Respimat SMI nový inhalační systém v léčbě CHOPN

Transkript

1 Respimat SMI nový inhalační systém v léčbě CHOPN nová léčiva/nové indikace MUDr. Viktor Kašák; Eva Feketeová Oddělení respiračních nemocí, LERYMED, spol. s r. o., Praha Souhrn Kašák V, Feketeová E. Respimat SMI nový inhalační systém v léčbě CHOPN. Farmakoterapie 2010;6: Nový inhalační systém Respimat SMI, který bude brzy uveden na český trh, bude určený pro aplikaci tiotropia, což je zatím jediné inhalační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem (LAMA long acting muscarinic antagonist) u nás dostupné. Multidávkový rezervoárový inhalační systém Respimat SMI produkuje jemnou, pomalu se pohybující mlžinu léku, který má nízkou orofaryngeální a vysokou plicní depozici, což umožňuje výrazně snížit denní terapeutickou dávku tiotropia na 5 µg, a tím snížit i jeho systémovou expozici a zlepšit bezpečnost léčby. Respimat SMI je pro pacienty příjemně robustní, má počítadlo dávek s bezpochybnou informací o vypotřebování všech dávek léku, a navíc je ekologicky inertní. Spiriva Respimat 2,5 µg pozitivně obohatí portfolio léků určených k dlouhodobé léčbě chronické obstrukční plicní nemoci i v České republice. Klíčová slova inhalační systémy, Respimat SMI Summary Kašák V, Feketeová E. Respimat SMI a new inhalation system in the therapy of COPD. Farmakoterapie 2010;6: A new inhalation system, Respimat SMI, soon to be marketed in the Czech Republic, is designed for the application of tiotropium, the only inhaled anticholinergic available so far in our country exhibiting long term effect (LAMA long acting muscarinic antagonist). A multidose reservoir inhalation system implemented in Respimat SMI produces a fineparticle, slowly moving nebula with low oropharyngeal and high pulmonary deposition fractions. This property makes it possible to use a markedly reduced daily therapeutic tiotropium dose of 5 µg, reducing the systemic exposure and improving the safety profile of the drug at the same time. Respimat SMI has a robust appearance convenient for the patients, is equipped with a dose counter providing unambiguous information about all doses that have already been used up, and has the additional advantage of being inert for the environment. Spiriva Respimat 2.5 µg will provided a valuable contribution to the portfolio of drugs designed for long-term therapy of chronic obstructive pulmonary disease in the Czech Republic as well. Key words inhalation devices, Respimat SMI (Soft mist inhaler) Úvod Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) a asthma bronchiale jsou dvě morfologicky rozdílné nemoci s různou prognózou i odlišnou strategií léčby. Základní morfologickou podstatou obou nemocí je chronický a v současné době nevyléčitelný tedy celoživotní zánět dýchacích cest. U astmatu jsou primárně postiženy dýchací cesty, u CHOPN je navíc postižen také plicní parenchym a CHOPN je spojena i se systémovým (extrapulmonálním) postižením. CHOPN a astma mají vedle společných klinických příznaků a výskytu exacerbací společné také to, že je preferováno inhalační podávání léků. To zohledňují i celosvětové dokumenty týkající se diagnostiky, prevence a léčby CHOPN a astmatu, které jsou publikovány pod záštitou WHO a které jsou každoročně aktualizovány o data získaná z medicíny založené na důkazech. Poslední aktualizace elektronických verzí dokumentů vydaných Globální iniciativou proti chronické obstrukční plicní nemoci (GOLD) 1 a Globální iniciativou pro astma (GINA) 2 jsou z prosince Léky patřící mezi tzv. antiastmatika, tj. podle mezinárodní klasifikace anatomicko- -terapeuticko-chemická skupina R03, je možno podávat různými způsoby cestou inhalační, perorální i parenterální. Inhalační cestě je dávána přednost, neboť takto se léky dostávají přímo do dýchacích cest, kde rychle dosahují vysokých účinných koncentrací. Přitom mají minimální nežádoucí systémové účinky, protože je výrazně snížena jejich systémová biologická dostupnost a dávky léků jsou inhalační cestou podávány v řádu mikrogramů, zatímco jiné aplikační cesty vyžadují podávání v řádu miligramů. Preference inhalační cesty se týká jak léků určených k dlouhodobé, preventivní, resp. udržovací léčbě, tak i léků určených pro úlevovou, záchrannou léčbu při příznacích a akutních projevech obou nemocí. V léčebné strategii u CHOPN i astmatu individuálně vybíráme pro pacienta nejen lék, ale i vhodný inhalační systém, se kterým je nutno pacienta a někdy i jeho sociální okolí naučit zacházet a opakovaně kontrolovat správnou inhalační techniku. Nesprávný způsob inhalace a nevhodně zvolený inhalační systém, např. s ohledem na věk (problémovou skupinou jsou malé děti do 5 let věku a senioři), mohou být příčinou léčebných neúspěchů. Proto je nutno v případě, že je léčba neúspěšná, vždy nejprve zkontrolovat inhalační techniku, compliance a adherenci k léčbě, a teprve potom popřípadě změnit skladbu léků nebo jejich dávkování. Možnou variantou je ponechat léčivou látku, ale změnit inhalační systém, který bude nemocnému po všech stránkách lépe vyhovovat. Inhalační systémy Aerosolové dávkovače Vývoj inhalačních systémů, jejich klasifikace i terminologie s nimi spojená byly v poslední době v české odborné literatuře opakovaně systematicky popsány. 3 4 Novodobá éra vývoje moderních inhalačních systémů pro respirační medicínu byla odstartována v roce 1956, kdy byl vyvinut dosud nejužívanější inhalační systém, tlakový aerosolový dávkovač pmdi (pressuri- 2010;6(4):

2 Inhalační systémy pro práškovou formu léku Ekologicky inertní jsou inhalační systémy pro práškovou formu léku DPI (dry powder inhaler). Ty patří mezi dechem aktivované inhalační systémy, závislé na dechovém úsilí pacienta. Jako první DPI byl již v roce 1969 vyvinut Spinhaler pro inhalaci dinatrium kromoglykátu. V roce 1977 byl vyvinut Rotahaler pro inhalaci salbutamolu a později i pro inhalaci prvního IKS beclomethason dipropionátu. Devadesátá léta dvacátého století a roky pozdější přinesly vývoj dalších jednodávkových inhalačních systémů pro práškovou formu léku Aerolizer, Inhalátor M, HandiHaler a Breezhaler, který by se měl objevit na trhu počátkem roku 2011 a který je určený k inhalaci indacaterolu, a také mnohodávkových systémů, z nichž byly v České republice dostupné Turbuhaler, Easyhaler, Diskhaler, Diskus a Airmax, později přejmenovaný na Spiromax. Na trhu v České republice se již z různých důvodů nevyskytují inhalační systémy Inhalátor M, Diskhaler a Spiromax, naproti tomu je zvažováno skutečné uvedení dalšího představitele mnohodávkového kontejnerového inhalačního systému pro inhalaci IKS momethasonu pod názvem Twisthaler, který je již v České republice několik let registrován. Mnohodávkové inhalační systémy pro práškové formy léků mají zabudována počítadla, která dávají nemocnému i zdravotníkovi přehled, kolik dávek v inhalátoru zbývá, a částečně vypovídají i o compliance a adherenci k léčbě. Obecným problémem inhalačních systémů pro práškovou formu léku je manipulace s velmi malým množnová léčiva/nové indikace zed metered-dose inhaler) používající jako propelent (tj. hnací plyn) freon (chlorofluorokarbon CFC), který vytváří s léčivem suspenzi. Vývoj MDI byl a je stále vylepšován. Ekologicky vynucenou změnou bylo nahrazení škodlivých CFC propelentů nefreonovými hydrofluoroalkany (HFA), neboť již v roce 1974 byla publikována práce prokazující, že CFC propelenty přispívají k akceleraci rozkladu ozonové vrstvy zemské stratosféry, resp. ke vzniku ozonové díry nad Antarktidou. 5 Z těchto důvodů byl v roce 1987 přijat tzv. Montrealský protokol, zakazující výrobu a používání CFC freonů, 6 následovaný Vídeňskou a Kjótskou konvencí. Počáteční výjimka pro medicinální použití CFC pozbyla platnosti v roce 2005 od této doby je zakázána výroba a jakékoliv používání CFC jako propelentů, ale teprve až od roku 2008 nejsou léky využívající CFC propelentů na trhu v Severní Americe i ve státech Evropské unie. Ve farmaceutickém průmyslu jsou používány dvě molekuly HFA (HFA-134a a HFA-227), přednost je dávána norfluranu (tj. molekule HFA-134a), který je chemicky inertní, nehořlavý, má nízkou toxicitu včetně genotoxicity a fetotoxicity a je bez účinku na perinatální či postnatální vývoj. 7 HFA propelenty mají ve srovnání s CFC propelenty některé odlišné fyzikální a chemické vlastnosti, jako je nižší bod varu a nižší rozpustnost, a bohužel způsobují i odlišnou chuť některých léků, což vede k jejich odmítání některými pacienty. V MDI-HFA jsou léky převážně v roztoku, čehož je mj. dosaženo i přidáním alkoholu jako rozpouštědla. Dalším kvalitativním vylepšením MDI-HFA je tzv. modulitová technologie HFA. Původním důvodem k vývoji MDI-HFA modulitové technologie farmaceutickou firmou Chiesi Group bylo vyřešení technických a farmakologických problémů spojených s nutným přechodem z CFC propelentů na HFA propelenty. MDI-HFA-Modulite využívá jako hnací plyn norfluran (HFA 134a) s aditivním rozpouštědlem etanolem. Kvalitativní technická inovace spočívá ve dvou na sobě závislých proměnných v přidání netěkavé komponenty, kdy je používán glycerol, a ve změně geometrického průměru výstupní trysky. Tím je umožněna tvorba částic s optimální velikostí, resp. s optimálními aerodynamickými parametry inhalovaných částic (MMAD mass median aerodynamic diameter), které lze měnit s ohledem na aplikovaný lék (použitelné rozmezí MMAD je 1,1 4,7 µm) i na místo jeho působení v průduškách, resp. až v plicních sklípcích. Netěkavá komponenta navíc zabezpečuje zachování primární velikosti částic během jejich dopravy na místo určení, což u MDI-HFA bez netěkavé přísady není zaručeno, neboť během depozice aerosolu dochází k odpařování rozpouštědla a ke změně velikosti částic. Jemné ústí výstupní trysky (0,14 0,42 mm) produkuje pomalu se pohybující mlžinu během podstatně delší časové periody, než tomu bylo u MDI-CFC. To umožní snazší koordinaci mezi aktivací aerosolového dávkovače a nádechem a minimalizuje orofaryngeální depozici. 8 Za podmínky, že pacient dobře zvládá techniku inhalace z MDI-HFA či z MDI-HFA-Modulite, plicní depozice léků se ve srovnání s MDI-CFC zdvojnásobí až ztrojnásobí, což v případě inhalačních kortikosteroidů (IKS) umožňuje jejich nižší dávkování. Zpočátku se zdálo, že HFA jsou plyny ekologicky inertní, avšak později bylo prokázáno, že HFA patří také mezi skleníkové plyny, které přispívají, i když velmi malou měrou, ke globálnímu oteplování planety. Proto je pravděpodobné, že i jejich užívání bude v budoucnosti rovněž omezováno. Aerosolové dávkovače, bez ohledu na to, jaký obsahují propelent, kladou největší nároky na správnou inhalační techniku a jsou také tradičně zatíženy největší chybovostí v inhalační technice, zejména pro obtížnou koordinaci ruka mozek, tj. zmáčknutí kontejneru s lékem na počátku nádechu Tato nevýhoda je eliminována používáním inhalačních nástavců, které se objevily v roce 1985, nebo vývojem dechem aktivovaných MDI (tj. BAI breath-actuated inhaler), jehož klasickým představitelem je Autohaler, který na český trh nikdy nebyl uveden. Z této skupiny inhalačních systémů je na našem trhu k dispozici pouze Easi-Breathe, ke kterému může být připojen maloobjemový inhalační nástavec Optimiser. Charakteristiky inhalačního systému Easi- -Breathe jsou odvozovány od charakteristik dalšího inhalačního systému Qvar, který ovšem rovněž není na našem trhu dostupný. Na českém trhu jsou dva inhalační systémy MDI-HFA, resp. MDI-HFA-Modulite