SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Jeden ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 21,94 mg).

Transkript

1 Sp.zn. sukls27920/ NÁZEV PŘÍPRAVKU Methotrexat Ebewe 20 mg/ml injekční roztok, předplněná injekční stříkačka SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeden ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg (ve formě methotrexatum dinatricum 21,94 mg). Pomocné látky se známým účinkem: Tento léčivý přípravek obsahuje 4,13 mg/ml sodíku (0,18 mmol/ml sodíku). 1 předplněná injekční stříkačka s 0,375 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 7,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,5 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 10 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,625 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 12,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,75 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 15 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 0,875 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 17,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 20 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,125 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 22,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,25 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 25 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,375 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 27,5 mg. 1 předplněná injekční stříkačka s 1,5 ml injekčního roztoku obsahuje methotrexatum 30 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Injekční roztok, předplněná injekční stříkačka. Popis přípravku: čirý, nažloutlý injekční roztok. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace - Aktivní revmatoidní artritida (RA) u dospělých pacientů - Polyartritické formy těžké, aktivní juvenilní idiopatické artritidy (JIA), pokud odpověď na nesteroidní antirevmatika (NSAID) nebyla dostatečná. - Těžká, nereagující, invalidizující psoriáza, která odpovídajícím způsobem neodpovídá na jiné formy terapie jako je fototerapie, PUVA a retinoidy, a těžká psoriatická artritida u dospělých pacientů. 1/17

2 4.2 Dávkování a způsob podání Důležité upozornění týkající se dávkování methotrexátu: Methotrexát se smí k léčbě revmatických chorob nebo chorob kůže používat pouze jednou týdně. Nesprávné dávkování methotrexátu může vest k závažným nežádoucím účinkům, včetně smrti. Velmi pečlivě si prosím pročtěte tento odstavec souhrnu údajů o přípravku. Methotrexát má být předepsán pouze lékařem, se zkušenostmi s různými vlastnostmi léčivého přípravku a jeho mechanismem účinku. Přípravek Methotrexat Ebewe se podává jednou týdně! Pacientovi je nutno výslovně zdůraznit, že se přípravek Methotrexat Ebewe aplikuje pouze jednou týdně! Doporučuje se určit jeden den v týdnu jako den pro injekci. Dávka pro pacienty s revmatoidní artritidou Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně, podaná subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. V závislosti na individuální aktivitě onemocnění a pacientově toleranci, může být dávka postupně zvyšována. Týdenní dávka přípravku Methotrexat Ebewe nemá přesáhnout 25 mg. Avšak již dávky vyšší než 20 mg/týden mohou být spojeny s významným nárůstem toxicity, zejména supresí kostní dřeně. Odpověď na léčbu je možné očekávat přibližně za 4-8 týdnů. Jakmile dosáhnete požadovaného terapeutického účinku, má být dávka postupně snížena až na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Dávka u dětí a dospívajících do 16 let s polyartritickou formou juvenilní idiopatické artritidy Doporučená dávka je mg/m 2 tělesného povrchu (BSA) týdně. V případě nedostatečné odpovědi může být týdenní dávka zvýšena až na 20 mg/m 2 tělesného povrchu týdně. Při zvýšeném dávkování však musí být prováděny pravidelné kontroly častěji. Protože jsou k dispozici jen velmi omezená data k intravenóznímu podávání přípravku dětem a dospívajícím, je parenterální aplikace omezena pouze na subkutánní nebo intramuskulární injekci. Pacienti s JIA mají být vždy doporučeni na revmatologické oddělení specializující se na léčbu dětí/dospívajících. Použití u dětí do 3 let se nedoporučuje, jelikož nejsou k dispozici dostatečné údaje o účinnosti a bezpečnosti u této populace Dávka u pacientů s těžkou formou psoriázy a s psoriatickou artritidou Doporučuje se podat testovací dávku 5-10 mg parenterálně jeden týden před zahájením léčby, aby se vyhodnotily idiosynkratické nežádoucí účinky. Doporučená úvodní dávka je 7,5 mg methotrexátu jednou týdně subkutánně, intramuskulárně nebo intravenózně. Dávka má být zvyšována postupně, ale nemá překročit týdenní dávku 25 mg methotrexátu. Dávky vyšší než 20 mg týdně mohou být spojeny s významným zvýšením toxicity, zejména kostní dřeně. Odpověď na léčbu lze obecně očekávat po přibližně 2-6 týdnech. Jakmile se dosáhne požadovaného terapeutického výsledku, je nutno dávku postupně snížit na nejnižší možnou účinnou udržovací dávku. Dávku je možné podle potřeby zvýšit, ale obecně nemá překročit 2/17

3 maximální doporučenou týdenní dávku 25 mg. V několika výjimečných případech může být vyšší dávka klinicky zdůvodněna, ale maximální týdenní dávka nemá překročit 30 mg methotrexátu, protože jeho toxicita se výrazně zvýší. Poruchu funkce ledvin a jater Methotrexát má být pacientům s poruchou funkce ledvin podáván s opatrností. Dávku je nutné upravit takto: % dávky, které je nutno podat Clearance creatininu (ml/min) > % % < 20 Methotrexat Ebewe se nesmí použít. Methotrexát je třeba podávat s velkou opatrností, zejména pacientům se závažným onemocněním jater, současným či vyskytnuvším se v minulosti, zejména pak v důsledku konzumace alkoholu. Methotrexát je kontraindikován, pokud jsou hodnoty bilirubinu >5 mg/dl (85,5 µmol/l) viz bod 4.3. Starší pacienti U starších pacientů se musí zvážit snížení dávky v důsledku snížené funkce ledvin a jater, jakož i snížených zásob folátu, které se objevují ve vyšším věku. Podávání pacientům s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotky, ascites): Protože u pacientů, kteří mají třetí distribuční prostor, může být poločas rozpadu metotrexátu prodloužen na 4násobek normální délky, může být žádoucí snížení dávky nebo v některých případech ukončení podávání metotrexátu (viz bod 5.2 a 4.4). Délka a způsob podávání Tento léčivý přípravek je určen pouze k jednorázovému podání. Přípravek Methotrexat Ebewe je možno injikovat intramuskulární, intravenózní nebo subkutánní injekcí (u dětí a dospívajících pouze subkutánně nebo intramuskulárně). U dospělých se intravenózně podává ve formě bolusu. Prosím viz také bod 6.6. Celkovou délku léčby stanoví lékař. Roztok je nutno před použitím vizuálně zkontrolovat. Používat se smějí pouze čiré roztoky prakticky prosté částic. Je nutno zamezit jakémukoli kontaktu methotrexátu s kůží a sliznicemi! Při kontaminaci se postižené oblasti musí okamžitě opláchnout velkým množstvím vody! Viz bod 6.6. Léčba revmatické artritidy, juvenilní idiopatické artritidy, těžké psoriázy a psoriatické artritidy přípravkem Methotrexat Ebewe je dlouhodobá. Revmatoidní artritida Odpověď na léčbu u pacientů s revmatoidní artritidou lze očekávat po 4-8 týdnech. Po přerušení léčby se mohou příznaky vrátit. 3/17

4 Těžké formy psoriasis vulgaris a psoriatické artritidy Obecně je možno očekávat odpověď na léčbu za 2-6 týdnů. V závislosti na klinickém obrazu a změnách laboratorních hodnot se v léčbě buď pokračuje, nebo je přerušena. Poznámka Při přechodu z perorálního na parenterální podání, může být nezbytné snížit dávku, vzhledem ke kolísavé biologické dostupnosti methotrexátu po perorálním podání. V souladu se současnými doporučeními pro léčbu je potřeba zvážit suplementaci kyselinou listovou nebo folinovou. 4.3 Kontraindikace Přípravek Methotrexat Ebewe je kontraindikován při: - hypersenzitivitě na methotrexát nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1, - závažné poruše funkce jater, v případě, že sérový bilirubin je > 5 mg/dl (85,5 µmol/l) (viz také bod 4.2), - abusu alkoholu, - těžké poruše funkce ledvin (clearance kreatininu < 20 ml/min), nebo při hodnotách kreatininu v séru nad 2 mg/dl (viz také body 4.2 a 4.4) - poruše složení krve (krevní dyskrazie) jako je hypoplazie kostní dřeně, leukopenie, trombocytopenie nebo výrazná anémie, - snížené imunitě, - závažné, akutní nebo chronické infekci jako je tuberkulóza a HIV, - stomatitidě, vředech v dutině ústní a aktivním vředu v gastrointestinálním traktu, - těhotenství, kojení (viz také bod 4.6), - současném očkování živou vakcínou. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti musí být srozumitelně poučeni, že léčbu je nutno podávat jednou týdně a ne každý den. Nesprávné užívání methotrexátu může vést k těžkým, včetně potenciálně smrtelným, nežádoucím účinkům. Zdravotníci a pacienti mají být jasně poučeni. Zejména u starších pacientů byla při náhodném každodenním podávání týdenní dávky hlášena úmrtí. Kvůli potenciálně toxickým účinkům na játra se během léčby methotrexátem nesmějí podávat další hepatotoxické léčivé přípravky, ledaže by to bylo nezbytné nutné, přičemž je nutno se vyhnout požívání alkoholu nebo je třeba jej výrazně omezit (viz bod 4.5). Funkce ledvin V případě přítomnosti rizikových faktorů, jako je byť jen hraniční porucha funkce ledvin, se nedoporučuje současné podávání nesteroidních antirevmatik (možnost zvýšení toxicity). U pacientů s poruchou funkce ledvin se smí léčba methotrexátem provádět pouze se zvýšenou opatrností a při nižších dávkách, a to kvůli zpomalené eliminaci methotrexátu (viz bod 4.2). Jelikož se methotrexát vylučuje převážně ledvinami, lze při poruše funkce ledvin očekávat zvýšené koncentrace, které mohou vést k závažným nežádoucím účinkům, jako je poškození 4/17

5 funkce ledvin až selhání ledvin. V souvislosti s podávání nesteroidních antirevmatik byly hlášeny závažné nežádoucí účinky, včetně úmrtí. Během léčby methotrexátem může dojít k exacerbaci poruch renálních funkcí se zvýšením určitých laboratorních hodnot (kreatinin, močovina a kyselina močová v séru). Gastrointestinální toxicita Stavy vedoucí k dehydrataci (zvracení, průjem, stomatitida) mohou také toxicitu methotrexátu potencovat, a to v důsledku zvýšených hladin látky. V těchto případech se má podávání methotrexátu přerušit do vymizení příznaků. Methotrexát a pleurální výpotek/ascites U pacientů s patologickou akumulací tekutin v tělesných dutinách ( třetí prostor ), jako je ascites nebo pleurální výpotek, je plasmatický eliminační poločas methotrexátu prodloužen, což vede k neočekávané toxicitě. Pleurální výpotek a ascites se musí před zahájením léčby methotrexátem odsát. Zvýšená opatrnost je obecně nutná u pacientů s inzulin dependentním diabetem mellitus i u poruch funkce plic. Infekce a imunologické podmínky S ohledem na možné účinky na imunitní systém může methotrexát falsifikovat výsledky vakcinací a testů (imunologické procedury zaznamenávající imunitní reakce). Vakcinaci živými vakcínami u pacientů léčených methotrexátem je proto nutné se vyhnout. U pacientů léčených methotrexátem existují hlášení o diseminované infekci nepravými (kravskými) neštovicemi po očkování proti planým neštovicím. Methotrexát indukoval reaktivaci infekce virem hepatitidy B nebo zhoršení infekce virem hepatitidy C, v některých případech se smrtelnými případy. Po vysazení methotrexátu se objevilo několik případů reaktivace hepatitidy B. Ke klinickému vyhodnocení stávajícího onemocnění jater u pacientů s předchozí infekcí virem hepatitidy B nebo C se musí provést klinické a laboratorní testy. V důsledku toho se může ukázat, že léčba methotrexátem nebude pro některé pacienty vhodná. Dále je, za přítomnosti inaktivní, chronické infekce, jako je herpes zoster nebo tuberkulóza, s ohledem na možnou reaktivaci nutná zvýšená opatrnost. Během léčby methotrexátem se mohou objevit oportunní infekce, včetně pneumonie vyvolané Pneumocystis carinii, které mohou být smrtelné. Plicní toxicita Plicní komplikace, pleurální výpotek, alveolitida nebo pneumonitida s příznaky jako je celkový pocit malátnosti, suchý, dráždivý kašel, dušnost až klidová dušnost, kašel, bolesti na hrudi, horečka, hypoxémie a infiltráty v rentgenovém vyšetření hrudníku objevující se během léčby methotrexátem mohou být známkami případně nebezpečného poškození s možnými smrtelnými následky. Kdykoli během léčby se mohou akutně objevit plicní choroby vyvolané methotrexátem, jako je pneumonitida, které nejsou vždy zcela reverzibilní, přičemž byly hlášeny při všech dávkách (včetně nízkých dávek 7,5 mg/týden). 5/17

6 Při podezření na tyto komplikace se má léčba methotrexátem ihned vysadit, přičemž je nezbytné odlišení od infekcí (včetně pneumonie). Kožní toxicita Objevily se závažné, příležitostně smrtelné alergické kožní reakce, jako je Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom). Při léčbě methotrexátem se může znovu objevit dermatitida vyvolaná ozařováním a spálení kůže od slunce (recall reakce). Během ozařování UV zářením a současném podávání methotrexátu se mohou zhoršit psoriatické léze. U pacientů léčených nízkými dávkami methotrexátu se mohou příležitostně objevit maligní lymfomy, které v některých případech po vysazení léčby metotrexátem ustoupily. Pokud lymfomy spontánně neustoupí, je nutno zahájit cytotoxickou léčbu. V nedávno provedené studii nebylo možno zvýšenou incidenci lymfomů při léčbě methotrexátem zjistit. Intravenózní podávání methotrexátu může vést k akutní encefalitidě (zánět mozku) a akutní encefalopatii (abnormální změny na mozku) se smrtelnými případy. Použití u starších osob Zejména u starších pacientů byly při náhodném každodenním podávání týdenní dávky hlášeny smrtelné případy. Dále, zejména starší pacienti mají být v krátkých intervalech vyšetřováni na časné známky toxicity. Dávku methotrexátu je nutno upravit kvůli vyššímu věku a snížené fukci jater a ledvin (viz bod 4.2). Pediatrická populace U dětí a dospívajících smí být methotrexát nasazen a monitorován pouze odborníkem s dostatečnými zkušenostmi s diagnostikou a léčbou stávající dané poruchy. Methotrexát a fertilita Bylo hlášeno, že methotrexát během léčby a krátce po ní u lidí způsobuje narušení fertility, oligospermii, menstruační dysfunkci a amenoreu. Methotrexát navíc u lidí způsobuje embryotoxicitu, potrat a defekty plodu. Proto se s mužskými a ženskými pacienty ve fertilním věku musí probrat možná rizika účinků na reprodukci (viz bod 4.6). Doporučená vyšetření a bezpečnostní opatření: Pacienti musí být během léčby methotrexátem pečlivě sledováni, aby bylo možno rychle zachytit příznaky intoxikace. Před zahájením léčby: kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a trombocyty jaterní enzymy (ALT [GPT ], AST [GOT], bilirubin sérový albumin v případě potřeby RTG hrudníku vyšetření renálních funkcí (v případě potřeby s clearance kreatininu). sérologie hepatitidy (A, B, C) v případě potřeby vyloučit tuberkulózu 6/17

7 Během léčby (během prvních dvou týdnů každý týden, další měsíc každé dva týdny; poté v závislosti na počtu leukocytů a stabilitě pacienta minimálně jednou měsíčně po dobu dalších 6 měsíců a nejméně každé tři měsíce při delší léčbě): Zvýšená frekvence kontrol musí být rovněž zvážena v případě zvyšování dávky nebo při zvýšených hladinách látky (např. v důsledku dehydratace, zvýšené toxicity methotrexátu). 1. Vyšetření dutiny ústní a hrdla na slizniční změny. 2. Kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů a trombocytů. 3. Monitorování jaterních enzymů v séru: U 13 až 20 % pacientů byla hlášena přechodná zvýšení transamináz na dvoj- až trojnásobek horní hranice. Přetrvávající anomálie jaterních enzymů a/nebo pokles sérového albumin mohou ukazovat na silnou hepatotoxicitu. Enzymová diagnostika neumožňuje žádnou spolehlivou predikci vzniku morfologicky detekovatelné hepatotoxicity, tj. i při normálních hodnotách transamináz může být přítomna fibróza jater zjistitelná pouze histologicky nebo, vzácněji, také jaterní cirhóza. Pokud zvýšení jaterních enzymů přetrvává, je nutno zvážit snížení dávky nebo její další přerušení. Ohledně nejzávažnějších forem psoriázy viz také bod 6 Biopsie jater. 4. Sledování renálních funkcí/hodnot kreatininu v séru Pokud je sérový kreatinin zvýšen, je nutno snížit dávku. Při hodnotách sérového kreatininu nad 2 mg/dl se léčba methotrexátem provádět nesmí. V případě hraničních renálních funkcí (např. při vyšším věku) se sledování musí provádět častěji (pečlivěji). To platí zejména tehdy, pokud se podávají další léčiva, která zhoršují vylučování methotrexátu, vyvolávají nefrotoxicitu (např. nesteroidní antirevmatika) nebo mohou potenciálně vést k poruchám krvetvorby. 5. Dotazování pacienta s ohledem na možné plicní dysfunkce, v případě potřeby test plicních funkcí. 6. Biopsie jater. U revmatologických indikací nejsou žádné důkazy podporující použití biopsií jater k monitorování hepatotoxicity. U pacientů s psoriázou je potřeba provedení biopsie jater před a během léčby diskutabilní. Je potřeba provést další výzkumy ke stanovení, zda pravidelná laboratorní vyšetření funkce jater nebo sledování propeptidu kolagenu typu III, stanoví hepatotoxicitu dostatečně. Toto hodnocení má rozlišit mezi pacienty bez a s rizikovými faktory jako např. zvýšená předchozí konzumace alkoholu, přetrvávající zvýšení jaterních enzymů, onemocnění jater v anamnéze, dědičné poruchy jater v rodinné anamnéze, diabetes mellitus, obezita a předchozí kontakt s hepatotoxickými léčivy nebo chemickými látkami v anamnéze a dlouhodobá léčba methotrexátem v kumulativních dávkách 1,5 g či vyšších. V případě trvalého zvýšení jaterních enzymů je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby. 7/17

8 Poznámky Kvůli riziku závažných nebo dokonce fatálních toxických reakcí musí lékaři pacienty důkladně informovat o rizicích (včetně časných projevů a příznaků toxicity) a o doporučených bezpečnostních opatřeních. Pacienty je nutno rovněž informovat o tom, že je nezbytné, aby se ihned poradili s lékařem, pokud se objeví příznaky toxicity, i o následném nezbytném monitorování příznaků intoxikace (včetně pravidelných laboratorních testů). Dávky přesahující 20 mg/týden mohou být spojeny s výrazným nárůstem toxicity, zejména útlumem kostní dřeně. Zvláštní poznámka Kontaktu kůže a sliznic s methotrexátem je nutno se vyhnout. Při kontaminaci se musí postižené části opláchnout velkým množstvím vody. Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v dávce, což znamená, že je považován za přípravek bez obsahu sodíku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ve studiích na zvířatech způsobila nesteroidní antirevmatika (NSAID) včetně kyseliny salicylové snížení tubulární sekrece methotrexátu a zároveň zvýšení jeho toxicity. V klinických studiích, kde byly pacientům s revmatoidní artritidou podány NSAID a kyselina salicylová jakou souběžná medikace však nebylo pozorováno zvýšení výskytu nežádoucích účinků. Léčba revmatoidní artritidy těmito léčivy může v průběhu léčby nízkými dávkami methotrexátu pokračovat, ale pouze pod pečlivým lékařským dohledem. Současné podávání inhibitorů protonové pumpy (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) může vést ke zpoždění nebo inhibici renální eliminace methotrexátu a může mít za následek zvýšené plasmatické hladiny methotrexátu s klinickými známkami a příznaky toxicity methotrexátu. U pacientů s poruchou funkce ledvin je nutná opatrnost. Možnost hepatotoxického působení methotrexátu se zvyšuje při pravidelné konzumaci alkoholu a při současném užívání dalších hepatotoxických léčivých přípravků. Pacienti užívající při léčbě methotrexátem potencionálně hepatotoxické léčivé přípravky (např. leflunomid, azathioprin, sulfasalazin a retinoidy) mají být pečlivě sledováni pro možné zvýšení hepatotoxicity. Během léčby přípravkem Methotrexat Ebewe se vyhněte konzumaci alkoholu. Salicyláty, fenylbutazon, fenytoin, barbituráty, trankvilizéry, perorální kontraceptiva, tetracykliny, deriváty amidopyrinu, sulfonamidy a p-aminobenzoová kyselina vytlačují methotrexát z vazby na sérový albumin a tím zvyšují jeho biologickou dostupnost (nepřímé zvýšení dávky). Probenecid a slabé organické kyseliny mohou také snížit tubulární sekreci methotrexátu a tím rovněž způsobit nepřímé zvýšení dávky. 8/17

9 Antibiotika, jako jsou peniciliny, glykopeptidy, sulfonamidy, a cefalotin, mohou, v ojedinělých případech, snižovat renální clearance methotrexátu, a proto může dojít ke zvýšení sérových koncentrací methotrexátu se současnou hematologickou a gastrointestinální toxicitou. Tubulární renální sekrece je snížena ciprofloxacinem. Podávání methotrexátu s tímto léčivým přípravkem se musí pečlivě sledovat. Perorální antibiotika, jako jsou tetracykliny, chloramfenikol a neabsorbovatelná širokospektrá antibiotika, mohou redukovat intestinální absorpci methotrexátu nebo interferovat s enterohepatální cirkulací methotrexátu v důsledku inhibice intestinální flóry nebo supresí bakteriálního metabolismu. Při léčbě přípravky, které mohou mít nežádoucí účinky na útlum činnosti kostní dřeně (např. sulfonamidy, trimetoprim/sulfamethoxazol, chloramfenikol, pyrimethamin), musí být zvážena možnost výrazné poruchy hematopoezy během léčby methotrexátem. Současné podávání přípravků, které mohou vyvolat nedostatek folátu (např. sulfonamidy, trimetoprim/sulfamethoxazol), může vést ke zvýšené toxicitě methotrexátu. Zvláštní pozornost je proto nutno věnovat pacientům s již existující deficiencí kyseliny listové. Na druhou stranu, současné podávání přípravků s obsahem kyseliny folinové nebo vitamínových přípravků s obsahem kyseliny folové nebo jejích derivátů, může snižovat účinnost methotrexátu. Zvýšení toxicity methotrexátu se obecně předpokládá, pokud se přípravek Methotrexat Ebewe podává současně s jinými antirevmatiky (např. sloučeninami zlata, penicilaminem, hydroxychlorochinem, sulfasalazinem, azathioprinem, cyklosporinem). Kombinace methotrexátu a sulfasalazinu může zvýšit účinnost methotrexátu, ale vzhledem k inhibici syntézy kyseliny listové sulfasalazinem může zároveň vést ke zvýšenému riziku nežádoucích účinků, které byly pozorovány jen v ojedinělých případech v průběhu několika klinických studií. Methotrexát může snížit clearance theofylinu. Proto při souběžné léčbě methotrexátem má být sledována hladina theofylinu v krvi. Pacienti se mají během léčby methotrexátem vyvarovat nadměrné konzumaci nápojů obsahujících kofein nebo theofylin (káva, nealkoholické nápoje obsahující kofein, černý čaj), jelikož účinek methotrexátu může být snížen vzhledem k možné interakci mezi methotrexátem a methylxanthiny na adenosinových receptorech. Kombinace methotrexátu a leflunomidu může zvýšit riziko pancytopenie. Methotrexát vede ke zvýšení plazmatických hladin merkaptopurinů. Proto jejich kombinace může vyžadovat úpravu dávky. Během léčby methotrexátem nesmí být provedena vakcinace živými vakcínami (viz bod 4.3 a 4.4). 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Methotrexat Ebewe je během těhotenství kontraindikován (viz bod. 4.3). Ve studiích na zvířatech vykázal methotrexát reprodukční toxicitu, zejména během prvního trimestru (viz bod 9/17

10 5.3) Bylo prokázáno, že methotrexát má na člověka teratogenní učinky; byly hlášeny případy smrti plodu a/nebo kongenitální abnormality. Vystavení omezeného počtu těhotných žen (42) jeho účinkům vyústilo ve zvýšený výskyt (1:14) malformací (kraniální, kardiovaskulární a související s končetinami). Pokud se methotrexát vysadil před početím, hlášená těhotenství byla normální. Před zahájením terapie metotrexátem musí být u žen v reprodukčním věku spolehlivými metodami vyloučeno těhotenství, např. těhotenským testem. Antikoncepce u mužů a žen Ženy nesmí otěhotnět v průběhu léčby methotrexátem a pacienti v produktivním věku (ženy a muži) musí tudíž během podávání přípravku Methotrexat Ebewe a minimálně 6 měsíců po ukončení léčby používat účinnou metodu antikoncepce (viz bod 4.4). Pokud ženy během tohoto období otěhotní, musí být provedena lékařská konzultace ohledně možného rizika nežádoucích účinků na dítě souvisejících s léčbou methotrexátem. Je nutno mít na paměti, že optimální časový interval mezi ukončením léčby methotrexátem jednoho partnera a otěhotněním není přesně znám. Doporučené časové intervaly publikované v literatuře se pohybují mezi 3 měsíci a 1 rokem. Kojení Jelikož je methotrexát vylučován do mateřského mléka a může mít toxické účinky na kojené dítě, je léčba během kojení kontraindikována (viz bod 4.3). Pokud je použití léčivé látky během kojení nezbytné, je potřeba kojení před léčbou ukončit. Fertilita Protože metotrexát může být genotoxický, doporučuje se každé ženě, která si přeje otěhotnět, navštívit již před zahájením léčby genetickou poradnu, pokud je to možné, a mužům se doporučuje poradit se před léčbou o možnosti konzervace spermatu. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Jelikož se během léčby methotrexátem mohou objevit nežádoucí účinky postihující centrální nervový systém, jako je únava a vertigo, může být v ojedinělých případech schopnost řídit a/nebo obsluhovat stroje zhoršena (viz bod 4.8). Zvýšenou měrou to platí v souvislosti s alkoholem. 4.8 Nežádoucí účinky Výskyt a závažnost nežádoucích účinků závisí na výši dávky a frekvenci podávání přípravku Methotrexat Ebewe. Jelikož se však závažné nežádoucí účinky mohou vyskytnout i při nízkých dávkách, je nezbytné, aby lékař monitoroval pacienta pravidelně v krátkých intervalech. Pokud dojde k rozpoznání nežádoucích účinků včas, je většina z nich reverzibilní. Pokud se takový nežádoucí účinek vyskytne, je potřeba snížit dávku nebo přerušit léčbu a přijmout protiopatření (viz bod 4.9). Pokračování léčby je potřeba provést s opatrností, po pečlivém vyhodnocení nezbytnosti léčby a se zvýšenou opatrností vzhledem k možnému znovuobjevení toxicity. Četnost nežádoucích účinků v této tabulce je definována takto: velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až <1/10), méně časté ( 1/1000 až <1/100), vzácné ( 1/10000 až <1/1000), velmi vzácné (< 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). 10/17

11 Další podrobnosti jsou uvedeny v následující tabulce. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Mohou se objevit následující nežádoucí účinky: Infekce a infestace Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Poruchy krve a lymfatického systému velmi časté časté méně časté vzácné velmi vzácné není známo Herpes zoster Sepse Herpes simplex, hepatitida Leukocytopenie, trombocytopenie, anémie Individuální případy lymfomu 1, Pancytopenie, agranulocytóza, poruchy krvetvorby Megaloblastická anémie Závažný průběh útlumu kostní dřeně, aplastická anémie. Oportunní infekce (v některých případech mohou být smrtelné), letální sepse, histoplasma a cryptococcus mycosis nocardiosis, diseminovaný herpes simplex, infekce vyvolané cytomegalovirem, včetně pneumonie, reaktivace infekce virem hepatitidy B a zhoršení infekce virem hepatitidy C. Lymfadenopatie, lymfoproliferativ ní poruchy (částečně reverzibilní), eosinofilie a neutropenie 2. Poruchy imunitního systému Poruchy metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Závažné alergické reakce až anafylaktický šok Diabetes mellitus Deprese Změny nálady, Hypogamaglobulin émie Imunosuprese, horečka 3, alergická vaskulitida. 11/17

12 Poruchy nervového systému Poruchy oka Srdeční poruchy Cévní poruchy Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Bolesti hlavy, únava, ospalost, parestézie Plicní komplikace spojené s intersticiální alveolitidou/pneu monitida a s tím spojená úmrtí 5 Hemiparéza, vertigo, zmatenost, záchvaty křečí, leukoencefalop atie/encefalopat ie (při parenterálním podání) Vaskulitida (jako těžký toxický symptom) Plicní fibróza, pleurální výpotek přechodné poruchy vnímání Paréza, poruchy řeči včetně dysartrie a afázie Závažné poruchy vidění (rozmazané nebo mlhavé vidění), závažná dysopie neznámé etiologie Hypotenze trombembo-lické příhody 4 Faryngitida, respirační arest, Bolest, myasthenie v končetinách, poruchy vnímání chutí (kovová pachuť), akutní aseptická meningitida, meningismus (paralýza, zvracení), Konjunktivitida Perikarditida, perikardiální výpotek, perikardiální tamponáda Pneumonie způsobená Pneumocystis carinii, chronická obstrukční choroba plicní, asthma bronchiale Gastrointestiná lní poruchy 6 Ztráta chuti k jídlu, nauzea, zvracení, bolest břicha, zánět a ulcerace mukóz v ústech a hrdle 7 Průjem 7 Gastrointestinální vředy a krvácení, pankreatitida. Enteritida, melena, gingivitis. Hematemeza. Neinfekční peritonitida Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Zvýšení hodnot jaterních enzymů (ALT [GPT],AST [GOT], alkalická fosfatáza a bilirubin). Exantém, erytém, svědění Tuková degenerace jater, fibróza a cirhóza 8 ; snížení hladiny sérového albuminu. Kopřivka, fotosensibilita, zvýšená pigmentace kůže, Akutní hepatitida a hepatotoxicita. Zesílená pigmentace nehtů, onycholýza, Akutní nekróza jater Akutní paronychium, furunkulóza, telangiektázie. Nedostatečnost jater Zhoršené hojení ran 12/17

13 Poruchy pohybové a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Stavy spojené s těhotenstvím, šestinedělím a perinatálním obdobím Poruchy reprodukční ho systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace vypadávání vlasů, nodulóza, bolestivé léze psoriatických plaků, závažné toxické reakce: herpetiformní kožní projevy, Stevens- Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza (Lyellův syndrom). Artralgie, myalgie, osteoporóza Zánět a ulcerace močového měchýře (někdy s hematurií), dysurie. Fetální malformace Zánět a ulcerace pochvy Po intramuskulární m podání methotrexátu se v místě injekce mohou objevit lokální nežádoucí účinky (pocit pálení) nebo poškození (sterilní tvorba abscesů, destrukce tukové tkáně).. akné, petechie, ekchymózy, erythema multiforme, kožní erytematózní vyrážky. Zátěžové zlomeniny Azotemie Potrat Oligospermie, menstruační poruchy, které však na konci léčby ustoupí Proteinurie Úmrtí plodu Narušená ovogeneze, spermatogeneze, ztráta libida, impotence, poševní výtok, neplodnost Horečka 9, 1 v řadě případů došlo po vysazení léčby methotrexátem k jejich oslabení. 2 Prvními známkami těchto život ohrožujících komplikací mohou být: horečka, bolesti v krku, ulcerace ústní sliznice, chřipkové obtíže, silná vyčerpanost, epistaxe a dermatorhagie. Pokud dojde k výraznému poklesu počtu krvinek, je nutno podávání methotrexátu ihned přerušit. 3 vyžaduje objasnění, zda jde o bakteriální nebo mykotickou septikémii! 4 včetně arteriální a cerebrální trombózy, tromboflebitidy, hluboké žilní trombózy, trombózy retinálních žil, plicní embolie). 13/17

14 5 nezávislé na dávce a trvání léčby methotrexátem. 6 Pokud se objeví průjem nebo ulcerace v oblasti úst nebo hltanu, může být nutné přerušení léčby kvůli riziku gastrointestinální perforace nebo hemorhagické enteritidy. 7 zvláště během prvních 24 až 48 hodin po podání přípravku Methotrexat Ebewe 8 objevuje se často navzdory pravidelně sledovaným, normálním hodnotám jaterních enzymů 9 Subkutánní podávání methotrexátu vykazuje dobrou místní snášenlivost. Dosud byly pozorovány pouze mírné lokální reakce, jejichž počet se v průběhu léčby snižoval. Nežádoucí účinky, které byly pozorovány obvykle při vyšších dávkách methotrexátu v onkologii zahrnují: Méně časté: závažná nefropatie, selhání ledvin Velmi vzácné: neobvyklé pocity v lebce, přechodná slepota/ztráta vidění Hlášení podezření na nežádoucí účinky Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, , Praha 10, webové stránky: Předávkování a) Příznaky předávkování Poregistrační zkušenosti ukázaly, že k předávkování methotrexátem obvykle docházelo při perorálním podávání, ale také při intravenózním nebo intramuskulárním podání. V hlášeních týkajících se perorálního předávkování byla omylem každý den užívána týdenní dávka (dohromady nebo rozdělená do několika jednotlivých dávek). Symptomy po perorálním předávkování postihují především hematopoetický a gastrointestinální systém. Příznaky zahrnují leukocytopenii, trombocytopenii, anemii, pancytopenii, neutropenii, útlum kostní dřeně, mukozitidu, stomatitidu, ulcerace v ústech, nauzeu, zvracení, ulcerace v gastrointestinálním traktu a gastrointestinální krvácení. Někteří pacienti nevykázali žádné příznaky předávkování. Byly hlášeny případy úmrtí jako důsledek předávkování. V těchto případech byla rovněž hlášena sepse, septický šok, selhání ledvin a aplastické anémie. b) Léčba předávkování Specifickým antidotem pro neutralizaci toxických nežádoucích účinků methotrexátu je kalcium-folinát. Pokud leukocyty poklesnou při nízkých dávkách methotrexátu, lze např. co nejdříve intravenózně nebo intramuskulárně podat 6 až 12 mg kalcium folinátu, a toto opakovat několikrát (nejméně 4 krát) ve stejné dávce v 3 až 6hodinových intervalech. V případech masivního předávkování je vyžadována hydratace a alkalizace moči jako nezbytná prevence precipitace methotrexátu a/nebo jeho metabolitů v renálních tubulech. Hemodialýza ani peritoneální dialýza nezlepšuje eliminaci methotrexátu. Účinná clearance methotrexátu byla pozorována při akutní intermitentní hemodialýze vysokoprůtokovým dialyzátorem. 14/17

15 U pacientů s revmatoidní artritidou, polyartritickou juvenilní idiopatickou artritidou, psoriatickou artritidou nebo psoriasis vulgaris snižuje podání kyseliny folové nebo folinové toxicitu methotrexátu (gastrointestinální příznaky, zánět mukózy v ústech, vypadávání vlasů a zvýšení hladin jaterních enzymů), viz bod 4.5. Před použitím přípravků s obsahem kyseliny listové (folové) se doporučuje zjistit hladinu vitaminu B 12, jelikož kyselina listová může maskovat jeho nedostatek, zejména u pacientů nad 50 let. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, antimetabolity, analogy kyseliny listové. ATC kód: L01BA01 Methotrexát je antagonista kyseliny listové a patří do skupiny cytostatik označovaných jako antimetabolity. Působí kompetitivní inhibici enzymu dihydrofolát reduktázy a tím inhibuje syntézu DNA. Zatím není známo, zda je účinnost methotrexátu v léčbě psoriázy, psoriatické artritity a chronické polyartritidy vyvolána protizánětlivým nebo imunosupresivním účinkem a v jaké míře přispívá methotrexatem indukované zvýšení extracelulární hladiny adenosinu v zánětlivém místě k těmto účinkům. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání je methotrexát absorbován z gastrointestinálního traktu. Pokud je podáván v nízkých dávkách (7,5 mg/m 2 až 80 mg/ m 2 tělesného povrchu), má průměrnou biologicku dostupnost přibližně 70 %, i když jsou možné jak interindividuální tak intraindividuální odchylky, ( %). Maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo za 1-2 hodiny. Subkutánní, intravenózní a intramuskulární podání vykázalo podobnou biologickou dostupnost. Přibližně 50 % methotrexátu se váže na plazmatické proteiny. Po distribuci do tělesných tkání se vysoké koncentrace ve formě polyglutamátů nacházejí zejména v játrech, ledvinách a slezině, kde mohou přetrvávat po několik týdnů nebo měsíců. Při nízkých dávkách přechází methotrexát v minimálním množství do mozkomíšního moku; při vysokých dávkách (300 mg/kg tělesné hmotnosti) byly v likvoru nalezeny koncentrace mezi 4 a 7 µg/ml. Konečný eliminační poločas je v průměru 6 až 7 hodin a vykazuje značnou variabilitu (3 až 17 hodin). Biologický poločas může být prodloužen až čtyřikrát u pacientů s třetím distribučním prostorem (pleurální výpotek, ascites). Přibližně 10 % podané dávky methotrexátu je metabolizováno intrahepatálně. Hlavním metabolitem je 7-hydroxymethotrexát. Vylučování probíhá hlavně v nezměněné formě primárně ledvinami glomerulární filtrací a aktivní sekrecí v proximálním tubulu. Přibližně 5 až 20 % methotrexátu a 1 až 5 % 7- hydroxymethotrexátu je vylučováno žlučí. Dochází k výraznému enterohepatálnímu oběhu. Při renální insuficienci je eliminace významně prodloužena. Není známo, zda hepatální insuficience vyvolává snížení eliminace methotrexátu. Methotrexát prochází placentou u potkanů a opic. 15/17

16 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Chronická toxicita Studie chronické toxicity u myší, potkanů a psů ukázaly toxický účinek ve formě gastrointestinálních lézí, myelosuprese a hepatotoxicity. Mutagenní a karcinogenní potenciál Dlouhodobé studie u potkanů, myší a křečků neukázaly žádný tumorigenní potenciál methotrexátu. Methotrexát vyvolává genové a chromozomální mutace jak in vitro, tak in vivo. U člověka se předpokládá mutagenní účinek. Reprodukční toxicita Teratogenní účinek byl zjištěn u čtyř druhů (potkani, myši, králíci, kočky). U opic druhu rhesus se nevyskytly žádné malformace srovnatelné s člověkem. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Chlorid sodný Hydroxid sodný k úpravě ph Voda na injekci 6.2 Inkompatibility Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žádnými dalšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky Přípravek musí být použit okamžitě po otevření. Viz bod Zvláštní opatření pro uchovávání Pro podmínky uchovávání po prvním otevření léčivého přípravku viz bod 6.3. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte při teplotě do 25 C. 6.5 Druh obalu a velikost balení Přípravek Methotrexat Ebewe je dostupný v předplněných injekčních stříkačkách o objemu 1,25 ml (pro 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml a 0,875 ml) 2,25 ml (pro 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml a 1,375 ml) a 3 ml (pro 1,5 ml) z bezbarvého skla (typu I dle Ph. Eur) s elastomerovým krytem hrotu a elastomerovou pístovou zátkou. Jedna krabička obsahuje 1, 4, 5, 6, 12 nebo 30 předplněných injekčních stříkaček s obsahem 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml a 1,5 ml injekčního roztoku, jednorázové injekční jehly bez nebo s bezpečnostní kanylou a tampóny napuštěné alkoholem. 16/17

17 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Zacházení s přípravkem a jeho likvidace musí být provedeny v souladu s místními požadavky pro cytotoxické přípravky. Těhotné zdravotnické pracovnice nesmí s přípravkem Methotrexat Ebewe zacházet a/nebo jej podávat. K jednorázovému použití. Všechen nepoužitý roztok musí být zlikvidován. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Ebewe Pharma Ges.m.b.H Nfg. KG Mondseestrasse Unterach Rakousko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/682/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: Datum posledního prodloužení registrace: DATUM REVIZE TEXTU /17