Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc.

Transkript

1 Referátový výběr z revmatologie č. 1/2002 Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc. Vydává: Národní lékařská knihovna Sokolská 54, Praha 2 ISSN Svazek 42 Literární a technická redakce: publikační oddělení NLK tel.: Do čísla 1/2002 přispěli: Doc. MUDr. M. Kučera, CSc. MUDr. B. Tesárek RNDr. J. Šťovíčková Ing. P. Kratochvíl, CSc. Seznam excerpovaných časopisů Annals of the Rheumatic Diseases British Journal of Dermatology Internist Journal of Leukocyte Biology Journal of Rheumatology Rheumatology Zeitschrift für Rheumatologie Ann.rheum.Dis. Brit.J.Derm. Internist J.leukoc.Biol. J.Rheum. Rheumatology Z.Rheum.

2 Systematické roztřídění referátů A. Klinika 1. Revmatoidní artritida 2. Juvenilní chronická artritida 3. Reaktivní artritidy, revmatická horečka 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 5. Infekční a jiné artritidy 6. Dna a jiné krystalické artropatie 7. Osteoartróza kloubů a páteře 8. Difuzní choroby pojiva, systémové vaskulitidy 9. Nemoci svalstva 10. Nemoci kostí, osteoporóza 11. Mimokloubní revmatismus, fibromyalgie B. Etiopatogeneze C. Diagnostika D. Laboratorní výsledky 1. Imunologie, sérologie 2. Hematologie, morfologie 3. Biochemie 4. Rtg a jiné zobrazovací metody 5. Kloubní tekutiny 6. Experimentální studie E. Terapie 1. Analgetika 2. Nesteroidní antirevmatika 3. Léky modifikující chorobu (DMARDs) 4. Kortizonoidy 5. Farmakoterapie dny a hyperurikemie 6. Farmakoterapie osteoporózy 7. Ostatní farmakoterapie (SYSADOA) 8. Imunoterapie 9. Lokální terapie (intraartikulární injekce, masti, gely) 10. Fyzikální terapie a rehabilitace 11. Revmatochirurgie ZPRÁVY ZE SJEZDŮ PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY ŠKOLICÍ AKCE V REVMATOLOGII

3 REFERÁTY A. KLINIKA 1. Revmatoidní artritida 1 Di FRANCO, M., PARADISO, M., MAMMARELLA, A. a ost.: Abnormality diastolické funkce u revmatoidní artritidy. Zhodnocení transmitrální a venózní plicní cirkulace pomocí dopplerimetrické echokardiografie: vztah k trvání choroby. /Diastolic function abnormalities in rheumatoid arthritis. Evaluation by echo Doppler transmitral flow and pulmonary venous flow: relation with duration of disease./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 3, s Histopatologické studie srdečních struktur u nemocných s revmatoidní artritidou (RA) prokázaly nespecifickou myokarditidu, granulomatózní léze v srdečním svalu, sekundární amyloidózu, koronární vaskulitidu a difuzní fibrózu. Kardiální léze u RA probíhají převážně subklinicky. Přesto některé práce referují o zvýšené mortalitě v důsledku srdeční choroby, převážně chronické srdeční nedostatečnosti. Kromě výše uvedených kardiálních lézí udávají nekrotické studie nálezy perikarditidy, afekce myokardu a endokardu. Pokud vznikne u RA srdeční nedostatečnost, je to způsobeno systolickou nebo diastolicku dysfunkcí nebo oběma. Diastolická dysfunkce levé srdeční komory (LV) je obvykle způsobena strukturálními anomáliemi, jako hypertrofií nebo intersticiální fibrózou a zhoršením relaxace myocytů v důsledku ischemie. Cílem této studie bylo zhodnocení plnění LV u osob s RA pomocí analýzy krevního toku mitrálním ústím a plicního venózního toku. Změny cirkulace byly hodnoceny s ohledem na věk nemocných a trvání choroby. Studie byla provedena u 32 nemocných, kteří splňovali kritéria ARA pro RA. Pacienti neměli klinické známky srdečního onemocnění. Byli porovnáváni s odpovídající kontrolní skupinou. U všech nemocných a u kontrolní skupiny byla provedena echokardiografie typu M-mode dvoudimenzionální, dopplerometrie a barevná dopplerometrie (nepřetržitá a pulzová vlna). Zhodnoceny byly následující parametry: transmitrální průtok (E/A poměr), oběh plnicím

4 venózním řečištěm (poměr S/P), apw, IVRT a DT. Ve studii byl použit ultrazvukový systém Hewlett-Packard Sonos 2000, se sondou 2,0-2,5 MHz. Systémem M-mode byly zjištěny velikosti a tloušťky srdečních dutin. Masa levé komory srdeční byla kalkulována měřením M-mode a end-diastoly podle Penna. Frakční zkrácení (FS) a ejekční frakce (EF) byly kalkulovány podle Simpsonovy formule. Segmentální funkce levé srdeční komory byla zhodnocena užitím dvoudimenzionálních dlouhých os a krátké parasternální osy a zjištění na apikálních částech všech 4 srdečních dutin. K určení transmitrálního toku a toku plicními vénami byla užita dopplerometrická echokardiografie. K záznamu transmitrálního průtoku byl vzat zřetel k typu mitrální chlopně. Jako parametry plnění levé srdeční komory byly hodnoceny následující parametry: vrchol rychlosti krevního toku v časné diastole (E) a vrchol pozdní (A), poměr E/A, akcelerovaný čas rychlosti krevního toku v časné diastole (DT) a doba isovolumické relaxace (IVRT). Vzorek volumu plicního venózního toku byl měřen v ústí levé přední vény. Dále byl stanoven vrchol rychlosti plicního venózní toku během komorové systoly (S), dále během diastoly (D), poměr S/D, vrchol rychlosti zpětného žilního toku při kontrakci síně (A-pw). Echokardiografická vyšetření byla provedena 2 nezávislými vyšetřujícími; nebyly žádné signifikantní rozdíly ve výsledcích. Závěry vyšetření lze shrnout: U nemocných s RA, kteří nevykazovali klinickou symptomatologii srdečního onemocnění, se zjistí poruchy v diastolické fázi, a to zhoršení toku mitrální chlopní a zhoršení plicního venózního toku. Zhoršení zejména mitrálního průtoku (bez klinických projevů) se zdá být v souvislosti s dobou trvání RA. Kučera 2 RIISE, T., JACOBSEN, B.K., GRAN, J.T.: Vysoká mortalita pacientů s revmatoidní artritidou a atlantoaxiální subluxací. /High mortality in patients with rheumatoid arthritis and atlantoaxial subluxation./ J.Rheum., 28, 2001, č. 11, s Zánětlivý proces u RA může postihnout i některý krční obratel. Nejběžnější abnormalitou je atlanto-axiální subluxace (AAS), která je zaviněna destrukcí lig. transversum s následnou laxitou. Subluxace

