COLORECTAL N E W S POSTAVENÍ ANTI-EGFR TERAPIE V LÉČBĚ PRAVOSTRANNÉHO MCRC MOŽNOSTI LÉČBY POKROČILÉHO KOLOREKTÁLNÍHO CA ZA HRANICÍ TŘETÍ LINIE. 6 str.

Transkript

1 CZECH EDITION ISSN C O L O R E C T A L N E W S - Č A S O P I S P R O O D B O R N Í K Y V E Z D R A V O T N I C T V Í COLORECTAL ROČNÍK 8 ČÍSLO 1 KVĚTEN 2019 N E W S POSTAVENÍ ANTI-EGFR TERAPIE V LÉČBĚ PRAVOSTRANNÉHO MCRC 6 str. MOŽNOSTI LÉČBY POKROČILÉHO KOLOREKTÁLNÍHO CA ZA HRANICÍ TŘETÍ LINIE 14 str.

2

3 EDITORIAL Léčba metastatického kolorektálního karcinomu v roce 2019 Kolorektální karcinom (CRC) je v Evropě druhou a celosvětově třetí nejčastěji diagnostikovanou malignitou a druhou nejčastější příčinou úmrtí na nádorové onemocnění. Státy střední a západní Evropy vykazují dlouhodobě v celosvětovém porovnání nejvyšší hodnoty incidence i mortality u tohoto onemocnění, nejvíce zatíženy jsou populace Maďarska, Slovenska a Norska. Česká republika je v evropském měřítku aktuálně na 15. místě v pořadí incidence CRC (GLOBOCAN 2018), přičemž ještě v roce 2008 byla na místě pátém. Mohlo by se tedy zdát, že nových případů ubývá, při pohledu na křivky na je však zřejmé, že incidence od začátku 21. století spíše stagnuje. Pokles incidence lze pozorovat až od roku 2015, rovněž mortalita vykazuje v posledních cca 10 letech kontinuální pokles. Necelá čtvrtina pacientů je diagnostikována již primárně v diseminovaném stadiu, u dalších % pacientů se metastázy objeví metachronně. Právě diseminované onemocnění je nejčastější příčinou úmrtí našich pacientů, proto je vývoj v této oblasti klíčový. Když jsem před cca 16 lety nastupoval na onkologii, byly irinotekan a oxaliplatina poměrně nákladnými léky, které na řadě míst naší republiky podléhaly schválení pojišťovnou. Přidání jednoho z těchto dvou cytostatik k režimu na bázi 5-fluorouracilu navýšilo medián celkového přežití (mos) z původních cca měsíců (při režimu s FU/FA) na cca měsíců (při použití režimu FOLFOX nebo FOLFIRI), rovněž četnost léčebných odpovědí (ORR) a čas do progrese onemocnění (PFS) byly výrazně zlepšeny. Současně bylo potvrzeno, že sekvence FOLFOX FOLFIRI nebo FOLFIRI FOLFOX léčebné výsledky neovlivňuje. Kromě v praxi spíše výjimečného použití tripletu FOLFOXIRI však od té doby k dalšímu zásadnímu MUDr. Radim Němeček, Ph.D. pokroku v oblasti chemoterapie, která je považována za základní stavební kámen léčby mcrc, nedošlo. Jak si tedy vysvětlit fakt, že medián přežití pacientů s mcrc (schopných intenzivní léčby) se v současné době pohybuje v rozmezí měsíců a ve vybraných případech (metastázy omezené na játra, wt-ras/braf populace, pacienti s levostrannými primárními nádory) dokonce atakuje hranici 40 měsíců? Důvodem není ani neselektivní přidání cílené biologické léčby zaměřené proti receptoru EGFR nebo proti růstovému faktoru VEGF, ani zlepšení chirurgické léčby metastáz a/nebo použití lokálních ablativních technik. Hlavní příčinou výrazného zlepšení celkového přežití pacientů s mcrc je spíše individualizace neboli personalizace léčby, založená na detailnějším poznání patogeneze tohoto onemocnění, identifikaci klíčových prediktivních a prognostických biomarkerů a stratifikaci pacientů do konkrétních terapeutických skupin dle těchto markerů. Spolu s karcinomem prsu a plicními nádory se tak kolorektální karcinom stal jedním z průkopníků tzv. personalizované medicíny založené na důkazech. Identifikace mutací onkogenu KRAS a NRAS pomohla vyselektovat populaci pacientů reagujících výrazně lépe na anti-egfr terapii, vyšetření 3

4 EDITORIAL mutace onkogenu BRAF zase umožnilo identifikovat pacienty s výrazně horší prognózou (a velmi pravděpodobně i horší odpovědí na anti-egfr terapii), u kterých je zapotřebí intenzivní léčba již v první linii, neboť existuje reálné riziko, že velká část z nich se další linie léčby již nedočká. Byla nalezena řada dalších prediktivních biomarkerů (mutace PIK3CA, PTEN, hladina exprese mrna pro ligandy epiregulin a amphiregulin, amplifikace genu EGFR a další), které pomáhají léčbu ještě lépe zacílit, prozatím však nejsou dostatečně validovány, a tudíž nepronikly do použití v běžné klinické praxi. Již od osmdesátých let minulého století se v literatuře objevovaly informace o horší prognóze pacientů s pravostrannými nádory (PN) oproti pacientům s nádory levostrannými (LN). Výrazného pokroku v této oblasti však bylo dosaženo až sekundární analýzou lokalizace primárního nádoru (LPN) velkých srovnávacích studií CALGB/SWOG a FIRE-3, která byla poprvé prezentována na ASCO Tato analýza ukázala na možný prediktivní efekt LPN na efektivitu anti-egfr terapie. Následná metaanalýza výsledků šesti randomizovaných srovnávacích klinických studií s cetuximabem, panitumumabem a bevacizumabem, prezentovaná na speciálním sympoziu v rámci ESMO 2016, potvrdila jak prognostický, tak prediktivní efekt LPN ve vztahu k anti-egfr terapii. Přestože se jednalo o retrospektivní, předem neplánované analýzy, konzistence výsledků napříč rozsáhlými skupinami pacientů byla naprosto odzbrojující. Fulltext práce byl publikován v roce 2017 a potvrzen v tomtéž roce další nezávislou metaanalýzou s identickými výsledky, což vedlo k ukotvení prognostického i prediktivního významu LPN v uznávaných mezinárodních guidelines. Jak ESMO Pan-Asian Guidelines (z roku 2017), tak i poslední verze NCCN Guidelines (z roku 2019) jednoznačně preferují podání anti-egfr terapie v první linii léčby pacientů s wt-ras/wt-braf levostranným mcrc a doporučují zvážení aplikace cetuximabu či panitumumabu i u nádorů pravostranných, u kterých je cílem dosažení rychlé cytoredukce (neboť i zde léčba anti-egfr funguje lépe). Přes všeobecně uznávaný koncept kontinuální léčby mcrc (Continuum of Care) zůstává však nadále nejasná optimální terapeutická sekvence. S narůstajícím počtem terapeutických linií dramaticky klesá podíl léčených pacientů a volba optimálního režimu pro první linii léčby mcrc je tudíž poměrně zásadním terapeutickým rozhodnutím. Protože sekvence FOLFOX FOLFIRI nebo FOLFIRI FOLFOX výsledky neovlivňuje, je důležité správně zvolit především léčbu cílenou. U cca 50 % pacientů s mutací onkogenu RAS nebo BRAF je volba cílené léčby v první linii jasná. I u zbývající poloviny pacientů bez těchto mutací však značná část onkologů stále ještě volí do první linie léčbu anti-vegf, což je považováno (zejména u levostranných pacientů) za neoptimální postup. Určitá data pro správnou volbu sekvence cílené léčby nám poskytují studie preklinické, které ukazují, že zatímco anti-vegf terapie omezuje nádorový růst nepřímo prostřednictvím blokády vaskularizace, a je proto efektivnější v léčbě menších, aktivně rostoucích nádorů, anti-egfr terapie působí přímo na proliferující nádorové buňky a působí výraznější cytoredukci. Při použití anti-egfr terapie v první linii navíc zůstává citlivost k následné anti-vegf léčbě zachována, což v opačném případě neplatí. Metaanalýzy komparativních studií s cílenou léčbou potvrdily, že v kombinaci s chemoterapií vede podání cetuximabu v první linii léčby (u pacientů s levostranným wt-ras mcrc) k výraznějšímu prodloužení OS než podání bevacizumabu, a upevnily tak superioritu sekvence cetuximab bevacizumab oproti sekvenci opačné. Otázkou dále zůstává vhodný režim do následných terapeutických linií. Poslední dobou přibývají zprávy o efektivitě rechallenge anti-egfr terapie, tedy znovupodání cetuximabu u pacientů již cetuximabem předléčených (např. studie CRICKET a další). Dle dostupných dat dochází u těchto pacientů v průběhu druhé linie léčby k významnému úbytku cetuximab rezistentních buněčných klonů (které lze identifikovat vyšetřením mutace RAS nebo BRAF metodou tekuté biopsie) a opětovnému pomnožení klonů cetuximab senzitivních (s absencí výše uvedených mutací), a to s poločasem cca 4 5 měsíců od ukončení předchozí anti-egfr terapie (což více méně odpovídá mediánu PFS ve druhé linii léčby mcrc). Při následné progresi je již mutace RAS nebo BRAF detekovatelná u méně než 30 % nádorových buněk, což dává předpoklad ke znovupodání anti-egfr terapie ve třetí linii léčby mcrc. Dle publikovaných studií fáze II je popisován ORR u rechallenge v rozmezí % (Santini 2012, Liu 2015, Rossini 2017). Zdá se, že vhodným nástrojem k posouzení senzitivity či rezistence nádoru ke znovupodání cetuximabu může být reevaluace mutačního stavu genů RAS/BRAF právě již zmiňovanou metodou tekuté biopsie, která je neintervenční, rychlá a v současné době již velmi spolehlivá. Za další pokrok v individualizaci léčby mcrc lze považovat identifikaci podskupiny pacientů profitujících z podání imunoterapie checkpoint inhibitory (nivolumab, pembroli- 4

5 EDITORIAL zumab, ipilimumab). Evidence podporující tuto léčbu u pacientů s MSI-H (cca 5 % všech mcrc) se neustále rozšiřuje a výsledky jsou více než dobré (ORR % a výrazné prodloužení mos). V současnosti se výzkum soustředí na možnosti rozšíření této léčby i pro pacienty s mikrosatelitní stabilitou (MSS). Nezbývá než věřit, že naději na výborné léčebné výsledky imunoterapie u indikovaných pacientů pochopí i pracovníci zdravotních pojišťoven a tuto nákladnou, ale vysoce efektivní léčbu našim pacientům v dohledné době umožní. Těchto i dalších zajímavých témat se na následujících stránkách pokusili dotknout kolegové z neurčitě definované skupiny tzv. mladých onkologů. Mladým (nejen onkologem) totiž dle mého názoru může být každý, kdo se mladým cítí, a proto nepovažuji za dobré tuto skupinu jakkoliv věkově definovat či limitovat. Mně jako stárnoucímu a vlasy ztrácejícímu předsedovi Klubu mladých onkologů připadla čest napsat tento úvodník, čehož si velmi vážím. Věřím tedy, že zvídavého čtenáře předchozí i následující řádky obohatí a přinesou mu zajímavé a užitečné informace, které využije nejen ve své klinické praxi. MUDr. Radim Němeček, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče MOÚ a LF MU, Brno nemecek@mou.cz PŘEDPLAŤTE SI ČASOPIS News Chcete vědět o všem, co se děje na poli diagnostiky a léčby rakoviny střev? Na stránkách časopisu News naleznete novinky z oboru, zprávy z kongresů, odborné články i zajímavé kazuistiky. Časopis vychází 2x ročně. Zájemci o předplatné časopisu, objednávejte na adrese: We Make Media, s. r. o., Italská 1583/24, Praha 2, Tel.: , info@wemakemedia.cz Cena 4 čísel pro jednotlivce je 240 Kč, pro firmy a instituce 440 Kč včetně poštovného a DPH. 5

6 Postavení anti-egfr terapie v léčbě pravostranného mcrc Marián Liberko Radioterapeutická a onkologická klinika FNKV a 3. LF UK, Praha Úvod Kolorektální karcinom je druhá nejčastější příčina úmrtí na onkologické onemocnění po karcinomu plic. V léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (mcrc) se uplatňuje multidisciplinární přístup. Systémová léčba představuje důležitou část tohoto přístupu a je zastoupena chemoterapií v kombinaci s cílenou, tzv. biologickou terapií. Indikace cílené léčby, zvláště při zvažování anti-egfr monoklonálních protilátek, vyžaduje znalost statutu RAS a BRAF onkogenu (1, 2, 3), které mají prognostický a prediktivní význam. V posledních letech se ale na základě metaanalýz a subanalýz řady studií ukazuje, že mezi prognostické a prediktivní faktory se kromě klasických (RAS, BRAF) uplatňuje i lokalizace primárního nádoru tlustého střeva pravostranné vs. levostranné nádory. Mezi pravostranné nádory se zahrnují nádory céka, colon ascendens a proximálních dvou třetin colon transversum, levostranné nádory zahrnují nádory v oblasti distální třetiny colon transversum, lienální flexury, colon descendens, colon sigmoideum a nádory rekta. Pro zjednodušení situace je v klinické praxi uváděna jako arbitrární hranice oblast lienální flexury. Pravostranný vs. levostranný mcrc Metastatický kolorektální karcinom je geneticky heterogenní onemocnění. Pacienti s metastatickým kolorektálním karcinomem a pravostranným primárním nádorem mají kratší celkové přežívání ve srovnání s pacienty s metastatickým kolorektálním karcinomem a levostranným primárním nádorem. Je řada teorií vysvětlujících tyto odlišnosti mezi pravostrannými a levostrannými nádory. Pravý a levý tračník již v období embryogeneze vycházejí z různých struktur (midgut a hindgut) a mají odlišné cévní zásobení (arteria mesenterica superior a arteria mesenterica inferior). Dále jsou známy odlišnosti v mutačních profilech v různých částech tračníku. Pravostranné nádory jsou častější u žen, jsou častěji diploidní, vykazují častější výskyt BRAF, RAS a PIK3CA mutací a mikrosatelitové instability. Jsou CIMP-high a uplatňuje se u nich MAPK signalizace, mají častěji mucinózní histologii (4, 5, 6). Levostranné nádory jsou v populaci podstatně častější. Vyšší výskyt je u mužů, jsou častěji asociovány s chromozomální instabilitou a častějším výskytem TP53 a APC mutací a HER2 amplifikací (7, 8). Tyto tzv. mutační profily se kontinuálně mění v průběhu tračníku. Současné dělení na pravý a levý tračník s hranicí v oblasti lienální flexury je z tohoto pohledu tedy spíše arbitrární (9). Zásadní význam na odlišnostech v prognóze a odpovědi na podanou systémovou léčbu (chemoterapie, imunoterapie, anti-egfr, anti-vegf preparáty) má i mikrobiom pacienta. Specifické kmeny bakterií jako Fusobacterium nucleatum, Bacteroides fragilis a Streptococcus gallolyticus mají význam v karcinogenezi kolorektálního karcinomu a jejich zastoupení se liší v různých částech tračníku (10). Je potřeba dalšího výzkumu k potvrzení, zda tyto nebo i jiné bakteriální kmeny, které jsou odlišné v různých částech tračníku, mohou vést ke vzniku kolorektálního karcinomu s větší či menší senzitivitou na anti-egfr preparáty. Anti-EGFR vs. anti-vegf terapie u pravostranného mcrc V roce 2016 byly na konferencích ESMO a ASCO prezentovány výsledky retrospektivních analýz hodnotících prediktivní a prognostický význam lokalizace primárního nádoru na PFS (doba do progrese onemocnění), OS (celkové přežití) a ORR (celková četnost léčebných odpovědí), které prokázaly významné rozdíly v těchto parametrech v závislosti na lokalizaci primárního nádoru. Obecně lze říci, že pravostranné nádory mají horší prognózu proti nádorům levostranným. Ještě více byl tento rozdíl vyjádřen při aplikaci anti-egfr terapie pacientům s wt-ras mcrc při porovnání pravostranných a levostranných nádorů. Prediktivní význam lokalizace primárního nádoru potvrzují retrospektivní analýzy provedených klinických studií. Ve studii PEAK měli pacienti léčení panitumumabem v kombinaci s režimem mfolfox6 lepší výsledky v mediánu PFS (14,6 vs. 11,5 měsíce, p = 0,07), mediánu OS (43,4 vs. 32,0 měsíce, 6

7 p = 0,31) při levostranné lokalizaci nádoru. Kombinace bevacizumab plus mfolfox6 prodlužovala medián PFS (12,6 vs. 8,7 měsíce, p = 0,91) a medián OS (21,04 vs. 17,4 měsíce, p = 0,32) více u pacientů s pravostrannými nádory ve srovnání s pacienty léčenými kombinací panitumumabu a mfolfox6 (11). Ve studii FIRE-3 měli pacienti léčení cetuximabem a FOLFIRI signifikantní benefit s ohledem na OS vůči pacientům léčeným bevacizumabem a FOLFIRI u levostranných nádorů, zatímco žádný rozdíl nebyl pozorován mezi dvěma rameny studie u pravostranných nádorů (11). Monoklonální protilátky cetuximab a bevacizumab vykazovaly různou účinnost dle lokalizace nádoru i ve studii CALGB Cetuximab dosahoval lepších výsledků u pacientů s levostrannými nádory, bevacizumab u pacientů s pravostrannými nádory (11). Prediktivní význam early tumour shrinkage (ETS) a depth of response (DpR) u pravostranného mcrc při terapii anti-egfr preparáty Z výše uvedeného by mohlo vyplývat, že anti-egfr preparáty nemají své místo v léčbě pacientů s pravostrannou lokalizací nádoru. V současné době jsou ale k dispozici subanalýzy studií FIRE-3 a PEAK hodnotící prediktivní význam ETS (časná nádorová regrese) dle lokalizace primárního nádoru. Ve studii FIRE-3 u pacientů s pravostrannými nádory, kteří dosáhli ETS, mělo přidání cetuximabu k FOLFIRI podobnou léčebnou účinnost ve srovnání s bevacizumabem a FOLFIRI (OS: 27,9 vs. 23,2 měsíce, p = 0,90; PFS: 7,8 vs. 13,4 měsíce, p = 0,14). U pacientů s pravostrannými nádory, kteří nedosáhli ETS, byly pozorovány výrazně horší léčebné výsledky v rameni s cetuximabem ve srovnání s ramenem s bevacizumabem (OS: 11,7 vs. 15,9 měsíce, p = 0,09; PFS: 2,8 vs. 5,2 měsíce, p = 0,13) (12). Ve studii PEAK větší část pacientů dosáhla ETS a DpR (hloubka nádorové odpovědi) s panitumumabem než s bevacizumabem bez ohledu na primární lokalizaci nádoru (13). V této studii měli pa cienti s pravostranným nádorem, kteří dosáhli ETS, podobný medián OS při léčbě panitumumabem jako pacienti léčení bevacizumabem (OS: 24,6 vs. 26,2 měsíce pro panitumumab a bevacizumab) (13). Při subanalýze studií JACCRO CC-05/06 nebyl prokázán statisticky signifikantní rozdíl v ORR mezi skupinou pacientů s pravostrannými a levostrannými nádory léčených chemoterapií v kombinaci s cetuximabem (p = 0,12). ETS se rovněž mezi těmito dvěma skupinami nelišilo (p = 0,76) (14). Další podobné výsledky byly recentně publikovány při retrospektivní analýze devíti randomizovaných klinických studií (15). ORR pro anti-egfr preparáty byl signifikantně lepší oproti chemoterapii samotné nebo v kombinaci s bevacizumabem u levostranných nádorů (ORR = 2,19, p < 0,0001). Nicméně i u pravostranných nádorů anti-egfr terapie stejně signifikantně zlepšovala ORR vůči chemoterapii samotné (ORR = 1,75, p = 0,03) a ORR numericky favorizovala anti-egfr terapii ve srovnání s léčbou anti-vegf (OR = 1,281, p = 0,335). Data pro ETS a DpR ze dvou randomizovaných klinických studií rovněž favorizovala anti-egfr terapii nezávisle na lokalizaci primárního nádoru. Navíc u pravostranných nádorů měli pacienti, kteří dosáhli ETS, srovnatelné PFS a OS bez ohledu na rameno léčby (anti-egfr vs. anti-vegf) (15). Existují tedy důkazy, že i pacienti s pravostrannou lokalizací primárního nádoru mohou mít benefit z anti-egfr terapie v případě, že dosáhnou ETS. Pro pacienty s pravostrannými nádory bez mutace RAS či BRAF, kteří jsou indikováni multidisciplinárním týmem ke konverzní terapii, by tedy měla být anti-egfr terapie preferována. Její výhodou je rychlý nástup klinického účinku, potřeba menšího počtu cyklů chemoterapie a tím i menšího rizika poškození jaterního parenchymu chemoterapií. Další indikaci anti-egfr terapie představuje metastatické onemocnění s hrozící viscerální krizí s nutností rychlého zmenšení nálože metastáz a ústupu klinické symptomatologie. U pacientů s pravostrannými nádory je však třeba dalších studií, které by pomohly identifikovat konkrétní biomarkery predikující benefit při podání anti-egfr terapie. Pilotní data už máme k dispozici i v této oblasti (16). Shrnutí Postavení anti-egfr terapie v léčbě pravostranného metastatického kolorektálního karcinomu lze v současné době hodnotit pouze na základě retrospektivních analýz provedených klinických studií. Prospektivní data nejsou v současné době k dispozici. Jednoznačné je postavení anti-egfr terapie v léčbě levostranných nádorů s wt-ras. U pravostranných nádorů je role anti-egfr v současnosti méně jasná. Máme však k dispozici data, která prokazují, že existuje část pacientů profitujících z podání anti-egfr terapie i při pravostranné lokalizaci. Jedná se zejména o skupinu pacientů, u kterých je zvažována konverzní léčba jaterních metastáz. Důvodem je vyšší ORR těchto preparátů a rychlejší nástup klinického efektu (ETS). Další skupinou pacientů s pravostrannými nádory vhodnými k anti-egfr terapii mohou být pacienti s masivním metastatickým postižením a s klinickou symptomatologií, která vyžaduje právě rychlou léčebnou odpověď. Klinickou účinnost anti-egfr preparátů u pravostranných nádorů lze dále ovlivnit i volbou vhodné sekvence s preparáty anti-vegf. Nové poznatky 7

8 a indikace k zařazení anti-egfr terapie do léčby této skupiny pacientů může přinést i podrobnější molekulárně biologická charakterizace pravostranných nádorů s cílem identifikace biomarkerů predikujících citlivost nebo rezistenci pravostranných nádorů k podávané anti-egfr léčbě. MUDr. Marián Liberko Radioterapeutická a onkologická klinika FNKV a 3. LF UK, Praha marian.liberko@fnkv.cz Literatura 1. VAN CUTSEM E, KÖHNE CH, HITRE E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009 Apr 2; 360(14): p DOUILLARD JY, OLINER KS, SIENA S, et al. Panitumumab-FOLFOX4 treatment and RAS mutations in colorectal cancer. N Engl J Med 2013 Sep 12; 369(11): p DI NICOLANTONIO F, MARTINI M, MOLINARI F, et al. Wild-type BRAF is required for response to panitumumab or cetuximab in metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2008 Dec 10; 26(35): p Epub 2008 Nov GUINNEY J, DIENSTMANN R, WANG X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med 2015 Nov; 21(11): p Epub 2015 Oct KIM SE, PAIK HY, YOON H, et al. Sex- and gender-specific disparities in colorectal cancer risk. World J Gastroenterol 2015 May 7; 21(17): p YAMAUCHI M, MORIKAWA T, KUCHIBA A, et al. Assessment of colorectal cancer molecular features along bowel subsites challenges the conception of distinct dichotomy of proximal versus distal colorectum. Gut 2012 Jun; 61(6): p Epub 2012 Mar LOUPAKIS F, YANG D, YAU L, et al. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2015 Feb 24; 107(3). pii: dju427, Print 2015 Mar. 8. LAURENT-PUIG P, GRISONI ML, HEINEMANN V, et al. Validation of mir-31-3p Expression to Predict Cetuximab Efficacy When Used as First-Line Treatment in RAS Wild-Type Metastatic Cancer. Clin Cancer Res 2019 Jan 1; 25(1): p , Epub 2018 Aug LOREE JM, PEREIRA AAL, LAM M, et al. Classifying Cancer by Tumor Location Rather than Sidedness Highlights a Continuum in Mutation Profiles and Consensus Molecular Subtypes. Clin Cancer Res 2018 Mar 1; 24(5): p , Epub 2017 Nov SEARS CL, GARRETT WS. Microbes, microbiota, and colon cancer. Cell Host Microbe 2014 Mar 12; 15(3): p ARNOLD D, LUEZA B, DOUILLARD JY, et al. Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials. Ann Oncol 2017 Aug 1; 28(8): p JULIAN WALTER HOLCH, SEBASTIAN STINTZING, SWANTJE HELD, et al. Right-sided colorectal cancer (RC): Response to first-line chemotherapy in FIRE-3 (AIO KRK-0306) with focus on early tumor shrinkage (ETS) and depth of response (DpR). Journal of Clinical Oncology 2017; 35(15): suppl, p PEETERS M, PRICE T, TAIEB J, et al. Relationships between tumour response and primary tumour location, and predictors of long-term survival, in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer receiving first-line panitumumab therapy: retrospective analyses of the PRIME and PEAK clinical trials. Br J Cancer 2018 Aug; 119(3): p , Epub 2018 Jul SUNAKAWA Y, ICHIKAWA W, TSUJI A, et al. Prognostic Impact of Primary Tumor Location on Clinical Outcomes of Metastatic Cancer Treated With Cetuximab Plus Oxaliplatin-Based Chemotherapy: A Subgroup Analysis of the JACCRO CC-05/06 Trials. Clin Cancer 2017 Sep; 16(3): p. e171 e180, Epub 2016 Oct CHEN D, ZHANG X, GAO G, et al. Should anti-egfr mabs be discontinued for conversion surgery in untreated right-sided metastatic colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis. World J Surg Oncol 2018 Oct 8; 16(1): 200 p. 16. LIÈVRE A, OUINE B, CANET J, et al. Protein biomarkers predictive for response to anti-egfr treatment in RAS wild-type metastatic colorectal carcinoma. Br J Cancer 2017 Dec 5; 117(12): p doi: /bjc , Epub 2017 Oct 12. 8

9 Sekvence léčby anti-egfr vs. anti-vegf u pacientů s mcrc Michal Eid 1, Lumír Kunovský 2, 3 1 Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno 2 Interní gastroenterologická klinika FN Brno 3 Chirurgická klinika FN Brno Souhrn Kolorektální karcinom je jednou z nejčastějších malignit. Incidence v České republice je jednou z nejvyšších. Léčba metastatického onemocnění se vyvíjela v průběhu posledních desetiletí poměrně výrazně a nyní může zajistit dlouhodobé přežívání přesahující 30 měsíců. Kromě chemoterapie se uplatňuje i biologická léčba anti-vegf a anti-egfr protilátkami. Nezbytnou znalostí k jejich indikaci je mutační stav KRAS a NRAS, dále je vhodné testovat i mutace BRAF. Porovnáním účinku obou skupin protilátek v 1. linii léčby pro metastatické onemocnění se zabývaly studie FIRE-3, PEAK a CALGB/SWOG Dnes máme již spoustu důkazů o tom, že mezi pravostrannou a levostrannou lokalizací primárního nádoru jsou značné rozdíly, které jsou dány mimo jiné i rozdílným embryonálním původem. Pravostranná lokalizace je spojena s horší prognózou. Rozdíly jsou zřejmé i v efektu anti-vegf a anti-egfr protilátek. Tyto poznatky se již začínají ukotvovat i v mezinárodních doporučeních. Optimální sekvence biologické léčby pro první dvě linie zatím zůstává neurčena. Někteří autoři poukazují na negativní interakce jednotlivých typů protilátek. Máme k dispozici výsledky četných analýz včetně dat z českého registru CORECT, které prokázaly, že rozdíl mezi sekvencemi pro OS není. Úvod Kolorektální karcinom je jednou z nejčastějších malignit ve vyspělých zemích. Celosvětově je diagnostikováno přibližně 1,85 milionu nových případů za rok a u 880 tisíc pacientů je každým rokem toto onemocnění příčinou úmrtí. V České republice je ročně diagnostikováno kolem 8000 nových případů a přibližně 4000 pacientů každoročně na toto onemocnění umírá. Česká populace, především muži, patří v mezinárodním měřítku mezi nadprůměrně zatížené tímto onemocněním. Dle analýz z databáze GLOBOCAN 2018 Česká republika aktuálně vykazuje 23. nejvyšší incidenci ve světě a 15. nejvyšší hodnotu incidence v Evropě, přičemž nejvíce zatížené jsou populace Maďarska, Slovenska a Norska. Kumulativní riziko vzniku karcinomu kolorekta do 75 let věku je v Evropě 3,56 % (4,47 % u mužů, 2,80 % u žen) (1). Iniciálně je 22 % pacientů s diseminovanou chorobou, dalších téměř 50 % pacientů zprogreduje do stadia IV ze stadií časnějších (2). Mutace v genu RAS je u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem (mcrc) přítomna až v 50 % případů (3). Účinná léčba metastatického onemocnění zajišťuje u velké části pacientů dlouhodobou stabilizaci a v dnešní době již můžeme mluvit o chronickém onemocnění s mediánem přežívání přesahujícím 30 měsíců. Kromě chemoterapie je používána i biologická léčba. U pacientů s nemutovaným onkogenem RAS (wt-ras) máme dnes k dispozici anti-egfr monoklonální protilátky cetuximab a panitumumab. V opačném případě (mut-ras) je tato léčba kontraindikována a lze využít anti-vegf protilátku bevacizumab. Vyšetření KRAS i NRAS je tedy nezbytnou podmínkou k indikaci této léčby. Negativním prognostickým faktorem je pak mutace onkogenu BRAF. Jaká je optimální sekvence biologické léčby, není doposud přesně známo. Dosud známé analýzy studií nejsou v tomto ohledu konzistentní. Analýzy studií Důkaz o efektu biologické léčby v kombinaci s chemoterapií vychází z řady klinických randomizovaných studií. Z těch nejdůležitějších, porovnávající efekt anti-egfr a anti-vegf protilátek v první linii paliativní léčby u pacientů s wt-ras mcrc, je třeba zmínit studie FIRE-3, PEAK a CALGB/SWOG Randomizovaná klinická studie FIRE-3 srovnávala režim FOLFIRI (5-fluorouracil, leukovorin, irinotekan) s cetuxi- 9

10 mabem vs. FOLFIRI s bevacizumabem u pacientů s mcrc. V této studii bylo 400 pacientů s nemutovaným onkogenem RAS. Rozdíly v objektivní odpovědi (ORR) byly 65,3 vs. 58,7 %, p = 0,18 a v mediánu přežití bez progrese (mpfs) 10,3 vs. 10,2 měsíce, p = 0,77 ve prospěch ramena s cetuximabem. Tyto rozdíly nebyly statisticky významné. Nicméně kombinace FOLFIRI + cetuximab signifikantně prodloužila celkové přežívání (OS), a to 33,1 vs. 25,0 měsíce, p = 0,0059. Navíc u této kombinace bylo více pacientů s časným zmenšením nádoru (ETS early tumour shrinkage), 68,2 vs. 49,1 %, p = 0,0005 (4). Studie PEAK porovnávala panitumumab s bevacizumabem v kombinaci s režimem mfolfox6 (5-fluorouracil, leukovorin, oxaliplatina) v rámci první linie léčby pro wt-ras mcrc. Medián celkového přežívání byl v rameni s panitumumabem prodloužen, 36,9 vs. 28,9 měsíce, p = 0,15. Medián PFS byl taktéž delší u pacientů léčených panitumumabem, a to 12,8 vs. 10,1 měsíce, p = 0,029. V parametru ORR nebylo dosaženo statistického rozdílu mezi oběma rameny (5). Největší studií je CALGB/SWOG Srovnávala proti sobě účinnost cetuximabu a bevacizumabu s chemoterapií FOLFIRI či mfolfox6 v rámci první linie. Do studie bylo zařazeno 526 pacientů s wt-ras mcrc. Medián celkového přežívání byl 32,0 měsíce v rameni s cetuximabem a 31,2 měsíce v rameni s bevacizumabem (HR: 0,88, p = 0,24). Medián PFS byl 11,2 vs. 11,0 měsíce ve prospěch ramena s cetuximabem (HR: 1,03, p = 0,71). Tedy signifikantní rozdíl v OS a PFS nebyl zaznamenán. ORR byl vyšší v rameni s cetuximabem, a to 69 vs. 54 %, p < 0,01. (6, 7). Tyto výsledky nepodporují výsledky studie FIRE-3 a PEAK. Co se týče sekvence biologické léčby, z metaanalýz těchto studií vyplývá, že vyšší OS je u pacientů, kterým byla v první linii podávána anti-egfr protilátka (8, 9). Dále bylo zcela Tabulka č. 1: Klinické studie srovnávající efekt anti-egfr vs. anti-vegf protilátky v první linii léčby wt-ras mcrc Populace wt-ras (n) ETS (%) Medián DpR (%) ORR (%) Medián PFS (m) Medián OS (m) FIRE-3 cetu + FOLFIRI ,2 48, ,3 33,1 beva + FOLFIRI ,1 32,3 58,7 10,2 25 HR (95 % CI) CALGB/SWOG ,22 (1,41 3,47); NA; p < 0,001 1,33 (0,88 1,99); 0,97 (0,78 1,20); 0,70 (0,54 0,90); p = 0,0005 p = 0,18 p = 0,77 p = 0,0059 cetu + chemo 270 NR NR 69 11,2 32 beva + chemo 256 NR NR ,2 HR (95 % CI) NR; p < 0,01 1,03 (0,86 1,24); 0,88 (0,72 1,08); p = 0,71 p = 0,24 PEAK panitu + FOL- FOX ,8 36,9 beva + FOLFOX , ,1 28,9 HR (95 % CI) 1,99 (0,99 4,10); p = 0,052 NA; p = 0,0018 1,12 (0,56 2,22); 0,68 (0,48 0,96); 0,76 (0,53 1,11); p = 0,86 p = 0,029 p = 0,15 Zdroj: Chen D, Gu K, Wang H. Optimizing sequential treatment with anti-egfr and VEGF mab in metastatic colorectal cancer: current results and controversies. Cancer Management and Research 2019; 11: p /CMAR.S

11 Tabulka č. 2: Rozdíly mezi pravou a levou stranou kolon Pravostranná lokalizace mucinózní adenokarcinom, sesilní serátní adenom mikrosatelitní instabilita, Lynchův syndrom mutace BRAF, metylace CpG ostrůvků vysoce imunogenní nádory s infiltrací T-lymfocytů peritoneální metastázy starší pacienti častější u žen lepší prognóza v časnějších stadiích (I, II) zvýšená odpověď na imunoterapii Levostranná lokalizace tubulární, vilózní adenokarcinom chromozomální instabilita mutace APC, KRAS, p53, DCC, HER2 amplifikace, signalizace dráhou EGFR a Wnt nízce imunogenní nádory jaterní a plicní metastázy mladší pacienti častější u mužů lepší prognóza v pozdních stadiích (III, IV) zvýšená odpověď na adjuvantní léčbu Zdroj: Baran, Burcin, et al. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterology research 2018; 11(4): p zjevné, že cetuximab nebo panitumumab s chemoterapií zvyšují frekvenci ETS a DpR (depth of response hloubka odpovědi). Souhrn dat z výše zmíněných studií ukazuje tabulka č. 1. Režimy FOLFOX a FOLFIRI jsou téměř stejně efektivní a použít je můžeme v první i druhé linii terapie v obou sekvencích. Nutno je dávat pozor na rozdílný toxický profil u obou režimů (10). Kromě mutačního stavu RAS by k rozhodnutí o použití anti-egfr či anti-vegf protilátky měla pomoci i lokalizace primárního nádoru. Hranice mezi pravostrannou a levostrannou lokalizací kolorektálního karcinomu je distální třetina transversa. Pravostranný a levostranný nádor lze považovat za dvě různá onemocnění s tím, že pravostranná lokalizace primárního nádoru může být zodpovědná za horší prognózu, časnější progresi a nižší celkové přežívání. Tato skutečnost je dána rozdílným embryonálním základem obou lokalizací, expozicí rozdílné bakteriální populace, přítomností žlučových kyselin v pravostranné lokalizaci apod. Rozdíly mezi oběma lokalizacemi shrnuje tabulka č. 2 (12). Rozdíly mezi pravou a levou stranou kolon mohou být zodpovědné i za rozdílný efekt biologické léčby v závislosti na lokalizaci, a to na základě dat z post hoc analýz randomizovaných studií. Nehledě na lokalizaci primárního nádoru přináší oproti chemoterapii samotné přidání anti-egfr či anti-vegf protilátek u pacientů s nemutovaným onkogenem RAS benefit ve smyslu mos, mpfs a ORR. Prospektivní studie PROVETTA prokázala benefit bevacizumabu v první linii léčby s prokazatelně vyšším benefitem na celkové přežívání u pacientů s levostrannými nádory (13). U anti- -EGFR terapie je situace podobná. Studie CRYSTAL je randomizovaná studie fáze III, ve které byl porovnáván efekt přidání cetuximabu k režimu FOLFIRI oproti chemoterapii samotné. Zařazeno bylo celkem 1198 pacientů. V parametrech ORR (57,3 vs. 39,7 %), PFS (9,9 vs. 8,4 měsíce) a OS (23,5 vs. 20,0 měsíce) byl zaznamenán významný klinický benefit v rameni s cetuximabem, ale pouze u pacientů s wt-ras mcrc (14). Pokud tyto pacienty rozdělíme podle stranové lokalizace, pak benefit byl ještě výraznější u pacientů s levostrannou lokalizací nádoru oproti pacientům s pravostranným nádorem. V již zmíněné studii FIRE-3 měli pacienti s levostranným nádorem, kterým byl aplikován cetuximab k režimu FOLFIRI, signifikantně delší celkové přežívání než pacienti s pravostranným nádorem (rozdíl v OS byl 20,0 měsíce), podobně lze rozdíl nalézt i v parametru PFS (rozdíl byl 3,1 měsíce). V rameni s bevacizumabem jsou rozdíly v závislosti na lokalizaci méně výrazné (v OS 5,0 měsíce, v PFS 1,7 měsíce, rozdíly ve prospěch levostranných nádorů). Naproti tomu u pacientů s pravostranným nádorem nebyl v této studii zaznamenán signifikantní benefit svědčící pro efekt anti-egfr oproti anti-vegf. Nicméně vyšší benefit anti-egfr protilátek ve smyslu ETS a DpR u pravostranných nádorů zůstává. Také analýzy dalších klinických studií jsou s podobnými závěry (15). Molekulární mechanismus zodpovědný za rozdíly v efektu této léčby v závislosti na lokalizaci primárního nádoru zůstává zatím nejasný. Zcela nezbytné jsou prospektivní randomizované studie. Na podkladě těchto poznatků doporučují nejnovější NCCN Guidelines použití anti-egfr protilátek u pacientů pouze s levostrannými wt-ras nádory. ESMO Guidelines doporučují při rozhodování o biologické léčbě zvážit stranovou lokalizaci. U pravostranných nádorů je při rozhodování o typu biologické léčby nutno zvážit i rozdílnou toxicitu obou skupin preparátů. Ve druhé linii léčby mcrc lze opět využít kombinaci chemoterapie s biologickou léčbou. V této indikaci přibývá další antiangiogenní preparát aflibercept, a to v kombinaci s režimem FOLFIRI dle výsledků studie VELOUR. Jaká je optimální 11

12 sekvence biologické léčby, není dosud zcela zřejmé. Z výše uvedeného vyplývá, že situace je velice složitá. Kromě rozdílů založených na stranové lokalizaci bylo také uvedeno, že výsledky studie FIRE-3 a PEAK se zcela neshodují se závěry studie CALGB Dále je třeba zmínit, že existují i rozdíly v následné léčbě pacientů zařazených v těchto studiích a také bylo dokázáno, že anti-egfr protilátky mohou ovlivnit následný efekt anti-vegf a naopak. Pokud jsou tyto protilátky podány společně, pak nezlepšují výsledky přežívání. To může naznačovat jejich negativní interakce. Farmakokinetické studie prokázaly přítomnost bevacizumabu v séru pacientů i po 6 měsících od poslední aplikace (16). Názory na interakce však nejsou jednotné. Wainberg ve své práci analyzuje molekulární mechanismy, které jsou modifikovány v závislosti na použité sekvenci biologické léčby a které mají přímý dopad na celkové přežívání pacientů. Pokud je použita anti-vegf protilátka v první linii, nádorové buňky se ocitají v hypoxickém prostředí. Z dostupných dat je prokázáno, že jsou touto léčbou selektovány klony, které mohou být agresivnější, časněji invadovat a vytvářet metastázy. Navíc jsou v následující linii léčby rezistentní k léčbě anti-egfr. Opačně však toto neplatí. Pokud je použita anti-egfr protilátka v první linii, nádorové buňky nemají rezistenci na následnou aplikaci anti-vegf. Těmto mechanismům je třeba hlouběji porozumět, aby bylo možno optimalizovat léčebnou strategii (17). Podobně i japonští autoři ve své retrospektivní analýze pacientů léčených v první linii bevacizumabem poukazují na signifikantně kratší PFS při následné léčbě cetuximabem oproti skupině pacientů, kteří bevacizumabem předléčeni nebyli (18). Naproti tomu Price et al. ve své retrospektivní analýze na 450 pacientech tento rozdíl nepotvrdil (19). Prospektivní klinické studie zaměřené na tuto problematiku jsou nezbytné. V souvislosti s porovnáním efektu jednotlivých sekvencí je nutno zmínit retrospektivní analýzu dat z českého registru cílené léčby CORECT. Všichni pacienti v této analýze podstoupili léčbu jak anti-egfr, tak anti-vegf protilátkou v jedné či druhé sekvenci společně s chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI. Dále byl u všech pacientů nemutovaný stav KRAS na exonu 2, nemutovaný nebo neznámý stav KRAS na exonu 3 a 4 a nemutovaný nebo neznámý stav NRAS genu. Pouze u malé části pacientů byl vyšetřen mutační stav BRAF. Celkem bylo analyzováno 490 pacientů. 181 pacientů podstoupilo léčbu v sekvenci anti-egfr bevacizumab a 309 pacientů v sekvenci opačné. Medián celkového přežívání byl téměř totožný v obou dvou sekvencích, a to 31,4 měsíce pro sekvenci bevacizumab anti-egfr vs. 31,8 měsíce pro sekvenci anti-egfr bevacizumab (p = 0,940). Medián PFS od zahájení léčby do progrese na druhé linii terapie byl taktéž velmi podobný pro obě sekvence. Pro sekvenci bevacizumab anti-egfr byl mpfs 21,1 měsíce a pro opačnou sekvenci 19,3 měsíce (p = 0,016). Z multivariační analýzy pak vyplynulo, že u levostranných nádorů je sekvence bevacizumab anti-egfr spojena s malým signifikantním zlepšením v PFS (20). Závěr Vhodná sekvence biologické léčby ještě není zcela zřejmá. K pacientům s mcrc přistupujeme individuálně. Kromě mutační analýzy onkogenů RAS a BRAF a stranové lokalizace primárního nádoru zohledňujeme i dosažení reálných cílů s přihlédnutím k výkonnostnímu stavu pacienta a komorbiditám. Z výše uvedeného vyplývá, že u pacientů s levostranným wt-ras mcrc je preferována anti-egfr terapie v první linii léčby. U pravostranných primárních nádorů je pak preferováno zahájit léčbu anti-vegf protilátkou. Anti-EGFR protilátka je vpravo vhodnější v těch případech, kdy je cílem dosažení rychlé odpovědi a umožnění resekability. Nádory s mutací RAS či BRAF jsou indikovány k léčbě anti-vegf protilátkou bevacizumabem. Z analýzy registru CORECT nevyplynul významný rozdíl mezi jednotlivými sekvencemi, co se týče OS. U levostranných nádorů pak byl malý signifikantní rozdíl v PFS preferující sekvenci bevacizumab anti-egfr. Optimalizovat sekvenci biologické léčby pomohou prospektivní studie. MUDr. Michal Eid 1, MUDr. Lumír Kunovský, Ph.D. 2, 3 1 Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno 2 Interní gastroenterologická klinika FN Brno 3 Chirurgická klinika FN Brno eid.michal@fnbrno.cz Literatura 1. Dušek L, Zavoral M, Májek O, Suchánek Š, Mužík J, Pavlík T, Šnajdrová L, Gregor J. Kolorektum.cz Program kolorektálního screeningu v České republice [online]. Masarykova univerzita, Brno, [cit ]. Dostupný z: ISSN Zacharakis M, Xynos DI, Lazaris A, et. al. Predictors of Survival in Stage IV Metastatic Cancer Anticancer Res February 2010; 30(2): p Porru M, Pompili L, Caruso C, Biroccio A, Leonetti C. Targeting KRAS in metastatic colorectal cancer: current strategies and emerging opportunities. J Exp Clin Cancer Res. 2018; 37(1): 57 p. Published 2018 Mar 13. doi: / s Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab for metastatic colorectal cancer (FIRE-3): a post-hoc analysis 12

13 of tumour dynamics in the final RAS wild-type subgroup of this randomised open-label phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17(10): p Rivera F, Karthaus M, Hecht JR, et al. Final analysis of the randomised PEAK trial: overall survival and tumour responses during first-line treatment with mfolfox6 plus either panitumumab or bevacizumab in patients with metastatic colorectal carcinoma. Int J Dis 2017; 32(8): p Venook AP, Niedzwiecki D, Lenz HJ, et al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in patients with KRAS wild-type advanced or metastatic colorectal cancer. JAMA 2017; 317(23): p Lenz H, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. CALGB/SWOG 80405: phase III trial of irinotecan/5-fu/leucovorin (FOLFIRI) or oxaliplatin/5-fu/leucovorin (mfolfox6) with bevacizumab (BV) or cetuximab (CET) for patients (pts) with expanded ras analyses untreated metastatic adenocarcinoma of the colon or rectum (mcrc). Ann Oncol 2014; 25(Suppl 4): Abstract Khattak MA, Martin H, Davidson A, Phillips M. Role of first-line anti-epidermal growth factor receptor therapy compared with anti-vascular endothelial growth factor therapy in advanced colorectal cancer: a meta-analysis of randomized clinical trials. Clin Cancer 2015; 14(2): p Pietrantonio F, Cremolini C, Petrelli F, et al. First-line anti-egfr monoclonal antibodies in panras wild-type metastatic colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol 2015; 96(1): p Tournigand C, André T, Achille E, et. al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004 Jan 15; 22(2): p Chen D, Gu K, Wang H. Optimizing sequential treatment with anti-egfr and VEGF mab in metastatic colorectal cancer: current results and controversies. Cancer Management and Research 2019; 11: p /CMAR.S Baran, Burcin, et al. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterology research 2018; 11(4): p Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2015; 107(3): dju427. Published 2015 Feb Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009; 360: p Boeckx N, Janssens K, Van Camp G, et al. The predictive value of primary tumor location in patients with metastatic colorectal cancer: a systematic review. Crit Rev Oncol Hematol 2018; 121: p Hiroya Taniguchi, Azusa Komori, Yukiya Narita, et al. A short interval between bevacizumab and anti-epithelial growth factor receptor therapy interferes with efficacy of subsequent anti-egfr therapy for refractory colorectal cancer. Japanese Journal of Clinical Oncology 2016; 46(3): p Wainberg ZA, Drakaki A. The importance of optimal drug sequencing in metastatic colorectal cancer: biological rationales for the observed survival benefit conferred by first-line treatment with EGFR inhibitors, Expert Opinion on Biological Therapy 2015; 15(8): p Sato Y, Matsusaka S, Suenaga M, Shinozaki E, Mizunuma N. Cetuximab could be more effective without prior bevacizumab treatment in metastatic colorectal cancer patients. Onco Targets Ther 2015; 8: p Price J, Hardingham J, Karapetis C, et al. 524P Bevacizumab first line and impact on subsequent anti-egfr activity, Annals of Oncology 2017; 28(5): mdx Buchler T, Chloupkova R, Poprach A, et al. Sequential therapy with bevacizumab and EGFR inhibitors for metastatic colorectal carcinoma: a national registrybased analysis. Cancer Manag Res 2018; 11: p

14 Možnosti léčby pokročilého kolorektálního karcinomu za hranicí třetí linie Stanislav John Klinika onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice Hradec Králové Ústav lékařské biologie a genetiky, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové Úvod Přestože je generalizovaný kolorektální karcinom (CRC) považován za velmi výjimečně vyléčitelný, stejně jako mnoho ostatních onkologických onemocnění se dostává do fáze dlouhodobé úspěšné léčby trvající v ideálním případě i řadu let. Přesto je vývoj nových účinnějších léčiv a jejich zavádění do klinické praxe nadále nedostatečné a úmrtí na tento typ nádoru patří v západním světě mezi nejčastější (1). Kombinace chemoterapie s biologickou cílenou léčbou je poměrně dobře definována v prvních třech liniích léčby, přesná schémata použití těchto modalit se ale často mění jako reakce na výsledky provedených studií. Zbývají nám poté ve vyšších liniích nějaké další léčebné možnosti, které můžeme motivovaným pacientům v dobrém biologickém stavu nabídnout? V průběhu let zaznamenáváme pozvolné statistické zlepšení mediánu přežití i četnosti kompletních remisí v terapii CRC (2). Za toto jistě vděčíme pokroku na všech frontách lékařských věd, tedy přesnější a včasné diagnostice nádoru v raných stadiích, radikálnějším, ale méně invazivním chirurgickým metodám, personalizaci systémové léčby nebo lepší podpůrné péči o pacienty. Standardní systémová léčba lokálně pokročilého nebo metastatického CRC zahrnuje různé kombinace cytostatik v rámci chemoterapeutických režimů (5-fluorouracil, kapecitabin, oxaliplatina, irinotekan) spolu s biologickou (cílenou) léčbou (cetuximab, panitumumab, bevacizumab, aflibercept, trifluridin/tipiracil, regorafenib, ramucirumab) (3). Úspěšnost léčby se s každou další linií snižuje, proto je třeba dbát velké pečlivosti hlavně při výběru první linie léčby. Musíme zohlednit celkový stav pacienta, přidružená onemocnění, toxicitu a nežádoucí účinky léčby, rozsah, dynamiku a molekulární charakteristiku nádoru, v neposlední řadě též indikační omezení a přání pacienta (4). Do každé další linie vstupuje vždy menší procento pacientů. To je dáno opět jejich celkovým stavem, předléčeností, progresí samotného nádoru (např. v souvislosti se selekcí agresivních klonů po prodělané léčbě). Po vyčerpání dostupných linií léčby se na prvním místě nabízí a je i obecně doporučováno zařazení pacienta do klinické studie. Pokud tuto možnost nemáme, jako záchrannou terapii často volíme opakované podání již absolvované léčby v různých modifikacích (5). Představuje tato alternativa opravdovou záchranu pro pacienta z hlediska zlepšení jeho zdravotního stavu, nebo pouze pro svědomí lékaře, který pacientovi nabídl alespoň něco navíc ve srovnání s paliativní péčí? Opakované podání zahrnuje znovunasazení léčby (reintroduction) v případě jejího přerušení bez progrese onemocnění (například adjuvantní léčba, kumulativní toxicita léčby), nebo znovupodání (rechallenge) tedy opakování původně účinné léčby po již prokázané rezistenci tumoru v pozdějších liniích léčby. Předpokládáme-li evoluční teorii vzniku a šíření nádoru, dochází neustále v tumorózní populaci k selekci nejlépe přizpůsobených klonů. Tento výběr je ovlivňován podmínkami uvnitř nádoru, ale i vnějšími signály z okolního prostředí včetně vlivu onkologické léčby. V momentě přerušení tohoto selekčního tlaku (např. změnou chemoterapeutického režimu) tedy umožníme opětovné pomnožení klonu citlivé- 14

15 ho k původnímu chemoterapeutiku (6, 7). Relevantních klinických studií prokazujících benefit tohoto postupu v lékařské praxi je omezený počet, zejména s ohledem na nízký počet pacientů, přesto se některé zajímavé z nich pokusím zmínit (8). V retrospektivní studii REOX bylo analyzováno 83 pacientů, kterým byla po předchozím selhání znovu podána oxaliplatina. Kontrola onemocnění (DCR) činila 56 %, čas do selhání léčby (TTF) 6,04 měsíce a medián celkového přežití od podání oxaliplatiny (OS) 10,4 měsíce. Obdobných výsledků dosáhla retrospektivní studie čínských autorů u 95 pacientů podstupujících znovupodání chemoterapie obsahující oxaliplatinu (FOLFOX, XELOX) ve třetí nebo vyšší linii prokázala omezenou, ale možnou kontrolu onemocnění (ORR 6,3 %, DCR 47,4 %) a medián celkového přežití (12,17 měsíce). Rozdíl nebyl statisticky významný (p > 0,05) oproti srovnávacímu rameni (irinotekan + anti-egfr léčba). Pacienti s neuropatiemi > G1 po předchozí léčbě byli ze studie vyloučeni (10). Předpokladem studie GONO FOLFOXIRI byla větší efektivita tohoto režimu v první linii ve srovnání s FOLFIRI. 196 pacientům bylo podáno 12 cyklů FOLFOXIRI, po progresi následovala léčba druhé linie dle preference zkoušejícího, z toho 24 % (32 pacientů) opět podstoupilo léčbu FOLFOXI- RI. Tato skupina dopadla ve srovnání s podáním chemoterapeutického dubletu lépe (PFS 8,2 vs. 6,3 měsíce, p = 0,003; OS 19,3 vs. 14,0 měsíce, p = 0,02) (11). Prospektivní studie CRICKET se zabývala znovupodáním kombinace irinotekan + cetuximab ve třetí linii léčby pacientů s RAS a BRAF nemutovaným metastatickým CRC. V první linii léčby byly podány kombinované režimy cetuximab + FOLFOXIRI/FOLFIRI následované druhou linií bevacizumab + FOLFOXIRI/FOLFOX/XELOX. RR byl v tomto případě 21,5 %, DCR dokonce 53,6 % (12). Poslední studie, kterou bych rád zmínil, se zabývala analýzou cirkulující DNA v průběhu anti-egfr léčby (cetuximab/panitumumab) pacientů s generalizovaným CRC. Během této léčby se objevovaly RAS mutované klony, které ovšem po vysazení této léčby opět mizely, a nádor byl opět senzitivní k anti-egrf terapii. Tato studie je tedy jedna z prvních, která analyzovala přímý účinek léčby na genom nádoru v klinických podmínkách, a tak podporuje teorii klonální expanze nádorových buněk a obhajuje opětovné použití této léčby i v pozdějších liniích (13). Relevantních studií podporujících opakované použití inhibitorů VEGF ve vyšších liniích léčby je bohužel ještě méně. Francouzská studie analyzovala 49 pacientů po selhání chemoterapeutických režimů obsahujících oxaliplatinu, irinotekan, anti-egfr léčbu a/nebo bevacizumab. Těmto pacientům byla podávána kombinace bevacizumab + FOLFOXIRI. Výsledkem byl PFS 5,8 měsíce a OS 11,9 měsí - ce (14). Přehled většiny publikovaných studií z let s relevantními daty znovupodání onkologické léčby poskytuje též recentní souhrnná analýza D. Arnolda z roku 2018 (8). Závěr Znovupodání (rechallenge) aktivní léčby zůstává zajímavou terapeutickou možností pro pacienty v dobrém stavu. Od takového postupu bychom však neměli očekávat zvýšení doby celkového přežití, ale spíše zlepšení kontroly symptomů provázejících nádorové onemocnění. Tato strategie též v České republice naráží na úhradové podmínky zejména v souvislosti se znovupodáním biologické (cílené) léčby. MUDr. Stanislav John Klinika onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice Hradec Králové Ústav lékařské biologie a genetiky, Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Hradci Králové stanislav.john@fnhk.cz Literatura 1. Globocan 2018, Global Cancer Observatory, International Agency for Research on Cancer, dostupné online: 2. Hanna N, et al. Survival benefit associated with the number of chemotherapy/ biologic treatment lines in 5,129 metastatic colon cancer patients, Journal of Clinical Oncology 2014; 32(3) abstract Vyzula R, et al: Modrá kniha České onkologické společnosti, 25. aktualizace, 2019, dostupné online: 4. Toumazis, et al. Comparative Effectiveness of Up To Three Lines of Chemotherapy Treatment Plans for Metastatic Cancer, MDM Policy and Practice 2017; 2 (2). 5. Van Cutsem E, et al. ESMO concensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer, Annals of Oncology 2016; 27(8): p Enriquez-Navas PM, et al. Exploiting evolutionary principles to prolong tumor control in preclinical models of breast cancer. Science Translational Medicine 2016; 24(8): 327 p. 15

16 7. 8. Gatenby RA, et al. A change of strategy in the war on cancer. Nature 2009; 12. Rossini D, et al. Rechallenge with cetuximab + irinotecan in 3rd-line in RAS and 28(459): 7246 p. BRAF wild-type metastatic colorectal cancer (mcrc) patients with acquired Arnold D, et al. Beyond second-line therapy in patients with metastatic resistance to 1st-line cetuximab+irinotecan: The phase II CRICKET study by colorectal cancer: a systematic review, Annals of Oncology 2018; 14(29): p Costa T, et al. REOX: Evaluation of the Efficacy of Retreatment With an GONO. Annals of Oncology 2017; 28(6). 13. Siravegna G, et al. Monitoring clonal evolution and resistance to EGFR blockade Oxaliplatin-containing Regimen in Metastatic Cancer: in the blood of metastatic colorectal cancer patients. Nature Medicine 2015; A Retrospective Single-center Study. Clinical Cancer 2017; 16(4): p Yang Q, et al. Rechallenge of oxaliplatin-containing regimens in the third- 21(7): p Chaix M, et al. FOLFIRINOX Bevacizumab is a promising therapy for or later-line therapy for patients with heavily treated metastatic colorectal chemorefractory metastatic colorectal cancer. Oncology 2014; 87(3): p cancer. OncoTargets and Therapy 2018; 1(11): p Fornano L, et al. Outcome of second-line treatment after first-line chemotherapy with the GONO FOLFOXIRI regimen, Clinical Cancer 2012; 11(1): p PRVNÍ ANONCE 11. pražské mezioborové onkologické kolokvium 16 POŘ ŘADA ATEL A OR RGANIIZÁTO OR KOL LOKVIIA We Make Media, s. r. o. / tel.: info@pragueonco.cz / WORLD INTERDISCIPLINARY ONCOLOGY COLLOQUIUM LÉKAŘI A SESTRY SPOLEČNĚ PROTI ZHOUBNÝM NÁDORŮM Clarion Co ongress Hotel Pra ague*** * * Freyova 33, Praha 9, Česká republika Informace budou průběžně na zveřejňovány

17 Imunoterapie v léčbě mcrc Martina Spisarová Fakultní nemocnice Olomouc Možnosti léčby pacientů s kolorektálním karcinomem se díky úspěchu na poli imunoterapie a molekulární biologie za posledních několik let výrazně změnily. Objev checkpoint inhibitorů, protilátek proti CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4), PD-1 (programed cell death 1) a PD-L1 (programmed death-ligand 1) a jejich zavedení do klinické praxe znamenaly obrovský zlom v léčbě mnoha maligních onemocnění. Výrazné prodloužení celkového přežití, které je pozorováno u mnoha diagnóz, dovolilo expanzi imunoonkologie, čímž se imunoterapie stala dalším pilířem v léčbě nádorových onemocnění. Kolorektální karcinom s prokázanou deficiencí mismatch repair genů se stal prvním z gastrointestinálních nádorů, pro který byla léčba checkpoint inhibitory schválena. Testování mikrosatelitové nestability by tak mělo být rutinní součástí klinické praxe u pacientů s kolorektálním karcinomem. U pacientů s prokázanou mikrosatelitovou nestabilitou může být zaznamenána dlouhodobá odpověď na léčbu checkpoint inhibitory. Velkým otazníkem, a snad i výzvou, však zůstává neúčinnost imunoterapie v léčbě pacientů s nádory s mikrosatelitovou stabilitou. Kolorektální karcinom (CRC, colorectal cancer) je jedním z nejčastějších maligních onemocnění. Většina kolorektálních nádorů vzniká sporadicky bez genetických predispozic. Mikrosatelitová nestabilita (MSI, microsatellite instability) je považována za jeden ze znaků alternativní cesty vzniku kolorektálního karcinomu tzv. serátní karcinogeneze. Mikrosatelity jsou krátké opakující se úseky DNA o velikosti 1 5 bází, které jsou rozmístěny v celém genomu, zejména v nekódujících oblastech. MSI je stav genetické hypermutability, tedy zvýšené predispozice k mutacím, vycházející z poškození DNA mismatch repair (MMR) genů. MMR geny jsou jedním z mnoha mechanismů, které buňky využívají k opravě poškozené DNA. MMR enzymy slouží zejména k rozpoznání a reparaci inzercí, delecí a chybně inkorporovaných bází během replikace DNA. Mikrosatelitově nestabilní DNA je vlastně fenotypovým projevem dysfunkce mismatch repair genů (1). Kolorektální karcinomy s dysfunkcí MMR proteinů mají logicky zřetelně vyšší nálož nádorových mutací. Chyby v DNA, které jsou opravovány pomocí MMR enzymů, se objevují zejména v mikrosatelitech. MSI-H (microsatellite instability high) jsou nazývány nádory, které se svou délkou mikrosatelitů liší od normální tkáně. Poškození MMR genů může být detekováno pomocí imunohistochemických metod zaměřených na MMR enzymy v nádorové tkáni nebo pomocí polymerázové řetězové reakce (PCR, polymerase chain reaction). Standardní testování MSI je založeno na vyšetření 5 specifických mikrosatelitů (BAT25, BAT26, D2S123, D5S346 a D17S250) pomocí PCR, jako MSI-H jsou pak určeny tumory s instabilitou více než 30 % testovaných mikrosatelitů, tedy alespoň 2/5. Pokud je nestabilní pouze jeden nebo žádný z testovaných mikrosatelitů, pak je tumor označen jako MSI-L (microsatellite instability low) nebo MSS (microsatellite stable) (2). Přibližně % kolorektálních karcinomů vykazuje deficit MMR genů, avšak procentuální zastoupení se liší mezi jednotlivými stadii onemocnění. Ve IV. stadiu onemocnění mají MSI-H nádory výrazně menší zastoupení. Mikrosatelitová nestabilita může být způsobena germinální mutací MMR genů, tento typ mutace se nazývá Lynchův syndrom (hereditární nepolypózní kolorektální karcinom). Zhruba jedna třetina MMR deficientních (MMRd, mismatch repair deficient) nádorů se vyskytuje u osob s Lynchovým syndromem. Ostatní MSI-H nádory vznikají sporadicky somatickou mutací a jsou často spojeny s BRAF V600E mutací (3, 4). Jak bylo zmíněno výše, v metastatickém stadiu kolorektálního karcinomu reprezentují MSI-H nádory asi jen 5 % z celkového počtu. Zatímco MSI-H status má u pacientů s lokalizovaným CRC pozitivní prognostický význam, u pacientů ve IV. stadiu nemoci je MSI-H spojeno spíše s horším přežíváním (5, 6). Dlouhou dobu bylo známo, že MMRd nádory mají unikátní imunitní mikroprostředí, histopatologicky charakterizované velkým množstvím tumor infiltrujících lymfocytů (7). Mimo jiné i tato skutečnost spolu s předpokladem, že díky velké mutační náloži u MMRd by tyto nádory mohly být senzitivní k léčbě checkpoint inhibitory, dala podnět ke klinickým studiím, které měly přinést odpověď, zda bude bouřlivě se rozvíjející modalita léčby schopna 17

18 uplatnit se i v léčbě pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. Jednou z prvních studií, které měly za cíl na tuto otázku odpovědět, byla studie KEYNOTE-016. Do této multikohortové prospektivní studie 2. fáze bylo zařazeno 41 pacientů s metastatickým karcinomem refrakterním k léčbě, s nebo bez mikrosatelitové nestability. Ve třech ramenech byli testováni pacienti s MMRd metastatickým kolorektálním karcinomem, MMRp (missmatch repair proficient) metastatickým kolorektálním karcinomem a pacienti s jiným typem MMRd nádoru. Těmto pacientům byl podáván pembrolizumab (humanizovaná anti-pd-1 protilátka) ve standardním dávkování každé dva týdny. Léčebnou odpověď zaznamenalo 40 % pacientů z kohorty s MMRd kolorektálním karcinomem a 78 % z kohorty MMRd ostatních typů nádorů. U pacientů s MMRp kolorektálním karcinomem nebyla zaznamenána žádná léčebná odpověď (7). V květnu roku 2017 FDA (Food and Drug Administration) schválila pembrolizumab k léčbě MMRd metastatického kolorektálního karcinomu po předchozí léčbě fluoropyrimidiny, oxaliplatinou, irinotekanem a k léčbě ostatních MMRd solidních nádorů, u kterých není jiná účinná alternativa léčby. Schválení proběhlo na základě výše zmíněné studie a jiných prospektivních i retrospektivních studií, ve kterých bylo zařazeno celkem 149 pacientů s MMRd nádory, u kterých byla celková léčebná odpověď na pembrolizumab 39,6 % (36 % v kohortě pacientů s CRC, 46 % v kohortě pacientů s ostatními solidními nádory). Jednalo se o první schválení založené výhradně na genetické povaze nádoru bez ohledu na lokalizaci onemocnění (8). Stejně jako u jiných diagnóz i v případě kolorektálního karcinomu na sebe nenechala čekat studie s kombinací anti-pd-1 a anti-ctla-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) protilátek. Ve studii 2. fáze CheckMate-142 byla skupina pacientů s metastatickým či rekurentním kolorektálním karcinomem (opět s nebo bez MSI-H statusu) léčena nivolumabem nebo kombinací nivolumab + ipilimumab. Celková léčebná odpověď (ORR, overal response rate) byla pozorována u 31 % pacientů léčených nivolumabem samotným. V případě pacientů léčených kombinací imunoterapeutik byla odpověď na léčbu zaznamenána u více než poloviny pacientů (ORR 55 %). U těchto masivně předléčených pacientů bylo celkové přežívání ve 12 měsících u 73 % v kohortě léčené monoterapií a 85 % v kohortě léčené kombinací. Rozdíl ve výskytu toxicity v obou ramenech byl asi 12 % u imunitně podmíněných nežádoucích účinků stupně 3 a 4, u pacientů na nivolumabu se tyto nežádoucí účinky objevily u 20 % a u pacientů léčených kombinací nivolumabu a ipilimumabu u 32 %. Nežádoucí účinky byly dobře zvladatelné v obou zkoušených ramenech (9, 10). Na základě této studie byla 10. července 2018 schválena kombinace nivolumab + ipilimumab k léčbě metastatických kolorektálních karcinomů refrakterních na standardní léčbu, u kterých byla prokázána mismatch repair deficience či mikrosatelitová nestabilita (11). Jednou z nezodpovězených otázek zůstává léčebná sekvence u pacientů s MSI-H tumory a eventuální použití imunoterapie jako první linie léčby. Výsledky studie 3. fáze KEYNO- TE-177, srovnávající užití pembrolizumabu s chemoterapií dle volby investigátora u pacientů s MSI-H či mismatch repair deficiencí v první linii léčby, snad přispějí k lepšímu zhodnocení, zda imunoterapie patří do první linie léčby kolorektálního karcinomu (12). V souvislosti s imunoterapií nelze nezmínit zcela odlišné spektrum nežádoucích účinků. Základem managementu nežádoucích účinků je důsledné poučení pacienta. Stěžejním pilířem v samotné léčbě je pak použití kortikosteroidů, popř. jiných imunosupresiv. Přestože checkpoint inhibitory mohou způsobit poškození prakticky všech tělesných soustav, obecně lze říci, že imunoterapie je pacienty snášena lépe než standardní modality protinádorové léčby (13). MUDr. Martina Spisarová Fakultní nemocnice Olomouc martina.spisarova@fnol.cz Literatura 1. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res.1998; 58(22): p Nojadeh JN, Behrouz Sharif S, Sakhinia E. Microsatellite instability in colorectal cancer. EXCLI journal 2018; 17: p Kawakami H, Zaanan A, Sinicrope FA. Microsatellite instability testing and its role in the management of colorectal cancer. Curr Treat Options Oncol 2015; 16(7): 30 p. 4. Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998; 58: p

19 5. Colle R, Cohen R, Cochereau D. Immunotherapy and patients treated for cancer with microsatellite instability. Bull Cancer 2017; 104: p Hutchins G, Southward K, Handley K, et al. Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 2011; 29(10): p Smyrk TC, Watson P, Kaul K, et al. Tumor-infiltrating lymphocytes are a marker for microsatellite instability in colorectal carcinoma. Cancer 2001; 91(12): p U. S. Food and Drug Administration: FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication. Accessed January 22, Overman MJ, McDermott R, Leach JL, et al. Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate-142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol 2017; 18: p Overman MJ, Lonardi S, Wong KYM, et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipilimumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2018; 36: p fda-ipilimumab-nivolumab-colorectal-dna-repair 12. Diaz LA, Le DT, Yoshino T, et al. KEYNOTE-177: First-line, open-label, randomized, phase III study of pembrolizumab (MK-3475) versus investigator-choice chemotherapy for mismatch repair deficient or microsatellite instability-high metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 2016; 34(4). 13. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. N Engl J Med 2015; 373(1): p Tiráž Vydavatel: We Make Media, s. r. o. Jednatelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Italská 24, Praha 2, Česká republika Tel.: info@wemakemedia.cz / Členové redakční rady: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc., prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc., prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc., prof. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHA, prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc., MUDr. Eugen Kubala, prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. Odpovědná redaktorka: PhDr. Jana Vytlačilová, j.vytlacilova@wemakemedia.cz Jazyková redaktorka: Bc. Michala Zavadilová Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Jakékoliv kopírování či šíření celého obsahu nebo části tohoto časopisu, ať již v tištěné, či elektronické podobě, je bez výslovného souhlasu vydavatele přísně zakázáno. 8. ročník / ISSN Registrováno pod evidenčním číslem MK ČR E

20 POMÁHÁME, KDE JE POTŘEBA ERBITUX. ERBITUX 5 mg/ml infuzní roztok - Zkrácená informace o přípravku Léčivá látka: cetuximabum. Indikace: K léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mcrc) exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a vykazujícím geny RAS divokého typu. Používá se v kombinaci s chemoterapií na základě irinotekanu, v první linii léčby v kombinaci s FOLFOX, a/nebo jako samostatná látka k léčbě pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotekanu a u pacientů, kteří nesnáší irinotekan. V kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku a/nebo v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě relabujícího a/nebo metastazujícího onemocnění. Dávkování a způsob podání: ERBITUX je podáván 1x týdně. Úvodní dávka je 400 mg/m², následující týdenní dávky jsou každá 250 mg/m². Pacienti musí být premedikováni antihistaminiky a kortikosteroidy nejméně 1 hodinu před podáním cetuximabu. Kontraindikace: U pacientů se známou těžkou hypersenzitivní reakcí na cetuximab. Kombinace s chemoterapií zahrnující oxaliplatinu je u metastazujícího kolorektálního karcinomu kontraindikována u pacientů s mutovanými geny RAS nebo u pacientů, u nichž není mutační stav genů RAS znám. Nutno vzít v úvahu i kontraindikace pro současně užívané chemoterapeutické látky nebo radiační terapii. Zvláštní upozornění: Často se mohou objevit těžké reakce spojené s infuzí, včetně anafylaktických reakcí, které mohou ve vzácných případech vést až k úmrtí. Výskyt těžké reakce spojené s infuzí vyžaduje okamžité a trvalé přerušení léčby cetuximabem a může být nutná pohotovostní léčba. Příznaky se mohou objevit v průběhu první infuze a až několik hodin poté. Mezi příznaky patří bronchospazmus, kopřivka, zvýšení nebo snížení krevního tlaku, ztráta vědomí nebo šok. Nežádoucí účinky: Velmi časté ( 1/10): hypomagnesemie, zvýšení hladin jaterních enzymů, reakce spojené s infuzí. V kombinaci s lokální radiační terapií se objevily nežádoucí účinky jako mukozitida, radiační dermatitida a dysfagie nebo leukopenie, převážně ve formě lymfocytopenie. Mezi kožní reakce patří akneiformní vyrážka, poruchy nehtů (paronychium). Interakce: V kombinaci s infuzemi fluoropyrimidinů se zvyšuje četnost výskytu srdeční ischemie, včetně infarktu myokardu a městnavého srdečního selhání, stejně jako četnost výskytu syndromu ruka - noha. Léková forma a balení: Infuzní roztok. Balení obsahuje jednu 20 ml nebo 100 ml lahvičku s obsahem 5mg/ml cetuximabu. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 8 C). Držitel rozhodnutí o registraci: Merck KGaA, Darmstadt, Německo. Registrační číslo: EU/1/04/281/003, EU/1/04/281/005. Datum poslední revize textu: 10/2018. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Úplnou informaci o přípravku obdržíte na adrese: Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4, Tel.: , Fax: CZ/ERBMCRC/1218/0009 Merck spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4 tel.: fax: