Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls182575/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls182575/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Emanera 20 mg, enterosolventní tvrdé tobolky Emanera 40 mg, enterosolventní tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Emanera 20 mg enterosolventní tobolky Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje esomeprazolum 20 mg (jako esomeprazolum magnesicum dihydricum). Emanera 40 mg enterosolventní tobolky Jedna enterosolventní tvrdá tobolka obsahuje esomeprazolum 40 mg (jako esomeprazolum magnesicum dihydricum). Pomocná látka: 20 mg enterosolventní tobolky 40 mg enterosolventní tobolky sacharosa 28,464 32,556 mg 56,928 65,111 mg Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Enterosolventní tvrdá tobolka. 20 mg: Světle růžová enterosolventní tvrdá tobolka obsahující bílé až téměř bílé pelety. 40 mg: Narůžovělá enterosolventní tvrdá tobolka obsahující bílé až téměř bílé pelety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Emanera tobolky jsou indikovány u těchto stavů: Gastroezofageální refluxní choroba (GERD): - Léčba erozivní refluxní ezofagitidy - Dlouhodobá léčba pacientů se zhojenou ezofagitidou k zabránění recidivy - Symptomatická léčba gastroezofageální refluxní choroby (GERD) V kombinaci s příslušnými antibakteriálními terapeutickými režimy k eradikaci Helicobacter pylori: - Zhojení duodenálního vředu souvisejícího s Helicobacter pylori - Prevence recidivy peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s Helicobacter pylori Pacienti vyžadující pokračující léčbu NSAID: 1/11

2 - Zhojení žaludečních vředů souvisejících s léčbou nesteroidními protizánětlivými léky (NSAID) - Prevence žaludečních a dvanácterníkových vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů Prevence opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů jako pokračování intravenózní léčby. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu. 4.2 Dávkování a způsob podání Tobolky je třeba polykat celé spolu s tekutinou. Tobolky se nesmí žvýkat ani drtit. Nepožívejte vysoušedlo tobolek umístěné v lahvičce. Pro pacienty, kteří mají obtíže při polykání, lze tobolky otevřít a pelety zamíchat do poloviny sklenice nesycené vody. Neměly by se používat žádné jiné tekutiny, jelikož by se mohl rozpustit enterický potah. Vypijte tekutinu s peletami ihned nebo do 30 min. Vypláchněte sklenici polovičním množstvím vody a obsah vypijte. Pelety se nesmějí žvýkat ani drtit. U pacientů, kteří nemohou polykat, lze tobolky otevřít a pelety smíchat s nesycenou vodou a podávat žaludeční sondou. Je důležité pečlivě vyzkoušet vhodnost zvolené stříkačky a žaludeční sondy. Pokyny pro přípravu a podání viz bod 6.6. Dospělí a mladiství od 12 let: Gastroezofageální refluxní choroba (GERD): - Léčba erozivní refluxní ezofagitidy 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů. U pacientů, u kterých se ezofagitida nezhojila nebo kteří mají přetrvávající symptomy, se doporučují další 4 týdny léčby. - Dlouhodobé podávání pacientům se zhojenou ezofagitidou pro zabránění recidivy 20 mg jednou denně. - Symptomatická léčba gastroezofageální refluxní choroby (GERD) 20 mg jednou denně u pacientů bez ezofagitidy. Jestliže nedošlo ke kontrole symptomů po 4 týdnech, je třeba pacienta dále vyšetřit. Jakmile symptomy vymizí, lze jejich následné kontroly dosáhnout dávkou 20 mg jednou denně. U dospělých lze použít režim podávání podle potřeby v dávce 20 mg jednou denně, pokud je třeba. U pacientů léčených NSAID s rizikem rozvoje žaludečních a dvanácterníkových vředů se následná kontrola symptomů s použitím režimu podávání podle potřeby nedoporučuje. Dospělí: V kombinaci s příslušnými antibakteriálními terapeutickými režimy k eradikaci Helicobacter pylori: - Zhojení dvanácterníkového vředu souvisejícího s Helicobacter pylori - Prevence recidivy peptických vředů u pacientů s vředy souvisejícími s Helicobacter pylori 20 mg přípravku Emanera s 1 g amoxicilinu a 500 mg klarithromycinu, vše dvakrát denně po dobu 7 dnů. Pacienti vyžadující pokračující léčbu NSAID - Zhojení žaludečních vředů souvisejících s léčbou NSAID Obvyklá dávka je 20 mg jednou denně. Délka léčby je 4-8 týdnů. 2/11

