm u kůţe komplikace během epi punkce: analgetická strategie: epi bolus (směs, frekvence,velikost) Epi směs: 0,5% bupivakain ml + Sufentanil ug + FR ml Epi infusní rychlost :..ml/h Úprava polohy EDK na cm u kůţe,sterilní krytí monitoring VF á kontinuálně PCA - Pacientem řízená analgezie (reţim i.v./ epi) Sufentanil / Tramadol / Morphin i.v., protokol č.1, 2, 3 Bezpečnostní interval: bolus.dávka:.kontinuální infuze:..ml/h A-V-P-U skóre, RR. PONV ano/ne, VAS. Koanalgezie: Děkuji

91 Obrázek č. 4. Perioperační období ve vztahu k analgezii. Leštianský, B., Hakl, M., Organizace léčby akutní pooperační bolesti ve FN u sv. Anny v Brně, Paliatívna Med. a liečba bolesti, Solen, 2011, 4, S1, p. 13. ISSN , (Práce byla prezentována na XIII. Algeziologickém kongresu s mezinárodní účastí: česko-slovenské dialogy o bolesti, Košice, 2011) Legenda: Před OP předoperační, Intra OP intraoperační.