4. pražské mezioborové onkologické kolokvium

Transkript

1 4. pražské mezioborové onkologické kolokvium leden 2013 Clarion Congress hotel Prague **** Praha 9, eská republika Organizátor: We Make Media, s. r. o. / tel.: info@wemakemedia.cz /

2 Pomozte zastavit CINV dříve, než začne s EMENDEM jako součástí kombinované antiemetické terapie Všechny významné onkologické organizace a společnosti doporučují použití přípravku EMEND v profylaxi CINV DOPORUČENÍ ČOS 1 ASCO 2 NCCN 3 ONS 4 MASCC 5 ESMO 6 CHEMOTERAPIE Vysoce emetogenní Středně emetogenní s AC Ostatní středně emetogenní CINV chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení ČOS = Česká onkologická společnost ASCO = Americká společnost klinické onkologie NCCN = Národní sdružení pro vzdělávání v onkologii ONS = Společnost onkologických sester MASCC = Mezinárodní asociace pro podpůrnou léčbu u nádorů ESMO = Evropská společnost klinické onkologie REFERENCE 1. Zásady cytostatické léčby maligních onkologických onemocnění, 12. vyd. Česká onkologická společnost ČLS JEP. Brno Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR, et al. American Society of Clinical Oncology guideline for antiemetics in oncology: update J Clin Oncol. 2006;24(18): National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology V : Antiemesis. physician_gls/pdf/antiemesis. pdf. Published February 5, Accessed October 13, Oncology Nursing Society. Putting Evidence Into Practice (PEP) Card. What interventions are effective in preventing and treating chemotherapy-induced nausea and vomiting? ons.org/outcomes/pepcard/pdf/nausea-pepcard4-06.pdf. Accessed October 13, Roila F, Hesketh PJ, Herrstedt J; Antiemetic Subcommitte of the Multinational Association of Supportive Care in Cancer. Prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced emesis: results of the 2004 Perugia International Antiemetic Consensus Conference. Ann Oncol. 2006;17: Herrstedt J, Roila F. Chemotherapy-induced nausea and vomiting: ESMO clinical recommendations for prophylaxis. Ann Oncol. 2008;19(suppl 2):ii110 ii112. ZKRÁCENÁ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU EMEND 125 mg tvrdé tobolky, EMEND 80 mg tvrdé tobolky. Účinná látka: Aprepitantum. Terapeutické indikace: Prevence akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na bázi cisplatiny. Prevence nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií. EMEND 125 mg/80 mg se podává jako součást kombinační terapie. Dávkování a způsob podání: EMEND se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT3. Doporučená dávka přípravku EMEND je 125 mg perorálně (p.o.) jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den a 80 mg p.o. jednou denně 2. a 3. den. Způsob podání: Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku. Přípravek EMEND lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto nemocných je nutno přípravek EMEND používat s opatrností. EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin. Inhibice CYP3A4 přípravkem EMEND může vést k zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaných přípravků, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A4. A naopak, pokud bude EMEND použit spolu s jiným CYP3A4 inhibitorem, plazmatická koncentrace aprepitantu může být zvýšená. Interakce: Současné podávání přípravku EMEND s warfarinem vede ke zkrácení protrombinového času, uváděného jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR). U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu INR pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND dle indikace. Účinnost hormonálních kontraceptiv se může během podávání přípravku EMEND a po dobu 28 dní po ukončení jeho podávání snížit. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po ukončení terapie přípravkem EMEND je třeba používat alternativních nebo pomocných metod antikoncepce. Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky uváděnými ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly: škytavka (4,6 %, oproti 2,9 %), asténie/únava (2,9 %, oproti 1,6 %), zvýšení ALT (2,8 %, oproti 1,5 %), zácpa (2,2 %, oproti 2,0 %), bolesti hlavy (2,2 %, oproti 1,8 %) a anorexie (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (1,4 %, oproti 0,9 %). Léková forma: tvrdé tobolky. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Na trhu jsou dostupné různé velikosti balení obsahující rozdílné síly. Hliníkový blistr obsahující jednu 125mg tobolku a dvě 80mg tobolky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU, Velká Británie. Registrační číslo: EU/1/03/262/006. Datum poslední revize textu: 12/08/2010. Dříve než přípravek předepíšete, seznamte se, prosím, s úplným souhrnem údajů o přípravku. Tento přípravek je vázán na lékařský předpis a je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Registrovaná ochranná známka Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. Merck Sharp & Dohme s.r.o., Hadovka Office Park, Evropská 2588/33a, Prague 6, Czech Republic, Tel: , EMD-2011-CZ-2571-EP

