Reprint. 55 th Režim TPEx s taxanem jako nová alternativa v 1. linii léčby R/M SCCHN

Transkript

1 Reprint 55 th Režim TPEx s taxanem jako nová alternativa v 1. linii léčby R/M SCCHN (strana 31 33) MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. MUDr. Radka Obermannová, Ph.D.

2

3 31 Režim TPEx s taxanem jako nová alternativa v 1. linii léčby R/M SCCHN MUDr. Milan Vošmik, Ph.D. Klinika onkologie a radioterapie, Fakultní nemocnice Hradec Králové MUDr. Radka Obermannová, Ph.D. Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav, Brno Výsledky studie fáze II, která porovnávala režim TPEx založený na taxanu v 1. linii léčby recidivujícího/metastatického dlaždicobuněčného karcinomu hlavy a krku (R/M SCCHN) se standardním režimem EXTREME založeným na 5-fluorouracilu, potvrdily dobré celkové přežití (OS) pacientů pozorované při podávání režimu TPEx v předchozí studii fáze II. I když nebylo OS u TPEx statisticky významně delší než u režimu EXTREME, bylo ho dosaženo při nižším počtu cyklů chemoterapie a nižší toxicitě. Jak řekl prof. J. Guigay, který tyto výsledky prezentoval na výročním kongresu ASCO v červnu 2019, režim TPEx by se mohl stát v 1. linii léčby R/M SCCHN úspěšnou alternativou k dosavadnímu standardnímu režimu EXTREME. Úvod Trojkombinace 5-fluorouracilu, cisplatiny a cetuximabu je standardním léčebným režimem pacientů s rekurentním či metastatickým dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku. Do klinické praxe vstoupila v roce 2010 na základě dat klinické studie fáze III EXTREME a je jediným režimem, který prodlužuje délku života pacientů s mediánem přežití 11,2 měsíce. Nežádoucí účinky, a to zejména myelotoxicita, slizniční toxicita, a dále nutnost zavedení centrálního žilního katetru, vedly ke snaze modifikovat režim. V roce 2015 byla publikována studie fáze II, která úspěšně nahradila kontinuálně podávaný 5-fluorouracil docetaxelem. Režim s docetaxelem dosáhl OS 14 měsíců a jeho výhodou byl menší počet podaných cyklů chemoterapie při lepším profilu toxicity. Uváděná studie TPEx je randomizovanou studií, která přímo srovnává 5-fluorouracil s docetaxelem ve stejné kombinaci. Metody Cílem randomizované otevřené studie fáze II bylo srovnat kombinaci docetaxel + cisplatina + cetuximab s režimem ze studie EXTREME. Pacienti ve věku od 18 do 70 let, nevhodní k lokoregionální léčbě, byli řazeni do studie od října 2014 do listopadu Pacienti ve výkonnostním stavu dle ECOG < 2, clearance kreatininu > 60 ml/min, museli mít předchozí dávku cisplatiny < 300 mg/m 2 a v posledním roce nesměli užívat anti-egfr protilátku. Byli randomizováni v poměru 1 : 1 k režimu EXTREME (každé 3 týdny v 6 cyklech 5-FU mg/m 2, cisplatina 100 mg/m 2, Design studie TPExtreme (NCT ) HLAVNÍ ZAŘAZOVACÍ KRITÉRIA R/M HNSCC nevhodný pro lokoregionální léčbu Věk let N = 270 PS 0-1 Clearance kreatininu > 60 ml/min Předchozí léčba cisplatinou 300 mg/m 2 Žádná anti-egfr léčba po dobu 1 roku R 1 : 1 MINIMALIZAČNÍ FAKTORY PS Přítomnost metastáz Předchozí léčba cetuximabem Země N = 269 EXTREME (Referenční rameno) 6 cyklů chemoterapie každé 3 týdny CISPLATINA 100 mg/m 2 i.v. 5-FU 4000 mg/m 2 96hodinová kontinuální infuze CETUXIMAB 400 mg/m 2 (bolus), poté 250 mg/m 2 i.v. každý týden TPEx (Experimentální rameno) 4 cykly chemoterapie každé 3 týdny CISPLATINA 75 mg/m 2 i.v. DOCETAXEL 75 mg/m 2 i.v. CETUXIMAB 400 mg/m 2 (bolus), poté 250 mg/m 2 i.v. každý týden + G-CSF po každém cyklu Udržovací léčba cetuximabem 250 mg/m 2 KAŽDÝ TÝDEN Až do progrese nebo nepřijatelné toxicity Udržovací léčba cetuximabem 500 mg/m 2 KAŽDÉ 2 TÝDNY Až do progrese nebo nepřijatelné toxicity Obrázek 1 55 th ASCO Annual Meeting , McCormick Place, Chicago, USA

4 32 Compliance EXTREME TPEx hodnota p Medián počtu podaných cyklů CT 5 4 % pacientů, kteří dostali všechny plánované cykly CT 44 % 72 % < 0,0001 % cyklů podaných opožděně 27 % 10 % < 0,0001 % pacientů převedených na karboplatinu 34 % 9 % < 0,0001 % pacientů, kteří užívali G-CSF 43 % 98 % < 0,0001 % pacientů, kteří dostali plánovaný počet injekcí Cx během fáze CT 30 % 51 % < 0,0001 CT: chemoterapie, Cx: cetuximab Obrázek 2 cetuximab 400 mg/m 2, poté 250 mg/m 2 každý týden s následnou udržovací léčbou cetuximabem 250 mg/m 2 každý týden) nebo k režimu TPEx (každé 3 týdny ve Celkové přežití 4 cyklech docetaxel 75 mg/m 2, cisplatina 75 mg/m 2, cetuximab 400 mg/m 2, poté 250 mg/m 2 každý týden + k taxanům povinná podpora krvetvorby [G-CSF, faktor stimulující granulocytární kolonie] po každém cyklu s následnou udržovací léčbou cetuximabem 500 mg/m 2 každé 2 týdny), (obrázek 1). Primárním sledovaným parametrem bylo OS. 1 0,8 0,6 0,4 0,2 1 rok 58,5 % 56,0 % TPEx EXTREME 2 roky 28,6 % 21,0 % 3 roky 20,1 % 12,3 % Medián OS 14,5 měsíce 13,4 měsíce Poměr rizik TPEx vs. EXTREME: HR = 0,87 (95% CI 0,71 1,05) p = 0,15 Výsledky Do studie bylo zařazeno 539 pacientů. Jejich medián věku byl 60 let, bývalých/současných kuřáků bylo 90 % ve skupině s režimem EXTREME a 95 % s režimem TPEx, 36 %, resp. 45 % pacientů mělo orofaryngeální tumor. Medián délky sledování byl 31,6 měsíce ve skupině s režimem EXTREME a 32,6 měsíce s režimem TPEx V riziku Měsíce Medián OS vyšší, než se předpokládalo: 14,5 měsíce v rameni s TPEx a 13,4 měsíce v rameni s EXTREME Obrázek 3 Nežádoucí příhody (AE) ve fázi chemoterapie Maximální stupeň AE EXTREME TPEx % pacientů bez AE nebo s AE stupně % 19 % % pacientů s AE stupně 3 41 % 45 % % pacientů s AE stupně 4 44 % 30 % % pacientů s AE stupně 5 7 % 6 % Toxicita byla nižší v rameni s TPEx: během chemoterapie mělo AE stupně 4 36 % pacientů vs. 51 % s EXTREME (p < 0,001) Obrázek 4 Všechny cykly chemoterapie absolvovalo 44 % pacientů s režimem EXTREME a 72 % pacientů s režimem TPEx (p < 0,0001). Odložení podání léčby bylo nutné u 27 % pacientů s režimem EXTREME a u 10 % pacientů s režimem TPEx (p < 0,0001). Změna cisplatiny na karboplatinu byla provedena u 34 % pacientů se standardním režimem a u 9 % pacientů s režimem s taxanem (p < 0,0001), (obrázek 2). Udržovací léčbu zahájilo více pacientů s režimem TPEx (72 % vs. 52 %). Důvody, proč nebyla udržovací léčba zahájena, zahrnovaly především úmrtí nebo progresi onemocnění, toxicitu nebo odmítnutí ze strany pacienta. Medián OS byl delší, než se předpokládalo: 14,5 měsíce u režimu TPEx a 13,4 měsíce u režimu EXTRE- ME. Rozdíl mezi terapeutickými skupinami nebyl statisticky významný (HR = 0,87; 95% CI 0,71 1,05; p = 0,15) (obrázek 3). Dvouleté přežití činilo 21,0 % v ramenu s režimem EXTREME a 28,6 % při léčbě TPEx. Významnými prognostickými faktory delšího OS při podávání režimu TPEx byl lepší výkonnostní stav při vstupu do studie (PS ECOG 0), primární tumor v orofaryngu a HPV pozitivita. Přežití bez progrese (PFS) dosáhlo 6,0 měsíce u režimu TPEx a 6,1 měsíce u režimu EXTREME (statisticky nevýznam- Výběr aktualit a zajímavostí z kongresu

5 33 ný rozdíl). Celkový podíl léčebných odpovědí po 12 týdnech terapie činil 46 % v ramenu s režimem TPEx a 40 % v ramenu s režimem EXTREME. Toxicita byla nižší při podávání režimu TPEx. Nežádoucí příhody stupně 4 se vyskytly u 36 % pacientů v ramenu s režimem TPEx a u 51 % pacientů se standardním režimem (p < 0,001) (obrázek 4). Při podávání TPEx byla výrazně méně častá neutropenie, trombocytopenie, pokles hemoglobinu, orální mukositida, nauzea a zvracení. Závěr Přestože studie TPExtreme byla koncipována jako studie fáze II, jedná se o randomizovanou mezinárodní studii s počtem pacientů, který odpovídá studiím fáze III. Studie potvrdila účinnost režimu TPEx z předchozí jednoramenné studie fáze II GORTEC. Proti očekávání nebylo přežití pacientů léčených režimem TPEx v porovnání s režimem EXTREME statisticky významně delší, pravděpodobným důvodem bylo neočekávaně delší přežití také ve standardním rameni 13,4 měsíce ve studii TPExtreme proti 11,2 měsíce ve studii EXTREME. Důvody delšího přežití ve standardním rameni studie TPExtreme nejsou zcela jasné. Může se jednat o vyšší podíl metastatických onemocnění z celkového počtu nemocných (63,7 % ve studii TPExtreme proti 44 % ve studii EXTREME), širší možnosti další léčby ve druhé linii (21 % progredujících pacientů ze studie TPExtreme bylo léčeno ve druhé či další linii imunoterapií), primární volbu cisplatiny ve studii TPExtreme (ve studii EXTREME byla možnost volby mezi cisplatinou a karboplatinou, ve studii TPExtreme byla karboplatina povolena jen při nemožnosti podat cisplatinu) či lepší podpůrnou a paliativní léčbu. Praktickou výhodou režimu TPEx je podání 4 cyklů léčby namísto 6 cyklů u režimu EXTREME, navíc se veškerá CHT podává v jednom dni, zatímco součástí režimu EXTREME je 96hodinová infuze 5-fluorouracilu. Na druhou stranu je v režimu TPEx jednoznačně indikováno zajištění G-CSF. Literatura: 1. Guigay J, Fayette J, Dillies AF, et al. Cetuximab, docetaxel, and cisplatin as first-line treatment in patients with recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: a multicenter, phase II GORTEC study. Ann Oncol 2015; 26: Guigay J, Fayette J, Mesia R, et al. TPExtreme randomized trial: TPEx versus Extreme regimen in 1st line Recurrent/ Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (R/M HNSCC). Prezentováno na ASCO 2019, Chicago, USA. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl; abstr 6002). 3. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med. 2008; 359: th ASCO Annual Meeting , McCormick Place, Chicago, USA

6 Poznámky: Výběr aktualit a zajímavostí z kongresu

7 CZ/ERBSCCHN/0919/0018

8 POMÁHÁME, KDE JE POTŘEBA ERBITUX. ERBITUX 5 mg/ml infuzní roztok - Zkrácená informace o přípravku Léčivá látka: cetuximabum. Indikace: K léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mcrc) exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a vykazujícím geny RAS divokého typu. Používá se v kombinaci s chemoterapií na základě irinotekanu, v první linii léčby v kombinaci s FOLFOX, a/nebo jako samostatná látka k léčbě pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotekanu a u pacientů, kteří nesnáší irinotekan. V kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku a/nebo v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě relabujícího a/nebo metastazujícího onemocnění. Dávkování a způsob podání: ERBITUX je podáván 1x týdně. Úvodní dávka je 400 mg/m², následující týdenní dávky jsou každá 250 mg/m². Pacienti musí být premedikováni antihistaminiky a kortikosteroidy nejméně 1 hodinu před podáním cetuximabu. Kontraindikace: U pacientů se známou těžkou hypersenzitivní reakcí na cetuximab. Kombinace s chemoterapií zahrnující oxaliplatinu je u metastazujícího kolorektálního karcinomu kontraindikována u pacientů s mutovanými geny RAS nebo u pacientů, u nichž není mutační stav genů RAS znám. Nutno vzít v úvahu i kontraindikace pro současně užívané chemoterapeutické látky nebo radiační terapii. Zvláštní upozornění: Často se mohou objevit těžké reakce spojené s infuzí, včetně anafylaktických reakcí, které mohou ve vzácných případech vést až k úmrtí. Výskyt těžké reakce spojené s infuzí vyžaduje okamžité a trvalé přerušení léčby cetuximabem a může být nutná pohotovostní léčba. Příznaky se mohou objevit v průběhu první infuze a až několik hodin poté. Mezi příznaky patří bronchospazmus, kopřivka, zvýšení nebo snížení krevního tlaku, ztráta vědomí nebo šok. Nežádoucí účinky: Velmi časté ( 1/10): hypomagnesemie, zvýšení hladin jaterních enzymů, reakce spojené s infuzí. V kombinaci s lokální radiační terapií se objevily nežádoucí účinky jako mukozitida, radiační dermatitida a dysfagie nebo leukopenie, převážně ve formě lymfocytopenie. Mezi kožní reakce patří akneiformní vyrážka, poruchy nehtů (paronychium). Interakce: V kombinaci s infuzemi fluoropyrimidinů se zvyšuje četnost výskytu srdeční ischemie, včetně infarktu myokardu a městnavého srdečního selhání, stejně jako četnost výskytu syndromu ruka - noha. Léková forma a balení: Infuzní roztok. Balení obsahuje jednu 20 ml nebo 100 ml lahvičku s obsahem 5mg/ml cetuximabu. Uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 8 C). Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemsko. Registrační číslo: EU/1/04/281/003, EU/1/04/281/005. Datum poslední revize textu: 05/2019. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Úplnou informaci o přípravku obdržíte na adrese: Merck spol. s r.o., Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4, Tel.: , Fax: CZ/ERBSCCHN/0619/0008 Merck spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10, Praha 4 tel.: fax: