Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls225334/2011 a sukls225337/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls225334/2011 a sukls225337/ NÁZEV PŘÍPRAVKU SYSTEN 25 SYSTEN 50 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ SYSTEN je transdermální léčebný systém. SYSTEN 25 estradiolum hemihydricum 1,6 mg, povrch náplasti: 8 cm, uvolňování: 25 μg estradiolu za 24 hodin SYSTEN 50 estradiolum hemihydricum 3,2 mg, povrch náplasti: 16 cm, uvolňování: 50 μg estradiolu za 24 hodin Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Transdermální náplast. Transdermální jemná vícevrstevná měkká náplast složená z bezbarvé krycí fólie s potiskem CE 25, resp. CE 50, na vnější straně, na vnitřní straně lepicí bezbarvá neprůhledná vrstva obsahující léčivou látku (8 cm 2, 16 cm 2 ), snímatelná čtvercová ochranná vrstva. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hormonální substituční léčba příznaků nedostatku estrogenů u žen po menopauze nebo chirurgickým výkonem vyvolaných menopauzálních příznaků, např. vazomotorických poruch (návalů horka) a urogenitální atrofie. U žen s intaktní dělohou musí být používán gestagen jako adjuvantní léčba k prevenci endometriální hyperplazie a karcinomu. Preventivní léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen s vysokým rizikem fraktur, pokud ženy netolerují jiné léčivé přípravky určené pro léčbu osteoporózy nebo pokud jsou tyto přípravky kontraindikovány. 4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Dospělí Léčebné transdermální náplasti SYSTEN se aplikují 2x týdně, jednotlivé náplasti je nutné vyměňovat po 3-4 dnech v rámci třítýdenního cyklu následovaného sedmidenní terapeutickou pauzou, kdy může nastat vaginální krvácení. 1/15

2 U žen po hysterektomii nebo v případě závažné manifestace syndromu deficience estrogenů během terapeutické pauzy může být vhodná kontinuální léčba. Substituční léčba se obvykle zahajuje náplastí SYSTEN 50. V případě potřeby se dávka upravuje v závislosti na příznacích možného předávkování nebo naopak nedostatečného účinku podané dávky estrogenu. Pro udržovací léčbu se užívá nejnižší účinná dávka. Dávky v náplasti SYSTEN 50 jsou účinné při preventivní léčbě osteoporózy. Dávka podávaná náplastí SYSTEN 25 není při preventivní léčbě osteoporózy postačující. Dosud není k dispozici dostatek údajů pro dávkování u pacientek s těžkým poškozením jaterních nebo ledvinových funkcí. K zahájení i pro udržování léčby postmenopauzálních příznaků by měla být používána nejnižší účinná dávka. Přípravek by měl být používán pouze po dobu, kdy přínos ze zmírnění závažných příznaků převýší riziko hormonální terapie. U žen s dělohou je doporučena adjuvantní léčba gestageny: posledních dní kalendářního měsíce během kontinuální léčby náplastí SYSTEN nebo posledních dní (např. zahájení 8. nebo 10. den cyklu) 21denního cyklu během léčby náplastí SYSTEN. V případě předchozí diagnózy endometriózy je zapotřebí posoudit adjuvantní léčbu gestageny také u žen po hysterektomii. Po zahájení léčby progesteronem se obvykle dostaví vaginální krvácení Děti Náplasťový systém SYSTEN není určen dětem Starší ženy Dosud není k dispozici dostatek údajů týkajících se použití přípravku SYSTEN ženami od 65 let Způsob podání Náplast se přikládá na čistou, suchou, zdravou, neporušenou kůži trupu od pasu dolů. Krémy, tělová mléka nebo zásypy mohou narušovat adhezivní vlastnosti náplasti. Náplast se nesmí nalepovat na prsa nebo do jejich blízkosti. Místo aplikace je zapotřebí pravidelně střídat tak, aby mezi nalepením na stejné místo byl zachován alespoň týdenní interval. Zvolená oblast kůže nesmí být poškozená nebo podrážděná, je nutné se vyhýbat rovněž oblasti pasu, kde by mohla být náplast poškozována silným třením. Náplast je zapotřebí přiložit bezprostředně po vyjmutí ze sáčku, nejprve odstranit jednu část ochranné fólie a od okrajů ke středu přilepit obnaženou část adhezivní plochy na vybrané místo tak, aby se náplast nesvraštila. Pak odstranit druhou část ochranné fólie a náplast nalepit čerstvě odkrytou adhezivní plochou, opět s ohledem na vyloučení zkrabacení náplasti. Lehkým přitlačením dlaní se náplast zahřeje na teplotu kůže a pevně přilne. Pacientka se nesmí dotýkat prsty adhezivní části náplasti. Pokud by se náplast odlepila, měla by být neprodleně nalepena nová, avšak nadále je zapotřebí zachovat původně plánovaný den výměny. Při koupání nebo sprchování není nutné náplast odstraňovat. Doporučuje se však náplast odstranit před použitím sauny a poté nalepit náplast novou. 2/15