5 může být přední, zadní, laterální nebo i vertikální. Cervikální subluxace může vzniknout už během 2 let po začátku periferní erozivní artritidy, avšak častěji to bývá až v pozdější době onemocnění. Prevalence cervikálních a přidružených neurologických komplikací byla už častěji diskutována. Prevalence tohoto onemocnění se udává asi % pacientů a neurologické komplikace bývají zjištěny v %. Při autopsii byly cervikální změny nalezeny u % pacientů. V této studii se autoři věnovali celkové mortalitě u pacientů s RA. Na revmatologickém oddělení v Tromsoe bylo po vyloučení jiných diagnóz vybráno celkem 463 pacientů, kteří odpovídali kritériím ARA U těchto pacientů bylo provedeno vyšetření krční páteře jako běžné rutinní vyšetření. Rtg krční páteře byl prováděn při plné extenzi a flexi včetně vertikální projekce. Mezi 463 pacienty, kteří byli vzati do studie, byl u 241 zjištěn určitý nález. AAS v šířce 4 nebo více mm byla zjištěna u 5 % pacientů. Vertikální nebo zadní subluxace byla nalezena u 1,4 anebo 0,5 % pacientů. Pacienti s RA, kde se objevila subluxace, byli průměrně o 6 let starší než pacienti bez subluxace, což však není statisticky signifikantní. Vliv pozitivního revmatoidního faktoru a vliv kortikoidů byl u obou skupin stejný. Přední subluxace byla nalezena u všech 11 pacientů s atlantodentálním intervalem. Jeden pacient měl zadní interval větší než 13 mm, žádný pacient neměl laterální subluxaci, 6 pacientů mělo atlantodentální vzdálenost 4-9 mm. Vyšší vzdálenost než 10 byla zjištěna u 5 pacientů. Největší atlantodentální vzdálenost činila 12 mm u 2 pacientů. Pacienti s atlantodentální subluxací měli 8x vyšší úmrtnost než pacienti bez AAS. Podle úmrtních listů umírali pacienti na rakovinu, na mrtvici nebo na IM. Porucha krční páteře nebyla na úmrtním listu nikdy zmíněna. Autopsie nebyla u pacientů nikdy provedena. Tesárek 4. Séronegativní spondartritidy, ankylozující spondylitida 3 BROPHY, S., CALIN, A.: Interakce mezi geny, klouby, začátkem onemocnění a stavem nemoci. /Interaction between genes, joints, age of onset and disease expression./ J.Rheum., 28, 2001, č. 10, s

6 Ankylozující spondylitida (AS) je chronické zánětlivé onemocnění, které se objevuje nejčastěji ve věku druhého desetiletí nebo do poloviny 20. let. Objeví-li se už před 16. rokem věku pacienta, mívá onemocnění závažnější charakter. V tomto mladistvém věku bývají postiženy kyčelní klouby a někdy to vede k totální endoprotéze. Postižení kyčlí samo o sobě je markerem závažnosti onemocnění. Pozdní výskyt (po 55. roku) je rovněž znám, u těchto pacientů se objevují změny na krční páteři, na hrudních obratlích, někdy i aseptická osteitida a postižení ramenních kloubů. Předpokládá se, že typ změn u AS je kombinací závažnosti onemocnění a vhodných genů. U žen nižší věk na začátku onemocnění zvyšuje náchylnost k onemocnění u dalšího pokolení. V této studii se autoři věnují rozboru vlivu věku a začátku symptomů dle radiologických změn, aktivity choroby, pohybové funkce, počtu chirurgických zákroků a prevalence sekundárních potíží. Vyšetřili celkem 4971 pacientů. Byli to pacienti Royal National Hospital for rheumatic diseases anebo National AS society. Věk na začátku onemocnění neměl signifikantní vliv na radiologickou progresi, na aktivitu choroby, na nutnost provést chirurgický zákrok, na prevenci sekundárních poruch, jako je iritida (40 %), psoriasis (20 %) nebo zánětlivé střevní potíže (8 %). Naopak existuje zvýšený vzestup prevalence pro totální náhradu kyčelního kloubu u pacientů s juvenilní AS. Tudíž věk při začátku onemocnění sám o sobě neovlivňuje závažnost onemocnění, nýbrž pouze postižení kyčelního kloubu. Spouštěcím bodem pro vznik AS může být jakákoliv bakteriální infekce. Věk, kdy onemocnění začíná, je závislý na genetické dispozici pacienta. Onemocnění s postižením kyčelního kloubu, jak u mladých osob, tak i v pozdějším věku, je hlavním prognostickým faktorem při déle trvajícím onemocnění. Pro onemocnění AS jsou nejdůležitější 3 rozličné, nezávislé faktory: prostředí, náchylnost a geny pacienta. Tesárek 5. Infekční a jiné artritidy 4 PALM, O., MOUM, B., JAHNSEN, J. a ost.: Prevalence a incidence periferní artritidy u pacientů se zánětlivým onemocněním střeva, prospektivní populační základní studie