se zabudovaným inhalačním nástavcem Syncroner Inhaler k inhalaci nedokromilu a JET k inhalaci beclomethasonu. Další obecnou nevýhodou standardně komerčně vyráběných MDI je absence počítadla dávek. Počítadlo zbývajících dávek by přineslo důležitou informaci pacientovi, kolik dávek má ještě k dispozici, ale i lékaři o přesné spotřebě úlevových léků, a tím nepřímo o kontrole nad nemocí a v případě dlouhodobých, resp. udržovacích léků zároveň informaci o adherenci k léčbě. Adherenci k léčbě lze zjednodušeně vyjádřit jako podíl užitých a předepsaných dávek léku. V některých klinických studiích zabývajících se adherencí k léčbě pomocí MDI se používají elektronické paměťové nástavce či korunky (MEMS cap), avšak pro reálnou klinickou praxi je toto řešení nepoužitelné, navíc jakékoliv přídatné elektronické zařízení na aerosolový dávkovač, který je zatím nejlevnějším inhalačním systémem na celosvětovém trhu, by výrazně zvýšilo jeho cenu

3 nová léčiva/nové indikace stvím léku. Proto se využívá agregace malých dávek léku do větších částic nebo jejich navázání na nosič, kterým je krystalická laktóza. Při inhalaci z DPI dochází, někdy i za pomoci disperzní mřížky, k deagregaci větších částic na malé částice nebo k uvolnění vazby léku z nosiče. Jednotlivé DPI se liší i v dávce laktózy obsažené v jedné aplikační dávce. Laktóza, díky své sladké chuti, zabezpečuje příznivý subjektivní vjem provedené inhalace. Může však sama o sobě způsobovat podráždění sliznic v orofaryngu s následným kašlem a znemožňuje podávání léků za pomoci DPI u pacientů, kteří nesnášejí laktózu. Přehled léků v aerosolových dávkovačích registrovaných v České republice ke je uveden v tabulce 1, přehled léků v inhalačních systémech pro práškové formy léku registrovaných v České republice ke je uveden v tabulce 2. Nebulizátory Třetí základní skupinou inhalačních systémů jsou nebulizátory, generující tzv. vlhký aerosol, které se dělí na ultrazvukové a kompresorové, tj. tryskové. Konvenční tryskové nebulizátory, kterými lze nebulizovat roztoky, suspenze, ale i oleje, mají konstantní výkon s nepřetržitou produkcí aerosolu, což přináší velké ztráty při úniku léku do okolního vzduchu. Dechem asistované tryskové nebulizátory mají konstantní produkci aerosolu, která se zvyšuje při nádechu, s dechem synchronizované tryskové nebulizátory produkují aerosol pouze během nádechu. Další technické vylepšení představují tzv. AAD tryskové nebulizátory (adaptive aerosol delivery), které monitorují pacientův dechový vzor a pulsně produkují aerosol pouze během prvních 50 % nádechu. I na trhu v České republice jsou kapesní nebulizátory klasicky využívající k produkci aerosolu trysku nebo ultrazvukovou destičku, ale aerosol následně prochází přes statickou nebo vibrační síťku (odtud i anglický termín mesh nebuliser ), která zabraňuje recyklaci vytvořeného aerosolu, což se nevýhodně děje v klasických tryskových i v klasických ultrazvukových nebulizátorech. Mesh nebulizátory jsou určené především pro individuální použití např. u pacientů s cystickou fibrózou, jejich výhodou je malá velikost, nehlučný provoz a možnost nebulizace všech léků k tomu určených. 12 Základní podmínky účinné inhalační léčby Účinná inhalační léčba spočívá v úspěšném dopravení léku na místo určení, tj. do průduškového stromu, popřípadě až do plicních sklípků. Efektivita inhalace je ovlivněna charakteristikami inhalačního systému, manipulací s inhalačním systémem a inspiračním manévrem. Nominální dávka léku Nominální dávka (nominal dose, label claim), uváděná v případě inhalačních léků v mikrogramech (µg, mcg), může být vyjádřena různě. Může se jednat o odměřenou dávku (MD metered dose), což je množství léku odměřené inhalačním systémem k jednotlivé inhalaci, nebo o dodanou dávku (DD delivered dose), což je množství léku dodané do bronchiálního stromu po jednotlivé inhalaci. Někdy je ještě používán termín podaná dávka, což je množství léku prokazatelně opouštějící inhalační systém při jednotlivé aplikaci. Pro inhalační kortikosteroidy (IKS) platí, že čím větší procento z nominální dávky léku se dostane do plic, tím větší bude zaručena účinnost. tabulka 1 Aerosolové dávkovače (MDI) registrované v České republice ke dni Inhalační systém Typ Výrobce Účinná látka Obchodní název léku Aerosolový dávkovač (MDI) Aerosolový dávkovač GlaxoSmithKline Salbutamol Ventolin Inhaler N Teva Salbutamol Ecosal Inhaler Boehringer-Ingelheim Fenoterol Berotec N Boehringer-Ingelheim Fenoterol/ipratropium bromid Berodual N Boehringer-Ingelheim Ipratropium bromid Atrovent N Torrex/Chiesi Beclomethason Clenil GlaxoSmithKline Beclomethason Becotide Inhaler GlaxoSmithKline Beclomethason Becloforte Inhaler GlaxoSmithKline Fluticason Flixotide Inhaler GlaxoSmithKline Salmeterol Serevent Inhaler GlaxoSmithKline Salmeterol/fluticason Seretide Inhaler Teva Beclomethason Ecobec Nycomed Ciclesonid Alvesco Inhaler Easi-Breathe Dechem aktivovaný aerosolový Teva Salbutamol Ecosal Easi-Breathe dávkovač s možností použití inhalačního nástavce Beclomethason Ecobec Easi-Breathe Optimiser MDI-Modulite Aerosolový dávkovač Torrex/Chiesi Budesonid Budiair technologie Modulite Formoterol Atimos Beclomethason/formoterol Combair JET-Modulite Aerosolový dávkovač Torrex/Chiesi Beclomethason Clenil JET s nástavcem technologie Modulite Syncroner Inhaler Aerosolový dávkovač Sanofi-Aventis Nedocromil Tilade Mint s nástavcem 2010;6(4):