3 Obsah Obsah: Editorial L. Petruželka 6 3. pražské mezioborové onkologické kolokvium Lékaři a sestry různých oborů společně proti zhoubným nádorům leden 2012 Clarion Congress hotel Prague Praha 9, Česká republika Pořadatel: 1. LF UK ve spolupráci s 2. a 3. LF UK Vydavatel PragueONCO Journal 2012: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, Praha 3 Tel.: Fax.: info@wemakemedia.cz Redakce: redakce@wemakemedia.cz Setkání B. Konopásek 8 Reviews Současnost a budoucnost cílené biologické léčby metastazujícího karcinomu prsu Algoritmus indikací cílené léčby L. Petruželka, M. Miškovičová, L. Hussarová 11 Mechanismy účinku různých léčebných modalit ve vztahu k možnostem individualizované léčby nádorových onemocnění P. Klener 15 Možnosti překonání rezistence k cílené léčbě karcinomu prsu P. Tesařová 19 Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Redakce nezodpovídá za obsah zveřejněné inzerce a reklamy. ISSN:

4 Obsah Nová účinná léčba chemoterapií předléčených pacientek s karcinomem prsu L. Petruželka, M. Vočka pražské mezioborové onkologické kolokvium leden 2012 Clarion Congress hotel Prague **** Praha 9, Česká republika Prezident kolokvia: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Vědecký sekretář: doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Organizační výbor: MUDr. Jaroslava Barkmanová prof. MUDr. David Cibula, CSc. prof. MUDr. Jan Daneš, CSc. Zdeňka Dlouhá prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. MUDr. Ivana Krajsová prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc. doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D. MUDr. Josef Mališ prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc. Mgr. Karolína Moravcová prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. prof. MUDr. Ctibor Povýšil, DrSc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. Mgr. Dagmar Škochová doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. Bc. Michaela Tůmová Neuroendokrinné nádory gastroenteropankreatickej osi z pohľadu onkológa M. Wagnerová 31 Novel Molecular Targets in Malignant Melanoma: BRAF and Beyond F. Janku 43 Vztah mezi diabetem a zhoubnými nádory P. Tesařová 47 Abstrakta přednášek a posterů 56

5 ZKRÁCENÉ INFORMACE O LÉČIVÉM PŘÍPRAVKU Název: EMEND 125 mg tvrdé tobolky, EMEND 80 mg tvrdé tobolky. INN: Aprepitantum. Terapeutické indikace: Prevence akutní a pozdní nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti s vysoce emetogenní protinádorovou chemoterapií založenou na bázi cisplatiny. Prevence nevolnosti a zvracení u dospělých v souvislosti se středně emetogenní protinádorovou chemoterapií. EMEND 125 mg/80 mg se podává jako součást kombinační terapie. Dávkování a způsob podání: EMEND se podává po dobu 3 dní jako součást léčebného režimu zahrnujícího kortikosteroid a antagonistu 5-HT 3. Doporučená dávka přípravku EMEND je 125 mg perorálně (p.o.) jednou denně jednu hodinu před zahájením chemoterapie 1. den a 80 mg p.o. jednou denně 2. a 3. den. Způsob podání: Tvrdou tobolku je nutno polknout vcelku. Přípravek EMEND lze užívat s jídlem nebo bez jídla. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Současné podávání s pimozidem, terfenadinem, astemizolem nebo cisapridem. Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Pro pacienty se středně těžkou poruchou funkce jater existuje pouze omezené množství dat a žádné údaje nejsou k dispozici pro pacienty s těžkou poruchou funkce jater. U těchto nemocných je nutno přípravek EMEND používat s opatrností. EMEND je nutno podávat s opatrností pacientům současně užívajícím perorálně podávané léčivé látky, které se primárně metabolizují cestou CYP3A4 a které mají úzké terapeutické rozmezí, jako je cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl a chinidin. Inhibice CYP3A4 přípravkem EMEND může vést k zvýšení plazmatických koncentrací souběžně podávaných přípravků, které jsou primárně metabolizovány přes CYP3A4. A naopak, pokud bude EMEND použit spolu s jiným CYP3A4 inhibitorem, plazmatická koncentrace aprepitantu může být zvýšená. Interakce: Současné podávání přípravku EMEND s warfarinem vede ke zkrácení protrombinového času, uváděného jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR). U pacientů dlouhodobě léčených warfarinem je nutno hodnotu INR pozorně sledovat během léčby přípravkem EMEND a po dobu 2 týdnů po každé 3denní léčbě přípravkem EMEND dle indikace. Účinnost hormonálních kontraceptiv se může během podávání přípravku EMEND a po dobu 28 dní po ukončení jeho podávání snížit. Během léčby přípravkem EMEND a ještě 2 měsíce po ukončení terapie přípravkem EMEND je třeba používat alternativních nebo pomocných metod antikoncepce. Nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky uváděnými ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených vysoce emetogenní chemoterapií byly: škytavka (4,6 %, oproti 2,9 %), asténie/únava (2,9 %, oproti 1,6 %), zvýšení ALT (2,8 %, oproti 1,5 %), zácpa (2,2 %, oproti 2,0 %), bolesti hlavy (2,2 %, oproti 1,8 %) a anorexie (2,0 %, oproti 0,5 %). Nejčastějším nežádoucím účinkem uváděným ve vyšším výskytu u pacientů léčených režimem s aprepitantem než standardní terapií u pacientů léčených středně emetogenní chemoterapií byla únava (2,5 %, oproti 1,6 %). Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Druh obalu a velikost balení: Na trhu jsou dostupné různé velikosti balení obsahující rozdílné síly. Hliníkový blistr obsahující jednu 125mg tobolku a dvě 80mg tobolky. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Merck Sharp & Dohme Ltd., Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/03/262/006 Datum poslední revize textu: 31/07/2009 Uspořádání A studie (Warr et al., 2005): Ve dvou multicentrických, randomizovaných, dvojitě zaslepených a placebem kontrolovaných studiích byl porovnáván léčebný režim zahrnující aprepitant proti antagonistům 5-HT 3 receptorů (aktivní kontrola), celkem u 1043 cisplatina-naivních pacientů, kteří byli léčeni chemoterapií zahrnující cisplatinu v dávce 70 mg/m 2 (s průměrnou dávkou 80 mg/ 2 ). Výsledky obou studií byly publikovány jako sdružené. Protokolová léčba: Režim zahrnující aprepitant sestával z aprepitantu v dávce 125 mg p.o., ondansetronu v dávce 32 mg i.v. a dexametazonu v dávce 12 mg p.o. v 1. dnu léčby, následně aprepitant 80 mg p.o., 2. a 3. den a dexametazon 8 mg p.o. denně, den. Režim aktivní kontroly zahrnoval ondansetron 32 mg i.v. a dexametazon 20 mg p.o. v 1. dnu, dále dexametazon 8 mg p.o. 2x denně, den. Primárním cílem hodnocení byla četnost kompletních odpovědí (žádné zvracení, žádná záchranná léčba), hodnocená v průběhu 5 dnů po podání chemoterapie. EMEND Nyní s dalšími a konzistentními důkazy u středně emetogenní chemoterapie 1 Prokázaná síla, mocná prevence Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení (CINZ) může být pro pacienty podstupující vysoce nebo středně emetogenní chemoterapii obzvláště zatěžující. Obtíže mohou často trvat až 5 dnů po aplikaci chemoterapie. EMEND prokázal svoji mocnou účinnost v kombinaci s kortikosteroidy a antagonisty 5-HT 3 receptorů, když zvýšil prevenci CINZ o dalších 20 % v průběhu 5 dnů po podání chemoterapie zahrnující cisplatinu. Bojujte s CINZ Zařaďte EMEND jako součást antiemetické léčby EMEND pomáhá předcházet akutní i oddálené CINZ. Začněte s podáváním včas a již od počátku používejte EMEND jako součást kombinované léčby. 20% Zlepšení prevence CINZ* ve srovnání s kontrolním léčebným režimem ( den) při chemoterapii zahrnující cisplatinu 2 Seznamte se s uspořádáním A studie CINZ Chemoterapií indukovaná nevolnost a zvracení * kompletní odpověď (žádné zvracení, žádná záchranná antiemetogenní léčba) 68% EMEND (n=520) vs. 48% v kontrolní skupině (n=523), p< 0,001 Reference: 1. Rapoport BL, Jordan K, Boice JA, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with a broad range of moderately emetogenic chemotherapies and tumor types: a randomized, double-blind study [published online ahead of print July 1, 2009]. Support Care Cancer. doi: /s Warr DG, Grunberg SM, Gralla RJ, et al. The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: Pooled data from 2 randomised, double-blind, placebo controlled trials. Eur J Cancer. 2005;41: Registrovaná ochranná známka Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. Copyright Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A., Všechna práva vyhrazena. Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc., org. sl.*, Křenova 5, Praha 6, tel.: , * Affiliate of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., U.S.A. DŘÍVE NEŽ PŘÍPRAVEK PŘEDEPÍŠETE, SEZNAMTE SE, PROSÍM, S ÚPLNÝM SOUHRNEM ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. TENTO PŘÍPRAVEK JE VÁZÁN NA LÉKAŘSKÝ PŘEDPIS A JE ČÁSTEČNĚ HRAZEN Z PROSTŘEDKŮ VEŘEJNÉHO ZDRAVOTNÍHO POJIŠTĚNÍ EMD-2010-CZ-1832-J Prokázaná síla. Mocná prevence. Konzistentní klinická zkušenost.

6 Editorial Onkologická budoucnost: proaktivní nebo reaktivní medicína? prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Nádorové onemocnění často rozmanitého biologického chování může postihnout různé orgány a tělesné systémy. 6 Multidisciplinární léčebný přístup je proto základem současné onkologické léčby a rozhodnutí o terapii, včetně časové posloupnosti léčebných modalit, připravuje mezioborový pracovní tým. Jedině společná dohoda o léčbě pacienta se zhoubným nádorem může zlepšit výsledky terapie bez zvyšování nákladů. Léčba nádorového onemocnění ztratila lineární směr od intervence chirurga k radioterapeutovi, internímu onkologovi a specialistovi pro paliativní péči. Na diagnostice a léčbě se podílejí různé odbornosti v různých časových sekvencích v různých fázích nemoci, včetně řešení komplikací, které mohou postihnout všechny systémy. Multidisciplinární rozhodnutí nenahrazuje zodpovědnost každého specialisty v jednotlivých etapách léčby a nemocný neztrácí svého lékaře a není v nesouladu s konceptem personalizované (adresné) onkologické péče, která vychází z filosofie jedinečnosti každého pacienta. Tři zásadní události poslední doby dramaticky ovlivňují a v budoucnosti budou stále více ovlivňovat možnosti onkologické péče: 1) k dispozici budou stovky nových cílených léků, které mohou přímo zasáhnout signální struktury podílející se na onkogenezi; 2) molekulární identifikace rozdílů dříve morfologicky téměř identických nádorů povede k reklasifikaci nádorových onemocnění a k expanzivnímu nárůstu nových klinicko-molekulárně patologických jednotek orphan molecular disease ; 3) implementace nových biotechnologií umožní významně zpřesnit předpověď rizika relapsu (prognostické faktory) časných stadií onemocnění a předpovědět účinnost vybrané léčby (prediktivní faktory). Před více než 5 lety Leroy Hood předpověděl, že akcelerace rozvoje biotechnologii významně ovlivní pohled na lidské zdraví s revoluční změnou od reaktivní k proaktivní (prediktivní, preventivní, personalizované a aktivní) medicíně, tzv. medicíně čtyř P (P4), v originále Predictive, Preventive, Personalized, and Participatory Medicine, viz tabulky 1 a 2. Onkologická péče nemůže ustrnout na proklamaci správné léčby pro správného pacienta, nebo-li léčby na míru, nastává čas změny k proaktivnímu přístupu, vyžadující její reorganizaci (transformaci). Příprava změny (koncept proaktivního personalizovaného přístupu) by měla být v onkologii zahá-

7 Editorial Tabulka 1: Medicína čtyř P (P4) Prediktivní: prostřednictvím prediktivní genomiky a molekulárních biomarkerů lze odhalit riziko onemocnění před jeho klinickou manifestací Preventivní: vysoce specifická a efektivní terapie může být aplikovaná ještě před objevením se klinické symptomatologie Personalizovaná: diagnostika a léčba prováděná individuálně podle unikátního molekulárního profilu každého jedince Participující: aktivní medicína ze strany klienta/pacienta, z pasivního jedince se stane aktivní jedinec spoluodpovědný a spolurozhodující o svém zdraví Tabulka 2: Porovnání reaktivní a proaktivní medicíny Reaktivní medicína evidence based Zahájení léčby: až po stanovení diagnózy Cíl: léčení vzniklé nemoci Informace o nemocném: omezené množství dat o nemoci Léčba nemoci: na základě léčebných standardů Neúplné využití dat Pouze lékařské informace o zdravotním stavu Zavádění nových léků: na základě výsledků statistického srovnání s dosud užívanou léčbou u neselektované populace nemocných Proaktivní P4 medicína Zahájení léčby: před klinickými projevy nemoci v presymptomatické fázi Cíl: zachování komfortního bytí Informace o nemocném: kompletní informace o jedinci na základě omik : genomika, proteomika, metabolomika Léčba nemoci: individuální personalizovaný přístup Využití plně integrovaných dat Filosofie jedinečnosti každého pacienta s respektováním, kromě lékařských informací, jeho rodinného, sociálního a ekonomického zázemí Zavádění nových léků: na základě testování u populace nemocných selektované podle biomarkerů Literatura 1. Hood L. & Friend SH. Predictive, personalized, preventive, participatory (P4) cancer medicine. Nat Rev Clin Oncol Petruželka L. Cílená biologická léčba solidních nádorů. Vnitřní lékařství Taleb NS. The Black Swan Tian Q, Price ND, Hood L. Systems Cancer Medicine: Towards Realization of Predictive, Preventive, Personalized, and Participatory (P4) Medicine. Journal of Internal Medicine Tursz T, Andre F, Lazar V, et al. Implications of personalized medicine - perspective from a cancer center. Nature reviews in clinical oncology Weston AD. & Hood L. Systems biology, proteomics, and the future of health care: toward predictive, preventative, and personalized medicine. J. Proteome Res prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK VFN a ÚVN, ÚRO NNB lubos.petruzelka@seznam.cz 7 jena co nejdříve a neztrácet čas diskusí, zda-li má být léčba prováděna jiným než interním specialistou podle zastaralé představy o primárně postiženém orgánu. Uvědomme si, že myšlení vyžaduje čas a obecně je plýtváním energií, že naši předchůdci byli více než 100 milionů let jen nemyslícími savci a že během onoho krátkého okamžiku v dlouhé historii, kdy jsme začali opravdu myslet, se soustřeďujeme na okrajové věci, na kterých ve skutečnosti nezáleží.

8 Úvodník Setkání doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. Je to pracovní setkání, tak jak ho všichni známe. Účastníci se sjíždějí již v pátek, aby následující den byli připraveni k jednotlivým prezentacím. Na kvalitě vystoupení bude velmi záviset i volba prezidenta společnosti pro budoucích pět let. 8 Přijíždí i větší počet zahraničních hostů a za jednací jazyk je určena angličtina. Vstup do konferenčního sálu vítá frekventanty nápisem Evidence based medicine medicína založená na důkazech. Přicházejí jasní favorité, ale ani tzv. outsideři se plně nevzdávají. Až nyní si uvědomuji, že jsem ještě neuvedl, kdo jsou oni pozvaní hosté. Jsou to parametry hodnocení objektivního stavu pacienta, rozsahu nádorové nemoci, vzájemných vazeb a umožňují někdy i rámcovou předpověď vývoje nádorové choroby. Jsou nezastupitelní při posuzování léčebné odpovědi a nepostradatelní při výzkumu jak na národní, tak i mezinárodní úrovni. Dnes by si žádný onkolog nedovolil předstoupit před své kolegy s prezentací, která by se dostatečně neopírala o jasná a definovaná fakta. Dojmy z jednotlivých pozorování zatlačují důkazy získané při studiu početně velkých souborů. OS (celková doba přežití), TTP (čas do progrese), CB (klinický benefit), PS (performance status), LE (předpokládaná délka života), DFI (interval bez projevů nádorové nemoci), CR (kompletní remise), PR (částečná remise), SD (stabilizace nemoci), PD (progrese nemoci), MR (minimální odpověď), RR (počet odpovědí), trial, randomizace, vstupní kritéria, zaslepení, dvojité zaslepení, placebo, interim analýza, metaanalýza, p statistická významnost, hazard ratio a další se scházejí. Již na chodbách se vášnivě diskutuje, nechybí ani lobování a intriky. Ale až zítřek ukáže! Je sobota 9:00. Za předsednický stůl zasedá nejvážnější člen pracovní skupiny, dosavadní její prezident OS (celková doba přežití). Po právu zastává funkci prezidenta již dvě funkční období. Všichni jsou přesvědčeni, že uvolní své místo někomu mladšímu. Patrně je to tak v pořádku. Nástupce bude jistě pokračovat ve všem dobrém, co OS uvedl do denního života, a zároveň zajistí, aby svůj prostor dostaly jak kontinuita, tak zároveň pokrok. Stanovy společnosti však nejsou tak jednoznačné. Jednání zahajují křivky přežití. Po přednášce následuje ostrá diskuse. Kontrolovaná studie podporuje uvedené teze a zdůrazňuje jejich nenahraditelnost. Statistická významnost upozorňuje na fish fenomén, který způsobuje postupné sbližování srovnávacích křivek. Poslední slovo patří TTP, který bude patrně usilovat o vůdčí postavení ve společnosti. Vždyť patří k primárním cílům většiny trialů a i OS až mezi cíle sekundární. Slovo dostávají také děti statisti-

9 Úvodník ků a matematiků. Málokdo jim rozumí, ale všichni chápou jejich nepostradatelnost. Stěžejní přednášku má p (statistická významnost). A ani se nenadějeme a dopolední jednání je na samém konci. Poslední příspěvek patří dámě, kterou ostatní sice znají, ale často ji tak trochu přehlížejí. K řečnickému pultu přistupuje starší, ale velmi elegantní žena QoL (kvalita života). Nechci se stát vaším prezidentem, jsou první slova zaznívající z mikrofonu. Jsem ze staré školy. Existovala jsem v době, kdy řada z vás nebyla ještě ani na světě. I když jsem neměla dříve své řádné jméno, většina dobrých lékařů mě vždy respektovala. Vyčítáte mně, že nejsem dost objektivní, nedám se měřit, vážit a ani zařazovat do umělých kategorií. Dnes pro mě vymýšlí řadu pacientských dotazníků, aby se alespoň částečně odstranil můj subjektivní nános. Nejsem si zcela jista, že otázky oněch dotazníků jej vždy a plně nahradí. Pro pacienta jsem výrazně důležitá. Volá po mě a upřednostňuje mě. Jsem chápána pouze rámcově a pacient jen stěží dokáže popsat můj opravdový charakter. Prosím vás o jediné, nezapomínejte na mne! Sálem zaburácí mohutný a souhlasný potlesk. A jak dopadla volba? To už je zase jiná historie. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Bohuslav.Konopasek@vfn.cz 9 Inzerce ITP inzerce - 210x70.indd :58:55

10

11 Review Luboš Petruželka, Michaela Miškovičová, Lucie Husarová Současnost a budoucnost cílené biologické léčby metastazujícího karcinomu prsu Algoritmus indikací cílené léčby Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Dělení na podskupiny podle klinicko-patologických parametrů jen částečně odráží klinickou diverzitu tohoto onemocnění. Molekulární klasifikace umožňuje rozlišit nádory stejného histologického obrazu, které mohou mít odlišné biologické chování a rozdílně odpovídat na léčbu. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnosticko-terapeutického procesu. Je otázkou, zda-li v blízké budoucnosti bude více využíváno nového taxonomického molekulárního dělení karcinomů prsu jako podkladu pro předpověď biologického chování a cílený výběr léčby. Současná klinická predikce (jak léčit) stále vychází z imunohistochemicky stanovitelných faktorů jako stupně exprese estrogenových receptorů (ER), progesteronových receptorů (PR) a exprese onkoproteinu HER2 (cerbb-2). Nejedná se o nové biomarkery. Identifikace prognostického významu HER2 je známá z druhé poloviny osmdesátých let minulého století a objev hormonálních receptorů (HR) je z doby ještě starší. Pomocí tří základních molekulárních markerů (ER, PR, 11 Tabulka 1: Léčebné možnosti v první linii u jednotlivých podskupin metastazujícího onemocnění prsu Podtyp Molekulární charakteristika Léčebné možnosti Bioterapie hormonálně dependentní HER2 independentní ER+/PgR+/HER2 ER+/PgR /HER2 ER /PgR+/HER2 HT, CT BIOCT BIOHT bevacizumab hormonálně dependentní HER2 dependentní ER+/PgR+/HER2+ ER+/PgR /HER2+ ER /PgR+/HER2+ HT, BIOHT BIOCT, CT trastuzumab lapatinib hormonálně independentní HER2 dependentní ER /PgR /HER2+ BIOCT BIO trastuzumab hormonálně independentní HER2 independentní ER /PgR /HER2 triple negativní CT BIOCT bevacizumab HT: hormonální léčba CT: chemoterapie BIOCT: biochemoterapie BIOHT: biohormonoterapie

12 Review Obrázek 1: Nové cílené léky a nové terčové struktury Převzato z: TANG, BCJ, 2012 signálem k možnosti predikce účinnosti léčby bevacizumabem (plazmatická koncentrace VEGF-A). Největší potenciál léčebných možností je u HER2 dependentních karcinomů prsu, jejichž zastoupení je bohužel menšinové (15-20 %). 12 Karcinom prsu je modelovým příkladem překotného rozvoje vědeckých poznatků, molekulární diagnostikou počínaje a cílenou terapií na molekulární úrovni konče. Ve vyspělých zemích včetně České republiky byl zaznamenán pokles mortality, který souvisí s rozvojem diagnostických a terapeutických možností. Na tomto poklesu se podílí více faktorů, z nichž nejdůležitější je časný záchyt, dále účinnější eliminace reziduální choroby a efektivnější léčba metastazujícího onemocnění. Pokročilé onemocnění je označováno ne zcela správně jako inkurabilní. Při využití kombinované multimodalitní léčby je možné dosáhnout u vybraných skupin nemocných déletrvajícího léčebného účinku, který je nejvíce pravděpodobný u hormonálně dependentních nádorů a paradoxně též u nádorů HER2. HER2) je možné zjednodušeně definovat čtyři skupiny s rozdílnými terapeutickými přístupy, viz tabulka 1: 1. hormonálně dependentní HER2 independentní (HR+/HER2 ); 2. hormonálně dependentní HER2 dependentní (HR+/HER2+); 3. hormonálně independentní HER2 dependentní (ER /PgR /HER2+); 4. hormonálně independentní HER2 independentní (ER /PgR /HER2 triple negativní ). Výsledky klinické studie CLEOPATRA jsou signálem k rozšíření armamentaria o pertuzumab a k pravděpodobné změně algoritmu cílené léčby karcinomu prsu v první linii u HER2 dependentního karcinomu prsu. Výsledky klinické studie BOLERO-2 jsou signálem pro pravděpodobnou změnu algoritmu cílené léčby hormonálně dependentních karcinomů prsu ve druhé linii po selhání léčby nesteroidními inhibitory aromatázy o mtor inhibitor everolimus. Výsledky klinické studie AVEREL jsou Amplifikace/overexprese HER2 je známkou horší prognózy a současně predikuje možnost využít cílené antiher2 léčby proti této struktuře, která může průběh onemocnění významně ovlivnit. U nemocných s HER2-pozitivním metastatickým karcinomem prsu je v současnosti průběh léčeného onemocnění srovnatelný s nemocnými s HER2-negativním karcinomem prsu. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Michaela Miškovičová, Lucie Hussarová Onkologická klinika 1. LF UK a VFN a UVN Lubos.Petruzelka@@seznam.cz Literatura 1. Proc Annual Breast Cancer Meeting in San Antonio, abstracts S3-7, S4-8, S Higgins MJ, Baselga J. Targeted therapies for breast cancer. J Clin Invest 2011;121(10): Tang RY, Finn RS. Beyond trastuzumab: novel therapeutic strategies in HER2-positive metastatic breast cancer. British Journal of Cancer (2012) 106, 6-13.

13 Tyverb v kombinaci s kapecitabinem nebo letrozolem pro léčbu pacientek s metastatickým HER2 pozitivním karcinomem prsu 1 Citace: 1. Souhrn údajů o přípravku Tyverb, GlaxoSmithKline, červenec 2011 ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: TYVERB 250 mg, potahované tablety. SLOŽENÍ: Lapatinibum ditosylatum monohydricum v množství odpovídajícím 250 mg lapatinibu. INDIKACE: K léčbě pacientů s karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (ErbB2): V kombinaci s kapecitabinem k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany, a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění. V kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě žen po menopauze s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, u kterých se neuvažuje o chemoterapii. Pacientky zařazené do registrační studie nebyly dříve léčeny trastuzumabem nebo inhibitorem aromatázy. DÁVKOVÁNÍ: Kombinace Tyverb/ kapecitabin: Přípravek Tyverb v dávce 1250 mg (tj. 5 tablet) 1x denně. Kapecitabin v dávce 2000 mg/m 2 /den, ve 2 dávkách po 12 hodinách ve dnech 1 14 v průběhu 21denního cyklu. Kapecitabin se užívá s jídlem nebo během 30 minut po jídle. Kombinace Tyverb/ inhibitor aromatázy: Přípravek Tyverb v dávce 1500 mg denně (tj. 6 tablet) 1x denně. Dávkování letrozolu viz příslušné SPC. Léčba přípravkem Tyverb se má přerušit u pacientů s příznaky snížené ejekční frakce levé srdeční komory st. 3, intersticiální plicní nemocí st. 3 a u jiné toxicity od st. 2 se má také zvážit přerušení či ukončení. Opětovné nasazení viz SPC. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ: U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje opatrnost, nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater by měl být lék podáván se zvýšenou opatrností. Pokud dojde k závažným změnám jaterních funkcí, má být léčba ukončena. Podávání dětem se nedoporučuje. U pacientů starších 65 let jsou k dispozici pouze omezené údaje o podávání přípravku. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou nebo kteroukoli pomocnou látku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Hlášeny případy snížené ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF). Před zahájením léčby je třeba se ujistit, že LVEF pacienta je v rozmezí stanovených norm. hodnot a během léčby je třeba je kontrolovat. Hlášená úmrtí neměla jasnou souvislost s léčbou. Pozorováno prodloužení intervalu QTc. Doporučeno vyšetřit QT (EKG) před léčbou a dále sledovat. Doporučeno sledovat příznaky plicní toxicity: dušnost, kašel a horečku. Pulmonární toxicita může vést ke vziku respiračního selhání. Hlášená úmrtí neměla jasnou souvislost s přípravkem Tyverb. Opatrnost je nezbytná u pacientů se středně až závažnou poruchou funkce jater a závažnou poruchou funkce ledvin. Transaminázy, bilirubin a ALP mají být zhodnoceny před léčbou a dále se doporučuje kontro-lovat je měsíčně nebo podle potřeby. Pacienti by měli být informováni o riziku hepatotoxicity. Hlášen byl průjem, včetně těžkého, následkem závažné dehydratace zaznamenáno i několik případů akutního renálního selhání. Doporučeno zaznamenat břišní symptomatologii před léčbou a poučit pacienty, že mají lékaře neprodleně informovat o střevních potížích. Důležitá je preventivní léčba průjmu pomocí antidiarhoik. INTERAKCE: Je třeba se vyhnout podávání přípravku Tyverb se silnými inhibitory a induktory CYP3A4. S opatrností podávat se středně silně působícími inhibitory CYP3A4. Tyverb je substrátem pro Pgp a BCRP. Grapefruitová štáva a látky zvyšující ph žaludku se nemají podávat současně s přípravkem Tyverb. Inhibitory protonové pumpy mohou snižovat absorpci a rozpustnost lapatinibu. Současné podání s irinotekanem (ve FOLFIRI) mělo za následek zhruba 40 % nárůst AUC aktivního metabolitu irinotekanu. Při užívání přípravku Tyverb v kombinaci s paklitaxelem (175 mg/m 2 každé tři týdny) je možná těžká neutropenie s průjmem. Současné podávání přípravku Tyverb s kapecitabinem, letrozolem nebo trastuzumabem neovlivňovalo významně farma-kokinetiku těchto látek (nebo metabolitů kapecitabinu) ani lapatinibu. TĚHOTENSTVÍ, KOJENÍ: Potenciální riziko pro člověka není známé. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyverb se nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné. Ženy v reprodukčním věku musí být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce v průběhu léčby. U kojících žen, které jsou léčeny přípravkem Tyverb, musí být kojení ukončeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Velmi časté: průjem, nauzea a zvracení, palmární-plantární erytrodysestézie (PPE) a vyrážka, akneiformní dermatitida. Incidence PPE ve skupině užívající přípravek Tyverb s kapecitabinem podobná incidenci ve skupině se samotným kapecitabinem, dále dyspepsie, zácpa, bolesti břicha, anorexie, suchá kůže, stomatitida, záněty sliznic, zarudnutí kůže, alopecie, pruritus, bolesti končetin, zad, nespavost, únava, astenie. Časté: snížení ejekční frakce levé srdeční komory (1 %), bolesti hlavy, hyperbilirubinémie, hepatotoxicita, změny nehtů, paronychia, zácpa. Méně časté: Intersticiální plicní nemoc, epistaxe, kašel, dyspnoe. Vzácně: Hypersenzitivní reakce, anafylaxe. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy, skupina: ATC kód: L01XE07, inhibitor tyrozinkinázových receptorů ErbB1 a ErbB2. UCHOVÁVÁNÍ: Při teplotě do 30 C. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ: V blistru nebo lahvičce po 70, 84 nebo 140 tabletách. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Glaxo Group Ltd., Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Velká Británie. REG. Č.: EU/1/07/440/ REGISTRACE: REVIZE TEXTU: DOSTUPNOST: Lék je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese: použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů o přípravku nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. SPC je platné ke dni vydání propagačního materiálu: GlaxoSmithKline s.r.o., Na Pankráci 17/1685, Praha 4, tel: , fax: , gsk.czmail@gsk.com, CZ/LPD/0002/12