3 Pokud zapomene pacientka vyměnit náplast, měla by tak učinit co nejdříve, jakmile si vzpomene. Následující náplast se vymění v plánovaném dni pro výměnu. Zapomenutí výměny náplasti může zvýšit pravděpodobnost krvácení z průniku nebo špinění. Při odstraňování náplasti se uvolní okraj a náplast se z kůže jemně strhne (viz bod 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním). Zbytky lepivé hmoty náplasti, které mohou ulpět na kůži, lze odstranit mýdlem a vodou nebo třením prsty. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Známý nebo v anamnéze uváděný karcinom prsu. Známé nebo suspektní estrogen-dependentní maligní nádory (např. nádor endometria) nebo jiné maligní nádory (např. atypická neléčená hyperplazie endometria). Diagnosticky neobjasněné krvácení z pohlavních orgánů. Neléčená hyperplazie endometria. Těhotenství a kojení. Akutní jaterní onemocnění nebo jaterní onemocnění v anamnéze před tím, pokud se jaterní testy nevrátily k normálu.. Aktivní nebo nedávno proběhlé žilní tromboembolické onemocnění (hluboká žilní trombóza, plicní embolie). Známé příznaky tromboflebititdy. Akutní nebo nedávno proběhlé arteriální tromboembolické onemocnění (např. mozková příhoda, infarkt myokardu). Porfyrie. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Před zahájením léčby a pravidelně během léčby se doporučuje provést důkladné všeobecné a gynekologické vyšetření. Je nutné zjistit kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Při výskytu opakovaného krvácení z průniku, nevysvětleného vaginálního krvácení a změn na prsou je nutné provést další vyhodnocení. Před zahájením dlouhodobé léčby je nutno pečlivě zhodnotit poměr prospěchu vzhledem k riziku. Léčba hormonální substituční terapií by měla být zahájena pouze pokud postmenopauzální symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě by mělo být minimálně jednou ročně provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HRT by mělo pokračovat, jen pokud přínos převažuje nad riziky. Důkazy týkající se rizik spojených s používání HRT v postmenopauze jsou limitované. Vzhledem k nízké úrovni absolutního rizika u mladších žen však bilance přínosů a rizik pro tyto ženy může být příznivější, než u starších žen. Lékařské vyšetření Před zahájením nebo obnovením HRT se doporučuje získat kompletní osobní a rodinnou anamnézu. Fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsou) by se mělo řídit touto anamnézou, kontraindikacemi a upozorněními týkajícími se HRT. Během léčby jsou vhodné pravidelné prohlídky, jejichž frekvence a rozsah jsou určeny individuálně. Ženy by měly být poučeny o tom, že jakékoli změny prsou by okamžitě měly hlásit svému lékaři. Pravidelná vyšetření včetně mamografie by měla 3/15

4 být prováděna v souladu se současnými platnými screeningovými programy a dle individuálních potřeb pacientky. Stavy vyžadující dohled Pokud se objeví kterýkoli z následujících stavů, nebo byl zaznamenán v minulosti, a/nebo byl přítomen během těhotenství či předchozí hormonální terapii, musí být pacientka pečlivě sledována. Je zapotřebí vzít na vědomí, že tyto stavy se mohou znovu objevit nebo se mohou zhoršit během léčby přípravkem SYSTEN. Jedná se o následující stavy: Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza; Rizikové faktory tromboembolické poruchy (viz dále); Rizikové faktory nádorů podmíněných estrogeny, např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně Hypertenze Jaterní poruchy (např. adenom jater) Diabetes mellitus s nebo bez cévního poškození Cholelitiáza Migréna nebo těžké bolesti hlavy Systémový lupus erythematodes V anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz dále) Epilepsie Astma Otoskleróza Dědičný angioedém Mastopatie Stavy, které vyžadují monitorování během léčby estrogeny: Estrogeny mohou způsobovat retenci tekutin. Srdeční nebo renální nedostatečnost by měla být důkladně sledována. Jaterní poruchy nebo mírné zhoršení funkce jater Žloutenka v anamnnéze Preexistující hypertriglyceridemie. Během léčby estrogeny byly hlášeny vzácné případy výrazného vzestupu hladin triglyceridů v plazmě vedoucí k pankreatitidě. Důvody okamžitého vysazení léčby: Léčbu je třeba vysadit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů: Žloutenka nebo zhoršení funkce jater Výrazné zvýšení krevního tlaku Nový výskyt migrenózních bolestí hlavy Těhotenství Endometriální hyperplazie Riziko endometriální hyperplazie a karcinomu se zvyšuje, jsou-li samotné estrogeny podávány po delší dobu ženám s dělohou (viz bod 4.8). Až 3násobné riziko karcinomu endometria bylo stanoveno u estrogenové terapie u žen s dělohou po dobu 1 až 5 let a přetrvávalo několik let po ukončení léčby estrogeny (odvozeno od rizika u žen ve věku 50 let). Ke snížení rizika, nikoli k jeho eliminaci, je doporučeno kombinovat estrogenovou léčbu s gestagenem na nejméně dní cyklu u žen s intaktní dělohou. Ačkoli léčba progesteronem minimálně 10 dní cyklu redukuje riziko endometriální hyperplasie, které může být předchůdcem karcinomu endometria, je doporučeno dní cyklu k maximalizaci endometriální ochrany. U takovýchto sekvenčních estrogen/estrogen + gestagenních režimů dochází u většiny žen k pravidelnému krvácení. 4/15

5 U žen s dělohou, které netolerují progesteron, může být zvážena léčba neoponovaným estrogenem, je však doporučeno dlouhodobé sledování, které může zahrnovat endometriální biopsii, aby se vyšetřila příčina krvácení z průniku nebo špinění. Během prvních měsíců léčby se může vyskytnout intermenstruální krvácení nebo špinění. Dojde-li k výskytu intermenstruálního krvácení nebo špinění po delší době léčby nebo pokračuje po jejím vysazení, je nutné vyšetřit příčinu. Vyšetření může vyžadovat endometriální biopsii za účelem vyloučení možnosti endometriálních malignit. Stimulace neoponovanými estrogeny může vést k pre-maligní nebo maligní transformaci reziduálních ložisek endometriózy. Z tohoto důvodu je zapotřebí u žen, u kterých byla provedena hysterektomie z důvodu endometriózy, posoudit doplnění substituční léčby estrogeny o gestagen, pokud je prokázána reziduální endometrióza. Endometriální bezpečnost pro náplasti > 50 µg/den s přidáním progesteronu nebyla prokázána. Karcinom prsu Souhrnné důkazy naznačují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen, které užívaly kombinaci estrogenu s progesteronem a možné riziko také u čistě estrogenové HRT, které je závislé na délce užívání HRT. Kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem: Randomizovaná placebem kontrolovaná studie (Women s Health Initiative study WHI) a epidemiologické studie, včetně studie Milion Women Study (MWS), objevily zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících několik let estrogeny, estrogeny v kombinaci s progesterony nebo s tibolonem v HRT (viz bod 4.8). Pro všechny HRT je riziko zvýšené během několika let od zahájení léčby a dále se zvyšuje s dobou trvání, ale vrací se na základní úroveň po několika (maximálně pěti) letech od ukončení léčby. Ve studii MWS bylo relativní riziko karcinomu prsu u terapie konjugovanými koňskými estrogeny (CEE) nebo estradiolu (E2) vyšší v případech, kdy byl přidán progesteron, buď už kontinuálně nebo sekvenčně, a to nezávisle na typu použitého progesteronu. Nic nenasvědčuje tomu, že by se lišilo riziko u různých způsobů podání. Ve studii WHI byla kontinuální kombinovaná léčba konjugovanými koňskými estrogeny a medroxyprogesteron acetátem (CEE + MPA) spojena se vznikem karcinomů prsu, které byly mírně větší a častěji měly místní uzlinové metastázy, než tomu bylo ve skupině s placebem. HRT, obzvláště kombinovaná léčba estrogen-progesteron, zvyšuje hustotu na mamografických snímcích, což může negativně ovlivnit radiologickou diagnostiku nádorů prsu. Samostatná léčba estrogeny Klinická studie WHI nenalezla zvýšené riziko karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívaly čistě estrogenovou HRT. V pozorovacích studiích bylo mnohem častěji hlášeno nepatrně vyšší riziko karcinomu prsu, než jaké bylo zjištěno u žen při používání kombinace estrogenu s progesteronem. Mimořádné riziko bylo zřejmé během několika let používání a vrátilo se k normálu během několika (nejčastěji pěti) let po ukončení léčby. HRT, zvláště pak kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem zvyšovala hustotu na mamografických snímcích, což může negativně ovlivnit radiologickou diagnostiku nádorů prsů. 5/15

6 Karcinom ovaria Karcinom ovaria je mnohem vzácnější, než karcinom prsu. Dlouhodobé používání (alespoň 5 až 10 let) čistě estrogenové HRT u žen po hysterektomii, bylo v některých epidemiologických studiích spojováno se zvýšeným rizikem karcinomu ovaria. Některé studie, včetně studie WHI naznačovaly, že dlouhodobé používání kombinované HRT může znamenat stejné nebo nepatrně nižší riziko. Žilní tromboembolie HRT je spojena s vyšším relativním rizikem vývoje žilní tromboembolie (VTE), tj. hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie. V jedné randomizované kontrolované studii a epidemiologických studiích se ukázalo, že riziko je 2-3x vyšší u pacientek v porovnání s ženami, které HRT neužívají. U žen neužívajících HRT je stanoveno, že počet případů VTE, které se objeví během 5 let, je cca 3 z žen mezi lety a 8 z žen mezi lety. Odhaduje se, že počet případů VTE u zdravých žen užívajících HRT po dobu 5 let se zvýší o 2 až 6 (průměrně 4) na žen mezi roky a o 5 až 15 případů (průměrně 9) na žen mezi roky. Výskyt těchto příhod je pravděpodobnější během 1. roku užívání. Obecně uznávané rizikové faktory pro VTE zahrnují výskyt VTE v osobní nebo rodinné anamnéze, těžkou obezitu (BMI 30 kg/m 2 ) a systémový lupus erythematodes (SLE). U výskytu varikózních žil nepanuje shoda o jejich možném vlivu na VTE. U pacientek s VTE v anamnéze nebo se známými trombofilickými stavy je zvýšené riziko VTE. HRT může toto riziko zvýšit. Je nutné prověřit výskyt osobního nebo rodinného tromboembolismu v anamnéze nebo opakujících se spontánních potratů, aby byla vyloučena trombofilická predispozice. Dokud nejsou trombofilické faktory důkladně vyšetřeny nebo není zahájena antikoagulační léčba, je HRT kontraindikována. U žen s antikoagulační léčbou je nutné důsledně posoudit přínos HRT oproti jejímu riziku. Riziko VTE může být dočasně zvýšeno delší nepohyblivostí, závažným úrazem nebo rozsáhlým chirurgickým výkonem. Za účelem prevence pooperační VTE je nutno, jako u všech pacientů po operaci, věnovat důslednou pozornost profylaktickým opatřením. Předpokládá-li se dlouhodobější nepohyblivost, např. při nitrobřišních výkonech nebo operacích dolních končetin, je nutno posoudit případné vysazení HRT 4-6 týdnů před výkonem. Léčba by neměla být znovu zahájena, pokud žena není kompletně pohyblivá. Vyvine-li se VTE po zahájení léčby, je nutno léčbu ukončit. Pacientku je zapotřebí upozornit, že výskyt jakýchkoli potenciálních příznaků tromboembolie musí hlásit lékaři (např. bolestivé otoky nohou, náhlou bolest v hrudi, dyspnoe). Kardiovaskulární onemocnění (CAD) Nejsou žádné důkazy z randomizovaných kontrolovaných studií o kardiovaskulárním přínosu kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron acetátem (MPA). Dvě velké klinické studie (WHI a HERS, t.j. Heart and Estrogen / progestin Replacement Study) ukázaly možné zvýšení rizika kardiovaskulární morbitidy v prvním roce užívání a žádný celkový přínos. Pro ostatní HRT přípravky existují jen částečné údaje z randomizovaných kontrolovaných studií zkoumajících jejich efekt na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu. Proto není jasné, zda se tyto závěry dají vztáhnout i na další přípravky HRT. 6/15

7 Estrogen Z výsledků randomizovaných kontrolovaných údajů nebylo zjištěno zvýšené riziko CAD u žen po hysterektomii, které používaly čistě estrogenovou léčbu. Je nově vzniklá evidence, že zahájení léčby samostatným estrogenem v časné menopauze může zredukovat riziko CAD. Kombinace estrogenu s progesteronem Relativní riziko CAD při užívání estrogenové HRT v kombinaci s progesteronem je nepatrně zvýšené. Absolutní riziko CAD je výrazně podmíněno věkem. Počet zvláštních případů CAD u zdravých žen blízko menopauzy díky používání estrogenu v kombinaci s progesteronem je velmi nízké, ale zvyšuje se s přibývajícím věkem. Cévní mozková příhoda Jako druhotný výstup z rozsáhlé randomizované klinické studie (studie WHI) bylo zjištěno zvýšené riziko výskytu ischemické cévní mozkové příhody u zdravých žen během kontinuální kombinované léčby konjugovanými estrogeny a medroxyprogesteron - acetátem (MPA). Pro ženy neužívající HRT je stanovený počet případů cévní mozkové příhody během 5 let 3 z žen mezi roky a 11 z žen mezi roky. Pro ženy užívající konjugované estrogeny a MPA 5 let je počet případů zvýšen o 0-3 z žen (průměr je 1) mezi roky a o 1-9 z žen (průměr je 4) mezi roky. Není známo, zda lze zvýšené riziko aplikovat i na ostatní HRT přípravky. Kombinovaná léčba estrogenu s progesteronem a čistě estrogenová léčba je spojována s 1,5krát vyšším rizikem ischemické cévní mozkové příhody. Relativní riziko není ovlivněno věkem nebo dobou do menopauzy. Ačkoli základní riziko mozkové příhody je výrazně podmíněno věkem, všeobecné riziko u žen používajících HRT se zvyšuje s věkem. Demence HRT nezlepšuje kognitivní funkce.jsou důkazy o zvýšeném riziku pravděpodobné demence u žen, které začaly používat kombinovanou nebo čistě estrogenovou HRT po dosažení věku 65 let. Další stavy Estrogen může způsobit retenci tekutin, proto je vhodné důkladně monitorovat pacientky se srdeční nebo renální dysfunkcí. Pacientky s terminální renální insuficiencí by měly být pozorně sledovány, protože hladina cirkulujících léčivých látek SYSTENU je zvýšena. Ženy s preexistující hypertriglyceridemií by měly být pečlivě sledovány během estrogenové substituční terapie nebo hormonální substituční terapie, protože byly hlášeny vzácné případy významného zvýšení hladin triglyceridů vedoucí k pankreatitidě. Estrogeny zvyšují množství transportních proteinů (TBG), což vede ke zvýšení celkového cirkulujícího množství hormonů štítné žlázy, tak jak jsou měřeny jod vázaným proteinem (PBI), hladinami T4 (sloupcovou či radioimunoesejí) nebo hladinami T3 (radioimunoesejí). T3 resin uptake je snížena, což odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volných T4 a T3 jsou nezměněny. Sérové hladiny jiných transportních proteinů mohou být zvýšeny, a to transportní globulin (CBG), globulin vážící pohlavní hormony (SHBG), což vede ke zvýšené hladině cirkulujících kortikosteroidů a pohlavních steroidů. Volné či biologicky aktivní hladiny hormonů nejsou změněny. Hladiny jiných plazmatických bílkovin mohou být také zvýšené (angiotenzinogen / renin substrát, alfa-i-antitrypsin, ceruloplasmin). Někdy se může objevit chloasma, a to zvláště u žen, které mají chloasma gravidarum v anamnéze. Ženy, které mají dispozici ke vzniku chloasmat, by se měly během používání HRT vyhnout slunění a expozici ultrafialového záření. 7/15

8 Nejsou žádné definitivní důkazy pro zlepšení kognitivních funkcí. Existují údaje z WHI studie o zvýšeném riziku demence u žen, které začnou užívat kontinuální kombinovanou CEE a MPA po dosažení 65 let. Není známo, zda tato zjištění lze aplikovat u mladších postmenopauzálních žen nebo jiných HRT přípravků. SYSTEN není určen k použití jako antikoncepce. SYSTEN je nutno uchovávat mimo dosah dětí a domácích zvířat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Léčivé přípravky, které indukují aktivitu jaterních mikrozomálních enzymů mohou ovlivňovat metabolismus estrogenu a progestinu. Jedná se např. o barbituráty, hydantoiny, karbamazepin, meprobamat, rifampicin, rifabutin, bosentan a některé nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (např. nevirapin a efavirenz). Ritonavir a nelfinavir, ačkoli jsou známy jako silné inhibitory izoenzymů P450, naopak vykazují indukující vlastnosti, pokud se užívají současně se steroidními hormony. Metabolismus přípravku může být ovlivněn i rostlinnými přípravky, které obsahují nať třezalky (Hypericum perforatum), ta indukuje některé izoenzymy cytochromu P450 v játrech (např. CYP 3) i glykoprotein P. Indukcí izoenzymů P450 může dojít ke snížení plazmatických hladin estrogenové složky přípravku SYSTEN, což pravděpodobně vyústí v pokles jeho léčebného účinku a neplánované krvácení. Po transdermálním podání nedochází k first -pass efektu v játrech, a tak transdermálně aplikovaný estrogen by mohl být induktory enzymů méně ovlivňován, než hormony podané perorálně. Při současném užívání perorálních kontraceptiv obsahujících estrogen spolu s lamotriginem, bylo prokázáno významné snížení plazmatických koncentrací lamotriginu, způsobené indukcí lamotriginu glukuronidací. To může snížit regulaci epileptických záchvatů. Ačkoli možné interakce mezi HRT s obsahem estrogenu spolu s lamotriginem nebyly studovány, lze u žen užívajících kombinaci těchto přípravků předpokládat, že se podobné interakce vyskytují a mohou vést ke snížené kontrole záchvatů. Z toho důvodu může být nezbytná úprava dávkování lamotriginu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství SYSTEN je během těhotenství a kojení kontraindikován. Pokud se během léčby přípravkem SYSTEN potvrdí těhotenství, musí být léčba okamžitě přerušena. Výsledky většiny epidemiologických studií relevantních pro neúmyslnou expozici plodu estrogenům nenaznačují teratogenní nebo fetotoxické účinky. Kojení Systen je během kojení kontraidikován. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Údaje o účincích náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 na schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje nejsou známy. 8/15

9 4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost přípravku SYSTEN byla hodnocena v 15klinických studiích u 2584 pacientek, které byly léčeny minimálně jedenkrát přípravkem SYSTEN. Pacientky byly také sledovány pro poruchy a reakce v místě aplikace v 8 z 15 klinických studií (N=1739 pacientek). Na základě bezpečnostních údajů z těchto klinických studií byly nejčastěji hlášené (s incidencí 5 %) nežádoucí účinky (výskyt v %): vyrážka v místě aplikace (20,8 %), pruritus v místě aplikace (19,8 %), erytém v místě aplikace (8,5 %), bolest hlavy (7,8 %) a bolest prsů (6,6 %). V tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené z klinických studií nebo po uvedení přípravku na trh při používání přípravku SYSTEN. včetně výše uvedených, za použití následující konvence: velmi časté ( 1/10) časté ( 1/100 až < 1/10) méně časté ( 1/1000 až <1/100) vzácné ( 1/ až <1/1000) velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit). Třída orgánových systémů Velmi časté ( 1/10) Časté ( 1/100 až < 1/10 Nežádoucí účinky Frekvence Méně časté ( 1/1000 až <1/100) Vzácné ( 1/ až <1/1000) Neznámé Infekce a infestace Genitální kandidóza Novotvary benigní, maligní Karcinom prsu Karcinom endometria a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy Hypersenzitivita imunitního systému Psychiatrické poruchy Depresivní nálada Poruchy nervového systému Migréna, Závrať Bolest hlavy Epilepsie Cévní mozková příhoda Srdeční poruchy Palpitace Infarkt myokardu Cévní poruchy Trombóza Hluboká žilní trombóza Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinál ní poruchy Poruchy jater a žlučových cest Abdominální bolest Průjem Nauzea Nadýmání Abdomilnální distenze Cholelitiáza Plicní embolie 9/15

10 Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchoy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Vyšetření Pruritus v místě aplikace* Vyrážka v místě aplikace* Pruritus Vyrážka Artralgie Bolest prsu Metroragie Bolest Erytém v místě aplikace Edém v místě aplikace Reakce v místě aplikace Zvýšení hmotnosti Myalgie Zvetšení prsu Dysmenorea Edém Generalizovaný edém Periferní edém Angioedém *Příznaky/symptomy (hlášené jako ano/ne) získané z 8klinických studií s přípravkem SYSTEN. Karcinom prsu Podle podkladů z velkého počtu epidemiologických studií a jedné randomizované placebem kontrolované studie, Women's Health Initiative (WHI), se celkové riziko karcinomu prsu zvyšuje s přibývající délkou podávání HRT v současné nebo nedávné době. Pro estrogenovou HRT jsou odhady relativního rizika (RR) na základě reanalýzy původních údajů z 51 epidemiologických studií (v nichž u >80% HRT se používala pouze estrogenová HRT) a z epidemiologické studie Million Women Study (MWS) podobné: 1,35 (95% CI 1,21-1,49) a 1,30 (95% CI 1,21-1,40) v tomto pořadí. Několik epidemiologických studií uvedlo celkově vyšší riziko karcinomu prsu při kombinované HRT estrogenu s progesteronem, než při podávání samotného estrogenu. MWS studie ukázala, že ve srovnání s nikdy neléčenými pacientkami bylo používání různých druhů kombinované HRT estrogen+progesteron spojeno s vyšším rizikem karcinomu prsu (RR=2,00; 95% CI: 1,88-2,12) než používání samotného estrogenu (RR=1,30; 95% CI: 1,21-1,40) nebo tibolonu (RR=1,45; 95% CI 1,25-1,68). WHI studie uvádí odhad rizika 1,24 (95% CI 1,01-1,54) po 5,6 letech používání kombinované HRT estrogenu s progesteronem (CEE+MPA) u všech léčených pacientek ve srovnání s placebem. Absolutní rizika vypočítaná z dat MWS a WHI jsou uvedena níže: MWS odhaduje ze známé průměrné incidence karcinomu prsu ve vyspělých zemích, že: Pro ženy neužívající HRT, u přibližně 32 žen z každé 1000 se vyskytl diagnostikovaný nádor prsu ve věku mezi 50 a 64 lety. 10/15

11 Pro 1000 žen léčených HRT v současné nebo nedávné době bude počet dalších případů během daného období následující: Pro čistě estrogenní substituční terapii o mezi 0 a 3 (nejlepší odhad = 1,5) po 5 letech užívání o mezi 3 a 7 (nejlepší odhad = 5) po 10 letech užívání Pro kombinovanou estrogen a gestagen HRT o mezi 5 a 7 (nejlepší odhad = 6) po 5 letech užívání o mezi 18 a 20 (nejlepší odhad = 19) po 10 letech užívání WHI studie odhadla, že po 5,6 letém dalším sledování žen ve věku 50 až 79 let, by bylo dalších 8 případů invazivního karcinomu prsu způsobeno kombinovanou HRT estrogen s progesteronem (CEE+MPA) na každých žen ročně. V souladu s výpočty se odhaduje, že Na žen ve skupině s placebem by bylo diagnostikováno během 5 let kolem 16 případů invazivního karcinomu prsu Na žen, které užívaly kombinovanou estrogen-progesteron HRT (CEE+MPA) by byl počet dalších případů; mezi 0 a 9 (nejlepší odhad =4) po 5 letech užívání. Počet dalších případů výskytu karcinomu prsu u žen užívajících HRT je obecně podobný pro ženy, které začínají HRT nezávisle na věku zahájení terapie (mezi lety). Viz bod 4.4. Karcinom endometria U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie endometria a karcinomu endometria zvyšuje s dlouhodobou monoterapií estrogenem. Podle údajů z epidemiologických studií je nejlepší odhad rizika takový, že u žen neužívajících HRT, bude mít kolem 5 žen z každého 1000 diagnostikovaný karcinom endometria mezi 50 a 65 lety. V závislosti na délce terapie a dávce estrogenu popisované zvýšení rizika karcinomu endometria u žen léčených monoterapií estrogeny kolísá v rozmezí 2-12krát vyšším než u pacientek bez HRT. Přidání progesteronu k estrogenové monoterapii významně snižuje toto zvýšené riziko. V souvislosti s estrogen-progesteronovou HRT byly dále hlášeny tyto nežádoucí účinky: Estrogen dependentní novotvary nezhoubné a zhoubné, např. karcinom endometria. Infarkt myokardu a cévní mozková příhoda. Galaktorrhoea. Zhoršení epilepsie. Choroby žlučníku, jaterní adenom. Poruchy kůže a podkoží: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum, vaskulární purpura, kopřivka, angioedém. Pravděpodobná demence (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Pokud dojde k těmto nežádoucím účinkům, léčba přípravkem SYSTEN by měla být neprodleně ukončena. 4.9 Předávkování Předávkování není u tohoto typu aplikace pravděpodobné. K příznakům předávkování patří napětí v prsou nebo bolest, nauzea, intermenstruální krvácení, křeče v břiše a/nebo nadýmání. Tyto projevy mohou odeznít po odstranění náplasti. 11/15

