Ochrana před chřipkou. MUDr.Taťána Holubová GlaxoSmithKline - MDV Biologicals Říjen 2009

Transkript

1 Ochrana před chřipkou MUDr.Taťána Holubová GlaxoSmithKline - MDV Biologicals Říjen 2009

2 Obsah: Úvod Doporučení WHO a komplexní přístup k ochraně Pandemrix H1N1 Antivirotika Závěr Q&A 2

3 Úvod Influenza / flu, chřipka/ - nejčastěji nesprávně používaný termín resp. diagnoza v klinické medicíně - jak laiky, tak i zdravotníky přispívá k banalizaci tohoto onemocnění Virosa resp. nachlazení -původcem je min.1000 virů ze skupiny tzv. respiračních virů - rhinoviry, adeno, corona, astro a paramyxoviry Není rychlý diagnostický test, běžně se virologicky neurčuje původce Terapie je pouze symptomatická - paralen, ibuprofen, kapky do nosu Specifická protivirová terapie pouze proti viru influenzy 3

4 Virosa resp. nachlazení v.s. influenza Příznaky Virosa resp.nachlazení (common cold) Chřipka (influenza) Horečka (nad 38,5 C) vzácně obvykle ano, může trvat 3-4 dny Bolest hlavy vzácně často Bolesti svalů, kloubů mírné obvykle ano, často velmi silné Únava, celková slabost, schvácenost občas obvykle ano, může tvrat až 2-3 týdny Pocit vyčerpání vyjímečně obvykle ano, zvláště na začátku onemocnění Ucpaný nos, rýma často občas Kýchání často občas Bolesti, pálení v krku často občas Kašel obvykle mírný až střední, z rýmy - při postnasálním dripu často, může být těžký Komplikace obvykle ne, ojediněle zánět dutin nosních nebo průdušek často - u kojenců zápal plic, u malých dětí zánět středního ucha,u seniorů zápal plic 4

5 Influenza - komplikace 1,2 Průběh, rozsah komplikací a jejich dopad závisí na polymorbiditě a stupni imunokompromitace pacienta Komplikace: - pneumonie - primární virová, sekundární bakteriální - myositida - myokarditida a perikarditida - encefalitida -Reyův syndrom / hepatorenální selhání/ - Guillain - Barré syndrom - akutní otitis media - děti - exacerbace resp. dekompenzace základního onemocnění 1.Mandell 2005, 2. Pink Book

6 Epidemiologie influenzy 1,2 infekce virem influenzy A se vyskytují u řady živočichů - koní, prasat, velryb, tuleňů a ptáků infekce virem influenzy pod různým klinickým obrazem - např. - bez příznaků nebo jako respirační onemocnění různé tíže a závažnosti s/bez horečky - horečnaté onemocnění, které může vést k úmrtím a potratům prasata - infekce virem influenzy prasečího, ptačího a lidského původu -při současné infekci viry influenzy různého živočišného původu v buňce respiračního epitelu vznikají nové viry resp. kříženci s různě velkým genetickým podílem původních druhů ptáci - rezervoár virů chřipky: virus přenášejí, většinou neonemocní 1.Mandell 2005, 2.Long

7 Epidemiologie influenzy 1,2 - pokrač. Epidemiologické formy infekce: - epidemický výskyt - sezonní epidemická chřipka - severní polokoule: prosinec - duben - epidemie v řadě států různých kontinentů - pandemická chřipka - sporadické onemocnění - ptačí chřipka A/H5N1 Epidemická sezonní vs. pandemická chřipka - závisí na vlastnostech viru influenzy - pandemická chřipka není sezonní onemocnění - klinické příznaky se mohou lišit četností výskytu jednotlivých příznaků, tíží průběhu onemocnění, četností komplikací, úmrtností Očekává se společná cirkulace virů chřipky epidemické a pandemické 3 1.Mandell 2005, 2.Long 2008, 3.WHO, May

8 Doporučení WHO pro přípravu na pandemii Surveillance výskytu influenza viru a onemocnění u zvířat a u lidí Nefarmakologická opatření: izolace nemocných a karanténní opatření osobní ochranné pomůcky - dezinfekce, masky, rukavice zákaz shromažďování - uzavření škol uzavření hranic Farmakologická opatření: vakcinace antivirotika 8 1.WHO. Communicable Disease Surveillance and Response Global Influenza Program. WHO/CDS/CSR/GIP/2005.8

9 Příprava na pandemii - konsensus expertů Vrstvený přístup - kombinace nefarmakologických a farmakologických intervencínejúčinnější forma ochrany Redukce rizik plynoucích z pandemické chřipky Izolace nemocných Osobní ochranné pomůcky Dezinfekce Antivirotika Prepandemické vakcíny Pandemické vakcíny Zákaz shromažďování Omezení cestování 9

10 Prepandemická a pandemická vakcinační strategie Fáze 3/4 Fáze 5 Fáze 6 : PANDEMIE Plánování výroby 1. dávka 2. dávka Vysoce rizikový plán Ochrana Výroba prepandemické vakcíny 1. dávka 6 měsíců 3-4 týdny 2. dávka Ochrana Výroba prepandemické vakcíny 1. dávka 2. dávka 3-4 týdny až 6 měsíců Prepandemická vakcína- Prepandrix Zkřížená ochrana měsíce až roky 3. dávka Pandemická vakcína- Pandemrix Přímá ochrana Plán s nízkým rizikem 10

11 Ideální pre/pandemická vakcína: Indukuje robustní odpověď s vysokými titry protilátek při nízkém obsahu antigenu Zkříženě reagující protilátky /cross protekce/ na driftovaný subtyp viru influenzy - neutralizační protilátky Indukuje současně i T lymfocytární odpověď a paměť Velmi nízký obsah antigenu zrychlení produkce pro velký počet OL Adjuvans zvýší imunogenitu antigenu /antigen sparing strategy/ Bezpečnost a reaktogenita 11

12 Ideální pre/pandemická vakcína - pokrač.: ALE: celosvětově nedostačují kapacity na výrobu vakcín současné možnosti: 565 mil. dávek trivalentních vakcín á 15 μg/rok, tj. 1,7 mld. dávek monovalentních vakcín/ rok 1 viry pěstovány na kuřecích vejcích - průměrná výtěžnost produkce cca 45 μg HA /1 vejce 1.Jennings

13 Komplexní přístup k ochraně proti chřipce Vakcíny - Pandemrix - pandemická mock up vakcína - Prepandrix Dezinfekce, Rukavice, Masky Masky Actiprotect Antibiotika Základní zdravotnické pomůcky a materiál Antivirotika - Tamiflu - Relenza Rychlá diagnostika 13

14 Očkovací látky proti chřipce - obecně 1 Cirkulující kmeny influenzy se mění v intervalu 1-2 roky - drift Výběr kmenů pro antigeny vakcín se provádí v ročních intervalech pro každou hemisféru Výrobcům jsou tyto kmeny doporučovány WHO na základě celosvětových surveillančních programů /GISN/ Každý podezřelý nový kmen je odesílán do referenčních laboratoří WHO, kde je evidován a jeho další vývoj sledován Vakcíny proti sezonní chřipce: 2 kmeny influenzy typu A /H1N1 a H3N2/ a 1 kmen influenzy typu B každý po 15 μg antigenu HA 1.Red Book

15 Očkování proti chřipce - celovirionová OL 1 Vakcíny obsahují formaldehydem inaktivované celé virové částice Historicky první Nyní nové technologie přípravy virů pro tento typ vakcín Bezpečné a imunogenní U dětí způsobují celkové nežádoucí reakce Nahrazeny méně reaktogenními štěpenými nebo subjednotkovými vakcínami 1.Red Book

16 Očkování proti chřipce - štěpená OL 1 Vyčištěné virové částice ošetřeny detergentem, který rozruší obal viru Obsahují směs povrchových antigenů a virových strukturálních proteinů Bezpečné a imunogenní Užívá se u dětí, dospělých i seniorů 1.Red Book

17 Očkování proti chřipce - subjednotkové OL 1 Štěpený virus je vypurifikován Obsahuje pouze povrchové antigeny - tj. hemaglutinin a neuraminidázu bez dalších komponent viru Imunogenní jako štěpené OL u primovaných jedinců Má nejméně lokálních a celkových reakcí ze všech typů OL 1.Red Book

18 Očkování proti chřipce - živá atenuovaná OL 1 Obsahuje živé atenuované viry Adaptace viru na chlad - napodobuje přirozenou infekci Širší ochrana - systémová a slizniční Podává se jako nosní spray Určena pro děti > 2 roky a dospělé < 50 let V EU zatím neregistrovaná 1.Red Book

19 Imunologická odpověď na očkování Očkování proti chřipce indukuje protilátky zvláště proti hlavním povrchovým glykoproteinům - tj. hemaglutininu (HA) a neuraminidáze (NA) Hemaglutinačně inhibiční protilátky: nejčastěji používaný, standardizovaný test specifických protilátek proti viru influenzy - Míra sérokonverze (Seroconversion rate - SCR): podíl subjektů, které byly před vakcinací buď séronegativní a po vakcinaci měly protektivní postvakcinační titr 1:40, nebo které byly před vakcinací séropozitivní a po vakcinaci měly čtyřnásobné zvýšení titru - Míra séroprotekce (Seroprotection rate - SPR): podíl subjektů s titrem hemaglutinačně inhibičních protilátek (HI) 1:40 - Faktor sérokonverze (Seroconversion factor - SCF): poměr postvakcinačního geometrického středního titru (GMT) a prevakcinačního GMT 19

20 Licenční kriteria EMEA a FDA pro flu vakcíny 1 Hodnocení protektivní účinnosti pandemické vakcíny u lidí není možné, pouze experimentání - na odpovídajících zvířecích modelech Klinické hodnocení u lidí proto založeno na hodnocení sérologických kriterií Anti-HA protilátky Věk let > 60 let Míra sérokonverze (SCR) > 40% > 30% Míra séroprotekce (SPR) > 70% > 60% Sérokonverzní faktor (SCF)) > 2,5 > 2,0 1.Wilschut

21 Imunologická odpověď na očkování - pokrač. Virus neutralizační/ mikroneutralizační test: virus neutralizační protilátky blokují uvolňování nových částic viru z infikované buňky resp. vazbu viru na epitelovou buňku 1 - považovány za protektivní - funkční protilátky -zkříženě reagující protilátky ( kvalita závisí na podobnosti kmenů) - proti driftovaným kmenům influenzy - heterologní/ heterosubtypické 2 Průkaz virus neutralizačních protilátek a buněčně mediovaná odpověď (CMI) na očkování - data nejsou podmínkou pro získání registrace 1.Plotkin 2008, 2. Leroux-Roel 2007, 2008, 3.Rowe

22 Registrační procedura Registrace vakcíny je založena na schválení regulačním úřadem (evropským - EMEA - European Medicines Agency) Schválení na základě předložené registrační dokumentace, která má tyto části - administrativní - chemickou resp.farmaceutickou resp.biologickou - farmakologickou a toxikologickou - klinickou - tj. hodnocení preklinické a klinické 22

23 Modelová mock-up vakcína EMEA ve spolupráci s farmaceutickými firmami od r.2003 připravovala pandemický plán a doporučení pro mock-up vakcíny a proces jejich schvalování Pandemický plán EMEA:

24 Modelová mock-up vakcína Virus neznáme vakcíny není možno připravit před začátkem pandemie Mock-up/modelová vakcína Specifický typ vakcíny pro ochranu proti influenze pouze v době pandemie WHO dle surveillančního sledování výskytu a vlastností virů chřipky deklaruje virus s pandemickým potenciálem, který poskytne pro potřeby hodnocení a výroby vakcín Mock-up vakcína je vakcína obsahující virus s pandemickým potenciálem deklarovaný WHO Základní podmínka registrace: - mock-up vakcína musí být prověřena v preklinickém a klinickém hodnocení 24

25 Modelová mock-up vakcína - pokrač. V případě vypuknutí pandemie způsobené jiným kmenem viru je v již zaregistrované vakcíně vyměněna pouze antigenní komponenta Na základě dříve proběhlých klinických hodnocení vakcíny lze předpokládat obdobnou odpověď na očkování vakcínou v populaci Výměna antigenní komponenty: zkracuje čas spojený s přípravou, výrobou a hodnocením vakcíny zvyšuje dostupnost vakcíny v době pandemie snižuje možnost šíření infekce chrání očkované před onemocněním 25

26 Modelová mock-up vakcína - pokrač. V době oficiálně vyhlášené pandemie EMEA specifickou procedurou posuzuje mock-up vakcíny se skutečným pandemickým kmenem V rámci přístupu Proof of Principle se posuzuje základní dokumentace (core dossier) týkající se bezpečnosti a imunogenity vakcíny Předpokládá se, že data týkající se bezpečnosti mock-up vakcíny z proběhlých klinických hodnocení při použití alternativního subtypu viru u jinak identické vakcíny budou u obdobné populace srovnatelná Posuzování dat z klinického hodnocení je průběžné - tzv. Rolling Review Concept - tj. jakmile jsou data dostupná, jsou předložena EMEA 26

27 Modelová mock-up vakcína - pokrač. Tento přístup je zároveň založen na 2 předpokladech: - nová pandemická mock-up vakcína je vyráběna identicky jako již registrovaná vakcína (týká se složení, přípravy, výroby a kontroly kvality) - výroba antigenu monovalentní části vakcíny je identická s výrobou antigenů trivalentní registrované vakcíny proti sezonní chřipce Vakcíny proti sezonní chřipce - každoroční úprava dle doporučení WHO o vakcínových kmenech viru 27

28 Pandemrix H5N1- historie registrace WHO - fáze 3 pandemie ptačí H5N1 virus influenzy - kmen Vietnam viru A/H5N1- virus s pandemickým potenciálem Žádost o registraci mock-up vakcíny Pandemrix s kmenem Vietnam H5N1 viru ptačí chřipky podána v únoru 2007 Registrace vakcíny Pandemrix (A/H5N1 Vietnam) v květnu 2008 Květen 2008 WHO: kmen Indonesia viru H5N1 ptačí chřipky (drift kmene Vietnam viru A/H5N1) - nový virus s pandemickým potenciálem Květen 2009 WHO: virus influenzy 2009 H1N1 deklarován WHO jako pandemický vakcínový antigen Září podána žádost o změnu kmene viru influenzy v Pandemrixu Na základě procedury mock-up byla změna přijata a vakcína Pandemrix (H1N1 California) registrována 28

29 H5N1/AS03 - základní klinická data 1 Míra sérokonverze ( SCR%) µg H5 Míra sérokonverze ( SCR%) CHMP criterion 7.5µg H5 15µg H5 30µg H5 3.8µg H5 AS 7.5µg H5 AS 15µg H5 AS 30µg H5 AS 0 Po první dávce Po druhé dávce HI Test 1. Leroux-Roels

30 H5N1/AS03 - základní klinická data 1 Míra séroprotekce - SPR (%) Míra séroprotekce- SPR (%) CHMP criterion 3.8µg H5 7.5µg H5 15µg H5 30µg H5 3.8µg H5 AS 7.5µg H5 AS 15µg H5 AS 30µg H5 AS 0 Před očkováním Po první dávce Po druhé dávce HI Test 1. Leroux-Roels

31 H5N1/AS03 - publikovaná klinická data - Lancet

32 Avian/H5N1- virologie 1 1. WHO, Sept.2006 * Kandidátní referenční viry pro vakcíny 32

33 H5N1/AS03 - základní klinická data 1 2 dávky v intervalu 21 dní, vakcína s H5N1 kmen Vietnam indukce zkříženě reagujících protilátek 1. Leroux-Roels

34 H5N1/AS03- publikovaná klinická data-plos One 34

35 H5N1/AS03 - základní klinická data 1 - interval 6 měs. mezi dávkami 1. dávka A/Vietnam Booster 1 dávka A/Vietnam Seroprotection V/V/6 V/V/6 V/V/6 V/V/6 V/V/6 PRE D21 M6 M6+D7 M6+D21 1.Schwarz

36 H5N1/AS03 - základní klinická data 1 - interval 6 měs. mezi dávkami 1.Dávka A/Vietnam Booster 1 dávka A/Indonesia Míra séroprotekce ( SPR%) HI against A/Indonesia HI against A/Vietnam ND PRE D21 D42 M6 M6+D7 M6+D21 1.Schwarz

37 Ochrana proti homo- a heterologním kmenům hodnocená na fretkách 1 Onemocnění influenzou u fretek je velmi podobné onemocnění u člověka, proto jsou fretky nejpřiléhavější zvířecí model onemocnění Očkování fretek 2 dávkami v intervalu 21 dní s antigenem z kmene Vietnam H5N1viru influenzy Expozice heterologním kmenem Indonesia viru H5N1 influenzy Hodnoceno 5 dní od začátku pokusu 1.Baras

38 H5N1/AS03 - publikovaná klinická data 1 -PLoS One 38

39 Pandmerix H5N1- pubikovaná data o bezpečnosti 39

40 Studie H5N bezpečnost a reaktogenita kandidátní adjuvované H5N1 vakcíny u lidí - Rumke, 2008 Randomizace 3:1 (H5N1: Fluarix) Začátek studie H5N1 skupina 2x očkování kandidátní pandemickou vakcínou N = 3788 (15 μg HA + AS) Věková stratifikace: 18-30:31-60:>60 (1697:1697:394 subjektů Fluarix Group: 1x očkování- Fluarix (Den 0), 1x očkování - placebo (Den 21) N = 1264 Věková stratifikace: 18-30:31-60:>60 (566:566: 132 subjektů) Konec studie Návštěva 1 (Den 0) Očkování Odběr krve Návštěva 2 (Den 21) Návštěva 3 (Den 42) Očkování Odběr krve Odběr krve Telefonní kontakt (Den 51) Návštěva 4 (Den 180) Odběr krve 40

41 Studie H5N bezpečnost a reaktogenita kandidátní adjuvované H5N1 vakcíny u lidí - pokrač.- Rumke, Stupeň 3 (znemožňuje běžnou denní činnost) < 5% H5N1/AS03 Fluarix 41 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 % očkovaných Pain Erythema Swelling Induration Ecchymosis Pain Erythema Swelling Induration Ecchymosis

42 Studie H5N bezpečnost a reaktogenita kandidátní adjuvované H5N1 vakcíny u lidí - pokrač.- Rumke, Stupeň 3 (znemožňuje běžnou denní činnost) < 5% Arthralgia Asthenia Fever Headache Myalgia Shivering Sweating Arthralgia Asthenia Fever Headache Myalgia Shievering Sweating H5N1/AS03 Fluarix 42 % Individuals All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3 All grades Grade 3

43 Pandemrix H1N NÁZEV PŘÍPRAVKU Pandemrix, suspenze a emulze pro přípravu injekční emulze Pandemická vakcína proti chřipce (H1N1)v (štěpený virion, inaktivovaná, obsahující adjuvans) 1.SPC Pandemrix

44 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Po smísení vznikne vícedávková vakcína - 1 dávka (0,5 ml) Štěpený virus chřipky, inaktivovaný, obsahující antigen A/California/7/2009 (H1N1)v- varianta kmene (X-179A) 3,75 μg Vakcína splňuje doporučení WHO a rozhodnutí EU pro pandemii Adjuvans AS03 obsahující skvalen (10,69 miligramu), DL-α-tokoferol (11,86 miligramu) a polysorbát 80 (4,86 miligramu) 3. LÉKOVÁ FORMA Suspenze a emulze pro přípravu injekční emulze. Suspenze je bezbarvá slabě opalescentní tekutina. Emulze je bělavá homogenní tekutina. 1.SPC Pandemrix

45 Adjuvans Adjuvans - imunostimulační molekula, která - zlepšuje odpověď imunitního systému na podaný antigen - moduluje imunitní odpověď ( např. perzistenci antigenu, prezentaci Ag, aktivaci APC, aktivaci imunitního systému a indukci zánětlivých cytokinů Immunitní odpověď Antigen + adjuvans/as Antigen 1.Pulendran 2006 Čas Používaná vakcínová adjuvancia - Aluminium hydroxid, fosfát - Emulze - skvalen - MF59 (Fluad) - Virosom - Inflexal 45

46 Adjuvantní systém Kombinace několika adjuvancií v adjuvantním systému použitá se specifickým antigenem ve vakcíně indukuje imunitní odpověď kvalitativně a kvantitativně odlišnou oproti neadjuvované vakcíně Synergizuje odpověď imunitního systému na podaný antigen Indukuje specificky cílenou odpověď efektorovou - protilátkovou a buněčnou - Th1-, CD8- T lymfo Indukuje imunologickou paměť - T a B lymfocytární - optimálně dlouhodobou 46

47 Adjuvantní systém AS03 Emulze olej ve vodě - indukce zánětu, syntezy a sekrece cytokinů a chemokinů, zlepšuje funkci APC, metabolizuje se Skvalen - lipid rostlinného a živočišného původu (rybí a olivový olej), metabolizuje se Tokoferol - vitamin E, antioxidans Polysorbát - surfaktant Surfaktant (Polysorbát 80) Olej (skvalen a DL-α-tokoferol) 47

48 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Profylaxe chřipky během oficiálně vyhlášené pandemické situace (viz bod 4.2 a 5.1). Pandemická vakcína proti chřipce se má používat v souladu s oficiálními směrnicemi. 4.2 Dávkování a způsob podání Pandemická vakcína proti chřipce byla registrována na základě údajů získaných s vakcínou obsahující antigen H5N1 doplněných údaji získanými s vakcínou obsahující antigen H1N1. Bod Klinické údaje bude aktualizován v souladu s dalšími dostupnými údaji -viz SPC resp. Příloha II 1.SPC Pandemrix

49 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. Doporučené dávkování je založeno na údajích o bezpečnosti a imunogenitě vycházející z podání vakcíny obsahující adjuvans AS03 a 3,75 µg HA odvozeného z kmene A/Vietnam/ 1194/2004 (H5N1) v den 0 a v den 21 dospělým, včetně seniorů, a po podání dávky pro dospělé anebo po podání poloviční dávky pro dospělé dětem ve věku 3 9 let v den 0 a den 21 na velmi omezených údajích získaných tři týdny po podání jedné dávky kandidátní vakcíny Pandemrix (H1N1) zdravým dospělým ve věku let Doporučení týkající očkování jednou nebo dvěma dávkami u různých věkových skupin: Vychází z dat imunogenity probíhajících studií Musí býtv souladu s oficiálními doporučeními 1.SPC Pandemrix

50 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. Dávkování Dospělí ve věku let Jedna dávka - objem 0,5 ml Měly by být podány dvě dávky vakcíny v intervalu nejméně tři týdny Předběžné údaje o imunogenitě získané tři týdny po podání jedné dávky kandidátní vakcíny Pandemrix (H1N1) omezenému počtu zdravých dos-pělých ve věku let nasvědčují tomu, že v této věkové skupině by mohla být jedna dávka dostačující Senioři (dospělí starší 60 let) Jedna dávka - objem 0,5 ml Měly by být podány dvě dávky vakcíny v intervalu nejméně tři týdny Způsob podání Intramuskulární injekce přednostně do deltového svalu nebo do anterolaterální strany stehna 1.SPC Pandemrix

51 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. 4.3 Kontraindikace Anafylaktická (t.j. život ohrožující) reakce v anamnéze na látku nebo stopy látek obsažených ve vakcíně (vaječná a kuřecí bílkovina, ovalbumin, formaldehyd, gentamicin-sulfát a deoxycholát sodný 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Opatrnosti je zapotřebí při aplikaci vakcíny osobám se známou hypersenzitivitou (jinou než je anafylaktická reakce) na léčivou nebo na pomocnou látku, thiomersal a residua- viz.výše bod. 4.3 Subkutánní podání vakcíny Pandemrix - nejsou žádné dostupné údaje. Osoby s trombocytopenií, poruchou koagulace - nutno zvážit přínos a možná rizika 1.SPC Pandemrix

52 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Nejsou k dispozici údaje o současném podání Pandemrixu s jinými vakcínami. Pokud by měl být Pandemrix podán současně s jinou vakcínou, pak je nutno vakcíny aplikovat do různých končetin Nežádoucí účinky mohou být výraznější 4.6 Těhotenství a kojení Podávání v těhotenství - nejsou zatím dostupné žádné údaje. Údaje od těhotných žen očkovaných inaktivovanými sezónními vakcínami bez adjuvans nesvědčí pro malformace nebo fetální či neonatální toxicitu Studie na zvířatech - nenaznačují reprodukční toxicitu Použití vakcíny Pandemrix během těhotenstvi by mělo být zváženo a pokud je očkování nezbytné, je nutné, aby bylo v souladu s oficiálními doporučeními Pandemrix může být aplikován kojícím ženám 1.SPC Pandemrix

53 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. 4.8 Nežádoucí účinky Dospělí Hodnocení výskytu nežádoucích účinků v klinických hodnoceních - přibližně u 5000 subjektů ve věku 18 let a výše očkovaných vakcínou s 3,75 μg HA z kmene A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) a AS03 Hlášené nežádoucí účinky - uvedeny podle frekvence výskytu -Velmi časté ( 1/10) - Časté ( 1/100 až <1/10) -Méně časté ( 1/1000 až <1/100) - Vzácné ( 1/10000 až <1/1000) - Velmi vzácné (<1/10000) 1.SPC Pandemrix

54 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. Velmi časté ( 1/10) : - bolest hlavy, artralgie, myalgie, horečka, únava - indurace, otok, bolest a zarudnutí v místě vpichu injekce Časté ( 1/100 až <1/10) : - lymfadenopatie, ekchymóza v místě vpichu, zvýšené pocení, svalový třes, onemocnění podobné chřipce, reakce v místě vpichu (jako je pocit tepla,svědění) Méně časté ( 1/1000 až <1/100) : - nespavost, parestézie, somnolence, závrať, bolesti břicha, nausea, průjem, zvracení, nausea, svědění kůže, vyrážka, nevolnost Reaktogenita vyšší než u sezonní vakcíny Výskyt příznaků znemožňujících denní činnost ( grade 3) < 5% 1.SPC Pandemrix

55 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. 5. FARMAKOLOGICKE VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Registrace za výjimečných okolností. Evropská léková agentura (EMEA) bude pravidelně hodnotit nové informace a toto SPC bude aktualizováno Klinické zkušenosti získané - po podání dvou dávek modelových vakcín s H5N1 virem a - po podání jedné dávky vakcíny Pandemrix (H1N1) zdravým dospělým ve věku let 1.SPC Pandemrix

56 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. Imunitní odpověď na kandidátní vakcínu Pandemrix (H1N1) dospělým ve věku let.: V klinické studii imunogenity vakcíny obsahující adjuvans AS03 a 5,25 µg HA odvozeného z kmene A/California/7/2009 (H1N1)v u zdravých dospělých ve věku let - N=62 Randomizace 1:1 5,25µg/AS03 vs. 21µg neadjuvovaná, celkem 130 subjektů Tvorba protilátek proti hemaglutininu (anti-ha) na kmen A/California/7/2009 (H1N1)v-varianta viru 21 dní po první dávce - Míra séroprotekce (SPR) 98,4% licenční kriteria: > 70% - Míra sérokonverze (SCR) 98,4% > 40% - Faktor sérokonverze (SCF) 41,4 > 2.5 Výsledky jsou předběžné, srovnatelné s uveřejněnými daty neadjuvovaných vakcín 1,2 1.SPC Pandemrix 2009, 2.Greenberg

57 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. Imunitní odpověď na kandidátní vakcínu Pandemrix (H1N1) dospělým ve věku let.- pokrač.: 5,25 µg HA antigenu ve vakcíně: Aby mohla studie začít dle plánu, bylo nutno připravit vakcíny. Z důvodu nedostupnosti oficiáních reagencií na stanovení obsahu antigenu ve vakcíně metodou SRD, byl antigenní obsah vakcíny stanovoven HPLC ( chromatograficky) Následně zjištěno, že obsah antigenu v použitých vakcínách měřený metodou SRD (jednosměrná radiální difuze) je 5,25 µg a 21 µg Množství adjuvans AS03 vždy identické (studie s H5N1 a H1N1) výsledky jsou srovnatelné s výsledky neadjuvovaných vakcín 1.SPC Pandemrix

58 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. 5. FARMAKOLOGICKE VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Další výsledky imunogenity uvedená v SPC se týkají studií s vakcínami s obsahem HA antigenu z A/H5N1 Data jsou uváděna pro jednotlivé věkové skupiny a jsou souhrnná - nejedná se o data jedné studie Požadavek regulačních úřadů: konzistence metodologie napříč studiemi možnost srovnání dat z různých studií (různé skupiny polupace) Pokud jsou data napříč studiemi konzistentní, uvádí se takto poolovaná Odborná diskuze spojená s posouzením registrace každého léčivého přípravku - uvedena ve veřejně dostupném dokumentu EPAR - European Public Assessment Report naleznete na stránkách EMEA: 1.SPC Pandemrix

59 59

60 60

61 Pandemrix H1N1 1- pokrač. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Lahvička se suspenzí: Polysorbát 80 Oktochinol 10 Thiomersal Chlorid sodný (NaCl) Hydrogenfosforečnan sodný (Na2HPO4) Dihydrogenfosforečnan draselný (KH2PO4) Chlorid draselný (KCl) Chlorid hořečnatý (MgCl2) Voda na injekci Lahvička s emulzí: Chlorid sodný (NaCl) Hydrogenfosforečnan sodný (Na2HPO4) Dihydrogenfosforečnan draselný (KH2PO4) Chlorid draselný (KCl) Voda na injekci 1.SPC Pandemrix

62 Pandemrix H1N1 1- pokrač. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Po smísení se vakcína musí použít během 24 hodin Stabilita vakcíny po smísení při 25 C po dobu 24 hodin 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chladničce (2 C až 8 C) Nesmí zmrznout Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem 1.SPC Pandemrix

63 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. 6.5 Druh obalu a velikost balení Jedno balení obsahuje: - jedno balení s 50 lahvičkami s 2,5 ml suspenze (10 dávek po 0,25 ml) -dvě balení s 25 lahvičkami s 2,5 ml emulze (10 dávek po 0,25 ml) Objem vzniklý smísením 1 lahvičky se suspenzí (2,5 ml) a 1 lahvičky s emulzí (2,5 ml) odpovídá 10 dávkám vakcíny (5 ml). 1.SPC Pandemrix

64 Pandemrix H1N1- pokrač. Návod na přípravu a aplikaci vakcíny: 64

65 Pandemrix H1N1 1 - pokrač. Návod na mísení a na aplikaci vakcíny: Před smísením obou složek, se emulze a suspense má nechat vytemperovat na pokojovou teplotu, protřepat a vizuálně zkontrolovat zda neobsahuje jakékoliv cizorodé částice a/nebo zda není změněn fyzikální vzhled. Pokud jsou pozorovány cizorodé částice nebo změna vzhledu, je třeba vakcínu vyřadit. Vakcína se smísí tak, že se obsah lahvičky obsahující emulzi natáhne do injekční stříkačky a přidá se do lahvičky obsahující suspenzi. Po přidání emulze do suspense se směs musí důkladně protřepat. Smísená vakcína je bělavá emulze. Pokud jsou pozorovány jiné změny, je třeba vakcínu vyřadit. Objem Pandemrixu po smísení (5 ml) odpovídá 10 dávkám vakcíny. Před každou aplikací se lahvička musí protřepat. Do injekční stříkačky se odebere jedna dávka vakcíny 0,5 ml. Jehla použitá při mísení a odebírání vakcíny musí být nahrazena jehlou vhodnou pro intramuskulární aplikaci. Po smísení musí být vakcína uchovávána při teplotě do 25 C a použita do 24 hodin SPC Pandemrix 2009

66 Hlášení nežádoucích účinků Lékař je ze zákona povinen hlásit na SÚKL nežádoucí účinky Hlášení též možno posílat na mailbox: automaticky přeposíláme na SÚKL Informace uváděné v hlášení: - údaje o očkované osobě: iniciály, věk, datum narození a pohlaví - závažné anamnestické údaje, alergie, současně užívané léky, jiné recentní očkování - popis nežádoucího účinku - název vakcíny, podaná dávka (první, druhá), místo aplikace - šarže vakcíny 66

67 Hlášení nežádoucích účinků - pokrač. Co všechno nahlásit: Podezření na nežádoucí účinky Očkování v těhotenství Neúčinnost očkování Podezření na interakce mezi přípravky Závady v jakosti léčiva Závady jakosti zdravotnických prostředků Další informace ohledně hlášení podezření na nežádoucí účinky GSK - Manager farmakovigilance MUDr. Vlasta Trojanová tel mob:

68 Antivirotika - indikace pro terapii - dle současných doporučení 1,2,3 Terapie: Určena pro léčbu pacientů s potvrzenou influenzou, zvláště pro pacienty s rizikem komplikací a pro hospitalizované Pro pacienty, u kterých onemocnění chřipkou ( pokud jsou hlášeny těžké průběhy onemocnění chřipkou) může vést ke zhoršení základního chronického onemocnění (jako je chronická ischemická choroba srdeční, chronická bronchitida resp. CHOPN, astma, diabetes, chronické onemocnění ledvin apod) Nemocné osoby, které nejsou hospitalizovány a jsou doma v těsném kontaktu s osobami vysoce ohroženými komplikacemi chřipky ( např. osoby s některými chronickými onemocněními, osoby nad 65 let, děti pod 5 let, gravidní) 1.WHO 2009, 2.FDA May 2009, 3. ECDC 2008,

69 Antivirotika - Relenza 1 dávkovaný prášek k inhalaci 1 blistr obsahuje 5 mg zanamiviru mechanismus účinku - blok uvolňování nově namnožených virových částic z infikované buňky indikace k léčbě a prevenci chřipky způsobené virem influenzy A/H1N prasečího původu na základě rozhodnutí EMEA 2 a souhlasu SÚKL 3 o užití v případě nouze (EUA), včetně doporučení k terapii influenzy A/H1N u těhotných a kojících žen 1.SPC Relenza 2009, 2.EMEA, May 2009, 3.SÚKL, June

70 Antivirotika - Relenza 1 SPC Relenza 4.1 Terapeutické indikace Léčba chřipky Přípravek Relenza je indikován k léčbě chřipky typu A a B u dospělých, mladistvých a dětí ( 5 let), kteří mají typické příznaky chřipky při výskytu chřipkového onemocnění v okolí. 1. SPC Relenza

71 Antivirotika - Relenza Dávkování a způsob podání Inhalační přípravky, např. k léčbě bronchiálního astmatu, by měly být podány před podáním přípravku Relenza (viz bod 4.4). Léčba chřipky Léčba by se měla zahájit co nejdříve, a to během 48 hodin od nástupu příznaků u dospělých a během 36 hodin od nástupu příznaků u dětí. Relenza je určena pouze k inhalačnímu podání pomocí Diskhaleru. Pro každou inhalaci je určen jeden blistr - obsahuje 5 mg zanamiviru. Doporučená dávka přípravku Relenza při léčbě chřipky u dospělých a dětí starších 5 let představuje dvě inhalace (2 x 5 mg) dvakrát denně po dobu 5 dnů, čímž se dosáhne celkové inhalované denní dávky 20 mg. 1. SPC Relenza

72 Antivirotika - Relenza Náustek Hrot na proděravění blisteru Kryt náustku Rotadisk inhalační prášek 72

73 Antivirotika - Relenza Nežádoucí účinky Akutní bronchospasmus a/nebo závažný pokles dýchacích funkcí se po podání přípravku Relenza vyskytly u pacientů spředchozí anamnézou respiračního onemocnění (astma, CHOPN) vzácně a u pacientů bez předchozí anamnézy respiračního onemocnění velmi vzácně (viz bod 4.4). Velmi vzácné: alergická reakce včetně otoku obličeje a hltanu. Velmi vzácné: bronchospazmus, dušnost, pocit svírání nebo zúžení hrdla Velmi vzácné: vyrážka (rash), kopřivka 6.3.Doba použitelnosti 7 let 1.SPC Relenza

74 Antivirotika - Tamiflu 1 tvrdé tobolky obsahují 75 mg oseltamiviru perorální užití mechanismus účinku - blok uvolňování nově namnožených virových částic z infikované buňky indikace k léčbě a prevenci chřipky způsobené virem influenzy A/H1N prasečího původu na základě rozhodnutí EMEA 2 a souhlasu SÚKL 3 o užití v případě nouze (EUA) včetně doporučení k terapii influenzy A/H1N u těhotných, kojících žen a u dětí pod jeden rok věku. 1. SPC Tamiflu 2009, 2. EMEA, May 2009, 3.SÚKL, June

75 Antivirotika - Tamiflu 1 SPC Tamiflu 4.1 Terapeutické indikace Léčba chřipky U pacientů ve věku jednoho roku a starších, u kterých se projeví příznaky typické pro chřipku v době jejího výskytu v okolní populaci. Účinnost byla prokázána v případě, že léčba byla zahájena během dvou dnů od nástupu příznaků SPC Tamiflu 2009

76 Antivirotika - Tamiflu Dávkování a způsob podání Léčba chřipky Mladiství let a dospělí: 75 mg (1 tobolka) 2x denně po dobu 5 dnů Dospělí, dospívající a děti, které nejsou schopny polykat tobolky, mohou dostávat odpovídající dávku přípravku Tamiflu (viz bod 3. v Příbalové informaci) pomocí otevření tobolky, vysypání obsahu a přípravě roztoku k perorálnímu podání. Doporučená léčebná dávka pro děti mladší 12 let: viz Příbalová informace bod 3.: 1. SPC Tamiflu

77 Antivirotika - Tamiflu PI Tamiflu 2009

78 Antivirotika - Tamiflu Dávkování a způsob podání Zvláštní skupiny pacientů U pacientů s jaterní dysfunkcí není třeba žádná úprava dávkování U dospělých pacientů se závažným postižením ledvin je doporučena úprava dávky je vždy nutno konzultovat s lékařem 1. SPC Tamiflu,

79 Antivirotika - Tamiflu Nežádoucí účinky Velmi časté: bolesti hlavy Velmi časté: nausea ( pocit na zvracení) Časté: zvracení Časté: únava 6.3.Doba použitelnosti 7 let 1. SPC Tamiflu

80 Podávání dětem do 1 roku věku, gravidním a kojícím ženám Podávání dětem do 1 roku, gravidním nebo kojícím ženám: FDA a posléze i EMEA vydaly na základě vyhlášení stavu nouze v souvislosti s 2009 influenza A/H1N1 infekcí následující doporučení: Léčba infekce u gravidních a kojících žen - protože benefit léčby převažuje nad riziky spojenými s terapií, je k terapii doporučováno Tamiflu v obvyklém dávkování na dobu 5 dní. Profylaxe u gravidních a kojících žen: Tamiflu nebo Relenza v obvyklém dávkování na dobu 10 dní. Léčba u dětí do 1 roku - protože benefit léčby převažuje nad riziky spojenými s terapií, je k terapii doporučováno Tamiflu. Dávka u dětí pod 1 rok je 2-3 mg/kg váhy 2x denně na 5 dní. Návod na přípravu roztoku z prášku tobolky Tamiflu 75 mg je stejný jako u dětí nad 1 rok. Profylaxe u dětí do 1 roku - Tamiflu je doporučováno od věku nad 3 měsíce. Dávka u dětí pod 1 rok je 2-3 mg/kg váhy 1x denně na 10 dní. Návod na přípravu roztoku viz výše resp. příbalová informace. Dle doporučení EMEA by dětem pod 3 měsíce věku měla být antiviroika 80 podávána pouze během hospitalizace. 1. EUA EMEA May 2009, SÚKL June 2009

81 Masky Actiprotect Masky s aktivním systémem Virucoat na povrchu Opakované užití možné Aktivní protivirová ochrana po dobu 24 hodin Po nasazení vždy nutná kontrola těsnosti - viz návod Face Side 81

82 Vakcína proti sezonní chřipce 1 Viry chřipky mají na svém povrchu a ve vnitřních strukturách konzervované proteinové imunogenní komponenty, které indukují buněčnou odpověď a paměť možnost částečné ochrany mírnější průběh onemocnění 1 Současná cirkulace pandemického a sezonních kmenů = riziko zkřížení těchto virů Očkování proti sezonní chřipce může zmírnit průběh, částečně ev. zcela ochránit před onemocněním 2,3,4 Předběžné údaje z Mexika - určitá míra ochrany proti A/H1N influenze (zvl. těžké průběhy) u očkovaných sezonní vakcínou proti chřipce 4 1.De Groot, Sept.2009, 2.WHO, CDC, ECDC, May 2009, 3.ACIP July 2009, 4.Garcia-Garcia,

83 Závěr: Jedině komplexní přístup ( masky, očkování proti sezonní a pandemické chřipce, antivirotikum) může všem pomoci při ochraně proti virů influenzy. 83

84 Dokumenty na webu WHO doporučení - diagnostika, terapie, očkování - vč.gravidních SPC Pandemrix H1N1 EMEA - Tisková zpráva - registrace Pandemrix, Focetria EMEA - Otázky a odpovědi týkající se vakcín proti pandemickému viru influenzy EMEA - Pandemic vaccines authorised via core dossier procedure - explanatory notes EMEA - Tisková zpráva ze zasedání EMEA o doporučení k udělení registrace pro pandemické vakcíny a rozšíření indikace Tamiflu pro děti < 6 měsíců věku SPC/PI Tamiflu 2009 SPC Relenza 2009 EMEA - Emergency Use Authorisation - antivirotika SÚKL - Doplňující informace k použitelnosti přípravku Tamiflu 84