Látky ovlivňující vegetativní nervový systém

Transkript

1 Látky ovlivňující vegetativní nervový systém Vyvstal mi studený pot na čele Stoupla mi krev do hlavy řízení bez naší vůle Anatomie NERVOVÁ SOUSTAVA Nervový systém periferní nervový systém, centrální nervový systém Periferní nervový systém vegetativní nervový systém, somatický nervový systém CNS centrální nervová soustava PNS periferní nervová soustava Vegetativní nervový systém aferentní část, eferentní část MOZEK MÍCHA dostředivé nervy odstředivé nervy Eferentní část sympatikus, parasympatikus sympatikus parasympatikus motorické autonomní SROVNÁNÍ SOMATICKÉHO A AUTONOMNÍHO NS Charakteristika, znak SOMATICKÝ NS AUTONOMNÍ NS MOZEK & MÍCHA CNS SOMATICKÝ NERVOVÝ SYSTÉM AUTONOMNÍ NERVOVÝ SYSTÉM = inervace kosterní svaloviny = inervace hladké a srdeční svaloviny a žláz hladká a srdeční svalovina, některé endokrinní a exokrinní cílová - řízená tkáň, orgán kosterní svalstvo žlázy, některá tuková tkáň vegetativní včetně pohybu ve vnitřních orgánech a souhrn funkcí poloha a pohyb sekrece; kontrola metabolismu rychlý, cílený okamžitá difuznější, odpověď v cílových orgánech přichází s určitým charakter účinku reakce zpožděním zapojení vědomé složky ANO volní kontrola NE bez volní kontroly počet neuronů v eferentní 1 2 dráze struktury mimo CNS pouze axony pregangliové axony, ganglia, postgangliové neurony přítomnost přepojovacích NE ANO (vegetativní ganglia) ganglií typ nervových vláken rychle vodivá, silná pomalu vodivá; pregangliová vlákna slabě myelinizovaná, podle vodivosti a stavby (9-13 µm), myelinizovaná tenká (3 µm); postgangliová vlákna nemyelinizovaná a velmi tenká (kolem 1µm) typ nervových vláken cholinergní cholinergní, adrenergní podle mediátoru spojení s cílovou tkání nervosvalová ploténka presynaptická membrána axonu (varikozity, knoflíky) + receptory v membráně buněk hladké svaloviny, srdeční svaloviny nebo žláz účinek nervového impulzu pouze excitační: excitační (kontrakce) nebo inhibiční (relaxace) na sval (v cílové tkáni) kontrakce svalu endokrinní systém PNS neurotransmiter/receptor v cílové synapsi účinek denervace ACh/nikotinový ochabnutí, atrofie svalu ACh/muskarinový (parasympatikus - P) nebo NA/ α nebo β (sympatikus - S) svalový tonus a funkce přetrvávají; cílové buňky vykazují hypersenzitivitu 1

2 nervy autonomního nervového systému = vegetativní nervy Co vyplývá z názvu? autonomní = pracuje částečně nezávisle na CNS vegetativní = týká se takřka všech životních funkcí Funkce ANS (VNS) základní funkce je řízení vnitřních orgánů ovládá srdce, žlázy a hladké svalstvo autonomní nervový systém je součástí PNS a spojkou mezi CNS a hormonálním systémem řízení autonomní nervový systém je uzpůsobený k poskytování mimovolních odpovědí (okamžitých i dlouhotrvajících) a řídí tělesné funkce při zajišťování HOMEOSTÁZY tyto nervy zabezpečují koordinaci činnosti vnitřních orgánů; ovlivňují: změny duševního stavu změna nálady žlázy s vnitřní sekrecí hladké svalstvo sval srdeční dýchání trávení ovlivňují ty činnosti organismu, které pokračují ve spánku a bezvědomí vycházejí z autonomních ganglií změny činností orgánů řízených ANS podráždění nervů ANS zrychlení činnosti srdce tvorba potu změny průsvitu cév zčervenání SYMPATIKUS během lovu PARASYMPATIKUS po lovu Vegetativní nervový systém maximální zásobení svalů kyslíkem zvýšení srdeční frekvence zvýšení krevního tlaku rozšíření bronchů z fylogenetického hlediska zvýšení sekrece žaludečních šťáv zvýšení intenzity peristaltiky maximální prokrvení splanchnické oblasti VNS inervuje veškeré vnitřní orgány a systémy organismu (s výjimkou kosterních svalů); látky schopné ovlivnit funkci VNS (zvýšením i snížením) mají velký klinický význam: využití u řady závažných patologických stavů (onemocnění kardiovaskulární, dýchacích cest aj.) Vegetativní nervový systém Součást neurohumorální regulace organismu, zajištění homeostázy organismu Přenos informací je zajištěn pomocí neurotransmiterů Podílí se na inervaci většiny orgánů a systémů Periferní sympatické nervové zakončené noradrenalin - receptor adrenergní Periferní parasympatické nervové zakončení zajišťuje acetylcholin receptor muskarinový Chemické signální látky Neurotransmiter - uvolňován z nervového zakončení, působí rychle a krátce a po omezenou dobu a pouze v okolí místa, kde byl uvolněn Hormony uvolňovány ze žláz s vnitřní sekrecí do cirkulace; ovlivňují i vzdálené struktury a tkáně. Pomalejší a delší doba působení 2

3 Chemické signální látky Noradrenalin Lokální hormony působí na buňky,ze kterých jsou uvolňovány nebo bezprostředně na sousední buňky Pouze přenos ze sympatického nervového zakončení na efektory sympatiku Acetylcholin Přenos podráždění z parasympatického nervového zakončení na efektor parasympatiku Přenos ve vegetativních gangliích sympatiku i parasympatiku Přenos na nervosvalové ploténce Ganglioplegika, periferní myorelaxantia Ganglioplegika blokují přenos ve vegetativních gangliích Periferní myorelaxantia blokují přenos na nervosvalové ploténce Sympatomimetika, sympatolytika ovlivňují sympatický nervový systém Parasympatomimetika, parasympatolytika ovlivňují parasympatický systém SROVNÁNÍ SYMPATICKÉ A PARASYMPATICKÉ ČÁSTI ANS charakteristika, znak SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS souhrnná - celková funkce rychlá mobilizace energetických zdrojů udržení dynamické stability organismu Th1 - L2 resp.c8 L2 nebo L3 mozkový kmen, S2- S4 výstup z CNS ( thorakolumbální systém) ( kraniosakrální systém) rozsah a distribuce vláken skrz celé tělo (téměř všechny tkáně) útroby hrudní, břišní dutiny a pánve, slinné žlázy, oční bulbus, vzpřimovače chlupu v kůži délky pregangliových vs. pregangliová < postgangliová pregangliová > postgangliová postgangliových vláken lokalizace ganglií paravertebrální (v sympatickém řetězci po stranách páteře), prevertebrální ve stěně nebo v blízkosti cílového orgánu (podél sestupné aorty) velké (1 pregangliové vlákno může malé (1 pregangliové vlákno aktivuje větvení dráhy v gangliích aktivovat až 20 postgangliových maximálně několik postgangliových neuronů) neuronů) pleteně periarteriální (zejména v místech ve stěnách nebo v blízkosti orgánů větvení aorty) gangliové synapse ACh na nikotinové receptory ACh na nikotinové receptory (neurotransmiter, receptory) cílové synapse NA na α nebo β receptory ACh na muskarinové receptory (neurotransmiter, receptory) Funkční význam sympatiku a parasympatiku Většina orgánů je inervována sympatikem i parasympatikem, funkční stav je závislý na intenzitě a charakteru působení těchto vláken Na některých místech je působení sympatiku a parasympatiku protichůdné, jinde může být i podobné Sympatikus aktivován při stresu a stimulací cílových tkání zajišťuje zrychlení srdeční činnosti, zvýšení krevního tlaku a zvýšenou dodávku energie Parasympatikus převláda v anabolickém funkčním stavu, mají nižší funkční aktivitu, s výjimkou trávicího ústrojí 3

4 Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních Srdce a krevní oběh sympatikus zesilují srdeční kontrakce, zvyšují srdeční frekvenci, urychlují vedení impulsů převodním systémem srdce a zvyšují dráždivost, zvýšení tepového a minutového výdeje, zvýšení krevního tlaku a zvýšení spotřeby kyslíku myokardem, vazokonstrikci Parasympatikus vede naopak k bradykardii, zpomaluje vedení, snižuje srdeční dráždivost a oslabuje srdeční kontrakce, vazodilatace Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních Hladké svaly vnitřních orgánů sympatikus kontrakce sfinkterů, relaxace dutých orgánů zadržení obsahu a současně ke spasmu sfinkterů parasympatikus opak Bronchy sympatikus bronchodilatace, parasympatikus bronchokonstrikce Děloha má pouze adrenergní inervaci. Při stimulaci beta adrenergních receptorů dochází k relaxaci, při stimulaci alfa adrenergních receptorů dochází ke konstrikci Základní účinky sympatiku a parasympatiku v cílových tkáních Žlázová sekrece parasympatikus výrazně zvyšuje sekreci, sympatikus nemá výraznější vliv ne sekreci Metabolismus sympatikus vyplavení svalového glykogenu, jaterního glykogenu a depotních tuků. Parasympatikus zvýšené ukládání zásobních látek SROVNÁNÍ PŮSOBENÍ SYMPATIKU A PARASYMPATIKU SYMPATIKUS PARASYMPATIKUS metabolismus katabolismus (rozklad) anabolismus (syntéza) teplota zvýšení snížení srdce pozitivně chronotropní ( frekvence) negativně chronotropní ( frekvence) koronární dilatace (rozšíření) konstrikce (zúžení) tepny krevní tlak hypertenzní (zvýšení) hypotenzní (snížení) bronchy dilatace konstrikce svalstvo útlum peristaltiky zvýšení peristaltiky trávicí trubice žlázy trávicí snížení sekrece zvýšení sekrece trubice svěrače - konstrikce dilatace hladké svaly žlučník kontrakce, sekrece žluči relaxace, sekrece žluči produkce moči močový kontrakce sfinkterů relaxace sfinkterů měchýř relaxace m. detrusor kontrakce m. detrusor pupila mydryáza (rozšíření zornic) mióza (zúžení zornic) oční víčka široce otevřená (mm. tarsales) přivřená sekrece potu (řídký pot) sekrece slin (husté sliny) (řídké sliny) genitál vazokonstrikce, ejakulace, sekrece glandulae vestibulares majores, kontrakce (děloha, vejcovod, ductus deferens, glandulae vesiculosae, prostata) vazodilatace náplň erektilních těles (corpora cavernosa penis seu clitoridis) Neurotransmise Do průběhu neurotransmise je možné farmakologicky zasahovat na různých úrovních (syntéza, skladování, uvolňování, interakce NT s receptory, degradace NT); terapeuticky jsou látky zasahující do průběhu neurotransmise velmi často využívány k ovlivnění funkce periferního i centrálního nervového systému Rozdělení sympatotropních látek Sympatomimetika - přímo působící SM, nepřímo působící SM Sympatolytika - přímo působící SL, nepřímo působící SL 4

5 Sympatický nervový systém Hlavním neurotransmiterem sympatického nervového systému je NORADRENALIN DOPAMIN (DA) má hlavní význam jako NT v CNS, na periferii a v ledvinovém a splanchnickém řečišti. Prostřednictvím NOR uvolňovaného z presynaptických nervových zakončení při nervové stimulaci se sympatikus účastní na regulaci řady důležitých funkcí organismu (srdeční činnost, metabolismus aj.) látky ovlivňují aktivitu sympatiku (sympatomimetika, především ale sympatolytika adrenergní blokátory) jsou proto využívány ve většině medicinských oborů (kardiologie, pneumologie, oční lékařství aj.). Sympatický nervový systém Podílí se na ovlivňování srdeční činnosti, metabolismu, je aktivován při stresu Fyziologicky napomáhá k udržení homeostázy Patologicky se podílí na vzniku hypertenze, arytmií Neurotransmitery noradrenalin, adrenalin?, dopamin Rozdělení sympatotropních látek Rozdělení sympatomimetik: přímá alfa sympatomimetika (SM) alfa sympatolytika /alfa blokátory/ - selektivní : α 1, α 2, - neselektivní α 1,2 přímá Sympatomimetika -agonisté -agonisté ( 1+ 2) neselektivní ( 1+ 2) nepřímá látky uvolnění mediátoru inhibitory reuptaku inhibitory MAO nepřímá beta sympatomimetika beta sympatolytika /beta blokátory/ - selektivní β 1, β 2 - neselektivní β 1, selektivní 1 2 Sympatomimetika Sympatomimetika přímá účinek vyvolán přímou interakcí a aktivací adrenergních receptorů; Sympatomimetika nepřímá neinteragují s adrenergními receptory přímo; sympatomimetický efekt je vyvolán zásahem do dějů neurotransmise, jehož výsledkem je hladiny NT v synaptické štěrbině Sympatický nervový systém - sympatomimetika Látky zasahující do průběhu adrenergní neurotransmiáse Nepřímá sympatomimetika vytěsňují noradrenalin z vezikul nervového zakončení, vstupují do cytoplazmy a mobilizují vezikulární zásoby noradrenalinu, tím že soutěží s noradrenalinem transport do vezikul Inhibitory zpětného vychytávání, inhibitory reuptake noradrenalinu brání zpětnému vychytávání noradrenalinu do nervových zakončení, tímto se zvyšuje množství a koncentrace noradrenalinu v presynaptické štěrbině 5

6 Sympatický nervový systém - sympatomimetika Inhibitory MAO a COMT brání odbourávání katecholaminů,využívají se hlavně selektivní inhibitory ( antidepresiva, antiparkinsonika) Látky blokující adrenergní neuron brání vychytávání noradrenalinu z cytoplazmy do vezikul nervového zakončení, v cytoplazmě je noradrenalin rychle rozkládán, dochází k postupnému snížení až vyčerpání noradrenalinu v granulích Indikace sympatomimetik Alfa1-sympatomimetika: Místní vazokonstrikce: snížení resorpce lokálních anestetik z místa podání, nazální a jiná slizniční dekongesce Periferní vazokonstrikce: zvýšení krevního tlaku při hypotenzi vzniklé např. při míšní anestézii Sympatomimetika Indikace sympatomimetik selektivní α 1 SM -působící přímo Fenylefrin, metoxamin (význam jako mydriatika, látky k krevního TK u hypotenze). - Látky s prodlouženým účinkem: amezinium, midodrin (význam u ortostatické, chronické hypotenze, při předávkování antihypertenzivy). α 1sympatomimetika působící přímo i nepřímo Metaraminol, etilefrin, norfenefrin, hydroxyamfetamin, mefentermin (hydroxyamfetamin a mefentermin větší vliv na CNS). Alfa2-sympatomimetika Snížení krevního tlaku u hypertenze (např. centrálně působící SM klonidin, alfa-metyldopa Indikace sympatomimetik Beta1-sympatomimetika Stimulace převodního systému srdečního: při srdeční zástavě, bradyarytmiích aj. (např. adrenalin, isoprenalin). Stimulace srdečních funkcí: po srdečních operacích, resp. při akutním srdečním selhání nereagujícím na jinou terapii (např. dopamin, dobutamin). Sympatomimetika Selektivní β1 sympatomimetika Dobutamin derivát dopaminu bez vlivu na dopaminové receptory. Snižuje plnící tlak a srdeční výdej. 6

7 Indikace sympatomimetik Sympatomimetika Beta 2-sympatomimetika Bronchodilatace: asthma bronchiale, chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc Tokolýza Antialergické působení: potlačení uvolňování mediátorů z žírných buněk Selektivní β 2 sympatomimetika Základní léky při akutním záchvatu astmatu bronchiálního a stavech spojených s akutní obstrukcí dýchacích cest; V doporučených dávkách ovlivňují selektivně pouze adrenergní β2 receptory (bronchodilatace, relaxace dělohy)- ve vysokých dávkách možnost stimulace i kardiálních β1 receptorů riziko nežádoucích kardiálních účinků (arytmie); Sympatomimetika krátkodobě působící selektivní β2 SM Salbutamol, terbutalin, hexoprenalin, fenoterol, ritodrin (fenoterol a ritodrin používány i jako tokolytika). Dlouhodobě působící selektivní β2 SM - Indikována při nočních záchvatech astmatu, u perzistujícího astmatu (lékové formy per os, retardované i lékové formy inhalační); Reproterol, klenbuterol, prokaterol, bambuterol, formoterol, salmeterol aj. Neselektivní sympatomimetika působí na adrenergní α i β receptory Neurotransmitery sympatiku- podávají se pouze i.v. Adrenalin velmi silný efekt na adrenergní α i β receptory. V cévách (vliv na β2 receptory vasodilatace, aktivace α1 receptorů vasokonstrikce) účinek závislý na dávce. Noradrenalin působí na adrenergní α i β (β1) receptory ale přednostní vliv na receptory α (vasokonstrikce) + stimulace myokardu TK Dopamin účinek závislý na podané dávce - aktivuje dopaminové (D1 a D2) receptory (vasodilatace v splanchnickém a renálním řečišti), adrenergní β1 receptory (stimulace myokardu - v kardiálních indikacích se kombinuje s dobutaminem) a ve vyšších dávkách i receptory α (vasokonstrikce). Neselektivní sympatomimetika Dopexamin analog dopaminu (aktivuje dopaminové D1, D2 a adrenergní β receptory). Efedrin přirozený alkaloid; přímé SM účinky na α i β adrenergní receptory Chronické užívání především rizika oběhová (vasokonstrikce v plicním řečišti, pravostranné přetížení srdce) a psychická riziko vzniku závislosti na efedrin). Terapeutické využití dnes minimální. Podobné účinky má stereoisomer efedrinu pseudoefedrin. Sympatomimetika Neselektivní β (β1 + β2)sympatomimetika Isoprenalin stimulace myokardu + vasodilatace tachykardie, riziko závažných arytmií; dříve používán u astma bronchiale, dnes pouze krátkodobě jako kardiostimulans. 7

8 Přehled hlavních nežádoucích účinků a interakcí sympatomimetik pocit strachu, úzkost, neklid, nespavost, předrážděnost aj. Látky s centrálně stimulačním účinkem riziko vzniku lékové (drogové) závislosti. Kardiovaskulární systém - nejzávažnější nežádoucí účinky SM!: zvýšení krevního tlaku Stimulací myokardu palpitace, tachykardie, tachyarytmie, anginózní obtíže. Po dlouhodobém podávání noradrenalinu a isoprenalinu (velkých dávek) nekrózy myokardu. Nadměrná místní vazokonstrikce lokální nekrózy Přehled hlavních nežádoucích účinků a interakcí sympatomimetik»rebound«fenomén otok sliznic při náhlém ukončení léčby po dlouhodobé aplikaci Důsledky metabolického působení SM - zvýšení plazmatické koncentrace glukózy (pozor u diabetu) - opatrnost nutná i u glaukomu. Další nežádoucí účinky: nevolnost, poruchy močení, pocení, třesu kosterního svalstva, hypokalémii aj. Dlouhodobé podávání SM (receptorových agonistů) desenzitizace receptorů (snížení citlivosti na podávaná SM účinnost SM). SYMPATOLYTIKA přímá neselektivní (alfa i beta lytika) alfa-blokátory neselektivní = selektivní 1 SL selektivní 2 SL beta-blokátory neselektivní β 1 + β 2 (s ISA a bez ISA) selektivní β 1 SL (s ISA a bez ISA) selektivní β 2 SL i β SL účinky nepřímá SYMPATOLYTIKA Přímo působící sympatolytika až na výjimky (fenoxybenzamin) kompetitivně inhibují působení cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na α (α sympatolytika) nebo β (β sympatolytika, β blokátory) adrenergních receptorech; neselektivní sympatolytika blokují oba typy α nebo oba typy β adrenergních receptorů; selektivní sympatolytika - selektivně blokují pouze jeden podtyp receptorů (např. α 1, β1 sympatolytika); umožňují cílené ovlivňování pouze určitého projevu sympatické stimulace (menší riziko nežádoucích účinků). alfa sympatolytika blokují účinky SM a sympatické stimulace na α adrenergních receptorech; blokádou α 1 receptorů zabraňují α sympatolytika vasokonstrikčnímu působení SM pokles periferního odporu, snížení krevního TK + relaxují svaly močových cest (usnadnění odtoku moči při benigní hyperplasii prostaty). Při prudkém krevního TK reflexní tachykardie (riziko arytmií). Blokáda α 2 receptorů spojena se zvýšeným výdejem NOR z nervových zakončení aktivity sympatiku a zvýšený účinek na β adrenergní receptory, které nejsou blokovány riziko tachykardie, arytmií, spotřeby kyslíku myokardem (jako po podání sympatomimetik). Terapeutický význam mají proto z α sympatolytik především selektivní α1 sympatolytika. Indikace podávání alfasympatolytik Hypertenze: hypertenze u pacientů s feochromocytomem; Poruchy periferního prokrvení: periferní angiospasmy, Benigní hyperplazie prostaty: alfa1-sl Premedikace před operací: prevence vzniku hypertenzních reakcí Městnavé srdeční selhání, snižují tak nároky na myokard. 8

9 Neselektivní α sympatolytika Námelové alkaloidy Blokují α (α 1 i α 2) adrenergní receptory + uterotonický účinek Dnes námelové alkaloidy využívány především v jiných než α-adrenolytických indikacích (např. antimigrenotika) Syntetická α-sympatolytika neselektivní blokáda α receptorů + vliv na jiné typy receptorů např. histaminové, serotoninové; Selektivní α sympatolytika Selektivní α 1 sympatolytika - Blokáda α 1 receptorů vasodilatace arterií i vén, periferního odporu a snížení předtížení (snižují plnící tlak srdce i periferní odpor); Příznivý vliv na spektrum lipidů ( LDL a HDL cholesterolu). α1 sympatolytika Používané látky: Prazosin, metazosin, terazosin, doxazosin Uroselektivní látky zvýrazněn účinek na močové cesty, není významná hypotenze alfuzosin, tamsulozin. Nežádoucí účinky α1 sympatolytik Nejzávažnější fenomen 1. dávky posturální hypotenze na začátku podávání až synkopa se ztrátou vědomí - souvisí s výraznou venodilatací.léčba zahajována nízkou dávkou na noc Další nežádoucí účinky: nevolnost, sexuální poruchy, závratě, únava, perimaleolární otoky aj. Beta sympatolytika Farmakodynamicky - kompetitivně inhibují účinky cirkulujících katecholových aminů a sympatomimetik na adrenergních receptorech heterogenní skupina látek z hlediska chemické struktury - farmakologických vlastností; Vzhledem k zastoupení jednotlivých typů β adrenergních receptorů v tkáních má hlavní terapeutický význam blokáda kardiálních β1 receptorů selektivní β1 blokátorykardioselektivní β blokátory; Beta sympatolytika Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např. bazální tepové frekvence, není výrazný rebound fenomen, ale menší kardioprotektivní účinek kardioprotektivní účinek vázán na frekvence). 9

10 Terapeutické použití sympatolytik Hypertenze: všechna SL TK podobně (rozdíly ve farmakokinetice a nežádoucích účincích /závislost na selektivitě a VSA/. Prognostický význam podávání SL u hypertenze hypertrofii levé srdeční komory, riziko arytmií, zvrat nepříznivých změn spojených s přestavbou myokardu Angína pektoris a ostatní formy ischemické choroby srdeční: stabilní i nestabilní angína pektoris - stav po infarktu myokardu (IM) - ochranný účinek SL po IM; riziko reinfarktu a mortality léčených. vhodná u všech pacientů po I.M. (pokud nejsou závažné kontraindikace). Terapeutické použití sympatolytik Arytmie Další kardiální onemocnění: kardiomyopatie i chronické srdeční selhání Mechanismus příznivého působení SL u srdečního selhání komplexní působení na hemodynamiku - zpomalení tvorby a vedení vzruchů - nároků na myokard - zlepšení perfúze myokardu - afterloadu uvolňování reninu Hyperthyreóza: tachykardie a rizika arytmií, třesů kosterních svalů Terapeutické použití sympatolytik Glaukom: SL snižují při topické aplikaci u pacientů s glaukomem nitrooční tlak - neovlivňují Další indikace: Prevence migrény (při vlastním záchvatu nejsou účinné) - působí blokádou vasodilatačního působení katecholových aminů v CNS; třesy kosterních svalů (např. po podávání lithia). VSA Klinické studie ale prokázaly, že větší význam než selektivita β adrenolytik má přítomnost vnitřní sympatomimetické aktivity (VSA; intrinsic sympathomimetic activity ISA), tj. schopnosti do určité míry adrenergní receptor aktivovat. V terapii mají význam především látky s velmi malou VSA (mírná aktivace receptorů brání např. bazální tepové frekvence, není výrazný rebound fenomen, ale menší kardioprotektivní účinek kardioprotektivní účinek vázán na frekvence). Neselektivní β SL bez VSA Metiparanol Propranolol Sotalolol Timolol Neselektivní β SL s VSA Pindolol Alprenolol Oxprenolol Bopindolol 10

11 Selektivní β 1 SL bez VSA Atenolol Metoprolol Bisoprolol Nebivolol Selektivní β 1 SL s VSA Acebutolol Celiprolol Sympatolytika s kombinovanými účinky Labetalol Kervedilol Blokuje α i β adrenergní receptory Nepřímá sympatolytika Zasahují do procesu adrenergní neurotransmise Methyltyrosin Karbidopa Nežádoucí účinky betasympatolytik interakce Kontraindikace podávání β SL snížení inotropie u pacientů se srdečním onemocněním riziko srdeční insuficience; Zpomalení srdeční frekvence bradykardie AV blokády a arytmie (proto jsou beta-sl kontraindikována u AV blokád); Asystolie; Hypotenze Nežádoucím účinkem neselektivních β -SL bez VSA je i zvýšení koncentrace triacylglycerolů a snížení koncentrace HDL-lipoproteinů. beta -SL antagonizují inhibiční působení SM na degranulaci žírných buněk možnost zesílení alergických reakcí. aktivity reninu - hyperkalémie. Závažný může být při náhlém ukončení léčby β -blokátory tzv.»rebound«fenomén. Může dojít k prudkému zvýšení krevního tlaku, exacerbaci anginy pectoris i k náhlé srdeční smrti. Příčinou je zvýšena citlivost (hypersenzitivita) beta-receptorů (i zvýšení jejich počtu»up-regulace«), která vzniká v důsledku dlouhodobé receptorové blokády. Léčba β -blokátory musí být vždy ukončována postupně. Lipofilní β -sympatolytika pronikají hematoencefalickou bariérou do CNS a mohou vyvolat únavu, poruchy spánku (nespavost, živé sny) i deprese. Vyplývají z účinků a nežádoucích účinků beta SL. Nejdůležitějšími stavy, při kterých se β - blokátory nesmí podávat, nebo je při jejich podávání nutná zvýšená opatrnost: bronchiální astma, hypotenze, pokročilá nedostatečně kompenzovaná srdeční nedostatečnost, významná bradykardie, AV bloky vyššího stupně a diabetes mellitus 11

12 Hypoglykemie při DM: Hrozí-li hypoglykémie u cukrovky léčené inzulinem nebo perorálními antidiabetiky, vyplavuje se adrenalin. Ten podrážděním 2 -receptorů v játrech zajišťuje zvýšený přísun glukosy do organizmu. -blokátory potlačují jak protiregulační mechanizmy adrenalinu, tak jím vyvolané varovné příznaky hrozící hypoglykémie (např. bušení srdce.) Je nebezpečí hypoglykemického šoku. Poruchy prokrvení (vazokonstrikce):jsou-li blokovány - receptory, odpadá jimi zprostředkované vasodilatační působení adrenalinu. Naproti tomu zůstává zachován vazokonstrikční účinek zprostředkovaný - receptory. Periferní prokrvení se sníží (studené ruce i nohy). Rebound fenomén při náhlém přerušení Interakce beta-blokátorů: β SL účinek jiných antihypertenziv; K závažným projevům (negativně inotropní účinek i srdeční insuficience, převodní poruchy až srdeční zástava) může dojít při současném podání β -SL s blokátory kalciových kanálů typu verapamilu (zejména při i.v. podání verapamilu) nebo s některými antiarytmiky (chinidin, amiodaron aj.). Vzhledem k metabolickým účinkům β -blokátorů může být zvýšen účinek inzulinu a perorálních antidiabetik. Parasympatický nervový systém Neurotransmiterem parasympatiku ACETYLCHOLIN (ACH) Parasympatický nervový systém Účinky parasympatiku snižuje srdeční frekvenci, snižuje srdeční kontraktilitu, snižuje rychlost vedení, vazodilatace cév, zvýšení peristaltiky v GIT, zvýšení sekrece trávicích enzymů, relaxace sfinkterů, močový měchýř relaxace sfinkterů, kontrakce močového detrusoru, zvýšení sekrece slinných žláz, oko - mióza PŘÍMÁ PSM PARASYMPATOMIMETIKA ACETYLCHOLIN - přímé endogenní cholinomimetikum - uvolňuje se: v gangliích parasympatiku a sympatiku (N-účinky) v postgangliové synapsi parasympatiku (M-účinky) na neuromuskulární ploténce (N-účinky) v sekrečních vláknech dřeně nadledvin (N-účinky, sekrece adrenalinu) v CNS (zejména N-účinky) rychle rozkládán acetylcholinesterázou účinek krátkodobý nepoužívá se terapeuticky syntetické estery cholinu, které jsou odolné vůči ACHE nebo přírodní látky - alkaloidy 12

13 acetylcholin - účinky alkaloidy špatná absorpce p.o. i s.c., neprochází HEB rychlá hydrolýza ACHE pokles TK, bradykardie, srdeční blokáda až zástava zčervenání - vazodilatace pocení, salivace, slzení, zvýšená sekrece HCl nauzea, kašel, dyspnoe stimulace svaloviny močového měchýře dilatace cév uvolnění EDRF (NO) Pilokarpin dobře prochází do CNS i do rohovky M i N účinky zejména oftalmologie vyvolává miózu a snižuje nitrooční tlak Arekolin M i N účinky žvýkání s vápnem nebo limetkovou šťávou, zabaleno v listech pepřovníku betelového Muskarin dobrá resorpce z GIT čisté a silné PSM (M-R) halucinogenní účinek POUŽITÍ PSM atonie střev pooperační nebo medikamentózní atonie močového měchýře (karbachol) ileus po neuroleptikách glaukom snížení nitroočního tlaku odtok komorové vody nežádoucí účinky a projevy intoxikace z nadměrné stimulace až excitace M receptorů vyplývá stimulace CNS, neklid, úzkost, křeče, halucinace zvýšené pocení, hypersalivace mióza, akomodace do blízka dyspnoe - bronchokonstrikce, hypersekrece bronch. žláz průjem, bolesti břicha, nauzea vasodilatace, sklon k hypotenzi, bradykardie poruchy srdečních funkcí NEPŘÍMÁ PSM = INHIBITORY ACHE váží se na ACHE, zabrání hydrolýze ACH zvyšuje se tím aktuální koncentrace ACH v blízkosti cholinergních receptorů a jeho následné M a N účinky poločas ACH se prodlužuje, účinky ACH se zesilují a jejich trvání se prodlužuje terciální aminy lipofilní snadná resorpce z GIT, snadný průnik přes HEB kvarterní aminy více hydrofilní, špatná resorpce z GIT, nepronikají přes HEB jejich účinek spolehlivější při parenterálním podání. REVERZIBILNÍ INHIBITORY ACHE strukturální podobnost s ACH princip falešného substrátu zástupci: Fyzostigmin (eserin) - proniká přes HEB Neostigmin (proserin) Edrofonium Donepezil (HVLP ARICEPT) Rivastigmin (HVLP EXELON) 13

14 indikace atonie střev a moč. měchýře, retence moče neostigmin Myastenia gravis - zesílení nervosvalového přenosu neostigmin, pyridostigmin, edrophonium terapie glaukomu fyzostigmin terapie centrálních příznaků otrav PSL fyzostigmin Zvrat neuromuskulární blokády (pachykurarové látky) neostigmin léčba Alzheimerovy choroby rivastigmin, donepezil organofosfáty - význam v toxikologii herbicidy, pesticidy bojové chemické látky: tabun, sarin, soman (dobrý průnik kůží a mukózními membránami) otrava velmi rychle: nauzea, zvracení, bolest hlavy, slabost, pocení, slinění, bradykardie, svalové křeče, ztížené dýchání až zástava dechu Využití pro farmakoterapii: málo časté: glaukom: paraoxon scabies: malathion terapie intoxikace zamezit vstřebávání další látky zajištění řízeného dýchání, antikonvulziva masivní dávky atropinu - blokuje muskarinové NÚ ( každých 5 min. 2 mg až do projevů předávkování) reaktivátory ACHE oximy podání co nejdříve krátkodobé IACHE ochrana ještě nezasažené ACHE Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik 1) Parasympatolytika s terciárním dusíkem Rostlinné alkaloidy atropin a skopolamin dobrá resorpce per os, snadno prochází membránami prostupují placentární i hematoencefalickou bariérou (účinky na CNS) antagonizují působení ACH na všech typech M receptorů (N receptory blokují až ve vysokých dávkách). Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik 2) Kvartérní amoniová antimuskarinika, (např. butylbromid skopolaminu aj.). částečně blokují i N receptory ve vegetativních gangliích tento efekt již v nižších (terapeutických) dávkách; tím zesílení působení PSL na hladké svaly zažívacího a močového traktu. Parasympatolytika (PSL) Rozdělení parasympatolytik 3) Selektivní parasympatolytika antagonizují působení ACH pouze na určitý typ M receptorů; terapeuticky používán M1 blokátor pirenzepin 14

15 Použití parasympatolytik 1) Spazmolytika zažívacího traktu, močových a žlučových cest 2) Bronchodilatancia (ipratropium bromid) u chronické bronchopulmonální nemoci, resp. astmatu; 3) Krátkodobě jako antiarytmika při bradyarytmiích( 4) K snížení žlázové sekrece (např. ve stomatologii); 5) Terciární antimuskarinika se používají jako mydriatika při vyšetření očního pozadí a v prevenci vzniku synechií při uveitídě nebo iritídě; 6) Premedikace před celkovou anestézii (k blokádě reflexů vyvolaných aktivací parasympatiku, tj. bradykardie, srdeční zástavy, bronchokonstrikce, laryngospasmu a zvýšené žlázové sekreci); 7) Antiemetika (skopolamin); 8) Antiparkinsonika: 9) Antagonisté při intoxikaci ACHE inhibitory, k zmírnění PSM účinků ACHE inhibitorů při léčbě myastenie gravis. Nežádoucí účinky parasympatolytik velmi často (prakticky pravidelně od terapeutických dávek ) sucho v ústech, suchost kůže. Ve vyšších dávkách poruchy akomodace, zvýšení nitroočního tlaku, palpitace (možné zhoršení obtíží u anginy pektoris aj.), obstipace, retence moči; U látek s terciárním dusíkem účinky na CNS (v závislosti na dávce neklid, excitace, desorientace, delirium a při centrálním útlumu komatózní stav, útlum dechu). Terapeuticky používaná parasympatolytika Atropin možné použít ve většině indikací parasympatolytik: především bradyarytmie, premedikace před celkovou anestézii intoxikace inhibitory ACHE spazmolytikum gastrointestinálního a močového traktu mydriatikum* (někdy i k vyvolání cykloplegie při měření stupně refrakčních očních vad - zejména u dětí a nespolupracujících pacientů); používá se většinou ve formě 1% očních kapek pozn. Pro použití v očním lékařství (mydriatika) syntetizována terciární antimuskarinika tropikamid (M4 antagonista) a cyklopentolát. Terapeuticky používaná parasympatolytika Skopolamin přirozený alkaloid účinky podobné atropinu do CNS proniká snadněji než atropin - již od malých dávek vyvolává útlum CNS Použití: stejné indikace jako atropin; především se využívá jako antiemetikum. Podává se buď per os nebo ve formě čípků a existují i lékové formy k aplikaci na kůži (náplasti). Terapeuticky používaná parasympatolytika Homatropin syntetická látka; struktura i účinky podobné atropinu kratší efekt než atropin Použití: v očním lékařství k vyvolání mydriázy Terapeuticky používaná parasympatolytika Ipratropin bromid po inhalačním podání se nevstřebává - používán k terapii a profylaxi reverzibilní obstrukce dýchacích cest (chronické bronchopulmonální onemocnění, chronická bronchitida, případně astma); nemá nepříznivé účinky na mukociliární funkce a nezpůsobuje proto hromadění bronchiálního sekretu; v perorálních a injekčních lékových formách se podává jako antiarytmikum u bradyarytmií ve formě nasálního spreje se někdy užívá u rinitid (včetně rinitid alergických). 15

16 Terapeuticky používaná parasympatolytika Pirenzepin - selektivní blokátor M1 receptorů; blokádou M1 receptorů na parietálních buňkách žlázek žaludku inhibuje sekreci kyseliny solné; minimální vliv na ostatní periferní M receptory nežádoucí účinky atropinového typu málo časté. zlepšuje mikrocirkulaci v žaludeční sliznici a stimuluje sekreci endogenních prostaglandinů. účinek u vředové choroby srovnatelný s působením H2 antihistaminik. Indikace (per os nebo i.v.): vředová choroba žaludku a dvanácterníku (léčba i prevence), funkční gastropatie. Shrnutí Přímá sympatomimetika klinické indikace Místní a periferní vasokonstrikce Všechny typy srdečního selhání, resuscitace Astma bronchiale Tokolýza Přímá sympatomimetika Adrenalin Noradrenalin Dopamin Dobutamin Isoprenalin Efedrin Nepřímá sympatomimetika klinické indikace Léčby obezity Za účelem stimulace psychiky Antiparkinsonika Antidepresiva Přímo působící Nepřímo působící Selektivní Neselektivní S VSA Bez VSA Sympatolytika 16

17 Indikace podávání alfa sympatolytik Hypertenze- prazosin, metazosin, terazosin, doxazosin Benigní hyperplázie prostaty - alfuzosin, tamsulozin Premedikace Indikace podávání beta sympatolytik beta blokátorů Hypertenze Srdeční onemocnění Hypertyreóza Glaukom Parasympatomimetika Přímá prekurzory acetylcholinu Nepřímá inhibitory acetylcholinesterázy Indikace Alzheimerova choroba Léčba glaukomu Atropin bradyarytmie Parasympatolytika Skopolamin antiemetikum Homatropin vyvolání mydriázy Ipratropium bromid mukolytikum, CHOPN Oxybutinin spasmolytikum na detrusor, léčba inkontinence, snižuje kontrakci MM, zvyšuje kapacitu MM, hodnocení účinku až po 6 měsících Děkuji za pozornost 17