12 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI SYSTEN obsahuje léčivou látku 17 -estradiol ve formě hemihydrátu. Estradiol je chemicky estra-1,3,5(10)-trien-3,17 -diol. 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Hormony, přirozené a semisyntetické estrogeny samotné, estradiol, ATC kód: G03CA03 Aktivním hormonem transdermálních náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 je léčivá látka, estradiol hemihydrát, syntetický 17β-estradiol biologicky nejúčinnější estrogen produkovaný vaječníky. Jeho syntéza v ovariálních folikulech je regulována hormony hypofýzy. Jako všechny steroidní hormony estradiol volně proniká do cílových buněk, kde se váže na specifické makromolekuly (receptory). Komplex estradiol-receptor poté interaguje s DNA genomu a dochází ke změně transkripční aktivity. To ústí buď v nárůst, nebo pokles syntézy bílkovin a ve změnu buněčných funkcí. Estradiol se během menstruačního cyklu vylučuje v různých množstvích. Děložní sliznice je k estradiolu velmi citlivá, což reguluje proliferaci sliznice během folikulární fáze cyklu a společně s progesteronem indukuje sekretorické změny během luteální fáze. V období menopauzy je sekrece estradiolu nepravidelná a někdy mizí úplně. Nedostatek estradiolu je spojen s příznaky menopauzy jako je vazomotorická nestabilita, poruchy spánku, depresivní stavy, známky vulvovaginální a urogenitální atrofie a s poklesem kostní hmoty. Dále rostou důkazy o zvýšeném výskytu kardiovaskulárních onemocnění spojených s nepřítomností estrogenu. Na rozdíl od perorálního podání estrogenů nedochází při transdermální aplikaci k tak rozsáhlé stimulaci syntézy proteinů v játrech. V této souvislosti nebyl pozorován účinek na cirkulující hladiny substrátu reninu, thyroid vážícího globulinu, globulinů vážících pohlavní hormony a globulinu vážícího kortison. Podobně se také zdá, že nejsou ovlivněny koagulační faktory. Náhradní estrogenová léčba byla shledána účinnou u většiny žen po menopauze v odstranění nedostatku endogenního estrogenu. Bylo prokázáno, že transdermální podání 50 g denně je účinné v léčbě příznaků menopauzy a úbytku kostní hmoty po menopauze. U žen po menopauze SYSTEN zvyšuje hladinu estradiolu na časné folikulární hladiny a zároveň významně snižuje výskyt návalů horka, zlepšuje Kuppermanův index a příznivě přispívá ke změnám v cytologii pochvy. V prospektivní dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované klinické studii u žen po menopauze, které měly osm nebo více středně závažných nebo závažných návalů horka denně, léčba přípravkem SYSTEN vedla ke statisticky významnému poklesu výskytu návalů horka ve srovnání s placebem. U přípravku SYSTEN 50 došlo k poklesu frekvence o 86 %, odpověď na placebo byla 55 %. Podíl subjektů bez příznaků v týdnu léčby byl 37 % oproti 5 % u placeba. Estrogenová substituční léčba je jedním z nejlepších prostředků pro prevenci osteoporózy u žen a prokázalo se, že snižuje kostní resorpci a zpomaluje nebo zastavuje úbytek kostní hmoty u žen po menopauze. Mechanismus účinku estrogenu je podobný ostatním antiresorpčním činitelům: snížením kostní resorpce a vyplněním remodelačního prostoru lze dosáhnout 5 až 10% nárůstu kostní denzity. V kontrolované studii u žen bílé rasy byla estrogenová substituční léčba spojena se snížením výskytu fraktur krčku a fraktur zápěstí u těch žen, u kterých byla léčba zahájena během několika málo let po menopauze. 12/15

13 V prospektivní dvojitě slepé randomizované placebem kontrolované klinické studii u zdravých žen po menopauze léčba přípravkem SYSTEN vedla ke statisticky významnému nárůstu kostní denzity v lumbálních obratlích, distálním radiu a kyčli. Průměrná změna kostní denzity v lumbálních obratlích byla po dvou letech léčby přípravkem SYSTEN 50 +6,2 % oproti placebu a +4,1 % oproti výchozímu stavu. Opakovaná měření ukázala statisticky významný rozdíl oproti placebu již od 6 měsíců léčby. Během léčby přípravkem SYSTEN byl pozorován na dávce závislý pokles hladin osteokalcinu v séru a hladin alkalických fosfatáz specifických pro kosti, poměru vápník/kreatinin v moči a kolagen C- terminálního telopeptidu typu I (Crosslaps). Tyto změny v biologických markerech kostního metabolismu potvrzují snížení remodelace kosti a obnovení premenopauzální rovnováhy mezi kostní resorpcí a tvorbou. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Estradiol se po perorálním podání z trávicího ústrojí rychle vstřebává, je však extenzivně metabolizován střevní sliznicí i během prvního průchodu játry. Transdermální podání estradiolu postačuje k zajištění systémového účinku. Estradiol je rozsáhle distribuován do tělesných tkání, v oběhu se výrazně váže na albumin (přibližně %) a na vazebný globulin pro pohlavní hormony (přibližně %). Sérové frakce vázané na protein zůstávají transdermálním podáním estradiolu nezměněny. Estradiol je v první řadě metabolizován na farmakologicky méně aktivní estron a jeho konjugáty. Estradiol, estron a estron-sulfát, které se mohou navzájem přeměňovat, se vylučují do moči ve formě sulfátů a glukuronidů. Kůže metabolizuje estradiol jen v malém rozsahu. Estradiol je ze systémového oběhu rychle eliminován. Biologický poločas po nitrožilním podání činí přibližně jednu hodinu. Ve studii s jednorázovým používáním náplastí SYSTEN 25 a SYSTEN 50 byl prokázán velmi rychlý nárůst sérové koncentrace estradiolu u postmenopauzálních žen v porovnání s bazální hladinou před započetím léčby (přibližně 3 pg/ml). Za 4 hodiny po aplikaci dosahovala střední sérová koncentrace estradiolu přibližně 20 pg/ml. Sérové koncentrace estradiolu odpovídaly proporcionálně velikosti aplikované náplasti. Střední sérová koncentrace estradiolu přesahovala bazální hladinu přibližně o 23,44 pg/ml u jednotlivých náplastí. Sérový poločas estradiolu po odstranění náplasti činil 5-11 hodin, což svědčí o depotním účinku kůže. Během léčby stouply střední hodnoty sérového estradiolu z 0,1 před léčbou na hodnoty pro jednotlivé náplasti na 0,61 a 0,93 udržované po celou dobu aplikace. Střední sérové koncentrace se navrátily k výchozím hodnotám do 24 hodin po odstranění náplasti. Na rozdíl od perorálních přípravků se poměr estradiolu a estronu při použití náplastí SYSTEN pohybuje ve fyziologickém rozmezí nižším než 2 stejně jako u postmenopauzálních žen. 5.4 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Estradiol je přirozeně se vyskytující estrogen u lidí i zvířat. Ethinylestradiol je široce používaný syntetický estrogen, velice podobný estradiolu co do estrogenní účinnosti, ale se silnějším účinkem, a proto potenciálně vyšší toxicitou než estradiol. Akutní toxicita byla sledována u myší, laboratorních potkanů a psů. Hodnoty LD 50 u laboratorních potkanů byly vypočteny na 5,3 g/kg u samců a 3,2 g/kg u samic. U psů nebyla shledána mortalita po podání jednotlivých dávek až do 5,0 g/kg. Tyto dávky představují přibližně násobek navrhované klinické dávky. Ve studiích chronické toxicity a karcinogenity estrogenů u hlodavců bylo pozorováno zdůraznění farmakologických účinků. Ve studiích chronické toxicity jsou klíčovým faktorem mezidruhové odlišnosti v hormonální regulaci a metabolismu. Z tohoto důvodu si extrapolace výsledků studií se zvířaty na člověka vyžaduje pečlivé posouzení s ohledem na druhové odlišnosti. Estradiol nevyvolává chromozomální aberace buněk kostní dřeně u myší in vivo. U křečků byly nalezeny v DNA ledvin neobvyklé nukleotidy. Vyvolávaly tvorbu mikronukleů avšak nikoli aneuploidů, chromozomálních aberací nebo výměnu sesterských 13/15

14 chromatid lidských buněk in vitro. U hlodavců vyvolávaly tvorbu aneuploidů a neplánovanou syntézu DNA, ale nebyly mutagenní a nevyvolávaly narušení řetězce DNA nebo výměnu sesterských chromatid. Nebyly mutagenní pro bakterie. Existuje několik studií prezentujících embryotoxické účinky estronu u laboratorních potkanů a myší a na dávce závislé snížení fertility u laboratorních potkanů. Tyto účinky evidentně souvisí s hormonálním působením. Toxikologické studie transdermálního systému SYSTEN zahrnují subchronické testování kožní dráždivosti na králících a kožní senzibilizace na morčatech. Studie ukazují, že estradiolový transdermální systém může působit na kůži iritačně a estradiol může k iritaci přispívat. Je známo, že při testovacích studiích na králících dochází v porovnání s člověkem k nadměrné iritaci. Test kožní citlivosti dokazuje, že SYSTEN nepatří ke kožním senzibilizátorům. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Adhezivní akrylátový kopolymer , guar galaktomanan, pegoterát. 6.2 Inkompatibility V místě aplikace náplasti se nesmějí nanášet žádné krémy, tělová mléka nebo zásypy vzhledem k možné interferenci s adhezivními vlastnostmi náplastí SYSTEN. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Každá náplast je v zataveném sáčku (Surlyn/Al/PE/papír), krabička. Velikost balení: v jednom balení je 8 náplastí. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání. Použité náplasti je zapotřebí přeložit a likvidovat s komunálním odpadem, nikoli splachovat do toalety. Nepoužité náplasti je zapotřebí vrátit do lékárny k bezpečné likvidaci. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Janssen-Cilag s.r.o., Karla Engliše 3201/6, Praha 5, Česká republika 14/15

15 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) SYSTEN 25: 56/586/99-C SYSTEN 50: 56/778/93-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE SYSTEN 25: / SYSTEN 50: / DATUM REVIZE TEXTU /15