7 (Ibsenova studie). /The prevalence and incidence of peripheral arthritis in patients with inflammatory bowel disease, a prospective population based study (the Ibsen study)./ Rheumatology, 40, 2001, č. 9, s Periferní artritidu (PA) lze dosti často pozorovat u zánětlivého onemocnění střeva (IBD) a tato artritida je obyčejně klasifikována jako součást séronegativní spondyloartropatie. Artritida postihuje především klouby dolních končetin a v aktivním stadiu bývá doprovázena i zvýšenou aktivitou onemocnění střeva. Jde obyčejně o pauciartikulární, asymetrické, migratorní a nedeformující onemocnění. U pacientů s IBD je popisována v 0,4-36,6 % nemocných, což je zřejmě pravděpodobně vyvoláno rozdíly v selekci a výběru pacientů. V některých pozorováních však PA nebyla jasně definována a neodpovídala běžné definici zánětlivého kloubního onemocnění. Je proto zajímavé zjistit výskyt PA po 6 letech od zjištění IBD. V jihovýchodním Norsku bylo na oddělení gastroenterologie vyšetřeno celkem 521 pacientů, a to 255 mužů a 266 žen. U 353 se jednalo o ulcerózní kolitidu a u 168 o Crohnovu chorobu. Průměrný věk pacientů byl 43 let a onemocnění trvalo průměrně 85 měsíců. Diagnóza ulcerózní kolitidy byla založena na přítomnosti nejméně 4 následujících kritérii: 1. průjem spolu s krví nebo hnisem, 2. při endoskopii makroskopický výskyt mukózního zánětu, který postihuje colon, 3. mikroskopický obraz biopsie, svědčící pro ulcerózní kolitidu, 4. nepřítomnost změn na tenkém střevě při rtg vyšetření, ileoskopii nebo biopsii. Dg. Crohnovy choroby byla stanovena na základě těchto kritérií: 1. typický klinický obraz včetně bolestí břicha, průjmu a úbytku na váze, 2. makroskopický obraz při chirurgickém nebo endoskopickém vyšetření, 3. rtg průkaz stenózy tenkého střeva, někdy i nález píštělí, 4. histologický průkaz zánětu střevní stěny a epiteliálních granulomů s obrovskými buňkami. Diagnóza revmatoidní artritidy, psoriatické artritidy nebo ankylozující spondylitidy nebo i dny byla vyloučena dle standardních klinických kritérií. Periferní artritida při IBD byla nalezena při klinickém vyšetření v nemocnici u 4 pacientů (0,8 %). Při hodnocení vlastních údajů pacientů byly příznaky PA zjištěny u 12 %.Tyto změny jsou zaviněny příznaky artritidy, která má pouze krátkou dobu trvání, probíhá jen po určitou dobu, nemá destruktivní charakter a z tohoto důvodu je

8 obtížně zjistitelná, rovněž proto, že příznivě reaguje na léčbu IBD. V několika málo pozorováních byla periferní artritida při IBD iniciálním symptomem onemocnění IBD. Nebyla však zjištěna korelace mezi lokalizací gastrointestinálních potíží a periferní artritidou při IBD. Tesárek 10. Nemoci kostí, osteoporóza 5 LANG, N.K., SCHALHORN, A., HIDDEMANN, W.: Výrazná osteoporóza, nízký vzrůst a modré zabarvení sklér u 47letého nemocného. /Ausgeprägte Osteoporose, Minderwuchs und Blaufärbung der Skleren bei einem 47jährigen Patienten./ Internist, 42, 2001, č. 8, s Autoři popisují případ 47letého muže. Ten se poprvé dostavil na ambulanci v červenci 1999 pro silné bolesti v torakolumbální krajině. Ty vedly k výraznému omezení pohyblivosti, později k imobilizaci. Ortopedický konsiliář diagnostikoval osteopenii nejasné geneze. Nemocný uvedl, že v časném dětství utrpěl řadu fraktur, především na končetinách, a to i po mikrotraumatech. Byl ve srovnání se současníky a 7 zdravými sourozenci malé postavy. Naučil se také pozdě chodit. V dětství mu byly oboustranně korigovány pedes equinovari. Od 34 let je v invalidním důchodu. Stará se o 2 zdravé děti. Při přijetí byl tento 152 cm měřící nemocný ve špatném celkovém stavu. Měl namodralé skléry, abnormální držení těla, oboustranně vyšší položení ramen, zkrácený trup ve srovnání s končetinami, gibus, četné deformity, jako skoliózu, genua vara, pedes plani et valgi bilat. Hrudní a bederní obratle byly silně bolestivé na poklep. Ostatní somatický nález byl celkem negativní. Rentgenogram. V rozsahu všech obratlů a pánve bylo významné odvápnění s rarefikací spongiální struktury. Dále byly zjištěny levostranné kompresivní fraktury, výrazná skolióza, rybí obratle s centrálním prohnutím horní a dolní destičky, patologické postavení levé kyčle. Denzitometrie měřená na pravé kyčli, bederním obratli a v oblasti pánve vykázala pouze 54 % kostní denzity ve srovnání s populací, odpovídající věkem a pohlavím.

9 Kostní biopsie vykázala vysokou rarefikaci spongiózních struktur. Nebyly zjištěny nálezy, které by svědčily pro osteomalacii, osteofibrózu, ev. osteosklerózu. Hematopoéza nebyla narušena. Z laboratorních výsledků: FW 35/60 mm/hod., AP 215 U/l (n: U/l, kostní podíl 24 %), zvýšené vylučování deoxypyridinolinu 6,1 nmol ve 24hodinové moči (n: 2,5-5,5 nmol). Ostatní běžná laboratorní vyšetření byla normální. Také endokrinologické laboratorní ukazatele, včetně 1,25-OH vitaminu D a vylučování Ca za 24 hod., byly v mezích normálu. Byla stanovena diagnóza osteogenesis imperfecta (OI), typ I, s významnou osteoporózou, zvýšeným rizikem fraktur, deformitami a modrým zbarvením sklér. Nemocný byl léčen bifosfonáty. Po 2 aplikacích vymizely bolesti a obnovila se hybnost. Osteogenesis imperfecta je heterogenní onemocnění podpůrného aparátu. Podkladem tohoto onemocnění je kvantitativně a kvalitativně abnormální tvorba prokolagenu I. Klinická symptomatologie může silně kolísat. Skládá se z osteoporózy s vysokou fragilitou kostí, modravým zbarvením sklér a dentinogenesis imperfecta. Při ošetřování těchto nemocných uvádějí autoři na prvých místech chirurgické a ortopedické zákroky a fyzikální léčbu. Z medikametózní terapie přichází v úvahu bifosfonáty. V experimentálním stadiu jsou transplantace kostní dřeně a genová terapie. Kučera C. DIAGNOSTIKA 6 WEILER, V., REDTENBACHER, S., BANCHER, C. a ost.: Současný výskyt sarkoidózy a aortitidy: popis případu a přehled literatury. /Concurrence of sarcoidosis and aortitis: case report and review of the literature./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, č. 11, s Autoři popisují průběh onemocnění u 39leté ženy, která byla přijata k hospitalizaci pro akutní exacerbaci chronické bolesti dolních zad. Anamnéza byla známa 10 let. V této době měla nemocná mírnou arteriální hypertenzi, erythema nodosum na dolních končetinách, otoky loktů. Byla stanovena diagnóza sarkoidózy (S) a byla zahájena léčba kortikoidy. Po 3 letech se objevila u pacientky cirkumskriptní

10 alopecie. S. byla potvrzena z kůže histologicky. V průběhu asi 10 let se opakovaly uveitidy, které si vyžádaly cykly podávání kortikoidů. V anamnéze neudávala nemocná závrati, křečové stavy ani trombembolické příhody. Při hospitalizaci v r byla diagnostikována uveitida a paralumbální tendomyalgie. Stav byl úspěšně léčen analgetiky a fyzioterapií. Pro uveitidu byly aplikovány nízké dávky kortikodů. Byla mírně zvýšená FW (30 mm/hod.) a CRP 12 g/l (n = 0-5). KO, běžná vyšetření séra a moči byla normální. ANF RF, C3, C4, antikardiolipinové protilátky a ANCA byly negativní nebo normální. Rentgenogram hrudních orgánů rovněž nevykázal změny. Nemocná byla propuštěna do domácího ošetřování a kortikoidy byly postupně snižovány. V průběhu následujících let se u nemocné objevily známky srdeční slabosti; progredovala dušnost při fyzické zátěži. Byla zjištěna hemodynamicky závažná aortální regurgitace (pomocí echokardiografie). V dubnu 1997 byla aplikována protéza aortální chlopně. Histologické vzorky z kořene Ao ukázaly na fokální disekci a infiltraci granulomy z epiteloidních buněk, převážně z obrovských multinukleárních, histiocytů, fokální lymfoplazmocytární infiltraci adventicie a periferních vrstev medie, prořídnutí buněk hladkých svalů a elastické membrány medie. Nálezy byly celkově posouzeny jako typické pro Takayashuovu arteritidu (TA). Nebyly však zjištěny jiné známky této vaskulitidy, a proto tato diagnóza nebyla zcela přesvědčivá. Na druhé straně jiné možné příčiny aortitidy, jako syfilis nebo séronegativní spondartropatie, nebyly zjištěny. V průběhu operace byly z kořene Ao odstraněny lymfatické uzlíky velikosti 2,5 cm. Histologický nález odpovídal sarkoidóze. Mykobakterie nebyly prokázány. Rentgenogram hrudníku, provedený po operaci, vykázal masy v mediastinu, které byly původně připisovány venostáze. Nález byl verifikován HRCT a masy během 2 týdnů vymizely. Na kořeni Ao byla zjištěna dilatace 2,5 cm, okrouhlého tvaru. Bylo podezření na falešné aneuryzma. Transezofageální echokardiografie vykázala dilataci sinus coronarius 5 x 3 cm, aneuryzma Ao však prokázáno nebylo. Angiografie tyto nálezy potvrdila, koronární tepny byly normální. Byla započata léčba prednisolonem a perorálními antikoagulancii.

11 V průběhu dalších měsíců nevznikly další zdravotní problémy. Při kontrole za 3 měsíce po instalaci protézy aortální chlopně si nemocná stěžovala na občasné mírné bolesti zad; artralgie neudávala. Běžné klinické vyšetření nevykázalo zvláštní změny. FW byla 20 mm/hod., KO a běžné laboratorní ukazatele byly normální. V ELFO byly zvýšené gamaglobuliny (23 %, n do 21 %), CRP 18 mg/l. Spirometrie byla normální. Za 2 měsíce po posledním klinickém vyšetření vznikla u nemocné přechodná ischemická mozková ataka v oblasti střední mediální arterie. EKG byl normální. CT aortálního oblouku a odstupujících větví byla normální, stejně tak dvojitá sonografie. MRI mozku neprokázala abnormality. Rovněž nález na echokardiogramu byl normální, bez známek valvulární dysfunkce. Při dalších klinických kontrolách (až do r. 1998) neměla nemocná závažnější potíže. Při rozboru případu nemocné se autoři zamýšlejí nad tím, zda vaskulitida byla TA, či zda by ji bylo možno označit jako TA-like, vyskytnuvší se spolu se sarkoidózou. K těmto úvahám je vede zjištění, že vaskulitida postihla jen kořen Ao. Na druhé straně histologický nález svědčil pro TA. Nebylo zjištěno jiné onemocnění, které by mohlo být příčinou aortitidy, jako systémový lupus erythematodes, Behcetova choroba, Crohnova nemoc, ankylozující spondylitida, ergotismus, syfilis, Bürgerova choroba nebo temporální arteritida. Také věk nemocné byl mohl být v souladu s TA. Autoři uvádějí literární přehled případů, kdy byla zjištěna koincidence vaskulitidy a sarkoidózy. Jsou popisovány ojedinělé případy, kdy sarkoidóza předcházela vaskulitidě malých cév. V jiném případě Wegenerova granulomatóza se vyskytla před vznikem sarkoidózy. Jsou referovány také ojedinělé případy sarkoidózy s onemocněním velkých cév. Tak je popsán případ 17leté dívky, u které byla ve 3 1/2 letech zjištěna sarkoidóza a po 8 letech stenóza subklaviálních a karotických arterií. Další autoři uvádějí generalizovanou sarkoidózu a aortitidu. Jako další je v literatuře popsán případ prezentovaný autorem jako sarkoidóza uvádějící TA. Jiní prezentují 2 nemocné se společným výskytem obou chorob ze skupiny 60 nemocných se sarkoidózou. Autoři uvažují pro tyto případy o termínu Takayashu syndrom. Společný výskyt sarkoidózy jako granulomatózního zánětu spolu s

12 granulomatózní vaskulitidou může být podmíněn obdobným zánětlivým procesem (TA byla popsána také s m. Crohn a dalšími granulomatózními chorobami). Kučera 7 KOEHLER, U., RAMASWAMY, A., SULZER, J. a ost.: Generalizovaná calcinosis cutis. /Generalisierte Calcinosis cutis./ Internist, 42, 2001, č. 2, s Autoři popisují nemocnou, u níž vzniklo onemocnění v jejích 35 letech, v r Pacientka si stěžovala na artralgie, erytém v obličeji s otokem, na svalovou slabost proximálních končetin, potíže při vstávání a horečku. Byla u ní zvýšená kreatinfosfatáza (CF), laktodehydrogenáza (LDH) a transaminázy. Stanovena diagnóza polymyozitidy, potvrzená biopticky. Byl zjištěn diskrétní Raynaudův fenomén (opakovaným měřením tlaku prstových arterií). Nebylo prokázáno postižení jícnu ani ledvin. Při opakovaných vyšetřeních byly zjištěny protilátky proti hladkým svalům a anti-jo-1. Ostatní protilátkové spektrum, včetně anti-ds-dna a U1 RNP, bylo negativní, rovněž protilátky proti centromerům a anti-sc Nemocné byl nasazen Decortin H (počáteční dávka 100 mg). Svalové a kloubní potíže se rychle zlepšily. Když se během 8 týdnů snížily dávky kortikoidů na 10 mg/den, dostavila se nová ataka; dávky kortikoidů byly zvýšeny na 40 mg/den. Při dalším snižování až na 15 mg došlo znovu k recidivě; byl přidán Imurek (imuran) v dávce 100 mg. Asi za další 2 měsíce, kdy nemocná dostávala 50 mg Imureku a 25 mg Decortinu H, se znovu objevila horečka, výpotek v perikardu, zvýšení CK a LDH a ukazatelů zánětu. Dávky Imureku a Dekortinu H byly měněny. Aplikace Endoxanu byla zamítnuta. Předtím si nemocná Imurek sama vynechala. Asi po 2 letech od vzniku prvých potíží byly zaznamenány známky zmnožení plicního intersticia a počátek calcinosis cutis v oblasti kolen, loktů, v oblasti extenzorů a na hýždích. V této době byl aplikován Decortin H v dávkách 10 až 30 mg. Depozita Ca se zvětšovala, přibývalo také intersticium plic. Byl aplikován Endoxan (cyklofosfamid) spolu s kortikoidy. Došlo zřejmě ke stabilizaci stavu (z této doby je dokumentace neúplná). Vznikla hemoragická cystitida a Endoxan musel být vynechán. Histologické vyšetření uloženin Ca

13 určilo dystrofickou calcinosis cutis. Od té doby bylo zcela upuštěno od léčby imunosupresivy a podáván jen Decortin H v dávkách podle aktuálního stavu. Jako 53letá byla nemocná přijata na kliniku. Celkový stav byl zhoršený. Nemocná vážila 55 kg, výživa byla zhoršená. Pacientka byla dušná i v klidu, dechová frekvence byla 35/min. Chyběla cyanóza, na tvářích byly teleangiektazie. Známky kardiální insuficience nebyly zaznamenány. Zjištěna arytmie, srdeční frekvence 118/min., srdeční ozvy byly čisté, TK 115/75. Mízní uzliny nebyly hmatné, štítná žláza byla mírně zvětšená. Zaznamenán auskultační nález nad plicními bázemi. Nemocná udávala bolestivou palpaci v pravém hypochondriu. Vyšetření kůže ukázalo četné uloženiny kalcia v podkoží různého tvaru a velikosti, špendlíkové hlavičky až balonku na stolní tenis; částečně šlo o plata v průměru až 14 cm. Uloženy byly na hrudníku, hyždích, v oblasti ramen (vnitřní část), na extenzorových stranách loktů a nad dalšími klouby. Některá místa nad kalcifikacemi byla ulcerovaná a infikovaná. Na drobných ručních kloubech byly deformity. FW byla 61/108, k tomu mírná leukocytóza, CRP 125 mg/l, LDH, GOT, GPT, GMT byly zvýšené, rovněž gamaglobuliny. CK, Ca, P a parathormon byly v normě. Dodatečně se podařilo prokázat protilátky proti hladkým svalům, anti-jo-1 a anti-ss-dna. Na EKG zjištěna tachyarytmie 130/min., digitalizované změny na ST a T, ojedinělé komorové extrasystoly. Na rentgenogramu hrudníku bylo nalezeno malé množství výpotku, atonické rozšíření srdce odpovídající perikardiálnímu výpotku, vpravo bazálně na plicích jemné proužky fibrózy. Plicní infiltráty a známky kardiální dekompenzace nebyly s jistotou zjištěny. Uprostřed plicních polí byly na laterálních stranách zjištěny vápenné uloženiny. V podkoží stěny hrudníku byla kalciová depozita. Ta byla také v oblasti levého ramene. CT prokázala subkutánní depozita v hrudní stěně, která pronikala i do hlubších vrstev, např. do m. subscapularis. Také na hyždích byly zjištěny uloženiny kalcia, amorfní, v kůži, podkoží a intermuskulárně. Vyšetření krevních plynů, po 2, pco a ph krve odhalilo těžkou respirační insuficienci a respirační alkalózu.