3 - Prevence žaludečních a dvanácterníkových vředů souvisejících s léčbou NSAID u rizikových pacientů 20 mg jednou denně. Prevence opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů jako pokračování intravenózní léčby 40 mg jednou denně po dobu 4 týdnů po intravenózní léčbě k prevenci opětovného krvácení ze žaludečních a duodenálních vředů. Léčba Zollinger-Ellisonova syndromu Doporučená zahajovací dávka přípravku Emanera je 40 mg dvakrát denně. Poté je třeba dávkování individuálně upravit a léčba by měla pokračovat, dokud je klinicky indikována. Na základě dostupných klinických údajů lze u většiny pacientů udržet symptomy pod kontrolou dávkami mezi 80 a 160 mg esomeprazolu denně. Při dávkách převyšujících 80 mg denně je třeba dávku rozdělit a podávat ji denně ve dvou dílčích dávkách. Děti mladší než 12 let Přípravek Emanera by se neměl užívat u dětí mladších než 12 let, jelikož nejsou dostupné žádné údaje. Porucha funkce ledvin U pacientů se sníženou funkcí ledvin se nevyžaduje žádná úprava dávky. Vzhledem k omezené zkušenosti u pacientů se závažnou renální insuficiencí je třeba takové pacienty léčit s opatrností (viz bod 5.2). Porucha funkce jater U pacientů s mírným až středně závažným onemocněním jater se úprava dávky nevyžaduje. U pacientů se závažným onemocněním jater by se neměla překračovat maximální dávka 20 mg přípravku Emanera (viz bod 5.2). Starší osoby U starších osob se nevyžaduje žádná úprava dávky. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku, substituované benzimidazoly nebo na kteroukoli pomocnou látku. Esomeprazol, podobně jako jiné inhibitory protonové pumpy, by se neměl podávat spolu s atazanavirem (viz bod 4.5). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Při výskytu jakýchkoliv alarmujících symptomů (například významný nezamýšlený úbytek tělesné hmotnosti, opakované zvracení, porucha polykání, zvracení krve nebo krev ve stolici) a při přítomnosti žaludečního vředu nebo podezření na žaludeční vřed je třeba vyloučit maligní proces, jelikož léčba přípravkem Emanera může zmírňovat symptomy a pozdržet stanovení správné diagnózy. Pacienti užívající dlouhodobou léčbu (zejména déle než jeden rok) by měli být pod pravidelným dohledem. Pacienti užívající léčbu podle potřeby by měli být poučeni, že se mají obrátit na svého lékaře, pokud se u nich změní povaha symptomů. Při předepisování esomeprazolu pro léčbu podle potřeby je třeba zvážit důsledky pro interakce s jinými léky vzhledem ke kolísajícím koncentracím esomeprazolu v krevní plazmě. Viz bod /11

4 Při předepisování esomeprazolu k eradikaci Helicobacter pylori je třeba uvážit možné lékové interakce pro všechny složky trojkombinace. Klarithromycin je účinným inhibitorem CYP3A4, a proto je třeba uvážit kontraindikace a interakce klarithromycinu, pokud se tato terapie trojkombinací používá u pacientů současně užívajících jiné léky metabolizované prostřednictvím CYP3A4, jako je cisaprid. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter (viz bod 5.1). Emanera obsahuje sacharosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktosy, malabsorpcí glukosy a galaktosy nebo při sacharózo-isomaltázové deficienci by tento přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Účinky esomeprazolu na farmakokinetiku jiných léků Léčivé přípravky, jejichž absorpce závisí na ph Snížená žaludeční kyselost během léčby esomeprazolem může zvyšovat nebo snižovat absorpci léků, pokud je mechanismus jejich absorpce ovlivněn kyselostí žaludku. Při současném užívání jiných inhibitorů sekrece kyseliny nebo antacid se může v průběhu léčby esomeprazolem snížit absorpce ketokonazolu a itrakonazolu. Současné podávání omeprazolu (40 mg jednou denně) s atazanavirem 300 mg/ritonavirem 100 mg zdravým dobrovolníkům vedlo k podstatnému snížení expozice atanazaviru (zhruba 75% pokles hodnot AUC, C max a C min ). Zvýšení dávky atazanaviru na 400 mg nekompenzovalo vliv omeprazolu na expozici atazanaviru. Inhibitory protonové pumpy včetně esomeprazolu by se neměly podávat současně s atazanavirem (viz bod 4.3). Léky metabolizované prostřednictvím CYP2C19 Esomeprazol inhibuje CYP2C19, hlavní enzym metabolizující esomeprazol. Proto při kombinaci esomeprazolu s léky metabolizovanými prostřednictvím CYP2C19, jako je diazepam, citalopram, imipramin, klomipramin, fenytoin atd., mohou být koncentrace těchto léků v krevní plazmě zvýšené a může být potřebné snížení dávky. To je třeba uvážit zejména při předepisování esomeprazolu k léčbě podle potřeby. Současné podávání 30 mg esomeprazolu vedlo k 45% poklesu clearance substrátu CYP2C19 diazepamu. Současné podávání 40 mg esomeprazolu vedlo k 13% zvýšení minimálních plazmatických koncentrací fenytoinu u pacientů s epilepsií. Při zahájení nebo ukončení léčby esomeprazolem se doporučuje sledování koncentrací fenytoinu v krevní plazmě. Omeprazol (40 mg jednou denně) zvyšoval hodnoty C max a AUC vorikonazolu (substrátu CYP2C19) o15 %, respektive 41 %. Současné podávání 40 mg esomeprazolu pacientům léčeným warfarinem v klinické studii ukázalo, že doby koagulace byly v přijatelném rozmezí. Avšak po uvedení na trh bylo při současné léčbě hlášeno několik izolovaných případů klinicky významně zvýšených hodnot INR. Při zahajování a ukončování současné léčby esomeprazolem během léčby warfarinem a jinými kumarinovými deriváty se doporučuje sledování. U zdravých dobrovolníků vedlo současné podávání 40 mg esomeprazolu k 32% zvýšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase (AUC) a k 31% prodloužení eliminačního biologického poločasu (t ½ ) cisapridu, avšak bez významného zvýšení maximálních plazmatických hladin cisapridu. Mírně prodloužený QTc interval pozorovaný po podání samotného cisapridu se již dále neprodlužoval při podáním cisapridu v kombinaci s esomeprazolem (viz též bod 4.4). Ukázalo se, že esomeprazol nemá žádné klinicky významné účinky na farmakokinetiku amoxicilinu a chinidinu. 4/11

5 Krátkodobé studie hodnotící současné podávání esomeprazolu buď s naproxenem nebo s rofekoxibem neukázaly žádné klinicky významné farmakokinetické interakce. Účinky jiných léků na farmakokinetiku esomeprazolu Esomeprazol se metabolizuje prostřednictvím CYP2C19 a CYP3A4. Současné podávání esomeprazolu a inhibitoru CYP3A4 klarithromycinu (500 mg dvakrát denně) vedlo k dvojnásobné expozici (vyjádřené jako AUC) esomeprazolu. Současné podávání esomeprazolu a kombinovaného inhibitoru CYP2C19 a CYP 3A4 může vést k více než dvojnásobné expozici esomeprazolu. Inhibitor CYP2C19 a CYP3A4 vorikonazol zvyšoval hodnotu AUC omeprazolu o 280 %. V žádné z obou těchto situací obecně není vyžadována úprava dávky esomeprazolu. Úpravu dávky je však třeba uvážit u pacientů se závažným zhoršením funkce jater a při indikaci dlouhodobé léčby. 4.6 Těhotenství a kojení Klinické údaje o expozici esomeprazolu v těhotenství jsou nedostatečné. U racemické směsi omeprazolu neukazují údaje z velkého počtu exponovaných těhotenství na základě epidemiologických studií žádné malformační či fetotoxické účinky. Studie s esomeprazolem u zvířat neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na embryonální/fetální vývoj. Studie s racemickou směsí u zvířat neukázaly přímé ani nepřímé škodlivé účinky na průběh březosti, vrhu nebo postnatální vývoj. Při předepisování těhotným ženám je nutná opatrnost. Není známo, zda se esomeprazol vylučuje do mateřského mléka. Nebyly provedeny žádné studie u kojících žen. Proto by se přípravek Emanera neměl užívat během kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Nebyly pozorovány žádné nepříznivé účinky. 4.8 Nežádoucí účinky V klinických studiích s esomeprazolem a v poregistračním období byly identifikovány následující nežádoucí účinky nebo bylo podezření na takové reakce. U žádného z nich nebyla prokázána závislost na dávce. Nežádoucí účinky se klasifikují podle frekvence: - Velmi časté ( 1/10) - Časté ( 1/100 až <1/10) - Méně časté ( 1/1000 až <1/100) - Vzácné ( 1/10000 až <1/1000) - Velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit) V rámci každé skupiny definované podle frekvence výskytu se nežádoucí účinky uvádějí v pořadí podle klesající závažnosti. Poruchy krve a lymfatického systému Poruchy imunitního systému Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné Leukopenie, Agranulocytóza, trombocytopenie pancytopenie 5/11 Reakce z přecitlivělosti, například horečka, angioedém a anafylaktická reakce/šok Poruchy Periferní edém Hyponatremie

6 metabolismu a výživy Psychiatrické poruchy Poruchy nervového systému Poruchy oka Poruchy ucha a labyrintu Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Gastrointestinální poruchy Poruchy jater a žlučových cest Poruchy kůže a podkožní tkáně Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Poruchy ledvin a močových cest Poruchy reprodukčního systému a prsu Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Bolest hlavy Bolest břicha, zácpa, průjem, nadýmání, nevolnost/zvracení Insomnie Závrať, parestesie, somnolence Vertigo Sucho v ústech Zvýšené hladiny jaterních enzymů Dermatitida, svědění, vyrážka, kopřivka Stavy vzrušení, zmatenost, deprese Poruchy chuti Rozostřené vidění Bronchospasmus Stomatitida, gastrointestinální kandidóza Hepatitida se žloutenkou nebo bez žloutenky Vypadávání vlasů, fotosenzitivita Artralgie, myalgie Celková nevolnost, zvýšené pocení Agresivita, halucinace Selhání jater, encefalopatie u pacientů s preexistujícím jaterním onemocněním Erythema multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza s (TEN), Svalová slabost Intersticiální nefritida Gynekomastie 4.9 Předávkování Existují pouze velice omezené zkušenosti s úmyslným předávkováním. Symptomy popisované v souvislosti s užitím 280 mg byly gastrointestinální symptomy a slabost. Jednotlivé dávky 80 mg esomeprazolu nebyly doprovázeny žádnými příhodami. Není známo specifické antidotum. Esomeprazol se v rozsáhlé míře váže na bílkoviny krevní plazmy a proto jej lze špatně dialyzovat. Podobně jako v jiných případech předávkování by měla být léčba symptomatická a je třeba použít obecná podpůrná opatření. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti 6/11

7 Farmakoterapeutická skupina: inhibitory protonové pumpy, kód ATC: A02BC05. Esomeprazol je S-isomer omeprazolu a snižuje sekreci žaludeční kyseliny specifickým cíleným mechanismem působení. Je specifickým inhibitorem protonové pumpy v parietální buňce. R-isomer i S-isomer omeprazolu mají podobný farmakodynamický účinek. Místo a mechanismus působení Esomeprazol je slabá báze, která se koncentruje a přeměňuje na aktivní formu ve vysoce kyselém prostředí sekrečních kanálků parietální buňky, kde inhibuje enzym H + K + -ATPasu - protonovou pumpu a inhibuje bazální i stimulovanou sekreci kyseliny. Účinek na sekreci žaludeční kyseliny Po perorálním podání esomeprazolu 20 mg a 40 mg nastupuje účinek do jedné hodiny. Po opakovaném podávání 20 mg esomeprazolu jednou denně po dobu pěti dnů se snižuje maximální sekrece žaludeční kyseliny po stimulaci pentagastrinem o 90 % (měřeno v 5. dnu podávání, 6-7 h po podání). Po pěti dnech perorálního podávání 20 mg, respektive 40 mg esomeprazolu se intragastrální ph vyšší než 4 udržuje v průměru 13 h, respektive 17 h v rámci 24 hodinového intervalu u pacientů se symptomatickým onemocněním GERD. Podíl počtu pacientů s intragastrálním ph vyšší než 4 po dobu alespoň 8, 12 a 16 hodin byl v případě esomeprazolu 20 mg 76 %, 54 % a 24 %; odpovídající hodnoty pro esomeprazol 40 mg byly 97 %, 92 % a 56 %. Při použití veličiny AUC místo koncentrace v krevní plazmě byl ukázán vztah mezi inhibicí sekrece kyseliny a expozicí léčivé látce. Terapeutické účinky inhibice kyselé žaludeční sekrece Vyléčení refluxní ezofagitidy podáváním esomeprazolu 40 mg nastává zhruba u 78 % pacientů po 4 týdnech a u 93 % po 8 týdnech. Jednotýdenní léčba esomeprazolem 20 mg dvakrát denně a příslušnými antibiotiky vede k úspěšné eradikaci H. pylori zhruba u 90 % pacientů. Po jednotýdenní eradikační léčbě není nutná následná monoterapie antisekrečními léky pro účinné zhojení vředu a vymizení symptomů při nekomplikovaných duodenálních vředech. V randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované klinické studii byli pacienti s endoskopicky potvrzeným krvácením z peptického vředu charakterizovaným jako Forrest Ia, Ib, IIa nebo IIb (9%, 43%, 38% a 10%) randomizováni do skupiny dostávající esomeprazol ve formě roztoku pro infuzi (n=375) nebo do skupiny dostávající placebo (n=389). Po endoskopickém navození hemostázy byl pacientům podán buď esomeprazol v dávce 80 mg jako intravenózní infuze po dobu 30 minut s pokračující kontinuální infuzí rychlostí 8 mg/h, nebo placebo po dobu 72 hodin. Po počáteční 72- hodinové fázi dostávali všichni pacienti 40 mg esomeprazolu perorálně po dobu 27 dnů k supresi kyselé žaludeční sekrece. Výskyt opakovaného krvácení v průběhu 3 dnů byl 5,9 % u skupiny léčené esomeprazolem a 10,3 % u skupiny na placebu. Třicátý den po léčbě byl výskyt opakovaného krvácení u skupiny léčené esomeprazolem 7,7% a u skupiny na placebu 13,6%. Ostatní účinky vztahující se k inhibici kyselé žaludeční sekrece Během léčby antisekrečními léky vzrůstá hladina sérového gastrinu jako odpověď na sníženou kyselou žaludeční sekreci. Během dlouhodobé léčby esomeprazolem byl u některých pacientů pozorován zvýšený počet ECL buněk, který může souviset se zvýšenými hladinami gastrinu v krevním séru. 7/11

8 Během dlouhodobé léčby antisekrečními léky byla hlášena poněkud zvýšená frekvence výskytu žaludečních žlázových cyst. Tyto změny jsou fyziologickým důsledkem účinné inhibice kyselé žaludeční sekrece, jsou benigní a zdají se být reverzibilní. Snížená kyselost žaludku dosahovaná jakýmkoliv způsobem, včetně užívání inhibitorů protonové pumpy, zvyšuje počty bakterií v žaludku, které se normálně vyskytují v gastrointestinálním traktu. Léčba inhibitory protonové pumpy může vést k mírně zvýšenému riziku gastrointestinálních infekcí, jako je Salmonella a Campylobacter. Ve dvou studiích s ranitidinem jako aktivním komparátorem vykazoval esomeprazol lepší účinek na hojení žaludečních vředů u pacientů užívajících NSAID, včetně cyklooxygenáza-2 selektivních NSAID. Ve dvou studiích s použitím placeba jako komparátoru vykazoval esomeprazol lepší účinek při prevenci žaludečních a dvanácterníkových vředů u pacientů užívajících NSAID (starších než 60 let a/nebo s předchozím výskytem vředu), včetně včetně cyklooxygenáza-2 selektivních NSAID. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce a distribuce Esomeprazol je labilní v kyselém prostředí a podává se perorálně ve formě enterosolventních granulí. Přeměna in vivo na R-isomer je zanedbatelná. Absorpce esomeprazolu je rychlá a maximální plazmatické koncentrace je dosaženo zhruba za 1 až 2 h po podání. Absolutní biologická dostupnost po podání jednorázové dávky 40 mg je 64 % a zvyšuje se na 89 % po opakovaném podávání jednou denně. Pro 20 mg esomeprazolu jsou odpovídající hodnoty 50 %, respektive 68 %. Zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je u zdravých jedinců zhruba 0,22 l/kg tělesné hmotnosti. Esomeprazol se z 97 % váže na plazmatické bílkoviny. Příjem potravy oddaluje a snižuje absorpci esomeprazolu, avšak to nemá významný vliv na účinek esomeprazolu na žaludeční kyselost. Metabolismus a eliminace Esomeprazol je úplně metabolizován systémem cytochromu P450 (CYP). Hlavní část metabolismu esomeprazolu závisí na polymorfním CYP2C19 odpovídajícím za tvorbu hydroxylovaných a demethylovaných metabolitů esomeprazolu. Zbývající část závisí na další specifické isoformě, CYP3A4, odpovědné za tvorbu esomeprazolsulfonu, hlavního metabolitu v krevní plazmě. Níže uvedené parametry odrážejí hlavně farmakokinetiku u osob s funkčním enzymem CYP2C19, tzv. rychlých metabolizátorů. Celková plazmatická clearance je zhruba 17 l/h po jednorázové dávce a zhruba 9 l/h po opakovaném podávání. Plazmatický biologický poločas je zhruba 1,3 h po opakovaném podávání jednou denně. Farmakokinetika esomeprazolu byla studována při dávkách do 40 mg dvakrát denně. Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase se při opakovaném podávání esomeprazolu zvyšuje. Toto zvýšení je závislé na dávce a vede k nelineárnímu zvýšení AUC po opakovaném podávání. Tato závislost na času a dávce je důsledkem poklesu metabolismu při prvním průchodu játry a systémové clearance pravděpodobně způsobeného inhibicí enzymu CYP2C19 esomeprazolem a/nebo jeho sulfonovým metabolitem. Esomeprazol je úplně eliminován z krevní plazmy mezi jednotlivými dávkami bez tendence ke kumulaci při opakovaném podávání jednou denně. Hlavní metabolity esomeprazolu nemají žádný účinek na sekreci žaludeční kyseliny. Téměř 80 % perorální dávky esomeprazolu se vyloučí ve formě metabolitů močí a zbývající podíl stolicí. Méně než 1 % mateřské látky se nachází v moči. Zvláštní skupiny pacientů 8/11

9 Zhruba 2,9 1,5 % populace postrádá funkční enzym CYP2C19 a tyto osoby jsou označovány jako pomalí metabolizátoři. U těchto jedinců probíhá metabolismus esomeprazolu pravděpodobně hlavně cestou CYP3A4. Po opakovaném podávání 40 mg esomeprazolu jednou denně byla plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase zhruba o 100 % vyšší u pomalých metabolizátorů ve srovnání s jedinci, kteří měli funkční enzym CYP2C19 (rychlí metabolizátoři). Maximální plazmatické koncentrace se zvýšily zhruba o 60 %. Tato zjištění nemají vliv na doporučené dávkování esomeprazolu. Metabolismus esomeprazolu se nemění významně u starších osob (71-80 let). Po jednorázové dávce 40 mg esomeprazolu je plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase zhruba o 30 % vyšší u žen oproti mužům. Po opakovaném podávání jednou denně nebyl pozorován žádný rozdíl mezi muži a ženami. Tato zjištění nemají vliv na doporučené dávkování esomeprazolu. Zhoršené funkce orgánů Metabolismus esomeprazolu u pacientů s mírnou až středně závažnou jaterní dysfunkcí může být snížený. Metabolismus je zpomalen u pacientů se závažnou jaterní dysfunkcí, což vede ke dvojnásobnému zvětšení plochy pod křivkou plazmatických koncentrací v závislosti na čase. Proto by se u pacientů se závažnou dysfunkcí neměla překračovat maximální dávka 20 mg. Esomeprazol nebo jeho hlavní metabolity nevykazují při podávání jednou denně tendenci ke kumulaci. Nebyly prováděny žádné studie u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Jelikož ledvina odpovídá za vylučování metabolitů esomeprazolu, avšak nikoliv za eliminaci mateřské léčivé látky, nepředpokládá se změna metabolismu samotného esomeprazolu u pacientů se sníženou funkcí ledvin. Pediatričtí pacienti Mladiství let: Po opakovaném podávání 20 mg a 40 mg esomeprazolu byla celková expozice (AUC) a doba do dosažení maximální plazmatické koncentrace léku ( t max ) u dvanáctiletých až osmnáctiletých osob pro obě dávky esomeprazolu podobná jako u dospělých. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Preklinické studie neodhalily žádné zvláštní riziko pro lidi v obvyklém uspořádání studií, t.j. chronická toxicita, genotoxicita a reprodukční toxicita. Studie s racemickou směsí u potkanů zaměřené na kancerogenitu ukázaly hyperplazii žaludečních ECL buněk a karcinoidy. Tyto změny žaludeční sliznice u potkanů jsou výsledkem navozené hypergastrinémie, která nastává sekundárně v důsledku snížení tvorby žaludeční kyseliny, a jsou pozorovány po dlouhodobém podávání inhibitorů kyselé žaludeční sekrece. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Zrněný cukr Povidon K30 Natrium-lauryl-sulfát Potahová soustava Opadry II 85F28751 bílá (polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3000, mastek) Těžký zásaditý uhličitan hořečnatý Disperze kopolymeru MA/EA (1:1) 30 % Mastek Makrogol /11

10 Oxid titaničitý (E171) Polysorbát 80 Tělo a víčko tobolky: Želatina Oxid titaničitý (E171) Červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Blistr: Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. HDPE lahvička: Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení OPA-ALU-PE+vysoušedlo/ALU-PE blistr: 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98 a 100 enterosolventních tvrdých tobolek v krabičce. HDPE lahvička s PP uzávěrem a vysoušedlem: 98 enterosolventních tvrdých tobolek, a vysoušedlo tobolek. Nepožívejte vysoušedlo tobolek umístěné v lahvičce. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. Podání přípravku žaludeční sondou 1. Otevřete tobolku, vyprázdněte pelety do vhodné injekční stříkačky a naplňte ji asi 25 ml vody a 5 ml vzduchu. Pro některé sondy je vhodnější dispergace v 50 ml vody, aby se zabránilo ucpání sondy peletami. 2. Okamžitě třepejte injekční stříkačkou, aby bylo dosaženo rovnoměrného rozložení pelet v suspenzi. 3. Stříkačku držte ústím směrem nahoru a ověřte, že nedošlo k ucpání. 4. Nasaďte stříkačku na sondu a stále ji držte ústím směrem nahoru. 5. Protřepejte stříkačku a obraťte ji ústím směrem dolů. Okamžitě aplikujte 5-10 ml do sondy. Poté stříkačku obraťte ústím směrem nahoru a opět protřepejte (držte stříkačku ústím vzhůru, aby se zabránilo ucpání stříkačky). 6. Obraťte stříkačku ústím směrem dolů a okamžitě aplikujte dalších 5-10 ml. Opakujte postup, až je stříkačka prázdná. 10/11

11 7. Naplňte stříkačku 25 ml vody a 5 ml vzduchu a opakujte postup v bodě 5, pokud je nutné vymýt suspenzi, která ulpěla ve stříkačce nebo sondě. Některé sondy je třeba naplnit 50 ml vody. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Krka, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovinsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Emanera 20 mg: 09/248/10-C Emanera 40 mg: 09/249/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /11