Současné přístupy k léčbě acne vulgaris

Transkript

1 Doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc. Dermatovenerologická klinika FN a LF MU Brno Souhrn Rulcová J.. Remedia 2015; 25: Acne vulgaris je chronické neinfekční androgen dependentní zánětlivé onemocnění pilosebaceózní jednotky. Etiopatogeneze acne vulgaris je multifaktoriální. K dispozici máme dostatečné množství léčiv, která se aplikují místně i systémově, využívána je též fyzikální léčba. Terapie acne vulgaris je obvykle kombinovaná se zaměřením na všechny etiopatogenetické faktory. Klíčová slova: akné lokální léčba systémová léčba. Summary Rulcova J. Current approach to the treatment of acne vulgaris. Remedia 2015; 25: Acne vulgaris is a chronic non infectious, androgen dependent, inflammatory affection of the pilosebaceous unit. Etiopathogenesis of acne vulgaris is multifactorial. Satisfactory armamentarium of medications is available, both topical and systemic; physical therapy is also being used. Treatment of acne vulgaris is usually combined, targeting all the etiopathogenetic factors. Key words: acne topical therapy systemic therapy. Úvod Acne vulgaris je chronické neinfekční androgen dependentní zánětlivé onemocnění pilosebaceózní jednotky. Na základě společných rysů chronického onemocnění je akné srovnávána s atopickým ekzémem (prolongovaný průběh, recidivy, psychologický a sociální dopad) [1,2]. Přestože největší výskyt akné je zaznamenáván v pubertálním období, jsou známy případy vzniku onemocnění jak v novorozeneckém věku, tak u dospělých jedinců. V průmyslově vyspělých zemích se prevalence u adolescentů obou pohlaví odhaduje až na %, počítáno i s lehkými projevy akné, které nevyžadují léčebná opatření. Prevalence u středních až závažných forem se pohybuje mezi 20 % a 35 %. Akné přetrvává ve většině případů po dobu 5 10 let, ale až ve 20 % případů zůstává do dospělého věku, s převahou výskytu u žen [3,4]. Mezi 40. a 50. rokem života se akné vyskytuje až u 41 % žen (akné dospělých žen). Akné je vysoce heterogenní onemocnění s predilekční lokalizací, s typickými lézemi a individuální odezvou na příslušnou léčbu. Kromě základních forem akné existuje celá řada variant tohoto onemocnění [1,5,7]. Klinický obraz akné je určen přítomností a množstvím nezánětlivých (mikrokomedonů, uzavřených a otevřených komedonů) a zánětlivých lézí (papul, pustul, abscesů, indurovaných uzlů, cyst). V neposlední řadě se na postižení kůže podílejí i výsledné stavy (jizvy, pigmentované a depigmentované skvrny, přechodné pozánětlivé erytémy) [6,8]. Závažnost akné je výsledkem mnoha vnitřních i zevních faktorů. Zejména kombinace vnitřních příčin určuje, zda bude mít onemocnění mírnější či závažnější průběh [6,9]. Mezi tyto etiopatogenetické faktory patří následujících sedm činitelů: genetická dispozice s polygenně vázanou dědičností, seborea, folikulární poruchy rohovatění (komedogeneze), mikrobiální kolonizace (Propionibacterium acnes), zánět (tvorba zánětlivých mediátorů ve folikulu a okolní tkáni), hormony (androgeny) zvýšená citlivost receptorů mazových žláz vůči androgenům i při normální koncentraci těchto hormonů, imunologické procesy. Mezi klíčové etiopatogenetické faktory patří z výše jmenovaných nadprodukce mazu, folikulární hyperkeratinizace, mikrobiální kolonizace bakteriemi rodu Propionibacterium acnes a zánět [9,10]. Na rozvoj či chronický průběh onemocnění může mít vliv ještě celá řada faktorů s individuální vnímavostí každého pacienta. Mezi takové se řadí např. některé potraviny (zde není jednoznačné stanovisko), některá mikrobiální ložiska (např. zubní granulomy, chronické sinusitidy, opakované gynekologické infekty), horečnatá onemocnění s nadměrným pocením, fyzická zátěž s nadměrným pocením, psychosomatické problémy, trávicí potíže a sluneční záření [6,8]. Ke zhoršování akné dochází také mechanickým drážděním (např. čelenkami, vlasy, škrábáním, intenzivním vymačkáváním). Mezi zevní faktory, které mohou akné buď zhoršovat, nebo mohou být i prvotní příčinou vyvolávající aknózní projevy, patří chemické látky (např. vazelína, minerální oleje, dehet, chladicí směsi). Podíl na vzniku nebo zhoršování onemocnění mohou mít také některé kosmetické krémy, zejména s obsahem lanolinu, vazelíny, laurylalkoholu či butylstearátu. Některá léčiva (např. jodidy, bromidy a chloridy, vitamin B12, steroidní hormony, některá antiepileptika, psychofarmaka, biologika aj.) mohou vyvolávat tzv. akneiformní erupce [6 8]. Možnosti léčby Během posledních dvaceti let zaznamenala strategie léčby akné velké pokroky. Celosvětově je stále více prostoru věnováno molekulární biologii akné. Jsou objevovány další mechanismy působící folikulární hyperkeratinizaci, jako jsou některé klíčové enzymy, růstové faktory, retinoidy i cytokiny. Upřesňovány jsou též okolnosti růstu mazové žlázy a produkce mazu u akné. Pochopení těchto mechanismů vede k vývoji nových terapeutických postupů u akné, jejichž výsledkem jsou léčiva zaměřená na ovlivnění jednotlivých etiopatogenetických faktorů podílejících se na vzniku, průběhu a závažnosti aknózního onemocnění. Terapie akné bývá dlouhodobá, průměrně trvá 3 4 roky, ale u mnoha pacientů s výraznými projevy onemocnění se může protáhnout až na 8 12 let, než je dosaženo vyléčení nebo spontánní remise. Ta nastává většinou ve věku kolem let. Aby se zabránilo trvalým následkům, především vzniku keloidních, hypertrofických či atrofických jizev, měla by být léčba zahájena při prvních projevech onemocnění. Volba terapie se řídí formou akné. V Evropě má léčba základ v doporučených terapeutických postupech Evropského dermatologického fóra European Evidence based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne [2]. Konsensus se týká doporučených postupů založených na důkazech a je definován jako systematicky vytvořený přehled, který léka 27

2 řům a pacientům pomáhá při rozhodování o vhodné léčbě určitého onemocnění. V současné době je jednoznačně upřednostňována kombinovaná terapie. Jejím přínosem je rychlejší odpověď na léčbu, rozsáhlejší účinek na postižené oblasti, současné působení na nezánětlivé a zánětlivé morfy, ovlivnění všech čtyř klíčových etiopatogenetických faktorů, oddálení či zamezení vzniku rezistence mikroorganismů na lokální nebo systémová antibiotika. Dle posledních evropských doporučení, která byla uveřejněna na jaře 2012 [2], byla pro jednotlivé formy akné uvedena léčiva s tzv. nejvyšším stupněm doporučení (tab. 1). Pokud klinický obraz onemocnění odpovídá mírné (lehké) až středně těžké formě, jsou přednostně voleny přípravky pro zevní použití. Jestliže místní léčba nepřináší očekávaný účinek, je třeba přistoupit k celkové terapii. Zlepšení okolo 30 % se obvykle dostaví po dvouměsíční důsledné léčbě, za šest měsíců vykazuje zlepšení asi %. Nejvýznamnějších výsledků vyhojení akné (až u 85 % pacientů) lze dosáhnout systémovou terapií isotretinoinem, jehož podávání má však určitá pravidla (uvedeno níže). Základem terapie akné je tedy místní a celková farmakoterapie. Z dalších možností lze využít fyzikální a chirurgickou léčbu a v neposlední řadě léčbu podpůrnou (psychologická a kosmetická péče, řešení následků prodělané akné). Místní léčba Místní léčba má v terapii akné své pevné a nezastupitelné místo, ať již jako samostatně aplikované léčivo, nebo ve vhodných vzájemných kombinacích, či jako doplněk celkové léčby. Na základě nových poznatků z poslední doby je více ceněn preventivní účinek některých místně aplikovaných léčiv s možností dlouhodobější aplikace. Lokálně působící léčiva volíme podle převažujících účinků (tab. 2): Komedonická akné Mírná až středně závažná papulopustulózní akné Závažná papulopustulózní akné až středně závažná nodulózní akné Závažná nodulózní až konglobátní akné Tab. 2 Terapeutické působení lokálně aplikovaných léčiv Léčivo Retinoidy Tab. 1 Léčiva s nejvyšším stupněm doporučení (S3) podle formy onemocnění keratolytických normalizujících keratinizaci, komedolytických uvolňujících komedony, bakteriostatických působících bakteriostaticky na Propionibacterium acnes, potlačujících zánětlivé reakce, sebostatických omezujících tvorbu mazu (zatím kromě mírného sebostatického účinku adapalenu nemá žádné externum významný sebostatický účinek, na rozdíl od některých perorálně podávaných léčiv). Všeobecně se dá říci, že na nezánětlivé formy akné (acne comedonica) se aplikují léčiva s komedolytickým působením a antikomedogenními účinky (retinoidy, kyselina azelaová). Ve většině případů se však setkáváme se smíšenými formami onemocnění, kdy v klinickém obraze nacházíme jak komedony, tak papulopustuly, noduly, cysty. Nejen z důvodů polymorfního nálezu, ale i z hlediska multifaktoriální etiopatogeneze akné je účinnou volbou terapie kombinovaná [2,11]. Monoterapie je na základě uvedených důvodů vesměs minimálně účinná, ale naopak své Retinoidy nebo fixní kombinace adapalenu + BPO nebo KA + BPO Adapalen + BPO nebo BPO + clindamycin nebo KA + BPO nebo lokální erythromycin + isotretinoin (tretinoin) nebo systémové antibiotikum + některý z lokálních přípravků: adapalen, BPO, KA, adapalen + BPO Systémový isotretinoin nebo systémové antibiotikum + některý z lokálních přípravků: adapalen, KA, adapalen + BPO, BPO Alternativa pro ženy: COC + některý z lokálních přípravků nebo COC + systémové antibiotikum nebo COC + systémový isotretinoin Systémový isotretinoin + lokální antibiotikum nebo systémové antibiotikum + některý z lokálních přípravků: KA, BPO nebo adapalen Alternativa pro ženy: COC + systémová antibiotika nebo systémový isotretinoin BPO benzoylperoxid; COC kombinovaná hormonální antikoncepce; KA kyselina azelaová Podle [2] Nast, et al., 2012 Účinky Komedolytické Antimikrobiální Protizánětlivé Tretinoin ++ ± Adapalen Isotretinoin ++ ± ± Tazaroten ++ ± Kyselina azelaová Benzoylperoxid ++ + Antibiotika Kyselina salicylová ± ± žádný účinek, ± možný účinek, + mírný účinek, ++ střední účinek Upraveno podle [1] Cunliffe, et al., 2001 nezastupitelné místo má v udržovací a preventivní léčbě. Preventivní účinek je ceněn u léčiv s možností dlouhodobější aplikace, kam jsou právem řazeny místně aplikované retinoidy (kyselina retinová, adapalen) a kyselina azelaová [3,11]. V místní léčbě se nejvíce uplatňují retinoidy, kyselina azelaová, benzoylperoxid a lokální antibiotika. I v případě místní léčby je možný výskyt nežádoucích účinků, s nimiž musíme pacienta obeznámit a anamnézou vyloučit kontraindikace podání přípravku (tab. 3). Retinoidy Místně aplikované retinoidy jsou zásadní volbou v léčbě komedonické akné a patří mezi nejúčinnější přípravky uvolňují obsah ze sebaceózních folikulů, zabraňují nové tvorbě mikrokomedonů, uzavřených a otevřených komedonů. Vzhledem k těmto účinkům je zdůrazňována potřeba plošné aplikace (preventivní), nikoli ošetřování bodové. Mezi retinoidy I. generace se řadí tretinoin, do II. generace isotretinoin a do III. generace adapalen a tazaroten (posledně jmenovaný není v České republice registrován). Retinoidy III. generace mají i účinky protizánětlivé, přičemž u adapalenu je popisován také mírný sebostatický a imunomodulační účinek [5,12]. Kromě toho má adapalen výbornou folikulární penetraci a snižuje proliferaci sebocytů; uplatňuje se tak v aplikaci i na zánětlivé léze a hyperseboreu [8,13]. Retinoidy působí přímo na úrovni pilosebaceózní jednotky, čímž postihují výchozí místo patologického děje. Účinky kyseliny retinové jsou zprostředkovány dvěma typy receptorů, a to cytosolovým vazebným proteinem, buněčným proteinem vázajícím kyselinu retinovou (cellular retinoic acid binding protein, CRABP) a jadernými receptory [7,14]. Jaderné receptory náležejí ke dvěma subtypům, jimiž jsou retinoid X receptory (RXR) a receptory kyseliny retinové (RAR). Vazba na jednotlivé receptory určuje pozitivní i negativní účinky jednotlivých retinoidů. Přínosná je možnost kombinace s dalšími lokálními léčivy, zejména s antibiotiky 28

3 či s benzoylperoxidem. Retinoidy jsou také výbornou doplňující léčbou při systémovém podávání antiaknózních léčiv. Vzhledem k tomu, že mají schopnost zabraňovat tvorbě mikrokomedonů, jsou lékem volby nejen při prvních projevech akné, ale také v údobí udržovací či preventivní aplikace. V prvních dnech aplikace může dojít k podráždění kůže, neboť retinoidy mají určitý iritační potenciál, obdobně jako benzoylperoxid a kyselina azelaová. Je proto vhodné pacienta poučit o možném svědění, pálení, olupování či zarudnutí pokožky a doporučit správný postup aplikace. Léčbu retinoidy není vhodné doplňovat přípravky sloužícími ke slupování kůže (např. chemický peeling). Benzoylperoxid Benzoylperoxid má především inhibiční účinek na bakterie Propionibacterium acnes, aniž by vedl ke vzniku rezistence [12,15]. Jeho antibakteriální působení se uplatňuje i v hloubce pilosebaceózní jednotky. Benzoylperoxid má také keratolytický účinek, ale komedolytický účinek je sekundární a velice slabý. Proto by neměl být samostatně použit jako léčba první volby u komedonické akné, ale doporučuje se využít vhodné kombinace s lokálně aplikovaným retinoidem [13,16]. Přípravky s obsahem benzoylperoxidu se používají u zánětlivých forem akné a v kombinované léčbě jak s retinoidy, tak s lokálními antibiotiky či s kyselinou azelaovou. V kombinaci s antibiotiky benzoylperoxid potlačuje vznik rezistence mikroorganismů na antibiotika [2,15,17]. Lokální antibiotika Lokální antibiotika působí především supresi bakterií Propionibacterium acnes v sebaceózních folikulech, a mají tak významný protizánětlivý účinek. V klinickém obraze je výsledkem jejich působení snižování počtu zánětlivých lézí a omezování jejich tvorby. Neovlivňují však počty komedonů, nemají komedolytický účinek [15]. Pokud se účinek léčby, tj. úbytek zánětlivých projevů, neprojeví při důsledné a pravidelné aplikaci do tří týdnů, nemá význam v terapii pokračovat a je nutno provést změnu léčby. Monoterapie místně aplikovanými antibiotiky se nedoporučuje pro zvyšující se rezistenci bakterií rodu Propionibacterium acnes zejména na tetracyklinovou a erythromycinovou skupinu antibiotik [2,12,18]. Ve snaze tomuto riziku předejít se doporučuje aplikovat lokální antibiotika po dobu nejdéle 2 3 měsíců 2krát denně v kombinaci s dalším antiaknózním přípravkem bez obsahu antibiotika (retinoid, benzoylperoxid, kyselina azelaová). Lokální antibiotika jsou vhodnou kombinací při perorální léčbě isotretinoinem či při kombinované hormonální antikoncepci. Avšak jejich kombinace se systémovými antibiotiky není Tab. 3 Výskyt možných nežádoucích účinků lokálně aplikovaných léčiv Léčivo Erytém Olupování Pálení doporučována vzhledem ke snadnějšímu vzniku mikrobiální rezistence [19]. Mezi lokálně aplikovaná antibiotika patří především erythromycin, clindamycin a kyselina fusidová. Zejména clindamycin má značný protizánětlivý účinek. Dobře proniká do otevřených komedonů a vyvolává dramatický pokles růstu bakteriální populace Propionibacterium acnes. Erythromycin se také výrazně koncentruje v hlubších úsecích sebaceózních folikulů, kde působí bakteriostaticky na Propionibacterium acnes [16,20]. Tetracyklin a chloramphenicol jsou dostupné pouze v roztoku nebo pastě připravené magistraliter. Lokální antibiotika jsou ve většině případů dobře snášena. Minimální nežádoucí účinky se projevují drobným olupováním, jemným erytémem a mírným štípáním. Nitroimidazolové chemoterapeutikum metronidazol je využíváno především v léčbě zánětlivých projevů rosacey a demodikózy, ale díky účinku nejen na Demodex folliculorum, ale i na anaerobní mikroorganismy, má své terapeutické výsledky i u zánětlivých typů akné. Kyselina azelaová Kyselina azelaová (ve 20% koncentraci) se v léčbě akné uplatňuje pro svůj komedolytický, antimikrobiální i protizánětlivý účinek. Protizánětlivé působení je připisováno antioxidačním vlastnostem. Potlačením produkce keratohyalinních granulí v keratinocytech folikulárních vývodů působí komedolyticky. Antibakteriální účinek je dán schopností redukovat syntézu bakteriálních buněčných proteinů, což má za následek snižování počtu Propionibacterium acnes [3]. Pro pomalejší nástup účinku je především v počátku léčby vhodná kombinace s antibiotiky nebo s benzoylperoxidem či s retinoidem (dle klinické formy akné). Přípravky s obsahem kyseliny azelaové je možno aplikovat i dlouhodobě, neboť rezistenci mikroorganismů nevyvolává, nemá mutagenní ani teratogenní účinky a je dobře tolerována většinou pacientů. Kyselina azelaová nezvyšuje citlivost vůči slunečnímu záření, takže její používání je možné i v letních měsících. Lze ji Bakteriální rezistence Přechodné zhoršení akné Fotosenzitivita Adapalen ± Tretinoin Isotretinoin ± ± Kyselina azelaová + ± + Benzoylperoxid ± Lokální antibiotika ± ± ± +++ Tetracyklin žádný, ± mírný, + střední, ++ významný, +++ závažný Upraveno podle [1] Cunliffe, et al., 2001 využít i pro preventivní aplikaci k udržení remise onemocnění buď v monoterapii, nebo v kombinaci s plošně aplikovaným retinoidem. Kromě toho působí kompetitivní inhibicí na enzym tyrosinázu, který je nezbytný pro melanogenezi, čímž zaujímá opodstatněné místo v léčbě hyperpigmentací [2,12]. Další lokální léčiva Mezi léčiva určená k lokální aplikaci patří ještě např. dapson, který je (ve formě 5% gelu) vysoce účinný v léčbě akné u dospělých žen. Při aplikaci 2krát denně významně redukuje všechny typy lézí. Přípravek však u nás není registrován. V zahraničí je jako další možnost léčby dostupný lokálně aplikovaný spironolacton (5% gel), který vykazuje antiandrogenní účinky. Také antioxidanty působí v léčbě akné pozitivně. Studie byly uskutečněny např. s fullerenovým gelem a s L ascorbyl 2 fosfátem sodným v 5% lotiu [4,12]. Lokální léčba u gravidních žen Kyselinu azelaovou lze podávat během těhotenství i kojení, tato léčba není v tomto období kontraindikována. Z antibiotik se využívá erythromycin. Dále je možné aplikovat zincum oxydatum (magistraliter např. zink olej), který působí mírným protizánětlivým a zklidňujícím účinkem na zánětlivé léze. Přípravky s obsahem benzoylperoxidu se aplikují jen výjimečně a dle zvážení lékaře. Retinoidy jsou kontraindikovány. Systémová léčba akné K systémové léčbě přistupujeme, pokud je průběh středně těžkých forem onemocnění (acne papulopustulosa II./III. a III. stupně) torpidní, bez zřejmého přínosu lokální terapie, ale především u těžkých forem onemocnění (acne papulopustulosa IV. stupně, acne conglobata, acne inversa, acne fulminans). V těchto případech předcházíme včasným zahájením systémové léčby vzniku kosmeticky deprimujících výsledných stavů. Mezi osvědčená léčiva patří především antibiotika, isotretinoin, vakcíny a u žen kombinovaná hormonální antikoncepce s pozitivním působením na pleť. 29

4 Antibiotika Antibiotika jsou zastoupena zejména tetracyklinovou řadou, erythromycinem, azithromycinem a clindamycinem. Nejběžněji jsou podávány tetracyklinové deriváty (doxycyclin, minocyclin, lymecyclin) v sestupné denní dávce (např. počáteční dávka doxycyclinu 200 mg/den je postupně snižována na 100 mg/den, 50 mg/den, eventuálně i 20 mg/den), dle závažnosti akné a reakce na léčbu. Účinek je dán prostupem léčiva do folikulárního kanálu (komedonů či papulopustul) buď cestou sebaceózních žláz, nebo prostřednictvím epitelu infundibula. Tuto vlastnost mají především tetracyklinová antibiotika, erythromycin a clindamycin. Penicilin G, penicilin V a sulfonamidy tuto schopnost nemají [1]. Mechanismus účinku antibiotik je hlavně antimikrobiální, léčba vede k redukci počtu Propionibacterium acnes [8,13,19]. Protizánětlivé působení tetracyklinových antibiotik je dáno inhibicí matrixových metaloproteáz, cytokinů a růstových faktorů, potlačením chemotaxe neutrofilů, antioxidačními vlastnostmi a inhibicí buněčné proliferace a angiogeneze [5,7]. Popsán je imunomodulační i mírný sebostatický účinek. Jejich hlavní účinek tedy spočívá v redukci zánětlivých lézí, nemají ale účinky komedolytické. Nevýhodou tetracyklinových antibiotik je fototoxicita, což omezuje jejich podávání během slunečných měsíců. Doba užívání se pohybuje dle výsledků léčby v rozmezí 3 6 měsíců, ve výjimečných případech při sestupném dávkování trvá až jeden rok. Z nežádoucích účinků se mohou objevit např. trávicí potíže, kandidóza, pigmentace, fixní lékový exantém, fototoxicita, fotosenzitivita a vzácně hypersenzitivní syndrom podobný systémovému lupus erythematodes [22,23]. Makrolidová antibiotika se distribuují velmi dobře nejen mnohými tkáněmi včetně kůže, ale i tělními tekutinami, neboť jsou rozpustná v tucích a mají nízký stupeň ionizace. Díky těmto vlastnostem se využívají také při léčbě zánětlivých projevů akné; v působení na zánětlivé morfy akné v nezatěžujícím pulsním podávání je upřednostňován azithromycin. Účinkuje na Propionibacterium acnes i na sekundární infekci patogeny (stafylokoky, streptokoky a anaeroby). Terapeutické koncentrace azithromycinu se v tkáních udržují sedm dnů po absorpci poslední podané dávky. V léčbě akné se využívá možnosti pulsní terapie na základě jeho protrahovaného účinku. V klinických studiích je uváděno několik nejvhodnějších možností dávkování dle závažnosti akné, nejčastější dávkovací schéma doporučuje podávat čtyři dny 500 mg azithromycinu se sedmidenními pauzami (celkově 4 pulsy podání) [24,25]. Stejně jako předchozí antibiotika je vhodné doplnit i podávání azithromycinu místní léčbou, a to především lokálními retinoidy, kyselinou azelaovou či benzoylperoxidem. Jeho výhodou je možnost bezpečného podávání společně s hormonálními přípravky. Poněvadž není fototoxický, je možná léčba i v letních měsících [12,25]. Clindamycin má významné protizánětlivé účinky a používá se výhradně na zánětlivé projevy akné. Působí intenzivní redukci počtu Propionibacterium acnes a grampozitivních anaerobních mikrobů, čímž nepřímo dochází ke značnému snížení obsahu volných mastných kyselin v povrchových lipidech kůže. Intestinální absorpce je téměř kompletní i v přítomnosti kalcia či iontů kovu. Aktuálním problémem je však celosvětově vzrůstající podíl rezistentních mikroorganismů (především Propionibacterium acnes), zejména k tetracyklinům a k erythromycinu. U této léčby je proto důležité dodržovat léčebný plán a doplnit ji místní terapií. Pouze lokální antibiotika nejsou vhodnou kombinací k této celkové medikaci [2,5,19]. Isotretinoin Isotretinoin (kyselina 13 cis retinová) patří do první nearomatické generace retinoidů. Terapeutická účinnost isotretinoinu je již ověřena v dlouhodobém sledování, první klinické zkoušky byly zahájeny v roce V léčebném účinku se uplatňuje několik mechanismů [26,27]: Ovlivnění produkce mazu, a to přímým inhibičním účinkem léčiva na mazovou žlázu a na dozrávání buněk tvořících maz. Velikost sebaceózních žláz klesá až o 90 % oproti původnímu stavu. Sekrece mazu je potlačena již v prvním týdnu léčby o %. Ovlivnění buněčné adheze. Dochází k uvolnění buněk, k eliminaci přemíry korneocytů v komedonech, které se postupně vyprazdňují, mizí a ustává jejich tvorba. Vliv isotretinoinu na mikrobiální flóru kůže. Tento účinek je dán především nepřímo, neboť velké snížení počtu bakterií Propionibacterium acnes je způsobeno poklesem značného množství mazu a rohovinných hmot ve folikulárních kanálech. Protizánětlivé působení. Tento účinek je dán inhibicí růstu bakterií Propionibacterium acnes a omezením chemotaxe neutrofilů a monocytů. Isotretinoin tedy působí komplexně na všechny čtyři klíčové etiopatogenetické faktory akné. Kromě toho má také účinky imunomodulační. Na základě konsensu European Evidence based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne z roku 2012 je léčba systémovým isotretinoinem doporučena jako metoda první volby pro pacienty s těžkou acne papulopustulosa, acne nodulocystica a acne conglobata [2]. Denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,2 mg/kg/den do 1,0 mg/kg/den, přičemž maximální kumulativní dávka je stanovena na mg/kg [5,26,27]. Při střední denní dávce (0,5 mg/kg/den) je tedy trvání léčby kolem 6 8 měsíců. K zamezení recidivy akné se doporučuje, aby bylo dosaženo celkové kumulativní dávky (viz výše) a aby nepřítomnost zánětlivých projevů přetrvávala před ukončením léčby alespoň poslední 1 2 měsíce. Při nutnosti opakované terapie se volí druhé, eventuálně třetí podání isotretinoinu, mezi kterými by měla být dodržena přestávka 2 6 měsíců a dle klinického obrazu je v některých případech možné zkrátit trvání léčby na osm týdnů. Dle doporučených postupů [2] je u těžké papulopustulózní akné a nodulocystické akné doporučeno podávat isotretinoin v dávce 0,3 0,5 mg/kg/den; u konglobátní akné je isotretinoin podáván v dávce 0,5 mg/kg/den s možností zvýšení dávky. Doba trvání léčby by dle expertní skupiny měla být minimálně šest měsíců. V případě nedostatečné odpovědi na terapii může být léčba prodloužena. Pokusy o stanovení kumulativní dávky potřebné k dosažení optimální odpovědi na léčbu a nízké míry relapsů nepřinesly dosud dostatečné důkazy pro vysokou míru doporučení [2,27]. Isotretinon je doposud nejvýznamnějším a nejúčinnějším léčivem v terapii akné, ale je třeba důsledně respektovat kontraindikace léčby a čelit jejím určitým, byť přechodným nežádoucím účinkům. Nevýhodou je teratogenita, proto je při indikaci ženám ve fertilním věku nutno vyloučit graviditu a zajistit antikoncepci. Nejvhodnější je volit kombinovanou hormonální kontracepci společně s mechanickou ochranou zahájenou měsíc před započetím léčby isotretinoinem, v průběhu léčby a ještě celý měsíc po ukončení jejího podávání. Navíc je zapotřebí měsíc před léčbou, v jejím průběhu a za pět týdnů po ukončení kúry provádět těhotenské testy [2,26,28]. K zabránění graviditě jsou doporučována především hormonální perorální kontraceptiva, poněvadž jednak zajišťují účinnou kontracepci, a navíc nebyla prokázána interakce mezi nimi a isotretinoinem (nedoporučují se pouze přípravky obsahující jen progesteron). Přesto je vhodné doplnit hormonální kontraceptivum ještě mechanickou ochranou. Během léčby isotretinoinem je třeba dbát na to, aby nedošlo k přerušení kontracepce. Vzhledem k tomu, že některá léčiva inhibují kontraceptivní účinky, což by ve spojení s podáváním isotretinoinu mohlo být velmi závažné, je nutno se vyvarovat jejich podávání. Jde především o induktory hepatálních enzymů (rifampicin, antiepileptika hydantoináty) a o léčiva inhibující intestinální absorpci steroidů (penicilin V, ampicilin, neomycin, tetracykliny, chloramphenicol, nitrofurantoin a přípravky ke snížení cholesterolemie). Isotretinoin u mužů neovlivňuje spermiogenezi (nepůsobí na pohyblivost, po 30

5 čet a morfologii spermií). Teratogenita se tak touto cestou na ženy nepřenáší. V průběhu léčby se kromě pravidelných kontrol pacienta/ky u dermatologa provádí screening některých laboratorních parametrů (aktivita aminotransferáz, glykemie, lipidy, krevní obraz). Pokud dochází ke zvýšení sérové koncentrace lipidů, jedná se o reverzibilní ovlivnění během léčby, neboť hodnoty se po ukončení léčby normalizují. Laboratorní vyšetření základních biochemických hodnot se tedy doporučuje především před zahájením léčby, jeden měsíc po jejím zahájení, dále každé tři měsíce a po ukončení léčby [2,7,27]. U diabetiků se provádí pravidelné monitorování glykemie. Léčba isotretinoinem je kontraindikována u pacientů s postižením jater, nervové soustavy, s hematologickými poruchami, kontraindikaci představuje hypervitaminóza A, vysoké hodnoty krevních lipidů, hypersenzitivita na parabeny, sóju, arašídy, fruktózu; podávání isotretinoinu je kontraindikováno u gravidních a kojících žen, u pacientů s dekompenzovanou depresí, doplňkovou terapií tetracykliny a vitaminem A. Pacienti, kteří užívají isotretinoin nebo léčbu ukončili před méně než čtyřmi týdny, jsou vyloučeni z dárcovství krve [28]. Nežádoucí účinky, s nimiž se setkáváme již v začátcích léčby, jsou dány mechanismem působení isotretinoinu, přičemž jejich výskyt je nejběžnější na mukokutánních přechodech. Projevují se klinicky cheilitidou, suchostí kůže především v obličeji, blefarokonjunktivitidou, suchostí očí, abnormální sekrecí meibomských žlázek [18,27,29]. Během prvních týdnů léčby může dojít k přechodnému zhoršení akné. Suchost nosní sliznice může způsobovat občasné mírné krvácení z nosu. Zřídka, spíše výjimečně, dochází k nepatrně zvýšenému padání vlasů. Citlivost kůže ke slunečnímu záření je dána ztenčením stratum corneum a ztrátou melaninové ochrany. Ze systémových nežádoucích účinků se setkáváme u některých pacientů s artralgiemi, myalgií a cefalgií. Je vhodné podávat paracetamol. Pokud však je cefalea spojena s poruchou koncentrace, emoční labilitou, únavností až ospalostí, paresteziemi, zastřeným, neostrým viděním a závratěmi, může znamenat rozvíjející se benigní intrakraniální hypertenzi jako projev pseudotumoru mozku. I tato komplikace, stejně jako ostatní nežádoucí účinky, vymizí do pěti dnů po přerušení léčby isotretinoinem. Přípravek je možné začít podávat znovu, ale je vhodné volit nižší dávku. Je nutno vyvarovat se současného podávání tetracyklinových antibiotik s isotretinoinem, neboť tato kombinace vyvolává popsané příznaky [26,28]. Deprese v souvislosti s užíváním isotretinoinu nebyla prokázána. Celkově studie porovnávající depresi před léčbou a po ní nevykázaly statisticky významné zvýšení počtu diagnóz deprese ani zvýšený výskyt symptomů deprese. Některé studie dokonce prokázaly sklon ke snížení míry a intenzity depresivních příznaků po léčbě isotretinoinem [33]. Kombinovaná hormonální antikoncepce Léčba kombinovanou hormonální antikoncepcí (combined oral contraception, COC) je založena na potlačení stimulace pilosebaceózní jednotky androgeny a na následném snížení tvorby mazu. Schopností ovlivnit metabolismus androgenů zasahuje COC přímo i nepřímo čtyři základní klíčové etiopatogenetické faktory akné. Tuto léčbu je možné použít u žen trpících seboreou a chronicitou aknózních projevů, či pokud je dosavadní lokální léčba bez patrného přínosu, a dále u žen s náznaky nebo projevy hyperandrogenemie [31]. Příznivý účinek těchto přípravků je tedy popisován nejen u pacientek se zvýšenými koncentracemi androgenů, ale i u těch, které trpí projevy akné, aniž by u nich byly koncentrace pohlavních hormonů patologicky zvýšeny. Při zahajování COC je vhodné upřednostňovat přípravky s antiandrogenním účinkem anebo s pozitivním účinkem na pokožku [32,33]. Při podávání COC je nutné respektovat zásady bezpečné preskripce a léčby těmito přípravky a její kontraindikace. COC obsahuje dvě složky steroidních hormonů: estrogen a progestin. Estrogenní složka se od syntetizace účinného ethinylestradiolu nemění, jednotlivé přípravky se liší pouze obsahem účinné látky od 15 µg do 50 µg v denní dávce, zatímco progestinů je v dnešní době již velká řada. Pro léčbu akné je však z širokého spektra COC vhodné volit ty, které jsou charakterizovány svým pozitivním účinkem na pokožku anebo již byly přímo schváleny k léčbě akné. V léčbě akné jsou důležité progestiny, které disponují antiandrogenním účinkem [33]. Z hlediska faktorů ovlivňujících androgenicitu COC (vliv na globulin vázající pohlavní hormony, sex hormone binding globulin SHBG, afinita k androgennímu receptoru, schopnost inhibice 5α reduktázy) se jako nejpříznivější jeví kontraceptiva s obsahem cyproteron acetátu, chlormadinon acetátu, dienogestu, norgestimatu, drospirenonu [31,32]. Chlormadinon acetát, dienogest a drospirenon dosahují asi % antiandrogenního účinku cyproteron acetátu. Na základě aktuálního stanoviska Evropské lékové agentury (European Medicines Agency, EMA) k indikaci cyproteron acetátu je indikován pouze k léčbě akné (ne jako kontraceptivum), pokud předchozí medikace selhaly ve svém účinku. Nejúčinnější je stále použití antiandrogenu cyproteron acetátu v kombinaci s ethinylestradiolem. Cyproteron acetát blokuje metabolismus testosteronu na dihydrotestosteron inhibicí 5α reduktázy nebo kompetitivní inhibicí na úrovni receptorů v cílových buňkách. Slabší antiandrogenní působení oproti cyproteron acetátu vykazuje též spironolacton, neboť blokuje androgenní receptory. Pozitivní účinek na pokožku a na mírnější formy akné má také norgestimat a levonorgestrel [31,32,34]. Před zahájením hormonální terapie i v jejím průběhu je nutná spolupráce s gynekologem týkající se možných kontraindikací léčby; nezbytností jsou pravidelná vyšetření a řešení možných nežádoucích účinků léčby (např. bolesti hlavy migréna, nevolnost, zvýšení tělesné hmotnosti, tromboflebitida, embolie, hypertenze). Kontraindikace hormonální kontracepce představují akutní i anamnestická hluboká žilní trombóza, plicní embolie, trombofilní mutace, stav po operaci s dlouhodobou imobilizací, systémový lupus erythematodes, kouření u pacientek od 35. roku věku, ischemická choroba srdeční, hypertenze, diabetes mellitus, migréna. Vakcíny Vakcíny představují racionální léčbu středně těžkých forem akné. Pro léčbu akné jsou používány bakteriální lyzáty Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis a Staphylococcus aureus. V akreditovaných mikrobiologických laboratořích je možné připravit přípravek s individuálním složením z bakterií získaných ze zánětlivých lézí nebo lze využít komerčně vyráběné perorální bakteriální vakcíny imunomodulátory. Perorální vakcíny ve formě tablet nebo kapslí se užívají podle schématu a umožňují i několikaletou aplikaci. Další možnosti léčby Sulfony (výše zmíněný dapson diaminodifenylsulfon) mají antimikrobiální a protizánětlivé vlastnosti, které jsou založeny na inhibici syntézy kyseliny listové. Na základě toho jsou vyhrazeny pro léčbu těžkých forem akné. Počáteční dávka činí 100 mg/den, při dobré snášenlivosti je možné dávku zvýšit až na 200 mg/den. Komplikací léčby může být methemoglobinemie, proto je nutné pravidelně kontrolovat sérové koncentrace methemoglobinu a pacienta upozornit na možný vznik cyanózy rtů, nehtů a bolestí hlavy. Doba trvání léčby činí 2 3 měsíce [8]. Trimethoprim v kombinaci se sulfamethoxazolem též snižuje počet bakterií Propionibacterium acnes, ale jeho klinické užití nepatří mezi prvořadé. Ibuprofen se podává v dávce až 2,4 g denně, přičemž jeho protizánětlivý účinek je možno potencovat kombinací s tetracyklinovým antibiotikem. Zinek má především účinky protizánětlivé, ale také imunomodulační. Léčebný účinek zinku byl potvrzen u pacientů s lehčími formami acne papulopustulosa, nikoliv však u acne comedonica. Důležité místo v léčbě akné mají i tzv. doplňkové metody [8,13,17]: 31

6 chirurgické metody (např. incize, drenáže, excize, ošetření dermarolerem, dermabraze), využití laserů (např. diodové lasery, CO 2 lasery) nejen v léčbě komedonů a zánětlivých lézí, ale i výsledných stavů, kryoterapie (aplikace tekutého dusíku v podobě spreje nebo pomocí kovových nástavců jednak na zánětlivé léze, jednak na hypertrofické keloidní jizvy), Literatura fototerapie (biolampy, modré světlo, červené světlo), fotodynamická léčba, léčebná kosmetika, chemický peeling, úprava životosprávy, psychoterapie. Závěr Složitá multifaktoriální etiopatogeneze akné se promítá i do terapeutických možností. Prohlubující se znalosti zejména v oblasti molekulární imunohistochemie a biologie akné umožňují lépe porozumět příčinám tohoto onemocnění, a rozšiřují proto i obzor další kauzální a tím účinné léčbě. Z tohoto důvodu jsou v dnešní době upřednostňovány přístupy kombinované léčby, a to jak v lokálním, tak i v celkovém užití. Důležitou součástí úspěšné terapie je i poučení pacienta o léčebném postupu a nutnosti jeho důsledného dodržování. [1] Cunliffe WJ, Gollnick HPM. Acne. Diagnosis and management. 1. vyd. London: Martin Dunitz Ltd, s. [2] Nast A, Dréno B, Bettoli, et al. European Evidence based (S3) Guidelines for the Treatment of Acne. JEADV 2012; 26 (Suppl 1): [3] Vargas Diez E, Hofmann MA, Bravo B, et al. Azelaic Acid in the Treatment of Acne in Adult Females: Case Reports. Skin Pharmacol Physiol 2014; 27: [4] Dréno B, Layton A, Zouboulis CC, et al. Adult female acne: a new paradigm. JEADV 2013; 27: [5] Hercogová J. Acne vulgaris. Čes Dermatovenerol 2012; 1: [6] Plewig G, Kligman AM. Acne and Rosacea, 3rd Completely Revised and Enlarged Edition. Springer Verlag Berlin Heidelberg New York s. [7] Al Niaimi F. Revisiting Acne vulgaris. PRIME 2014, 4: [8] Rulcová J. Klinické formy acne vulgaris a diferenciální diagnostika. Ref výb dermatovenerol. Speciál 2010; 1: [9] Zouboulis CC, Jourdan E, Picardo M. Acne is an inflammatory disease and alterations of sebum composition initiate acenlesions. JEADV 2014; 28: [10] Cunliffe WJ, Holland DB, Clark SM, Stables GI. Comedogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies. Brit J Derm 2000, 6: [11] Katsambas A, Dessinioti C. New and emerging treatments in dermatology: acne. Dermatol Ther 2008, 21: [12] Sandoval FL, Hartel KJ, Feldman SR. Current and future evidence based acne treatment: a review. Expert Opin Pharmacother 2014; 15: [13] Nevoralová Z. Léčba acne vulgaris. Postgrad Med 2013; 15: [14] Finsterle V. Adapalen farmakologická charakteristika lokálního retinoidu nové generace. Čes slov Derm 2003; 2: [15] Bikowski J, Hanna D, Clark T. Therapeutic Advances in the Topical Management of Acne. Suppl to practical dermatology 2012: [16] Akarsu S, Fetil E, Yucel F, et al. Efficacy of the addition of salicylic acid to clindamycin and benzoyl peroxide combination for acne vulgaris. J Dermatol 2012; 39: [17] Vohradníková O. Acne vulgaris. Ref výb Dermatovenerol 2008; 50: [18] Titus S, Hodge J. Komentáře: Hercogová J, Panušová A. Diagnostika a terapie akné. Medicína po promoci 2013; 14: [19] Dréno B. Antimicrobial strategies help reduce bacterial resistance risk. Acne Briefs International 2001; 4: 1 8. [20] Gamble R, Dunn J, Dawson A, et al. Topical antimicrobial treatment of acne vulgaris: an evidence based review. Am J Clin Dermatol 2012; 13: [21] Záhejský J. Působení kyseliny azelainové na pigmentové abnormality v kůži. Pohled historizující a současný. Monografie Schering, s.r.o. 2000: [22] Margolis DJ, Hoffstad O, Bilker W. Association or lack of association between tetracycline class antibiotics used for acne vulgaris and lupus erythematosus. Br J Dermatol 2007; 157: [23] Margolis DJ, Fanelli M, Kupperman E, et al. Association of Pharyngitis With Oral Antibiotic Use for the Treatment of Acne. Arch Dermatol 2012; 148: [24] Parsad D, Sandhi R, Nagpal R, et al. Azithromycin monthly pulses daily doxycycline in the treatment of acne vulgaris. J Dermatol 2001; 28: 1 4. [25] Fernandez Obregon AC. Azithromycin for the treatment of acne. Int J Dermatol 2000; 39: [26] Rulcová J, Vaněčková J, a kol. Léčba acne vulgaris. Kazuistiky pacientů léčených Roaccutanem. Praha, Maxdorf: s. [27] Nevoralová Z. Isotretinoin v praxi. Praha, Mladá fronta: s. [28] Souhrn údajů o přípravku Roaccutane, dostupné na (navštíveno ) [29] Neudorfer M, Goldshtein I, Shamai Lubovitz O, et al. Ocular Adverse Effects of Systemic Treatment With Isotretinoin. Arch Dermatol 2012; 7: [30] Marqueling AI, Zane LT. Depression and suicidal behavior in acne patients treated with isotretinoin a systematic review. Semin Cutan Med Surg 2007; 26: [31] Thiboutot D. Hormones and acne: pathophysiology, clinical evaluation, and therapies. /Review/. Seminars in Cutaneous Medicine et Surgery 2001; 20: [32] Cibula D. Hormonální kontracepce. V Cibula D, Henzl MR, Živný J, a kol. Základy gynekologické endokrinologie. Praha: Grada Publishing, 2000, s [33] Křepelka P. Kombinovaná hormonální antikoncepce v léčbě akné. Ref výb Dermatovenerol 2012; 1: [34] Fanta M, Cibula D. Možnosti hormonálního ovlivnění acne vulgaris. Trendy med 2004; 5: Doručeno do redakce: Přijato k publikaci: Doc. MUDr. Jarmila Rulcová, CSc. Dermatovenerologická klinika FN Brno Jihlavská 20, Brno e mail: jrulcova@fnbrno.cz 32