14 Difuzní kapacita plic měřená pomocí CO byla 45 %, tedy výrazně nízká. Sonografie břicha odhalila mírné zvětšení jater. Echokardiografie: hraniční zvětšení levé komory srdeční, výrazně dilatovaná levá síň. Funkce levé srdeční komory nebyla výrazně omezena. Pravá srdeční komora byla mírně, pravá síň výrazně dilatovaná. Aortální chlopeň byla lehce ztluštělá, mitrální chlopeň byla výrazně sklerotická, zvl. její zadní cíp. Dopplerometricky byla prokázána mírná trikuspidální a těžká mitrální insuficience. Perikardiální výpotek nebyl zjištěn. Histologické vyšetření vápenných uloženin odpovídalo dystrofické calcinosis cutis. Byla stanovena diagnóza generalizované calcinosis cutis u systémového autoimunitního onemocnění, které nejspíše odpovídalo Jo-1 syndromu. Zhoršení stavu respirace, které bylo vyvoláno akutní bronchitidou, bylo rychle upraveno antibiotickou a antiobstrukční léčbou. Krevní plyny se rovněž zlepšily, plicní funkce se mírně zhoršily, DLCO byla i nadále výrazně nízká. Autoři vycházejí u své nemocné z diagnózy syndromu Jo-1. Při průkazu protilátek anti-jo-1 se uvádí trias: polymyozitida, polysynovitida neerozivní, ale často s deformitami kloubů a fibrotizující alveolitida. Méně často se zjišťují sklerodermické změny. U polymyozitid se tyto protilátky zjišťují ve %. Jejich výskyt je spojen s významně častějším nálezem plicní fibrózy. Autoři probírají postupně jednotlivé difuzní choroby pojiva (systémový lupus erythematodes, poly- a dermatomyositis, systémová sklerodermie, Sharpův a Sjögrenův syndrom), jejichž diagnóza by mohla přicházet v úvahu u jimi popisované pacientky, ale nezjišťují jejich plné vyjádření. Dále se zabývají problematikou calcinosis cutis. Uloženiny kalcia (kalciumfosfátu) se vyskytují u systémových onemocnění, malignit, endokrinních a renálních onemocnění, po traumatech a zánětlivých onemocnění kůže. Rozlišuje se dystrofická a metastatická calcinosis cutis. Pro dystrofickou formu jsou (na rozdíl od metastatické) typické normální hodnoty Ca, P, parathormonu a alkalické fosfatázy v séru. Patogeneze calcinosis cutis u autoimunitních chorob je neznámá.

15 Pohybuje se na úrovni hypotéz (aktivace alkalické fosfatázy nebo prostřednictvím proteinů z nekrotických buněk). Terapie uloženin Ca u autoimunitních onemocnění je neuspokojivá. Kortikoidy ani imunosupresiva je neovlivňují. Několik ojedinělých kazuistických zpráv popisuje zlepšení calcinosis cutis po aplikaci aluminiumhydroxidu a dilthiazemu. Kučera 8 KAUFMANN, J., HEIN, G., GRAEFE, T.: Řídké sdružení akutní febrilní neutrofilní dermatózy (Sweetova syndromu) s revmatoidní artritidou. /Seltene Assoziation einer akuten febrilen neutrophilen Dermatose (Sweet Syndrom) mit Rheumatoider Arthritis./ Z.Rheum., 60, 2001, č. 4, s Autoři referují o 57leté nemocné s těžkou revmatoidní artritidou (RA). Onemocnění začalo v 39. roce věku. Postiženy byly především ruční klouby těžkými deformitami. V období aktivace RA se stav komplikoval akutní febrilní neutrofilní dermatózou (Sweetovým syndromem dále Sw-s). Sw-s byl popsán poprvé Sweetem a ost. v r Patří k dermatózám, jejichž hlavním znakem je infiltrace oblastí kůže neutrofily. K této skupině se řadí také pyoderma gangrenosum, erythema elevatum a diutinum a neutrofilní ekrinní hidradenitis a subkorneální pustulózní dermatóza. Na kůži vznikají hnědě-lividní polštářovité, na okrajích zdůrazněné plaky, a to v 75 % na horních končetinách. Jsou provázeny febriliemi a leukocytózou. Rychle ustupují po kortikoidní terapii. Ve % se Sw-s vyskytuje spolu se systémovými onemocněními, převážně maligními a s infekcemi. Časté jsou také artralgie; spojení s RA je vzácné. Na rentgenogramu byly zjištěny na obou rukou těžké usurativní změny, hodnocené jako st. IV. podle Larsena. Byly vysoké FW a CRP, pozitivní RF a ANA. V období aktivity kloubního onemocnění vznikly kožní změny, které odpovídaly Sw-s. Byly aplikovány kortikoidy, 3 dny 75 mg pednisolonu i.v. Došlo k vymizení symptomatologie Sw-s a ke zlepšení artritidy. Prednisolon byl postupně snižován až na 5 mg per os. Byla podávána také bazální antirevmatika. MTX nebyl nemocnou tolerován, azathioprin vyvolal výraznou leukopenii. Byl nasazen cyklosporin (2,5 mg/kg/den).

16 Nemocná je v současné době sledována již 10 měsíců a při uvedené léčbě Sw-s nerecidivoval ani nedošlo ke zhoršení Ra. Kučera D. LABORATORNÍ VÝSLEDKY 1. Imunologie, sérologie 9 WAHL, A.F., WALLACE, P.M.: Oncostatin M v protizánětlivé odpovědi. /Oncostatin M in the anti-inflammatory response./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, supl. III, s. iii Oncostatin M (OM) je pleiotropní cytokin, patřící do rodiny IL-6. Jeho vlastnosti a funkce nejsou ještě dostatečně jasné. Studie in vivo ukazují, že OM působí anabolicky, podporuje hojení ran a formaci kosti. V modelech simulujících zánět je v rámci cytokinové odpovědi produkován pozdě a chrání před toxicitou, vyvolanou lipopolysacharidy a snižuje zánětlivou odpověď; podporuje restauraci homeostázy. Podání OM inhibuje produkci TNF indukovanou bakteriálními lipopolysacharidy (LPS) a letalitu při sepsi. OM potlačuje výrazně chronický zánět a destrukci tkání u myšího modelu revmatoidní artritidy a sclerosis multiplex. Funkce T buněk a produkce protilátek se při aplikaci OM nezhoršují. Shrnuto: uvedené údaje ukazují, že aktivity tohoto cytokinu jsou protizánětlivého charakteru bez shody s imunosupresí. Kučera 10 FEIGE, U.: Osteoprotegerin. /Osteoprotegerin./ Ann.rheum.Dis., 60, 2001, supl. III, s. iii81. Diferenciace, aktivace a přežívání osteoklastů je regulováno rovnováhou mezi RANKL (RANK lignand) a osteoprotegerinem (OPG). OPG je znám také jako faktor inhibující osteoklasty (OCIT). Patří do skupiny (family) membránových receptorů TNF. Aktivita RANKL vůči buňkám je zprostředkována RANK (receptor aktivator NF-kB), jiným receptorem TNF skupiny, který se váže na membrány buněk. Produkce RANKL je indukována většinou (nebo všemi) induktory kostní resorpce a hyperkalcemie. RANKL je produkován osteoblasty a osteoblastickými a fibroblastickými buňkami stromatu a aktivovanými T buňkami. Prekursorové buňky kostní dřeně jsou

17 exponovány vůči M-CSF monocyte (macrophage colony stimulating factor) a RANKL bude během týdne diferencován vůči zralým osteoklastům. M-CSF a RANKL jsou pro tento proces nezbytné, ale jen RANKL je schopen aktivovat zralé osteoklasty k resorpci kosti. Osteoprotegerin (OPG), přidaný ke kulturám buněk kostní dřeně, zabraňuje reverzibilně generaci osteoklastů. Je však nutné si uvědomit rozdíly v osteoklastech generovaných in vitro, oproti osteoklastům získaným in vivo. (Jako příklad může svědčit působení IL-1 na in vitro a in vivo osteoklasty.) Přežívání zralých osteoklastů závisí na přítomnosti RANKL, ale také IL-1 může toto přežívání podporovat. Není-li podpora tohoto přežívání dostatečná, dochází k jejich apoptóze. V kultuře buněk kostní dřeně kultivovaných spolu s M-CSF a RANKL jeden týden se zjistí jen málo odumřelých osteoklastů. Řada tumorů metastazuje do kostí. To může být zprostředkováno peptidem vztaženým k parathormonu (PTRrp-PTH related peptide) nebo IL-6. U nemocných s tumorem lze často prokázat hyperkalcemii. U myšího modelu tumoru obvykle odvozeného od adenokarcinomu bylo prokázáno, že aplikace osteoprotegerinu může zabránit tumorem indukované hyperkalcemii. OPG může hyperkalcemii zvrátit. Aplikace OPG může zabránit vzniku osteolýzy a metastázám tumoru do kostí. Zjištěné údaje také prokazují, že induktory kostní resorpce, vzniklé působením PTH rp, IL-6 a TNF, účinkují nepřímo skrze vzrůst RANKL. Na zvířecích modelech se prokázalo, že OPG chrání kost také u artritidy. Autor uzavírá: Známé stimulátory resorpce působí nepřímo přes indukci RANKL. Aktivované T-lymfocyty produkují RANKL, který je aktivní, ať již je vázaný na povrchu buněk, nebo je v solubilní formě. Rovnováha RANKL a OPG určuje aktivitu osteoklastů (kostní resorpci). OPG může zamezit kostním metastázám tím, že inhibuje resorpci kostí. OPG předchází ztrátě kosti u modelové artritidy, a to bez ovlivnění zánětu. OPG může být farmakologií využit u nemocí, provázených osteoporózou či kostními erozemi. Kučera

18 11 AGGARWAL, B.B.: Receptory tumor nekrotizujících faktorů spojené se signalizačními molekulami a jejich role v aktivaci apoptózy, JNK a NF-kB. /Tumor necrosis factors receptor asssociated signalling molecules and their role in activation of apoptosis, JNK a NF-kB./ Ann.rheum.Dis., 59, 2000, supl. 1, s. i6-i16. Tumor nekrotizující faktor (TNF) je pleiotropní cytokin, který zprostředkuje apoptózu, buněčnou proliferaci, imunomodulaci, zánět, virovou replikaci, alergii, artritidu, septický šok, rezistenci na inzulin, autoimunitní onemocnění i další patologické stavy. TNF celulární odpovědi se realizují přes 2 typy onemocnění i další patologické stavy. TNF celulární odpovědi se realizují přes 2 typy receptorů: typ I, který je vyjádřen na všech buňkách, a typ II, vyjádřený jen na buňkách imunitního systému a endoteliálních. Na všech buněčných hladinách tyto receptory aktivují cesty, vedoucí k aktivaci transkripčních faktorů NF-kB a AP-1 apoptózy, proliferace a mitogenem aktivované proteinové kinázy. Žádný z těchto receptorů nevyvolává enzymatickou aktivitu, ale jsou předávány signály skrze více než 12 různých signálních proteinů, které dohromady tvoří signální soustavu. TNF byl izolován v r a od té doby byla na toto téma otištěna řada publikací. Bylo vydáno také několik monografií, zabývajících se touto problematikou. Bylo zjištěno 20 různých homologů TNF (např. TNF â, LT á, LT â a další). Brzy po TNF a jeho genu byly identifikovány receptory pro tento cytokin, včetně solubilních. Receptory vážící TNF jsou označovány jako p60 a p80. U obou jsou uváděny extracelulární, transmembránové a intracelulární dominanty (ECD, TMD, ICD). V dalším uvádí autor funkce jednotlivých součástí receptorů. U některých převažuje napojení na apoptózu, u jiných na transkripci (NF-kB), u jiných na inhibici apoptózy, uvolňování arachidové kyseliny. Klíčovou roli při apoptóze vyvolané TNF hrají cysteinové proteázy-caspasy. V publikaci jsou uvedeny grafy, zobrazující signalizační cesty TNF, hlavní reakce zprostředkované TNF a caspasou zprostředkovanou apoptózu. Jako konečné jsou v celulární odpovědi na hlavní receptory TNF uváděny: proliferace, apoptóza, NF-kB, JNK, AP-1, p38. Je zobrazena také signalizační síť TNF.

19 Autor uzavírá: Je již známo, že existuje řada signalizačních molekul, které jsou v přímé nebo nepřímé interakci s intracelulární dominantou receptorů TNF. Tato interakce byla prokázána na savčím celulárním systému. Zdá se, že nebyly ještě zjištěny všechny cesty, jimiž TNF signály zprostředkuje. Z receptorů je to především p60, který vede k různým buněčným odpovědím, jako je aktivace NF-kB, JNK a k apoptóze. Jaké jsou v této oblasti funkce p80, zbývá ještě zjistit. Jak TNF receptory aktivují tento cytokin, je třeba ještě probádat. TNF a jeho receptory mohou zprostředkovat také opačnou signalizaci. Přes přetrvávající určité neznalosti v této oblasti (i když v poslední dekádě byly učiněny v tomto směru značné pokroky) možno říci, že současný stav poznatků může pomoci určit antagonisty TNF, které mohou být úspěšné v léčbě karcinomů a zánětlivých onemocnění (včetně RA). Kučera 12 RAUCHHAUS, M., MÜLLER-WERDAN, U.: Cytokiny u srdečních onemocnění. /Zytokine bei Herzerkrankungen./ Internist, 42, 2001, č. 1, s Srdeční choroby, především koronárního původu, a kardiální nedostatečnost patří k nejčastějším a vzhledem k jejich dlouhodobému ošetřování k nejdražším onemocněním v západních zemích. Ateroskleróze, hlavní příčině těchto chorob, je věnována zvláštní pozornost. V její patogenezi se předpokládá stále více zánětlivý proces. Změny životního systému, jakož i farmakologická redukce cholesterolu v séru nedokázaly změnit skutečnost, že srdeční onemocnění jsou na předních místech mezi příčinami smrti v Německu, Evropě, Asii a USA. Klasické rizikové faktory tvoří jen %. Podle nových znalostí se připisuje prognostický význam u těchto chorob nálezům, svědčícím pro systémovou zánětlivou reakci. Jsou to bílkoviny (reaktanty) akutní fáze zánětu, zvýšené hodnoty CRP a zvýšené koncentrace cytokinů. Prozánětlivé cytokiny jsou považovány za centrální mediátory přirozené obrany organismu prostřednictvím imunitního sytému. Vzestupu jejich koncentrace v krvi je věnována z kardiálních

20 onemocnění největší pozornost u chronické kardiální insuficience. Zvýšení hladiny cytokinů v krvi je zjišťováno také u infarktu myokardu, nestabilní i stabilní anginy pectoris, akutní myokarditidy a septické karditidy. Vzhledem k těmto imunologickým změnám si autoři pokládají otázku, zda lze chronickou srdeční nedostatečnost považovat za zánětlivé onemocnění. Považují za nutné zabývat se problematikou těchto stavů, a to i přes dosavadní léčebné pokroky. Názory na patogenezi chronické srdeční nedostatečnosti (ChSN) se rozšířily, a to od selhání srdce jako pumpy k názoru, že jde o komplexní poškození celého organismu. Užívá se označení syndrom ChSN multiorgánová dysfunkce (MODS), vyvolaná srdeční poruchou. Za spouštěcí mechanismy vzestupu prozánětlivých cytokinů, především TNF á, jsou považovány (zatím jde o hypotézy): bakteriální endotoxiny, produkce cytokinů myokardem, oxidativní stres, porucha imunoregulace na základě dysregulace vegetativního nervového systému. Hypotéza bakteriálních endotoxinů je založena na poruše intestinálního endotelu a bariéry střeva pro přechod bakterií do organismu. Z toho vyplývající endotoxinemie by mohla být spouštěcím mechanismem pro vzestup cytokinů v krvi. Podle jedné studie lze u nemocných s ChSN zjistit zvýšenou koncentraci bakteriálních lipopolysacharidů v plazmě. (Předpokládá se také, že tyto nálezy hrají roli i v patogenezi aterosklerózy.) Srdeční (myokardiální) myocyty mohou za různých okolností produkovat (syntetizovat) TNF. TNF (TNF-protein) a TNF-mRNA byly v myokardu a v krvi koronárního sinu nemocných s ChSN prokázány. Při kardiálním přetížení produkují TNF i nesvalové buňky srdce. Naopak podpora funkce levé srdeční komory může tvorbě TNF v myokardu zabránit. Na základě těchto údajů lze tedy předpokládat, že zdrojem cytokinů u osob trpících ChSN je mimo jiné také poškozený myokard. Dalším možným faktorem, který přispívá ke zvýšené produkci cytokinů u osob s CHsN, je oxidativní stres. Parametry oxidativního stresu (lipoperoxidy a malondialdehyd) byly v krvi u ChSN zjištěny v úzké korelaci s koncentrací rozpustných receptorů pro TNF. Snížení vazodilatace (vazodilatační kapacity) a následná hypoxie tkání koreluje s hodnotami TNF v plazmě. Cytokiny mohou vazodilataci