4 nová léčiva/nové indikace tabulka 2 Inhalační systémy pro práškovou formu léků (DPI) registrované v České republice ke dni Inhalační systém Typ Výrobce Účinná látka Obchodní název léku Aerolizer Jednodávkový kapsle Novartis Formoterol Foradil Novartis Budesonid Miflonid L. Merckle Ges Formoterol Formoterol-Ratiopharm Medimport Formoterol Formano S&D Pharma Formoterol Formovent Breezhaler Jednodávkový kapsle Novartis Indacaterol Onbrez HandiHaler * Jednodávkový kapsle Boehringer-Ingelheim Tiotropium Spiriva Diskus Mnohodávkový dávkovací pásek GlaxoSmithKline Salbutamol Ventolin Diskus GlaxoSmithKline Salmeterol Serevent Diskus GlaxoSmithKline Fluticason Flixotide Diskus GlaxoSmithKline Salmeterol/fluticason Seretide Diskus Duaspir Diskus Easyhaler Mnohodávkový rezervoár dávek Orion Pharma Salbutamol Buventol Easyhaler Beclomethason Beclomet Easyhaler Budesonid Giona Easyhaler Formoterol Formoterol Easyhaler Turbuhaler Mnohodávkový rezervoár dávek AstraZeneca Terbutalin Bricanyl Turbuhaler Budesonid Pulmicort Turbuhaler Budesonid/formoterol Symbicort Turbuhaler Twisthaler Mnohodávkový rezervoár dávek Shering-Plough/MSD Mometason Asmanex *Inhalační systém není součástí balení léku, proto je nutno jej předepsat na zvláštní poukaz. Základní charakteristiky inhalačních systémů Mezi základní charakteristiky inhalačního systému patří vnitřní odpor inhalačního systému, konzistence dávek léku, celkový výdej léku, respirabilní frakce a aerodynamické parametry inhalovaných částic. Pro jednotlivé inhalační systémy však nejsou k dispozici všechny údaje vztahující se k základním charakteristikám inhalačního systému. Přehled dostupných dat charakterizujících inhalační systémy aktuálně dostupné v České republice uvádí tabulka 3. Vnitřní odpor inhalačního systému (R D ), vyjadřovaný v cm H 2 O 1/2 /l/min, je dán konstrukcí inhalačního systému. Vnitřní odpor inhalačního systému a vnitřní odpor dýchacích cest pacienta (R L ) je nutno překonat určitým inspiračním úsilím. Inspirační úsilí úzce souvisí s vrcholovým inspiračním průtokem (PIF peak inspiratory flow), udávaným v l/s nebo v l/min. Čím má inhalační systém menší vnitřní odpor, tím je třeba k jeho překonání menší inspirační úsilí s menším PIF. Za nízký PIF je považováno rozmezí l/min, za střední PIF rozmezí l/min a za vysoký PIF rozmezí l/min. Jednotlivé inhalační systémy mají doporučeno rozmezí PIF, které zaručuje jejich optimální účinnost. MDI mají obecně menší nároky na inspirační úsilí, tedy i na PIF nutný pro jejich optimální funkci. DPI mají někdy rozmezí pro doporučený PIF široké. Nemocnému, který není schopen dosáhnout optimální hodnoty PIF pro daný inhalační systém, není vhodné tento systém indikovat. Je však prokázáno, že mezi pacienty s těžkou exacerbací astmatu a pacienty s astmatem ve stabilizovaném stavu nejsou relevantní rozdíly v hodnotě PIF. 13 Hodnota PIF také nekoreluje s vrcholovým exspiračním průtokem (PEF peak expiratory flow), neboť hodnota PEF je přímo závislá na velikosti obstrukce dýchacích cest, kdežto hodnota PIF je obstrukcí dýchacích cest ovlivněna jen minimálně. 14 tabulka 3 Přehled dostupných dat charakterizujících inhalační systémy Inhalační systém Vnitřní odpor R D Doporučený Konzistence dávek Respirabilní frakce MMAD Plicní depozice (cm H 2 O 1/2 /l/min) PIF (l/min) při optimálním PIF (% nominální dávky) (µm) (% nominální dávky) MDI-HFA ( % nominální dávky) ,9 1, MDI-HFA-Modulite 0, ,1 4,7* Respimat SMI není < 5, Aerolizer 0, Breezhaler 0,07 60 Diskus 0, ,3 16 Easyhaler 0,1363 > HandiHaler > Turbuhaler 0, , MDI-HFA aerosolový dávkovač používající jako hnací plyn norfluran. *HFA-Modulite technologií lze nastavit požadovanou velikost MMAD, která je pak pro daný lék konstantní

5 nová léčiva/nové indikace Nemožnost dosáhnout optimální hodnoty PIF může být problémem u pacientů s těžkou a velmi těžkou CHOPN. V recentně publikované studii však bylo prokázáno, že hodnoty PIF 60 l/min jsou schopni dosáhnout všichni pacienti se všemi stupni závažnosti CHOPN a že vyvinutý inspirační objem, který se průměrně pohybuje kolem 2 l (rozmezí 0,9 3,3 l), není ovlivněn stadiem CHOPN. 15 Konzistence dávek se vyjadřuje v procentech nominální dávky. Konzistence dávek u inhalačních systémů pro práškové formy léku je ovlivněna okolním prostředím, např. vlhkostí, manipulací s inhalačním systémem, např. vydechováním do inhalačního systému, a inspiračním manévrem, což je nevýhodou hlavně pro některé rezervoárové inhalační systémy. Rovněž kapsle určené k inhalaci z jednodávkových inhalačních systémů jsou před vlivy okolního prostředí chráněny, jen pokud jsou intaktní. Samotná vysoká konzistence dávek však ještě nezaručuje maximální efektivitu inhalačního systému. Celkový výdej léku (mass output) je vyjadřován jako celková hmotnost léku při aktivaci v mikrogramech a v podstatě odpovídá podané dávce. Důležitější hodnotou je tzv. impactor mass, udávající hmotnost inhalačních částic < 10 µm zachycených v tzv. Andersenově kaskádovém impaktoru, který in vitro simuluje dýchací cesty. Hodnota se vyjadřuje v mikrogramech nebo v procentech nominální dávky. 16 Pro klinický účinek inhalačně podávaného léku je důležitější hodnota respirabilní frakce (FPF fine particle fraction), která je většinou udávaná v procentech nominální dávky. Respirabilní frakce představuje částice o velikosti 4,7 2,1 µm. Velmi jemné částice (ultrafine particle) mají velikost < 2,1 µm, částice > 4,7 µm jsou označovány jako hrubé. Celkový výdej léku i FPF jsou mj. závislé na hodnotě PIF. FPF spolu s aerodynamickými parametry inhalovaných částic (MMAD mass median aerodynamic diameter, udávaný v mikrometrech, spolu s GSD geometric standard deviation) ovlivňují orofaryngeální i plicní depozici. Menší hodnota MMAD znamená menší možnost nežádoucí depozice v orofaryngu a větší možnost depozice v periferních průduškách o průměru < 2 mm nebo i v plicních sklípcích. Někdy se rovněž uvádí i optimální rozmezí MMAD částic léčebného aerosolu, který by měl činit pro dospělé 2 6 µm a pro děti 1 4 µm. Manipulace s inhalačním systémem, inspirační manévr Manipulace s inhalačním systémem může přinášet různé těžkosti a také různé chyby, jak prokázaly i v českém prostředí provedené studie chybovosti v používání různých inhalačních systémů MDI mají obecně větší chybovost než DPI. Pacienti bez rozdílu věku či vzdělání jsou schopni činit jednak předpokládané chyby ve správné inhalační technice, které souvisejí s obecnými nevýhodami jednotlivých inhalačních systémů, jednak i chyby zcela raritní, mezi něž patří např. neodstranění krytu náustku při inhalaci. Obecně platí, že čím je nutno provést při manipulaci s inhalačním systémem více kroků, tím je možnost provést i více chyb. Nejčastější obecně se vyskytující chybou v inhalační technice je neprovedení hlubokého výdechu před nádechem z inhalačního systému. Preference různých inhalačních systémů je ovlivněna i subjektivním vnímáním či kontrolou inhalace, jak je tomu u některých jednodávkových inhalačních systémů, jako je Aerolizer, HandiHaler či Breezhaler, kde nemocný slyší (kapsle při inhalaci vibruje), cítí (sladká chuť laktózy), vidí (zda je kapsle po inhalaci prázdná, či nikoliv). Pro správnou inhalační techniku je důležitá efektivní a opakovaná edukace pacienta a jeho rodiny nebo jiných poskytovatelů péče, jako jsou např. vychovatelé či učitelé, a pravidelná a opakovaná kontrola správné inhalační techniky. 1,2,9,10 Při edukaci mají nezastupitelnou roli odborné sestry v ambulancích specialistů, pneumologů či alergologů, kterým při nácviku a kontrole správné inhalační techniky pomáhají i trenažéry pro různé inhalační systémy a systémy s placebem. Správnou inhalační techniku by však měl předvést pacientovi na inhalačním systému s placebem každý lékař, který inhalační systém předepisuje, a rovněž každý lékárník, který inhalační systém, resp. lék určený k inhalaci, vydává. 4,10,11 Inspirační manévr pro DPI má několik důležitých proměnných, mezi něž patří inspirační průtok, akcelerace inspiračního průtoku a inspirační objem. Inspirační průtok může být konstantní, anebo se může postupně zvyšovat. Akcelerace inspiračního průtoku hraje roli u některých DPI, proto se u nich v doporučení správné inhalační techniky objevuje prudký a hluboký nádech. Inspirační objem, resp. usilovná inspirační vitální kapacita (FIVC forced inspiratory vital capacity), neovlivňuje ani tak celkový výdej inhalovaného léku jako spíše penetraci a distribuci inhalovaných částic v plicích. Proti klasickým DPI není dechem aktivovaný aerosolový dávkovač závislý na inspiračním manévru; tato výhoda se týkala také Spiromaxu, který patří mezi DPI, ale který z českého trhu již zmizel. Plicní depozice Plicní depozice představuje množství léku vyjádřené v procentech nominální dávky, které se dostane na místo určení, tj. do průduškového stromu a do plicních sklípků. Na depozici se z fyzikálního hlediska podílejí tři depoziční mechanismy setrvačné zaklínění, gravitační sedimentace a Brownova difuze. Velmi jemné částice se mohou dostat až do plicních sklípků, ale vzhledem k difuzi mohou být vzápětí vydechnuty. Velikost plicní depozice závisí na funkci plic pacienta, na použitém inhalačním systému, na inhalovaném léku a na inhalační technice. Čím je výraznější bronchiální obstrukce, tím je větší depozice léku v centrálních dýchacích cestách. 17 Velikost plicní depozice lze zkoumat in vitro pomocí Andersenova kaskádového impaktoru nebo in vivo pomocí gama-scintigrafie i pomocí specifických farmakokinetických metod. Je prokázáno, že u IKS aplikovaných z MDI-HFA dochází ve srovnání s MDI-CFC ke zvýšení plicní depozice u zdravých dobrovolníků ze 4 % na 55 % a u nemocných s astmatem z % na 56 %. Vyšší plicní depozice však automaticky neznamená vyšší terapeutickou účinnost, což platí zejména pro β 2 -agonisty, u nichž je prokázána lineární závislost účinnosti na plicní depozici jen při malých dávkách. Interakce léku a bronchoalveolární tekutiny, biologická dostupnost Pro osud inhalovaného léku je mj. důležitá jeho interakce s bronchoalveolární tekutinou, 4 která může ovlivnit i jeho biologickou dostupnost. Systémová biologická dostupnost je jednou z farmakokinetických veličin, jež vyjadřuje celkový podíl léku, který se po podání, vyjma podání intravenózního, dostává do systémového oběhu. Pro dosažení vysoké účinnosti a zároveň vysoké bezpečnosti je u inhalačních léků důležité, aby měly nízkou systémovou biologickou dostupnost, nízkou perorální biologickou dostupnost, a naopak vysokou plicní biologickou dostupnost. To platí pro bronchodilatancia i pro IKS ;6(4):

6 1 m/s (rychlost aerosolu z MDI-CFC je 6 m/s a z MDI-HFA 3 m/s), respirabilní frakce má rozmezí %, plicní depozice se pohybuje v rozmezí % nominální dávky a zároveň dochází ke snížení orofaryngeální depozice Respimat je příjemně robustní, má na svém boku mechanický indikátor dávek, kdy jezdec ukazuje přibližný počet dávek zbývajících v inhalátoru, a posledních přibližně dávek (záleží na celkovém počtu dávek v Respimatu) je barevně odlišeno. Průkaz zvýšené plicní depozice dosažené novým inhalačním systémem ve srovnání se starším inhalačním systémem je vždy podnětem pro průkaz klinické ekvipotence nižších dávek úlevového či udržovacího léku. Prvními komparativními klinickými studiemi byla prokázána srovnatelná účinnost a bezpečnost poloviční kumulativní dávky kombinace fenoterolu plus ipratropia aplikované pomocí Respimatu s kombinací fenoterolu plus ipratropia aplikované pomocí MDI-CFC, 21 což následně potvrdila i další studie. 22 Dvě komparativní šestiměsíční placebem kontrolované studie probíhající v Kanadě a v SRN, jejichž výsledky byly publikovány již v roce 2004, srovnávaly spokojenost panová léčiva/nové indikace obrázek 1 Respimat SMI vnější popis Kryt Náustek Vzduchový ventil Tlačítko uvolňující dávku Bezpečnostní pojistka Průhledný vnější obal Prorážecí část Respimat SMI aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu Respimat je aerosolový dávkovač produkující jemnou mlžinu (SMI soft mist inhaler) z vodného roztoku, který bude v České republice dostupný pro inhalaci tiotropia v léčbě CHOPN v roce Lék komerčně označený jako Spiriva Respimat 2,5 µg je již v České republice zaregistrován, zatím však nebyl uveden na trh. Respimat je unikátní inhalační systém nové generace využívající energie napjaté pružiny namísto hnacího plynu. Jedná se o multidávkový inhalační rezervoárový systém s vyměnitelným zásobníkem (cartridge) pro dávek, na trhu v České republice bude mít zásobník s tiotropiem 60 dávek, tj. při doporučeném dávkování 5 µg, resp. 1x 2 aplikace, vystačí jedno balení na 30 dní léčby. Ve srovnání s MDI-HFA je výhodou Respimatu snadnější inhalační technika a ekologická inertnost, ve srovnání s DPI je Respimat inhalačním systémem, jehož optimální účinnost není závislá na inspiračním úsilí, resp. na hodnotě PIF, a inspirační manévr je velmi jednoduchý. Vnější vzhled Respimatu ukazuje obrázek 1, schematický průřez Respimatem je znázorněn na obrázku 2. Vnějšími komponentami Respimatu jsou zelený kryt náustku, náustek, na jehož dolním okraji je vzduchový ventil, neprůhledný horní obal, do něhož je zasazeno tlačítko uvolňující Indikátor dávek Zásobník dávku, průhledný dolní obal, umožňující snadný odečet indikátoru dávek, a průhledná dolní část inhalačního systému (prorážecí část), kde je po vložení zásobníku viditelná jeho baze. Na rozhraní mezi neprůhledným horním obalem a průhledným dolním obalem je bezpečnostní pojistka, která se používá jen při vkládání zásobníku, po její aktivaci je možno stáhnout dolní průhledný obal a vložit zásobník do Respimatu. Dávku v Respimatu je nutno nejprve připravit. To se provádí pootočením průhledného dolního obalu o 180, čímž dojde ke kompresi pružiny a k uvolnění předem definovaného objemu roztoku skrze kapilární trubici (mikropumpu) do dávkovací komory. Po vložení náustku Respimatu do úst a po následném stlačení uvolňujícího tlačítka je roztok prohnán přes SMI uniblok, jenž je klíčovou komponentou Respimatu. SMI uniblok se skládá ze dvou mimořádně jemných kanálků vytvářejících tzv. silikonovou oplatku. Konečným výsledkem jsou dva jemné proudy tryskající tekutiny konvergující v přesně řízeném úhlu, čímž vzniká pomalu se pohybující mlžina. Mlžina je nezávislá na respiračním úsilí, je generována po dobu nejméně jedné sekundy, v průměru 1,2 s (doba tvorby aerosolu z MDI je 0,2 s), pohybuje se rychlostí měřenou na dráze dlouhé 10 cm od ústí inhalačního systému menší než obrázek 2 Respimat SMI schematický průřez Náustek Uniblok Dávkovací komora Tlačítko uvolňující dávku Horní obal Kapilární trubice Průhledný dolní obal Pružina Zásobník 374

7 nová léčiva/nové indikace cientů s podáváním ipratropia v Respimatu a v MDI. 23 Studie prokázaly, že 81 % pacientů dávalo přednost podávání ipratropia v inhalačním systému Respimat před MDI. Dalším důležitým krokem ve využití Respimatu byl průkaz ekvipotentního klinického účinku vytitrované dávky tiotropia v Respimatu s dávkou 18 µg tiotropia inhalovanou cestou inhalačního systému pro DPI HandiHaleru, který je pro léčbu pacientů s CHOPN již několik let na světovém i českém trhu pod komerčním označením Spiriva. 24 Do multicentrické randomizované dvojitě zaslepené studie probíhající v paralelních skupinách po 3 týdny bylo zařazeno 202 pacientů s CHOPN, kterým bylo podáváno tiotropium s použitím Respimatu v dávkách 1,25 µg, 2,5 µg, 5 µg, 10 µg a 20 µg 1x denně nebo placebo v Respimatu, nebo tiotropium 18 µg 1x denně v HandiHaleru, či placebo v HandiHaleru. Primárním sledovaným ukazatelem byla předbronchodilatační hodnota usilovně vydechnutého objemu za 1. sekundu (trough FEV 1 ) měřená 21. den. 25 Ostatními sledovanými ukazateli byly hodnota usilovné vitální kapacity (FVC forced vital capacity), hodnota vrcholového výdechového průtoku (PEF), četnost užívání úlevové medikace, bezpečnost a některé farmakokinetické ukazatele umožňující sledovat systémovou expozici (sledování exkrece tiotropia do moči). Výsledky studie prokázaly, že podávání tiotropia v dávce 5 µg a10 µg pomocí Respimatu zlepšuje funkci plic u pacientů s CHOPN zcela srovnatelně jako podávání tiotropia v dávce 18 µg pomocí HandiHaleru. Při aplikaci Respimatem již nemá zvyšování dávky tiotropia na 20 µg ve srovnání s dávkou 5 µg nebo 10 µg aditivní klinický účinek, navíc tato dávka přináší větší systémovou expozici ve srovnání s dávkou 18 µg tiotropia aplikovaného HandiHalerem. Nejčastějším nežádoucím účinkem, typickým pro všechna anticholinergika, byla suchost v ústech, která je závislá na dávce a při podávání dávek pod 10 µg je velmi nízká. 25 Zcela recentně byly publikovány souhrnné výsledky dvou jednoročních multicentrických klinických studií kontrolovaných placebem, které si kladly za cíl prokázat dlouhodobou účinnost a bezpečnost léčby tiotropiem v dávce 5 µg a 10 µg podávaným Respimatem. 26 Čtyřmi primárními sledovanými parametry účinnosti léčby byly předbronchodilatační hodnota FEV 1, Mahlerův index tranzitorní dušnosti (TDI transition dyspnoea index), hodnota dotazníku kvality života Nemocnice sv. Jiří (SGRQ St George s Respiratory Questionnaire) a počet exacerbací na jednoho pacienta za rok. Do studií bylo zařazeno celkem pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN (stadium II III), kterým bylo podáváno pomocí Respimatu tiotropium 2 aplikace dávky 2,5 µg 1x denně (670 pacientů), nebo 2 aplikace dávky 5 µg 1x denně (667 pacientů), nebo placebo 2 dávky 1x denně (653 pacientů). Jako úlevová léčba byl podáván salbutamol aplikovaný s použitím MDI, ve studii byla povolena konkomitantní medikace IKS, teofyliny a mukolytiky. Léčba inhalačními β 2 -agonisty s dlouhodobým účinkem (LABA) v monoterapii nebo ve fixní kombinaci s IKS nebyla povolena. Výsledky studie prokázaly, že denní dávka tiotropia 5 µg nebo 10 µg přináší ve srovnání s placebem signifikantní zlepšení funkce plic (p < 0,0001) bez zaregistrování tachyfylaxe, kdy výsledná předbronchodilatační hodnota FEV 1 byla o 127 ml vyšší ve skupině pacientů léčených tiotropiem v dávce 5 µg denně, resp. o 150 ml vyšší ve skupině pacientů léčených tiotropiem v dávce 10 µg denně. Rovněž ostatní primární sledované parametry přinesly ve srovnání s placebem statisticky signifikantní zlepšení. Počet pacientů, kteří měli během roku 1 exacerbaci, byl v obou skupinách s aktivní léčbou ve srovnání s placebem signifikantně nižší (37,2 % pacientů ve skupině s tiotropiem 5 µg, 36,9 % pacientů ve skupině s tiotropiem 10 µg a 44,1 % pacientů v placebové skupině). Tato data jsou konzistentní s výsledky šestiměsíčních studií s tiotropiem podávaným v dávce 18 µg 1x denně s použitím HandiHaleru, v nichž mělo 1 exacerbaci 27,9 % aktivně léčených pacientů ve srovnání s 32,3 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. 27 Nejčastějším nežádoucím účinkem ve studii byla suchost v ústech a močové obtíže. Studie potvrdila, že incidence suchosti v ústech je na dávce závislá (vyskytovala se u 7,2 % pacientů léčených dávkou tiotropia 5 µg, resp. u 14,5 % pacientů léčených dávkou tiotropia 10 µg). Ve studii nebyl zaznamenán žádný případ dříve ojediněle popisované paradoxní bronchokonstrikce způsobené přídatnou konzervační látkou, kterou je v Respimatu benzalkonium chlorid. 26 Byl popsán vyšší výskyt anginy pectoris u obou léčebných dávek tiotropia ve srovnání s placebem (0,4 % u tiotropia 5 µg, 1,0 % u tiotropia 10 µg a 0,2 % v placebové větvi), což autoři studie vysvětlují vyšší pohybovou aktivitou léčených osob, u kterých došlo ke zlepšení funkce plic. 26 Rovněž v aktivně léčených ramenech studie byl popsán nesignifikantně vyšší výskyt fatálních příhod (2,4 % u tiotropia 5 µg, 2,7 % u tiotropia 10 µg a 1,6 % u placeba). Tento údaj je zkreslen nemožností vyhledat a přesně rozklíčovat všechna data předčasně zemřelých pacientů, což je problémem mnoha dlouhodobých klinických studií s CHOPN. Autoři studie uvádějí zajímavé srovnání mortality v ramenech studií s aktivní léčbou trvajících týdnů, do kterých bylo zařazeno 250 pacientů se středně těžkým až těžkým stadiem CHOPN. Pro tiotropium 5 µg je mortalita 1,79 %, pro inhibitor fosfodiesterázy-4 roflumilast 1,58 %, pro fixní kombinaci fluticason/salmeterol 1,63 %, pro salmeterol 1,90 %, pro fixní kombinaci budesonid/formoterol 1,97 %, pro salmeterol 2,128 %, pro budesonid 2,33 % a pro formoterol 5,10 %. 26 Zároveň však autoři studie plédují pro prospektivní metodologickou standardizaci mortalitních částí studií pacientů s CHOPN, aby mohla být získaná data validně srovnatelná. Souhrnná data ze dvou jednoročních studií potvrdila, že léčba tiotropiem aplikovaným cestou inhalačního systému Respimat v dávce 5 µg denně přináší pacientům s CHOPN optimální účinek i bezpečnost a že zvyšování dávky tiotropia v tomto systému není přínosné. 26 Proto byl léčivý přípravek Spiriva Respimat 2,5 µg mezinárodně zaregistrován a obvyklá denní terapeutická dávka byla stanovena na 5 µg, tj. 2 aplikace 1x denně. Používání Respimatu v reálné klinické praxi Nejprve bude nutné, aby se s inhalačním systémem Respimat, resp. se správnou inhalační technikou, dobře seznámili lékaři a zdravotní sestry, které v odborných pneumologických ambulancích spolupůsobí při edukaci pacientů ve správné inhalační technice. Přípravek Spiriva Respimat bude v České republice dodáván v balení, které bude obsahovat prázdný Respimat a zásobník se 60 dávkami léku, tj. při dávkování 2 vdechy (2 aplikace) denně je to dávka léku na 30 dní. První fází je vložení zásobníku do Respimatu, které má 3 kroky, další fází je příprava Respimatu k prvnímu použití, která má též 3 kroky, a poslední fází 2010;6(4):

8 nová léčiva/nové indikace je samotná inhalace z Respimatu, jež má rovněž 3 kroky. V prvním kroku samotné inhalace je nutno připravit dávku. Inhalátor se drží ve svislé poloze, dávka ze zásobníku se dostane mikropumpou do dávkovací komory pootočením dolního průhledného krytu Respimatu o 180, až se ozve cvaknutí (1. krok). Po otevření zeleného krytu náustku pacient pomalu zhluboka vydechne, vloží náustek mezi rty, které pevně sevře, ale tak, aby nebyl zakryt vzduchový ventil, a během pomalého a hlubokého nádechu stiskne tlačítko uvolňující dávku a pokračuje v nádechu; pak je doporučeno zadržet dech na 10 s (krok 2 + 3). V 60dávkovém balení Spiriva Respimat SMI je jezdec indikátoru pro prvních 46 dávek v zeleném poli, pro posledních 14 dávek je v červeném poli a po vypotřebování všech dávek je činnost SMI automaticky uzamknuta. Před prvním použitím Respimatu je po vložení zásobníku dávek doporučeno provést tři aplikace dávky léku do vzduchu, což podle výrobce neovlivní celkový počet dostupných dávek. Není-li inhalační systém Respimat používán dále než 7 dní, je nutno provést aplikaci jedné dávky do vzduchu. Pokud nebyl inhalační systém používán déle než 21 dní, doporučují se provést tři cvičné dávky do vzduchu, aby byla vidět pomalu se pohybující mlžina. Nejpozději po třech měsících od vložení zásobníku do Respimatu je třeba jej přestat používat a znehodnotit, i kdyby nebyly dávky v zásobníku zcela spotřebovány. Z toho je patrné, že samotná inhalace z Respimatu není složitá, ale v kombinaci s jeho opakovanou primací bude nutná opakovaná edukace jak zdravotníků, tak i pacientů a osob, které se o pacienty starají. Závěr Inhalační způsob podávání léků pro dlouhodobou i úlevovou léčbu CHOPN a astmatu je účinný a bezpečný, avšak náročný na vhodný výběr inhalačního systému, na nácvik správné inhalační techniky a na její monitorování. O efektivitě inhalační léčby rozhoduje každý článek řetězu, neboť řetěz je tak silný, jak silný je jeho nejslabší článek. Ideální řetěz inhalační léčby tvoří: správná diagnóza správný výběr léku správný výběr inhalačního systému správná inhalační technika správné monitorování správná a kontinuální edukace. 4 Nový inhalační systém Respimat SMI, který bude brzy uveden na český trh, bude určen pro aplikaci tiotropia, což je zatím jediné inhalační anticholinergikum s dlouhodobým účinkem (LAMA long-acting muscarinic antagonist) u nás dostupné. Tiotropium je v současné době považováno za lék 1. volby při léčbě středně těžké CHOPN (stadium II). 24,28 Multidávkový rezervoárový inhalační systém Respimat SMI produkuje jemnou, pomalu se pohybující mlžinu léku, který má nízkou orofaryngeální a vysokou plicní depozici, což umožňuje výrazně snížit denní terapeutickou dávku tiotropia na 5 µg, a tím snížit i jeho systémovou expozici, což vede k větší bezpečnosti léčby. Respimat SMI je pro pacienty příjemně robustní, má počitadlo dávek s bezpochybnou informací o vypotřebování všech dávek léku, a navíc je ekologicky inertní. Spiriva Respimat 2,5 µg pozitivně obohatí portfolio léků určených k dlouhodobé léčbě CHOPN i v České republice. Literatura 1 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. NHLBI/WHO, Publication No Revised 2009, dostupné na 2 GINA Workshop Report Revised Dostupné na 3 Feketeová E, Kašák V, Pohunek P, et al. Inhalační systémy. Mediforum, Maxdorf: Praha, Kašák V. Nové inhalační systémy užívané v léčbě chronických nemocí dýchacího ústrojí s obstrukcí dýchacích cest. Remedia 2007;17: Molina MJ, Rolland FS. Stratospheric sink for chlorofluoromethanes: chlorine atom-catalyzed destruction of ozone. Nature 1974;249: Viena convention for protection of the ozone layer. Montreal protocol on substance that deplete the ozone layer. IN: United Nations, Alexander DJ. Safety of propellents. J Aerosol Med 1995; 8(Suppl 1):S Genderton D, Lewis D, Davies R, at al. Modulite: a means of designing the aerosols generated by pressurized metered dose inhalers. Respir Med 2002;96(Suppl D):S Kašák V, Feketeová E, Špičák V. Analýza chybovosti v užívání inhalačních systémů v léčbě astmatu. Alergie 2004;6 (Suppl 1): Kašák V, Feketeová E, Macháčková M, et al. Analýza průzkumu chybovosti v užívání inhalačních systémů k aplikaci kontrolujících antiastmatik v léčbě pacientů s perzistujícím astmatem. Alergie 2008;9(Suppl 1): Virchow JC, Crompton GK, Dal Negro R, et al. Importance of inhaler device in the management of airway disease. Respir Med 2008;102: Vecellio E. The mesh nebuliser: a recent technical innovation for aerosol delivery. Breathe 2006;3: Brown PH, Ning AC, Greening AP, et al. Peak inspiratory flow through Turbuhaler in acute asthma. Eur Respir J 1995; 8: Engel T, Heinig JH, Madsen F, et al. Peak inspiratory flow and inspiratory vital capacity of patients with asthma measured with and without a new dry-powder inhaler device (Turbuhaler). Eur Respir J 1990;3: Pavkov R, Singh D, Reitfeld I, et al. Concept1 (a new single dose dry powder inhaler) Peak inspiratory flow rate study with COPD patients. RDD 2008;3: Kamin WES, Genz T, Roeder M, et al. Mass output and particle size distribution of glucocorticosteroids emitted from different inhalation devices depending on various inspiratory parameters. J Aerosol Med 2002;15:1: Olséni L, Palmer J, Wollmer O. Quantitative evaluation of aerosol deposition pattern in the lung in patients with chronic bronchitis. Physiol Meas 1994;15: Newman S. Use of gamma scintigraphy to evaluate the performance of new inhalers. Aerosol Med 1999;12 (Suppl 1):S Pavia D, Moonen D. Preliminary data from phase II studies with Respimat, a propellant-free soft mist inhaler. J Aerosol Med 1999;12 (Suppl. 1):S Hochrainer D, Hölz H, Kreher C, et al. Comparison of the aerosol velocity and spray duration of Respimat Soft Mist Inhaler and pressurized metered dose inhalers. J Aerosol Med 2005;18: Kunkel G, Megnussen H, Bergmann KC, et al. Respimat (a new soft mist inhaler) delivering fenoterol plus ipratropium bromide provides equivalent bronchodilatation at half the cumulative dose compared with conventional metered dose inhaler in asthmatic patients. Respiration 2000;67: Goldberg J, Freund E, Beckers B, et al. Improved delivery of fenoterol plus ipratropium bromide using Respimat compared with a conventional metered dose inhaler. Eur Respir J 2001;17: Hodder RV, Schurmann W, Moroni P, et al. Patients with chronic obstructive lung disease prefer Respimat SMI to PMDI. Chest 2004;126(Suppl):Abstr S Kašák V. Postavení tiotropia v léčbě chronické obstrukční plicní nemoci. Farmakoterapie 2008;4: Caillaud D, Le Merre C, Aguilaninu B, et al. A dose-ranging study of tiotropium delivered via Respimat Soft Mist Inhaler or Handihaler in COPD patients. Int J COPD 2007;2: Bateman E, Singh D, Smith D. Efficacy and safety of tiotropium Respimat SMI in COPD in two 1-year randomized studies. Int J COPD 2010;5: Neiwoehner DE, Rice K, Cote C, et al. Prevention of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease with tiotropium, a once-daily inhaled anticholinergic bronchodilatator. Ann Intern Med 2005;143: Troosters T, Celli B, Lysting T, et al. Tiotropium as a first maintenance drug in COPD: secondary analysis of the UPLIFT trial. Eur Respir J 2010;36: