POLYMORFIE A SOLVATOMORFIE PEVN CH SUBSTANCÕ VE FARMACII

Rozměr: px
Začít zobrazení ze stránky:

Download "POLYMORFIE A SOLVATOMORFIE PEVN CH SUBSTANCÕ VE FARMACII"

Transkript

1 POLYMORFIE A SOLVATOMORFIE PEVN CH SUBSTANCÕ VE FARMACII BOHUMIL KRATOCHVÕL a, MICHAL HUä K a a ALEXANDR JEGOROV b a stav chemie pevn ch l tek, Vysok ökola chemicko-technologick v Praze, Technick 5, Praha 6, b IVAX CR a.s., V zkumn jednotka, Braniöovsk 31, »eskÈ BudÏjovice Doölo dne 29.I.2002 KlÌËov slova: polymorfie, solvatomorfie, aktivnì farmaceutickè substance Obsah 1. vod 2. StrukturnÌ rozmanitost 3. Predikce forem 4. RTG difrakënì metody rozliöenì 5. Patentov nì 6. Z vïr 1. vod Polymorfie je jev, kdy jedna chemick l tka m ûe v z vislosti na krystalizaënìch podmìnk ch vykrystalovat v r zn ch polymorfnìch modifikacìch neboli polymorfech. Jin mi slovy, urëit molekula nebo strukturnì jednotka se m ûe uspo - dat do krystalickèho stavunïkolika zp soby. V sledkem jsou rozdìlnè krystalovè struktury a jejich prostorovè symetrie. V mineralogii, resp. v anorganickè chemii je polymorfie velmi Ëast ; p Ìkladem je dimorfie CaCO 3 (trigon lnì kalcit a ortorombick aragonit) nebo trimorfie TiO 2 (tetragon lnì rutil krystalujìcì v prostorovè grupï P 4 2 /mnm, tetragon lnì anatas, prostorov grupa I 4 1 /amd a ortorombick brookit). ÿada technicky v znamn ch modifikaënìch p emïn existuje takè v keramice, metalurgii a dalöìch oborech. U farmaceuticky aktivnìch substancì, kterè jsou v drtivè vïtöinï organickè molekuly, je zvykem hovo it o pevn ch form ch, p Ìp. f zìch. TÌm jsou mìnïny nejen krystalickè polymorfy, ale i amorfnì formy a takè r znè krystalickè hydr ty nebo solv ty (zde jsouuv dïny mènï vûitè pojmy: solvatomorfy 1 nebo pseudopolymorfy 2 ). AËkoliv je biologick Ëinek aktivnì substance vyvol n interakcì molekuly lèëiva s cìlov m receptorem, je velmi d leûitè, v jakè formï je lèëivo pacientovi pod v no. To znamen, ûe z leûì nejenom na molekulovè, ale i krystalovè struktu e pevnè aktivnì substance. Protoûe r znè formy jednè aktivnì substance majì r znou krystalovou strukturu a tvar krystal, p Ìp. jsou amorfnì, musì se takè liöit ve sv ch fyzik lnìch a biologick ch vlastnostech. Z technologickèho hlediska se jedn p edevöìm o r znè chov nì p i mikronizaci a tabletaci. R zn rozpouötïcì rychlost polymorf a solvatomorf v zaûìvacìm traktum za n sledek rozdìlnoufarmakokinetikua biodostupnost. ProblÈmy spojenè s polymorfiì a solvatomorfiì aktivnìch substancì jsou v centru pozornosti v robc lèëiv. Snahou etickè farmaceutickè firmy (origin lnìho v robce), kter vyvinula urëitou aktivnì substanci, je patentovï ochr nit vöechny jejì moûnè formy. Lze ovöem jednoznaënï p edpovïdït vöechny formy, kterè m ûe aktivnì molekula vytvo it? S tìm souvisì v voj takovè analytickè metodiky, kter je schopna vöechny formy jednoznaënï charakterizovat a rozliöit. To je nutnè nejenom pro stanovenì f zovè (polymorfnì, solvatomorfnì) Ëistoty zvolenè formy p i v robï, ale takè p i patentov ch sporech etick ch a generick ch firem (dalöìch v robc ). Ot zka polymorfie a solvatomorfie je ve farmacii v poslednìch nïkolika letech velmi aktu lnì a û dn farmaceutick producent si ji nedovolì ignorovat. Uveden m tèmatem se zab v tento refer t. 2. StrukturnÌ rozmanitost Struktura r zn ch polymorf, resp. forem aktivnìch substancì, je d na p edevöìm nekovalentnìmi interakcemi mezi jejich molekulami. Krystaly organick ch l tek, kterè by byly drûeny iontov mi nebo kovalentnìmi vazbami, se prakticky nevyskytujì. NekovalentnÌmi interakcemi v molekul rnìch krystalech jsouvelice Ëasto vodìkovè m stky, d le van der Waalsovy vazby, π-π interakce a z Ìdka i vazby v Ñcharge- -transferì komplexech. Pro demonstraci r zn ch krystalov ch forem jednè molekuly (uvaûujme pouze r znè sìtï vodìkov ch m stk ) si uveôme n zorn p Ìklad. Molekula hypotetickèho nitrilu (nebyl nalezen v datab zi CSD (cit. 3 )) obsahuje jeden kyslìkov a jeden dusìkov donor protonu a jeden kyslìkov a jeden dusìkov akceptor protonu (obr. 1). Do krystalickèho stavu se tento nitril m ûe uspo dat nap. dvïma zp soby (obr. 2a, 2b). Pokud se do sìtï vodìkov ch vazeb zapojì navìc i molekula vody, vznikne t etì forma (obr. 2c). To ovöem neznamen, ûe vöechny tyto formy musì nutnï vzniknout a b t stejnï stabilnì. Pokud je pro dan systèm nejv hodnïjöì forma hydr tu, krystalizace ostatnìch m ûe b t potlaëena. R znè krystalickè formy urëitè molekuly vznikajì Ëasto krystalizacì z r zn ch rozpouötïdel (pol rnìch nebo nepol rnìch), nïkdy z leûì i na obsahuvody v rozpouötïdle a samoz ejmï na hodnot ch teploty a tlakup i krystalizaci. Pro prvotnì odhad poëtur zn ch forem, kterè m ûe v pevnèm Obr. 1. Molekula hypotetickèho nitrilu 330

2 stavu vytvo it urëit molekula, je rozhodujìcì poëet donor a akceptor proton, kterè m skelet k dispozici, a d le jejich prostorov orientace (pokud uvaûujeme pouze krystalickè uspo d nì vodìkov mi m stky). Eventu lnï p Ìtomn molekula vody (nebo jinèho solventu obsahujìcìho protonovè akceptory nebo donory) se vïtöinoudo sìtï vodìkov ch m stk zapojì. V jimeënï, dìky svèmuvhodnèmutvarua velikosti, zaplnì solvent dutiny vytvo enè v sìti nekovalentnï interagujìcìch molekul a do interakce se prakticky nezapojì. P i jeho ztr tï se sìù vïtöinounebortì, jak je tomunap. p i ztr tï a b c molekuly vody v krystalovè struktu e monohydr tu komplexu platiny s deriv tem kyseliny fosfinoctovè 4. P Ìkladem molekuly, kter krystaluje v mnoha form ch, je atorvastatin (obr. 3). Tato l tka, pod van ve formï v penatè soli sniûuje obsah cholesterolu v krvi. Molekula atorvastatinu m k dispozici dva protonovè donory (=NH a ñoh) a pït protonov ch akceptor (3 atomy kyslìkua po jednom atomu dusìku a fluoru). Pokud navìc uv ûìme, ûe protonov donor m ûe b t souëasnï i akceptorem protonu od jinèho donoru a p Ìpadnou Ëast i molekul vody nebo jinèho solventuobsahujìcìho atomy vodìku v systèmu H-vazeb, je potenci lnì poëet moûn ch forem atorvastatinuvelmi vysok. Tento p edpoklad byl potvrzen i experiment lnï a poëet dosud popsan ch a tuöen ch forem atorvastatinu se pohybuje okolo 10. D vodem tohoto nep esnèho ËÌsla je utajov nì nov ch forem atorvastatinufarmaceutick mi firmami do okamûikujejich patentov nì. NejstabilnÏjöÌ formouatorvastatinuje vöak, trochu p ekvapivï, trihydr t 5. ZapojenÌ molekul vody do sìtï vodìkov ch vazeb tak stabilizuje krystal vìce neû samotnè protonovè donory a akceptory molekuly atorvastatinu. Jin m p Ìkladem r znorodosti moûn ch forem je molekula cyklosporinu A (CsA = cyclo(-mebmt 1 -Abu 2 -Sar 3 -MeLeu 4 -Val 5 -MeLeu 6 -Ala 7 -D- -Ala 8 -MeLeu 9 -MeLeu 10 -MeVal 11 -)), kter vykazuje v znamnè imunosupresivnì Ëinky p i potlaëenì reakce hostitele na tk ÚovÈ transplant ty a p i lèëbï autoimunitnìch chorob 6. CsA se vyr bì ve formï dihydr tua kromï toho byl pops n jeötï v dalöìch sedmi form ch (monohydr tua öesti r zn ch solv tech). Solv ty v tomto p ÌpadÏ vznikajì, jak jiû bylo zmìnïno, tak, ûe solvent zaplnì dutiny vytvo enè v sìti nekovalentnï interagujìcìch molekul. Estradiol tvo Ì solv ty dokonce s vìce neû 30 rozpouötïdly 7. V razn tendence k polymorfii byla pozorov na rovnïû usteroidnìch hormon, sulfonamid, barbitur t, n melov ch alkaloid a antibiotik. R znè formy jednè aktivnì substance se mohou mezi seboutransformovat buô p ekrystalov nìm z jinèho rozpouötïdla nebo zmïnouteploty, p Ìp. tlaku. Z terapeutickèho hlediska nenì vûdy nejstabilnïjöì pevn forma aktivnì substance nejv hodnïjöì, protoûe m nejpomalejöì rozpouötïcì rychlost, a tìm nejpomalejöì n stup Ëinku. Na druhè stranï je umetastabilnìch forem komplikovanïjöì zajistit dostateënï robustnì produkci a reprodukovatelnost öarûì. KromÏ toho, metastabilnì f ze Ëasem p ech zì na stabilnì f zi, takûe doch - zì k polymorfnìmuzneëiötïnì a doba pouûitelnosti lèëiva se zkracuje. ObecnÏ lze Ìci, ûe organickè molekuly majì znaënou tendenci krystalovat v r zn ch form ch, takûe polymorfie a solvatomorfie je ve farmacii bïûn m jevem. V datab zi CSD (cit. 3 ) lze sice nalèzt zhruba jen 3 % polymorfnìch l tek 8, ovöem na druhè stranï je jasnè, ûe u vïtöiny za azen ch Obr. 2. PrvnÌ zp sob uspo d nì vodìkovè sìtï v krystalu nitrilu (a), druh zp sob (b), t etì zp sob se zapojenìm i molekul vody (c) Obr. 3. Atorvastatin ve formï v penatè soli 331

3 organick ch struktur nebyla polymorfie nebo solvatomorfie v bec studov na. 3. Predikce forem Jednouz hlavnìch p ÌËin polymorfie je fakt, ûe hyperplocha energie v krystalu obsahuje mnoho r znï hlubok ch minim ve 12-dimenzion lnìm prostoru(6 m Ìûkov ch parametr a 6 poziënìch parametr molekuly ñ 3 translaënì a 3 rotaënì, v prvnìm p iblìûenì zanedb v me r znè konformace molekuly a neuvaûujeme vìce molekul v asymetrickè Ë sti buúky). P i polymorfnì p emïnï (tzv. f zov p echod 1. du) se skokovï mïnì objem a entalpie. AËkoliv jsoutyto zmïny Ëasto velmi malè, jsoudnes vyvìjeny experiment lnì metody, kter mi lze studovat termodynamick pr bïh polymorfnìch p emïn v uzav enèm systèmu. Metoda skanovacì transitiometrie 9 spojuje kalorimetrick a dilatometrick mï enì a umoûúuje na z kladï kontinu lnï se mïnìcì teploty nebo tlaku v öirokèm rozmezì mï it pr bïh objemov ch, entalpick ch, ale i tlakov ch zmïn, kterè indukujì v systèmu f zovè p echody (typickè skanovacì rychlosti jsou: T: 8.10 ñ4 K.s ñ1, V: 2.10 ñ5 cm 3.s ñ1, p: 2 kpa.s ñ1 ). Aplikace tèto metody je vöak omezena na jednoduchè a vybranè dimorfnì systèmy bez uvaûov nì vstupu solventu. Myölenka p edpovïdït krystalovè struktury vöech forem jednè aktivnì substance teoreticky, ze z kladnìch princip, je velice l kav. Pokud by takov metodika byla spolehliv, uöet ila by se pr ce jak s adou krystalizaënìch experiment, tak i s problèmy spojen mi s experiment lnìm stanovenìm struktury. V prvnìm kroku je nutnè p edpovïdït prostorovou grupu. To je pomïrnï snadn kol, protoûe organickè l tky obvykle krystalizujì pouze v nïkolika m lo grup ch z 230 moûn ch. V bïr je navìc omezen chiralitoumolekuly. VÏtöina chir lnìch organick ch molekul krystaluje v grupï P nebo P. Achir lnì l tky obvykle krystalizujì v grup ch P /c, P 1, P, C 2/c a P 2, smïsi enatiomer v grup ch P /c, P1 a C 2/c. V öe uveden p edpoklad splúuje p ibliûnï 78 % l tek 10 obsaûen ch v CambridgeskÈ strukturnì datab zi. V druhèm krokuje nutnè p edpovïdït m ÌûkovÈ parametry. Na z kladï statisticky ovï enèho p edpokladuo stabilnì velikosti pakovacìho koeficientupro jeden nevodìkov atom organickè molekuly (hodnota 19,4) (cit. 11 ) lze pomïrnï p esnï odhadnout objem z kladnì buúky. Velikosti m Ìûkov ch parametr musì b t zvoleny tak, aby tomuto objemu odpovìdaly. P esnïjöì predikce hodnot m Ìûkov ch parametr zaloûen na statistice existujìcìch struktur 12 je bohuûel znaënï nespolehliv. ZÌskajÌ se pouze urëitè intervaly, ve kter ch m ÌûkovÈ parametry pravdïpodobnï leûì. PoslednÌm a nejd leûitïjöìm krokem predikce struktury je urëenì pozic molekul v element rnì buúce. Zde se ale u bïûn ch organick ch l tek nar ûì na t i z sadnì problèmy. PrvnÌ problèm se t k v poëtusilov ch interakcì, kterè drûì krystal pohromadï. Pro p edpovïô krystalovè struktury je nutnè mìt k dispozici p esn popis vöech silov ch p sobenì mezi molekulami v krystalu a zejmèna popis energetick ch zmïn, ke kter m p i tïchto interakcìch doch zì. Optim lnì by byl popis kvantovï-mechanick mi metodami na rovni ab initio.»ìm slaböì interakce chceme popsat, tìm p esnïjöì musì b t v poëet, a tìm vìce efekt do nïho musìme nutnï zahrnout (nap. korelaënì energie 13 ). KvantovÏ-mechanick v poëet slab ch interakcì je dìky tomu mnohem n roënïjöì neû bïûnï prov dïnè v poëty. V poëetnì n roënost roste exponenci lnï s poëtem elektron zahrnut ch do zpracov nì. P i nasazenì tè nejv konnïjöì techniky lze v souëasnè dobï rutinnï eöit slabè interakce v systèmech o nïkolika desìtk ch atom. Pro pot eby predikce je ale nutnè tento v poëet opakovat pro r zn uspo danì celèho komplexu molekul, ËÌmû se v poëetnì n - roënost ne nosnï zvyöuje. Algoritmy pro p ÌmÈ vyhled nì lok lnìch minim, p ÌpadnÏ glob lnìho minima energetickè hyperplochy jsou ve stadiu v zkumu a uspokojivè eöenì dosud nenì k dispozici. ProblÈm se d Ë steënï eöit pouûitìm empirick ch potenci l, zaloûen ch na znaënè aproximaci popisusilov ch p sobenì. P Ìkladem je nap. klasick Lennardova-Jonesova funkce 6ñ12 (atraktivnì Ëlen obsahuje öestou a repulznì Ëlen dvan ctou mocninu vzd lenosti) pro popis van der Waalsov ch interakcì. Tvarov pr bïh funkcì tïchto potenci l je vïtöinouodvozen z vah podloûen ch kvantovï- -mechanick mi v poëty. EmpirickÈ koeficienty urëujìcì vlastnosti urëitèho atomu jsou odvozenè z experimentu, zejmèna ze strukturnìch dat jiû vy eöen ch krystalov ch struktur. Popis interakcì pomocì empirick ch potenci lov ch funkcì funguje spolehlivï vïtöinoupouze pro molekuly charakterem blìzkè tïm, kterè byly pouûity pro kalibraci empirick ch konstant danèho potenci lu. Druh m z sadnìm problèmem, spojen m s p edpovïdì krystalovè struktury je identifikace spr vnèho eöenì. P edpovïô krystalovè struktury probìh vïtöinou podle n sledujìcìho schèmatu: P i v poëtu je generov na ada moûn ch element rnìch bunïk v rozumnèm rozmezì m Ìûkov ch parametr, pro zvolenè prostorovè grupy je do takovè buúky umìsùov na molekula a je provedena minimalizace energiì vazebn ch interakcì. Cel postup se zkouöì pro velkè mnoûstvì jak z kladnìch bunïk, tak v chozìch pozic molekuly. V p ÌpadÏ flexibilnì molekuly m ûe b t dalöìm parametrem, kter je nutnè mïnit, nap. torznì hel tèto molekuly. V sledkem celèho v poëtuje pak ada potenci lnìch eöenì, jejichû kvalita se d ohodnotit velikostì energie intermolekul rnìch sil a v p ÌpadÏ flexibilnì molekuly i potenci lnì energiì v slednè konformace molekuly. ProblÈm je v tom, ûe funkce pro hodnocenì spr vnèho v sledkum vïtöinouvelice ploch pr bïh; rozdìly v energiìch jednotliv ch eöenì jsouvïtöinoumenöì neû 6 kj.mol ñ1. NavÌc se do jejìho pr bïhupromìtajì chyby zp sobenè pouûitìm empirick ch potenci l nebo kvantovï- -mechanick ch v poët na nedostateënè rovni p esnosti. T etì problèm je asi v bec nejh e teoreticky eöiteln. To, jak forma ve skuteënosti p i krystalizaci vznikne, nenì d no pouze termodynamikou, ale i kinetikou krystalizaënìho procesu. Pro opravdu p esnou predikci vzniku urëitè formy by bylo nutnè modelovat i kinetickè aspekty jejìho vzniku, modelovat nukleaënì procesy p i krystalizaënì teplotï a teprve aû na z kladï tïchto informacì identifikovat, zda dan f ze opravdu vykrystalizuje. SouËasn stav v oblasti moûnosti predikce krystalov ch struktur ukazuje slep test, kter byl zorganizov n v roce 1999 v r mci workshopuv CambridgeskÈm krystalografickèm datovèm centru(ccdc) (cit. 14 ). Organizace pokusu byla n sledujìcì: 11 r zn ch pracoviöù dostalo informace o konektivitï Ëty r zn ch slouëenin, jejichû krystalovè modifikace byly zn mè, ale dosud nepublikovanè. Vöechny slouëeniny byly pomïrnï malè rigidnì molekuly. SouË stì zad nì byla infor- 332

4 a 300 c C31 C32 C θ, C29 O4 C12 C11 C20 N1 C19 O3 C10 N4 C13 N5 C21 C1 C9 O1 C18 C24 C14 C8 C7 C22 C2 C4 C16 O5 C17 O2 C25 C3 C23 N2 C5 C6 N3 C28 C26 C15 C27 b 300 d z θ, Obr. 4. VypoËten RTG-pr ökov difraktogram (a) z vy eöenè molekulovè (c) a krystalovè (d) struktury n melovèho alkaloidu dihydro-α-ergokryptinu mesyl tu monohydr tu nitromethan solv tu; experiment lnì RTG-pr ökov difraktogram tèûe l tky (b) x 0 y mace, ûe l tka krystaluje v nïkterè z bïûn ch prostorov ch grup a ûe vöechny modifikace obsahujì pouze jednu molekulu v asymetrickè Ë sti buúky. kolem bylo navrhnout pro kaûdou l tku maxim lnï t i krystalovè struktury a se adit je podle pravdïpodobnosti existence. Z celkovèho poëtu105 p edpovïdì (nïkterè postupy nebyly pro dan typ l tky vhodnè) odpovìdalo pouze 7 p edpovïdì skuteën m struktur m. Z tïchto 7 p edpovïdì bylo jen 5 oznaëeno jako nejvìce pravdïpodobnè. To znamen, ûe predikce struktury mïla spïönost 4,8 %. PozitivnÌ je, ûe pro kaûdoul tkuse poda ilo zìskat alespoú jednìm postupem spr vnou p edpovïô. To, ûe dosud neexistuje univerz lnì postup predikce, se projevilo takè v tom, ûe spr vn v sledek byl pro kaûdou l tku zìsk n jinou pracovnì skupinou s pouûitìm zcela jinèho programovèho vybavenì. Za zmìnkustojì takè informace, ûe spr vnoupredikci krystalovè modifikace tè nejjednoduöì molekuly (propanu), se poda ilo zjistit pouze s pomocì kvantovï-mechanick ch v poët na rovni ab initio. VÏtöÌ öanci na spïch, jak p edpovïdït krystalovouformu, majì techniky zaloûenè na alespoú Ë steënè znalosti urëit ch experiment lnìch strukturnìch dat danè l tky. PouûitÌ tïchto informacì zìskan ch z RTG pr ökovèho difraktogramu(souboru hlov ch poloh a relativnìch intenzit difrakcì zmï en ch na pr ökovèm materi lu) omezuje poëet moûn ch eöenì zcela z sadnï. 4. RTG difrakënì metody rozliöenì V p edchozì kapitole bylo rozebr no, proë predikënì teoretickè procedury nevedou jednoznaënï k cìli. Nejd leûitïjöì metodouk rozliöenì polymorfnìch a solvatomorfnìch f zì st - le z st v experiment lnì metodika RTG difrakënì anal zy. V nïkter ch p Ìpadech poskytne rozliöujìcì informaci i optick mikroskopie, p Ìp. termomikroskopie, pokud studovanè formy krystalujì v charakteristick ch a v raznï odliön ch krystalov ch tvarech. DalöÌmi, doplúkov mi metodami, jsou NMR v pevnè f zi, I» spektroskopie a studium tepelnèho rozkladu. UrËitouformukrystalickÈ aktivnì substance lze jednoznaënï charakterizovat RTG strukturnì anal zou provedenou na monokrystalu. TÌm se urëì nejenom pozice vöech p Ìtomn ch atom, vëetnï p ÌpadnÈho solventuv element rnì buúce, ale i p esn stechiometrie substance, a to i v p ÌpadÏ parci lnì solvatace (hodnoty obsazovacìch faktor atom molekuly solventuse korelujì s nejniûöì hodnotour-faktoru, tj. rozdìl mezi experiment lnï nalezen m a vypoëten m modelem struktury). Z vy eöenè monokrystalovè struktury lze vypoëìst teoretick RTG pr ökov difraktogram a porovnat jej s experiment lnìm difraktogramem v robnì öarûe. V p ÌpadÏ shody m farmaceutick v robce k dispozici jednoznaënou identifikaci krystalickè formy aktivnì substance, kterou produkuje, a navìc kontrolureprodukovatelnosti öarûì (obr. 4).»asto je vöak problèm p Ìsluön monokrystal vypïstovat. Pak p ich zì na aduostatnì analytickè metody, ovöem je nutnè konstatovat, ûe v nïkter ch p Ìpadech je jimi velice obtìûnè, nïkdy i nemoûnè, jednotlivè formy rozliöit, nap. utzv. konformaënì polymorfie 2. NejfrekventovanÏjöÌ analytickoutechnikouje RTG pr ökov anal za proveden na polykrystalickèm materi lu. Je ovöem nutnè si uvïdomit, ûe samotn difraktogram nenì z - rukou charakterizace jednè f ze. M ûe se jednat o polykrysta- 333

5 lickousmïs, kde v sledn difraktogram je superpozicì difraktogram Ëist ch sloûek. Pro jednoznaënoucharakterizaci ur- ËitÈ f ze je nutnè provèst nïkter z d le popsan ch krok. NejjednoduööÌm zp sobem, jak prok zat existenci pouze jednè f ze, je indexace RTG pr ökov ch dat, tj. p i azenì difrakënìch index vöem pozorovan m liniìm na difraktogramua n sledn v poëet m Ìûkov ch parametr. Pro indexaci byla vyvinuta ada matematick ch postup ; bïûnï pouûìvan mi indexaënìmi programy jsounap. TREOR90 (cit. 15 ), ITO13 (cit. 16 ) nebo DICVOL91 (cit. 17 ). ProblÈmem indexace nïkdy m ûe b t nejednoznaënost v sledku. D vodem je ztr ta nïkter ch informacì dan ch geometriì RTG-pr ökovèho experimentuv kombinaci s velk m poëtem parametr, kterè pot ebujeme urëit (aû 6 m Ìûkov ch parametr u triklinickè buúky). V sledky zìskanè indexacì pr ökovèho difraktogramum ûeme d le potvrdit stanovenìm kompletnì krystalovè struktury z pr ökov ch dat. TÌmto zp sobem se da Ì vy eöit krystalovou strukturu vïtöinou pouze v omezenèm mnoûstvì p Ìpad. äance na spïch je podmìnïna malouflexibilitoumolekuly uspo- d vajìcì se do krystalovè struktury a pokud moûno v skytem pouze jednè molekuly v asymetrickè Ë sti buúky. NovÈ p Ìstupy, jako nap. pouûitì genetick ch algoritm 18 pro prohled v nì prostoru eöenì nebo zahrnutì intermolekul rnìch interakcì 19 do v poëtu, d vajì eöenì struktur z pr ökov ch dat urëitè öance do budoucnosti. Mezi pevnè formy aktivnìch substancì jsou zahrnov ny takè amorfnì a semikrystalickè f ze. Jejich difraktogramy obsahujì buô öirok difrakënì maxima nebo jen nïkolik vyvinutïjöìch difrakënìch pìk, Ëasto superponovan ch na zv öenè pozadì. Predikce nebo modelov nì struktury je zde obtìûnïjöì a jeötï mènï jistïjöì neû ukrystalick ch f zì. NicmÈnÏ i v tïchto p Ìpadech nalèz me urëitou reprodukovatelnost difraktogramu, i kdyû podstatnï horöì neû u dob e krystalick ch forem. To proto, ûe hranice mezi f zì krystalickou a amorfnì je neostr, a to umoûúuje vznik ady p echodn ch ñ semikrystalick ch f zì. 5. Patentov nì NovÏ vyvinutè l tky si etickè firmy obvykle chr nì pomocì patent. V z vislosti na teritoriuje nov aktivnì substance chr nïna po urëitoudobuprakticky nezpochybnitelnoutzv. l tkovouochranou. Spolus tìm je obvykle chr nïn i zp sob v roby, kter vöak jiû tak neot esiteln nenì a ve vïtöinï p Ìpad jej lze obejìt, zjednoduöit nebo nalèzt v hodnïjöì meziprodukty. Tak lze pro jednu aktivnì substanci poslèze nalèzt celou adupatent, obvykle poch zejìcìch jiû od generick ch v robc a popisujìcìch novè zp soby v roby. V poslednì dobï je novï vyuûìv n patentov trik, kter spoëìv v dodateënèm objevenì novè krystalovè formy a jejìm patentovèm chr nïnì. Vzhledem k tomu, ûe u lèëiv je pro urëitou lèkovou formu nïkdy v hodnïjöì rychle rozpustn krystalov forma a jindy naopak mènï rozpustn, nïkdy p in öejì v hodu vïtöì a st lejöì krystaly, jindy je naopak biodostupnost lepöì u mikrokrystalick ch nebo amorfnìch f zì. Protoûe jednotlivè formy se liöì st lostì nebo obsahem zbytkov ch rozpouötïdel, je prakticky tèmï vûdy moûno nalèzt alespoú jakousi virtu lnì v hodu novè krystalovè formy, kter patentov nì umoûnì. TÌm vznik prostor pro syntèzu dosud nepopsan ch a patentovï nechr nïn ch forem aktivnìch substancì a jejich farmaceutickou formulaci generick mi firmami. KlÌ- Ëov m d sledkem tohoto postupu je moûnost prodlouûenì patentovè ochrany nap. i ul tek, unichû jiû pominula l tkov ochrana, a staly se tak generick mi substancemi. Typick m p Ìkladem tohoto postupu je nap. ochrana krystalov ch forem paclitaxelu (Taxolu Æ ) (cit. 20,21 ). Vzhledem k tomu, ûe pro patentov nì krystalov ch forem aktivnìch substancì nejsou stanovena prakticky û dn pravidla, hlavnì pohnutky pro jejich patentov nì nejsou obvykle odbornè, ale ryze ekonomickè. Nap. trh potenci lnìch uûivatel skupiny statin, p eveden na celkovou cenu, je odhadov n na celèm svïtï asi na 6 miliard USD, a proto se ada farmaceutick ch producent snaûì zìskat co nejvïtöì podìl. Jako jednoznaën charakteristika krystalovè formy b vajì v patentech zpravidla uv dïna RTG pr ökov data. Spornost charakterizace f ze pouze tìmto zp sobem, bez doplúujìcìch daj, byla rozebr na v kapitole 4. KromÏ toho, ûe neoindexovan pr ökov difraktogram nenì z rukou existence pouze jednè f ze ve vzorku, nenì tìmto zp sobem moûnè ani rozliöit izostrukturnì ady solv t. Tyto nejasnosti pak mohou b t z kladem vlekl ch pr vnìch spor, kdy pr vnìci p vodc vyuûìvajì nejednoznaënosti patentovè charakterizace pro to, aby do patent zahrnuli i jak koliv moûn sloûenì krystal, kter by snad v budoucnu bylo moûnè oëek vat. 6. Z vïr Existence polymorfie a solvatomorfie aktivnìch substancì je problèmem, ale i v chodiskem souëasnèho farmaceutickèho pr myslu. ProblÈmem ve smyslu nestejn ch fyzik lnìch a biologick ch vlastnostì jednotliv ch polymorf a solvatomorf a nadïjn m v chodiskem ve smysluöance pro generickè v robce, jak obejìt patenty etick ch firem. JednoznaËn p edpovïô poëtur zn ch pevn ch forem urëitè aktivnì molekuly dosud neexistuje, aëkoliv jsou velmi intenzivnï vyvìjeny r znè teoretickè postupy kombinovanè s experiment lnìmi daty. St le jsouproto zdokonalov ny analytickè metody rozliöenì a stanovenì polymorf a solvatomorf, z nichû nejd leûitïjöì jsourtg difrakënì anal zy (monokrystalov a pr ökov ) a d le NMR v pevnè f zi, I» spektroskopie a studium tepelnèho rozkladu. Tato pr ce byla podpo ena Ministerstvem ökolstvì, ml deûe a tïlov chovy (v zkumn z mïr Ë. CEZ: MSM ). Auto i vyjad ujì dìk Ing. H. Pet ÌËkovÈ za poskytnutì obr zku Ë. 4. LITERATURA 1. Brittain H. G.: Pharm. Technol. 2000, Byrn S. R.: Solid State Chemistry of Drugs. Academic Press, New York Allen F. H., Kennard O.: 3D Search and Research Using the Cambridge Structural Database. Chem. Design Automation News 8 (1), 31 (1993). 4. Hazell A. C., Hazell R. G., KratochvÌl B., Podlahov J.: Acta Crystallogr., Sect. B 37, 2068 (1981). 5. Ayalon A., Levinger M., Roytblat S., Niddam V., Lifshitz R.: PCT WO

6 6. KratochvÌl B., Huö k M., Jegorov A.: Chem. Listy 95,9 (2001). 7. Kuhnert-Brandst tter M., Gasser P.: Microchem. J. 16, 590 (1971). 8. Henck J.-O., Bernstein J., Ellern A., Boese R.: J. Am. Chem. Soc. 123, 1834 (2001). 9. Randzio S. L.: Thermochim. Acta 355, 107 (2000). 10. Verver P., Leusen F. J. J.: Rev. Comput. Chem. 12,327 (1998). 11. Alkorta I., Rozas I., Elguero J., Foces-Foces C., Cano F. H.: J. Mol. Struct. 382, 205 (1996). 12. Gavezzotti A.: J. Am. Chem. Soc. 113, 4622 (1991). 13. Hobza P., ZahradnÌk R.: MezimolekulovÈ komplexy. Academia, Praha Lommerse J. P. M.: Acta Crystallogr., Sect. B 56, 697 (2000). 15. Werner P. E., Errikson L., Westdahl M. J.: J. Appl. Crystallogr. 18, 367 (1985). 16. Visser J. W.: J. Appl. Crystallogr. 2, 89 (1969). 17. BoultifA.,LouerD.: J.Appl.Crystallogr.24, 987 (1991). 18. Kenneth D. M. H., Tremayne M., Kariuki B. M.: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 40, 1626 (2001). 19. Gavezzotti A., Filippini G. J.: J. Am. Chem. Soc. 118, 7153 (1996). 20. Perrone R. K.; Stenberg S. R., Kaplan M. A., Saab A., Agharkar S.: EP (1995). 21. Authelin J. R., Didier E., Leveiller F., Taillepied I.: US Pat. 6,002,022 (C 07 D305-14). B. KratochvÌl a, M. Huö k a, and A. Jegorov b ( a Department of Solid State Chemistry, Institute of Chemical Technology, Prague, b IVAX CR, Research Unit,»eskÈ BudÏjovice): Polymorphism and Solvatomorphism of Solid Substances in Pharmacy The ability of a particular substance to exist in several different crystal forms (unsolvated or solvated) is called polymorphism or solvatomorphism. These phenomena are frequently observed in solid pharmaceuticals. Polymorphs and solvatomorphs of a compoud differ in their physical and biological properties (crystal shape, hardness, melting point, solubility, pharmacokinetics, bioavailability, etc.). This influences commercial drug formulations and their therapeutical effect. The exact theoretical prediction of all polymorphs and solvatomorphs is not yet possible. The most frequently used analytical method of detection and characterization of polymorphic and solvatomorphic forms is X-ray diffraction (single-crystal structure analysis and collection of powder patterns). Producers of original pharmaceuticals endeavour to patent all crystal forms of the developed active substance, while generic producers search for new polymorphs (solvatomorphs) or technologies. Clearly this can cause lawsuits. 335

DIOXINY JAKO ZDROJ OHROéENÕ éivotnõho PROSTÿEDÕ A ZDRAVÕ

DIOXINY JAKO ZDROJ OHROéENÕ éivotnõho PROSTÿEDÕ A ZDRAVÕ DIOXINY JAKO ZDROJ OHROéENÕ éivotnõho PROSTÿEDÕ A ZDRAVÕ JOSEF HOR K Fakulta chemickè technologie, Vysok ökola chemicko-technologick v Praze, Technick 5, 166 28 Praha 6 e-mail: josef.horak@vscht.cz Doölo

Více

p ev ûnè vïtöiny podnik ñ i u n s v»eskè republice. P itom se jedn o problematiku ËasovÏ i finanënï znaënï n roënou, kde k spor m

p ev ûnè vïtöiny podnik ñ i u n s v»eskè republice. P itom se jedn o problematiku ËasovÏ i finanënï znaënï n roënou, kde k spor m Budou mezin rodnì ËetnÌ standardy povinnè i pro malè a st ednì firmy? V poslednì dobï se st le vìce pozornosti vïnuje systèmu ËetnictvÌ mal ch a st ednìch podnik (d le jen SME) 1). Z jem svïtovè odbornè

Více

Zůstáváme i nadále optimisty,

Zůstáváme i nadále optimisty, stavebnictví - obor s jedničkami (str. 1-8) Využijte portál premium.prosperita.info Prosperita? Především! Nic jiného neřeším. Zůstáváme i nadále optimisty, ročník 8 (8 / 2006) potvrdil prezident Svazu

Více

Jak jsme hospodařili v prvním pololetí letošního roku

Jak jsme hospodařili v prvním pololetí letošního roku DP DopravnÌ podnik hl. m. Prahy, akciov spoleënost V 1. pololetì jsme se nevïnovali jen hospoda enì roku 2001, ale takè ukonëenì hospoda enì roku 2000. Dne 13. b ezna byl vedenì spoleënosti p ed n audit

Více

P ezkoum nì hospoda enì zemnìch samospr vn ch celk

P ezkoum nì hospoda enì zemnìch samospr vn ch celk P ezkoum nì hospoda enì zemnìch samospr vn ch celk Metodick pom cka N v r h Mimo dn p Ìloha Ëasopisu Auditor Ë. 7/ 2003 Vydala Komora auditor»eskè republiky 1 vodem V mimo dnè p Ìloze Ëasopisu Auditor

Více

ParnÌ oh ÌvaËe. Nov generace

ParnÌ oh ÌvaËe. Nov generace ParnÌ oh ÌvaËe Nov generace é dnè jinè parnì oh ÌvaËe n ekonomicky v hodnïjöì HlavnÌmi v hodami tohoto v mïnìku jsou zcela unik tnì geometrie a pevnost nerezov ch desek zajiöùujìcì optim lnì p estup tepla

Více

www.par i z verze publikace 20081203 pg. 1 / 49

www.par i z verze publikace 20081203 pg. 1 / 49 i z verze publikace 20081203 pg. 1 / 49 1. ModrÈ rezidentnì parkovacì zûny i z verze publikace 20081203 pg. 2 / 49 1. rezidentnì zûny ANO? 2. rezidentnì zûny NE? 3. rezidentnì zûny ping!!! zadejte intenzitu

Více

V Y ä E H R A D J A N S O K O L Jan Sokol Malá filosofie člověka a Slovník filosofických pojmů VYäEHRAD äestè, p epracovanè vyd nì Jan Sokol, 2010 ISBN 978-80-7429-056-5 OBSAH vodem............................

Více

STAV A VÝVOJ SLOZEK ZIVOTNÍHO PROSTØEDÍ

STAV A VÝVOJ SLOZEK ZIVOTNÍHO PROSTØEDÍ STAV A VÝVOJ SLOZEK ZIVOTNÍHO PROSTØEDÍ STATE AND DEVELOPMENT OF THE ENVIRONMENTAL COMPARTMENTS OVZDUŠÍ ATMOSPHERE VODA WATER KRAJINA LANDSCAPE ODPADY WASTE HLUK NOISE VybranÈ informaënì zdroje (publikace,

Více

REUNION ÈESKÝCH RYTÍØÙ ØÁDU SV. LAZARA JERUZALÉMSKÉHO ROÈNÍK XXXI.

REUNION ÈESKÝCH RYTÍØÙ ØÁDU SV. LAZARA JERUZALÉMSKÉHO ROÈNÍK XXXI. REUNION 2007 5 ÈESKÝCH RYTÍØÙ ØÁDU SV. LAZARA JERUZALÉMSKÉHO ROÈNÍK XXXI. POUŤ NA SKALACE 21. 7. 2007 Slovo na cestu Dnes si p edstavìme dalöìho dovèho patrona, kter m byl velk cìrkevnì reform tor 12.

Více

RefWorks. Příručka uživatele. Pot ebujete pomoci? Prodej a podpora: Online Tutorial. Help. www.refworks.com PŘIHLÁŠENÍ DO SYSTÉMU

RefWorks. Příručka uživatele. Pot ebujete pomoci? Prodej a podpora: Online Tutorial. Help. www.refworks.com PŘIHLÁŠENÍ DO SYSTÉMU RefWorks Pot ebujete pomoci? Online Tutorial Příručka uživatele Online pr vodce objasúuje vöechny funkce RefWorks formou kr tk ch prezentacì. Volbu Tutorial naleznete v rolovacìm menu Help. PŘIHLÁŠENÍ

Více

EFP 936 G / EFP 636 EFP 936 K / EFP 636 G

EFP 936 G / EFP 636 EFP 936 K / EFP 636 G OdsavaË par EFP 936 G / EFP 636 EFP 936 K / EFP 636 G 2 OBSAH Str nka BezpeËnostnÌ instrukce... 4 Popis spot ebiëe... 5 Funkce... 5 Zvl ötnì p ÌsluöenstvÌ... 6 Instalace... 6 VybalenÌ... 6 UmÌstÏnÌ...

Více

Monoblokov ho k pro topn olej M 40

Monoblokov ho k pro topn olej M 40 TLAKOV HOÿ K TOPÝ OLEJ EXTRA LEHKÝ Monoblokov ho k pro topn olej M 40 v rozmezì od 185 do 1050 kw SZ BRO odpovìd p edpis m n sledujìcìch evropsk ch smïrnic: - 73/23/EWG ÌzkonapÏùov smïrnice - 89/336/EWG

Více

6. Elektrochemick zdroje energie. 6.1. Z kladn pojmy a rozd len zdroj. vlastnosti elektrochemick ho zdroje energie, jeho nap t a v kon

6. Elektrochemick zdroje energie. 6.1. Z kladn pojmy a rozd len zdroj. vlastnosti elektrochemick ho zdroje energie, jeho nap t a v kon 6. Elektrochemick zdroje energie 6.1. Z kladn pojmy a rozd len zdroj Elektrochemick zdroje energie jsou za zen, v nich prob h spont nn i zen konverze chemick energie na energii elektrickou prost ednictv

Více

Inklusivní vzd lávání a praxe ve t ídách druhého stupn základních kol

Inklusivní vzd lávání a praxe ve t ídách druhého stupn základních kol Inklusivní vzd lávání a praxe ve t ídách druhého stupn základních kol Souhrnná zpráva 2005 Evropská agentura pro rozvoj speciálního vzd lávání Tato zpráva byla vytvo ena a publikována Evropskou agenturou

Více

JAK SE RODÍ LÉK, ANEB VYBRANÉ ASPEKTY VÝZKUMU A VÝVOJE

JAK SE RODÍ LÉK, ANEB VYBRANÉ ASPEKTY VÝZKUMU A VÝVOJE JAK SE RDÍ LÉK, AEB VYBRAÉ ASPEKTY VÝZKUMU A VÝVJE CHEMICKÝCH LÉČIV STAISLAV RÁDL Zentiva Výzkumný ústav pro farmacii a biochemii, U kabelovny 130, 10201 Praha 10 stanislav.radl@zentiva.cz Došlo 8.7.04,

Více

kapacita je 3860 Ah/kg (u zinku pouze 820 Ah/kg). Vzhledem k tomu, produkuje v cel ad proveden p ibli n 50 v robc a technologie jejich

kapacita je 3860 Ah/kg (u zinku pouze 820 Ah/kg). Vzhledem k tomu, produkuje v cel ad proveden p ibli n 50 v robc a technologie jejich 6.2.2. Lithiov l nky Lithium pat k lehk m kov m ( =0:534 kg/dm 3 ) a jeho m rn kapacita je 3860 Ah/kg (u zinku pouze 820 Ah/kg). Vzhledem k tomu, e jeho oxida n potenci l je rovn dosti vysok (typick lithiov

Více

as a subjekt v pojetí raného Sartra a Henri Bergsona Time and Subject in the Conception of Early Sartre and Henri Bergson Bc.

as a subjekt v pojetí raného Sartra a Henri Bergsona Time and Subject in the Conception of Early Sartre and Henri Bergson Bc. Univerzita Palackého v Olomouci Filosofická fakulta Katedra filosofie as a subjekt v pojetí raného Sartra a Henri Bergsona Time and Subject in the Conception of Early Sartre and Henri Bergson magisterská

Více

1 Přednáška Konstrukční materiály

1 Přednáška Konstrukční materiály 1 Přednáška Konstrukční materiály Stručný obsah přednášky: Základní skupiny konstrukčních materiálů. Vazby v pevných látkách. Vlastnosti materiálů. Krystalová stavba kovů. Millerovy indexy Motivace k přednášce

Více

Vznik a p vod BSE podle alternativní ammoniamagnesium

Vznik a p vod BSE podle alternativní ammoniamagnesium Vznik a p vod BSE podle alternativní ammoniamagnesium theory Souhrn 1. Prionové nemoci a histologické zm ny v moze ku Prionové nemoci jsou charakteristické tím, e normální prion protein (PrPc) je nahrazen

Více

ŠKOLY Z IZOVANÉ SVAZKY OBCÍ NOVÉ MOŽNOSTI A MOŽNOST VOLBY

ŠKOLY Z IZOVANÉ SVAZKY OBCÍ NOVÉ MOŽNOSTI A MOŽNOST VOLBY ŠKOLY Z IZOVANÉ SVAZKY OBCÍ NOVÉ MOŽNOSTI A MOŽNOST VOLBY ANEB JAK D LAT SPRÁVNÉ V CI SPRÁVN. PR VODCE PRO Z IZOVATELE A EDITELE ŠKOL, PRO PEDAGOGY A RODI E ŽÁK - ARGUMENTY, P ÍKLADY A INFORMACE O TOM,

Více

STAT SÉMANTIKA VLASTNÍCH JMEN A IDENTITNÍ TEORIE PREDIKACE. Lukáš Novák

STAT SÉMANTIKA VLASTNÍCH JMEN A IDENTITNÍ TEORIE PREDIKACE. Lukáš Novák SÉMANTIKA VLASTNÍCH JMEN A IDENTITNÍ TEORIE PREDIKACE Lukáš Novák 1. Úvod Tento lánek 1 je pokusem nastínit plausibilní sémantickou teorii vlastních jmen, která by byla slu itelná s jistou realistickou

Více

Vážení zákazníci, dovolujeme si Vás upozornit, že na tuto ukázku knihy se vztahují autorská práva, tzv. copyright. To znamená, že ukázka má sloužit výhradnì pro osobní potøebu potenciálního kupujícího

Více

ČÁST IX - M A K R O S K O P I C K É S Y S T É M Y

ČÁST IX - M A K R O S K O P I C K É S Y S T É M Y ČÁST IX - M A K R O S K O P I C K É S Y S T É M Y 38 Struktura makroskopických systémů 39 Mechanické vlastnosti 40 Tepelné vlastnosti 41 Elektrické vlastnosti 42 Magnetické vlastnosti 43 Termoelektrické

Více

Poznámky k pou ívání prùmìrných Ellenbergových indikaèních hodnot pøi analýze vegetaèních dat

Poznámky k pou ívání prùmìrných Ellenbergových indikaèních hodnot pøi analýze vegetaèních dat Zprávy Èes. Bot. Spoleè., Praha, 47: 159 178, 2012 159 Poznámky k pou ívání prùmìrných Ellenbergových indikaèních hodnot pøi analýze vegetaèních dat Notes to the use of mean Ellenberg indicator values

Více

Chem. Listy 106, 802 808 (2012) ppm. (c)

Chem. Listy 106, 802 808 (2012) ppm. (c) Chem. Listy 16, 82 88 (212) VÍCE-KVNTOVÁ NMR SPEKTROSKOPIE PEVNÉHO STVU: ZPŮSOB, JK N- HLÉDNOUT DO STRUKTURY NORGNICKÝCH MTERIÁLŮ LIBOR KOBER, MRTIN URBNOVÁ a JIŘÍ BRUS Ústav makromolekulární chemie V

Více

I Z klad pojmy teorie pravd podobosti { eoci l u eb text pro p edm t MATEMATIKA V, FS,FM TUL, ( drob chyby ejsou vylou ey) P. Volf, b eze 999 N hod pokus, syst m jev P edm tem teorie pravd podobosti je

Více

Na tomto míst bude ociální zadání va²í práce

Na tomto míst bude ociální zadání va²í práce Na tomto míst bude ociální zadání va²í práce Toto zadání je podepsané d kanem a vedoucím katedry, musíte si ho vyzvednout na studiijním odd lení Katedry po íta na Karlov nám stí, v jedné odevzdané práci

Více

OBSAH 1 } w!"#$%&'()+,-./012345

Více

Tomáš Chmura HUDEBNÍ PRVKY INSPIRACE PRO HRÁ E NA BICÍ SOUPRAVU

Tomáš Chmura HUDEBNÍ PRVKY INSPIRACE PRO HRÁ E NA BICÍ SOUPRAVU Tomáš Chmura HUDEBNÍ PRVKY INSPIRACE PRO HRÁ E NA BICÍ SOUPRAVU - 2 - Obsah pro vyhledávání prvk Název prvku 1. Metrické prvky Umíst ní ukázky.cd/.stopy Umíst ní komentá e v p íru ce str. 1.1. Základní

Více