NOVÉ TYPY ANALGETIK ZAVÁDÌNÉ V ÈESKÉ REPUBLICE V LETECH

Transkript

1 NOVÉ TYPY ANALGETIK ZAVÁDÌNÉ V ÈESKÉ REPUBLICE V LETECH NEW TYPES OF ANALGETICS IN THE CZECH REPUBLIC DURING THE YEARS RICHARD ROKYTA Univerzita Karlova v Praze, 3. lékaøská fakulta, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie, Praha SOUHRN V posledních letech se mnohem èastìji využívá nových patofyziologických a farmakologických poznatkù pro zavádìní nových léèiv a léèebných postupù. Jde jednak o zcela nové léky, anebo již užívané léky, které mají nové aplikaèní formy. V tomto krátkém pøehledu se zmiòujeme o nìkterých z nich. Pøedevším je to nová molekula zikonotidu, který byl izolován z moøského mìkkýše Conus Magus a který má velmi výrazné úèinky na chronické bolesti, které jsou rezistentní i na léèbu opioidy, zejména morfiem. Bohužel má ale také výrazné vedlejší úèinky. Pøesto podle dosavadních klinických zkušeností pozitivní úèinky pøevládají, a proto je zavádìn do léèebné praxe i v Èeské republice. Látkou, jejíž vznik byl podmínìn dlouhodobým základním výzkumem receptorù bolesti, zejména TRPV receptorù, je 8% kapsaicin, který se nyní užívá v náplasti pøi lokálních neuralgiích. Je zcela vynikající léèbou u postherpetické neuralgie, ale i dalších typù neuralgií. Jeho aplikace je složitìjší, ale po zacvièení velice dobøe zvládnutelná. Z látek, které se již døíve používaly, se nyní na trhu objevily transmukózní fentanyly v rùzných aplikacích transbukální fentanylová tableta, sublinguální fentanylová tableta a nosní fentanylový sprej. Tyto prostøedky se užívají u prùlomové bolesti zejména tam, kde je nelze podávat jinými cestami, to se týká hlavnì onkologických pacientù. V èlánku jsou popsány patofyziologické a farmakologické mechanismy a také dosavadní klinické zkušenosti a možnosti aplikace. Klíèová slova: chronická bolest, prùlomová bolest, transmukózní fentanyly, kapsaicin, zikonotid SUMMARY In recent years, there are more frequently used new pathophysiological and pharmacological evidence for the introduction of new drugs and treatments. They are either completely new drugs or drugs already used in the new application forms. In this brief overview we refer to some of them. Above all, the new molecule ziconotide, which was isolated from marine shellfish Conus Magus and has profound effects on chronic pain, which are resistant to treatment with opioids especially with morphine. Unfortunately, it has also significant side effects. But according to current clinical experience the positive effects dominate, and therefore it is introduced into medical practice in the Czech Republic. A substance whose formation was conditioned by long-term basic research of pain receptors, particularly capsaicin receptors TRPV is 8% capsaicin, which is now used in a patch for the treatment of local pain. It is quite an excellent treatment for postherpetic neuralgia, as well as other types of neuralgia. Its application is more complex, but very well manageable after short training. The substances which have been already used and now appeared on the market are transmucosal fentanyls in various applications. They are primarily submucosal fentanyl tablets (transbuccal fentanyl and sublingual fentanyl tablets) and fentanyl nasal spray. These treatment is used mainly for breakthrough pain, especially where it is not administered by other routes. There mainly useful in oncological patients and their breakthrough pain. The article describes the pathophysiological and pharmacological mechanisms and clinical experience and possibilities for use. Key words: chronic pain, breakthrough pain, transmucosal fentanyl, capsaicin, ziconotide Pøed popisem nových úèinných lékù proti bolesti se pouze krátce zmíníme o typech bolesti. Typy bolesti: nociceptivní zaèíná na nocisenzorech (vysokoprahových mechanoreceptorech, polymodálních nocisenzorech a specifických nocisenzorech na volných nervových zakonèeních mlèících nocisenzorù), neuropatická nezaèíná na nocisenzorech, ale v primárních aferentních vláknech, je hypersensitivita vláken C a Ad, existuje efaptický pøenos mezi periferními vlákny, zmìna uspoøádání neuronálních odpovìdí, kanalopatie (sodíkové, vápníkové a draslíkové kanály, smíšená má pùvod v obou pøedchozích typech bolesti. Zikonotid (PRIALT) získává se z Conus magus, což je mìkkýš z tropického oceánu, který používá vysoce toxickou smìs conotoxinù, které paralyzují a usmrtí koøist bìhem nìkolika sekund. Zikonotid je syntetický analog ω-conotoxinu MVIIA mìkkýše Conus magus (Wermeling et al., 2003; Rauck et al., 2006). K aplikaci zikonotidu se musí použít spinální pumpy. Existují i programovatelné implantabilní pumpy k aplikaci zikonotidu. Vìtšina lokálních analgetik blokuje napìśovì øízené sodíkové kanály (obr. 1). Obr. 2. Zikonotid pùsobí jinak, a to inhibicí N-typu vápníkového kanálu (upraveno dle Mathur et al., 1998). Pøesto pøesný mechanizmus úèinku zikonotidu u èlovìka není zcela znám. Elektrofyziologické studie prokazují, že 70 BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 2

2 zikonotid je selektivní inhibitor N-typu kalciového kanálu. N-typ kalciového kanálu je koncentrován v povrchové Rexedovì vrstvì (substantia gelatinosa Rolandi) I-II zadních rohù míšních (obr. 3). Pøehledné èlánky Obrázek 4: Izotopem oznaèený navázaný zikonotid na sagitálním øezu mozkem. Vazba na neokortex, bazální ganglia, hippocampus, olfaktorický glomerulus a zadní šedou mozkovou hmotu (upraveno dle Wallace et al., 2008). Obrázek 1: Vìtšina presynaptické inhibice se dìje na úrovni sodíkových kanálù (upraveno dle Mathur et al., 1998). Obrázek 5: Dobrá a výborná kontrola bolesti. Po zikonotidu (èervený sloupec) se bolest lépe kontroluje než bez zikonotidu (procentuální vyjádøení) (upraveno dle Webster et al., 2008). Obrázek 2: Zikonotid pùsobí jinak, a to inhibicí N-typu vápníkového kanálu (upraveno dle Mathur et al., 1998). Obrázek 6: Úèinnost zikonotidu: celkové klinické hodnocení spokojenosti (upraveno dle Webster et al., 2008). Obrázek 3: Farmakokinetický profil zikonotidu po intratekálním (IT) podání. Distribuce rostrálnì i kaudálnì. Zikonotid není metabolizován v mozkomíšním moku. Z NRI pøestupuje do systémové cirkulace, 50 % se váže na plazmatické bílkoviny; je rychlá degradace proteolytickými enzymy. U renální nebo hepatální insuficience není tøeba redukovat dávku (upraveno dle Wallace et al., 2008). Závìry z kontrolovaných studií se zikonotidem: zikonotid je úèinný u nociceptivní, neuropatické i smíšené bolesti. Je úèinný u nádorové i nenádorové bolesti. Lze dosáhnout až 50% redukce bolesti. Je významnì úèinnìjší než placebo u pacientù s refrakterní bolestí. Uspokojivého pomìru mezi BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 2 71

3 úèinností a snášenlivostí lze dosáhnout pomalou titrací. Je tøeba titrovat individuálnì. Inhibice N-typu kalciového kanálu zpùsobuje také nežádoucí úèinky, zejména neurologické (Webster et al., 2008). Závìry studií kombinace morfinu a zikonotidu: intratekální kombinace zikonotidu a morfinu mùže vyústit v: mírný benefit v redukci bolesti redukci spotøeby systémových opioidù psychotické nežádoucí úèinky (halucinace, paranoia) Pro nežádoucí úèinky se musí pøerušit léèba. Zmìny: Jsou snížené senzorické funkce, které lze zjistit prostøednictvím kvantitativního senzorického testování (QST Quantitative sensory testing). Je možno použít tepelnou nebo mechanickou stimulaci. Podle tìchto testù je u postherpetické neuralgie zvýšená citlivost na kapsaicin. Závažnost symptomù koreluje se ztrátou epidermálních nervových vláken (obr. 8, 9) (Bakonja et al., 2008; Bakonja a Tobias, 2009). Obrázek 8: Reaktivace viru herpes zoster zpùsobená pásovým oparem (upraveno dle Sampathkumar et al., 2009). Obrázek 7: Implantabilní pumpa k aplikaci zikonotidu (pøevzato z materiálu firmy Medtronic). Obrázek 9: Zbylé nocisenzory jsou hyperaktivní (upraveno dle Sampathkumar et al., 2009). 8% Kapsaicin (Qutenza) Nociceptory nocisenzory Senzorická nervová zakonèení malého prùmìru reagují na podnìty, které by mohly poškozovat tkánì, pøedevším C-vlákna, ale i Aδ-vlákna. Jsou to neuronální faktory dùležité pro zachování fenotypu. Pálení je charakteristickým znakem hyperaktivity nociceptorù. V epidermis jsou všechna nervová vlákna nociceptory, selektivními nocisenzory jsou TRPV1 receptory (Noto et al., 2009; Knotková et al., 2008; Dworkin et al., 2007). Zmìny kožních nociceptorù u neuropatie Typy neuropatií: postherpetická neuralgie periferní diabetická neuropatie bolestivá s HIV související neuropatie ostatní periferní neuropatie Obrázek 10: Qutenza: jednoduchá procedura identifikace bolestivé oblasti. Nejprve použít lokální anestetikum, napø. 5% lidokain a nechat pùsobit 60 minut. Poté aplikovat náplast Qutenza na bolestivou plochu a nechat ji pùsobit min, oèistit a nanést gel (pøevzato podle Webster, 2009). 72 BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 2

4 Lokální lidokainová náplast (Versatis, v USA Lidoderm) Mechanismus úèinku Lidokain pøi místní aplikaci má analgetický úèinek. Stabilizují se neuronální membrány. Vzniká down regulace sodíkových kanálù, která snižuje bolest. Klinická úèinnost VERSATIS snižuje alodynickou složku u PHN (postherpetické neuralgie) a proto nejlepší úèinek lidokainu je u postherpetické neuralgie. b) Lunaldin Sublinguální forma fentanylu (Rauck et al., 2009; Lennermas et al., 2004; Bedenberg et al., 2003). Fentanyl obecnì má zhruba 80krát vyšší dávkovou úèinnost než morfin. Má rychlou absorpci, velký distribuèní objem a støednì rychlé vyluèování. 60 % je metabolizováno pøi prvém prùtoku játry na inaktivní metabolit. Plasmatický poloèas 3 4 hodiny je extrémnì lipofilní. Rychlý prùnik pøes hematoencefalickou bariéru a jiné membránové bariéry. Klinický efekt je paralelní se zmìnami plasmatické koncentrace a má brzký nástup úèinku. Pøehledné èlánky Biotransformace Lidokain je metabolizován rychle v játrech na nìkolik metabolitù. Primární metabolická cesta pro lidokain je N-dealkylace na monoetylglycinxylidid (MEGX) a glycinexylidid (GX), které jsou ménì aktivní než lidokain a jsou k dispozici v nízkých koncentracích. Ty jsou hydrolyzovány na 2,6-xylidin, který je pøemìnìn na konjugovaný 4-hydroxy-2,6-xylidin. Metabolit 2,6 xylidin má ne zcela známou farmakologickou aktivitu, ale má karcinogenní potenciál u potkanù. Populaèní kinetická analýza odhalila prùmìrné maximální koncentrace 2,6-xylidinu z 9 μ/ml po opakovaném denním podávání až na jeden rok. Eliminace Lidokain a jeho metabolity jsou vyluèovány ledvinami. Více než 85 % podané dávky je nalezeno v moèi ve formì metabolitù nebo úèinné látky. Ménì než 10 % lidokainu se vyluèuje v nezmìnìné podobì. Hlavním metabolitem v moèi je konjugát 4-hydroxy-2,6-xylidin, což pøedstavuje asi 70 až 80 % dávky vylouèené moèí. Submukózní fentanyly a) Effentora Effentora je efervescentní fentanyl používaná jako bukální tableta. Effentora je používána u prùlomových bolestí u pacientù tolerantních na opioidy. Fentanyl je opioidní agonista, který ovlivòuje pøedevším μ-opioidní receptory. V mozku, míše a v hladkém svalu pùsobí analgezii. Fentanyl je vysoce lipofilní a mùže být absorbován velmi rychle z ústní sliznice a pomaleji z gastrointestinálního traktu. Vzhledem ke svému farmaceutickému profilu se Effentora rychle vstøebává bukální sliznicí. Snížené ph usnadòuje vstøebávání a rozpouštìní (Slatkin et al., 2007; Ashburn et al., 2011; Portenoy et al., 2006; Weinstein et al., 2009). Effentora snižuje intenzitu bolesti bìhem epizod prùlomové bolesti v placebem kontrolovaných studiích. Úèinek nastupuje brzy a je udržován po dobu až 2 hodin. Optimální dávka Effentory je urèena titrací. Poèáteèní dávka Effentory by mìla být 100 mikrogramù. Jestliže bìhem titrace není dosaženo adekvátní analgezie do 30 minut od zaèátku podávání jedné tablety, mùže být podána druhá tableta. Pacienti by mìli poèkat nejménì 4 hodiny pøed léèbou další prùlomové bolesti. Pacienti by mìli být peèlivì sledováni, dokud není dosaženo dávky, která poskytuje dostateènou analgezii. Spotøeba by se mìla omezit na maximálnì ètyøi dávky Effentory dennì. Effentora se nedoporuèuje pro používání u dìtí a dospívajících do 18 let z dùvodu nedostateèné bezpeènosti a úèinnosti. V klinických studiích u pacientù nad 65 let byly titrovány nižší efektivní dávky pøípravku Effentora. Doporuèuje se opatrnost. BUKÁLNÍ SUBLINGUÁLNÍ Obrázek 11: Fentanyl pro bukální (Effentora) a sublinguální aplikaci (Lunaldin) (upraveno podle materiálu firmy Gedeon Richter). c) Instanyl Je to fentanyl citrát pro nazální aplikaci. Intranazální epitel je vysoce propustný pro lipofilní látky (Vissers et al., 2010; Christrup et al., 2008). Objem nosní dutiny je ml, povrch cm 2. Intranazální epitel má husté cévní zásobení s velmi vysokou krevní perfuzí. Klinické výhody intranazálního podání: rychlá absorpce intranazálnì aplikovaných látek pøedevším liposolubilních, intranazální aplikace obchází jaterní metabolismus, jedineèný zpùsob aplikace u pacientù s xerostomií anebo mukozitidou dutiny ústní. Výhody pro pacienta: neinvazivní a snadný zpùsob aplikace. Okamžitá úleva od bolesti. Okamžitì kdykoliv a kdekoliv použitelný a navíc diskrétnì. Praktické rady pro transmukózní aplikaci fentanylu: Všechny uvedené tøi preparáty nejsou urèeny pro pacienty, kteøí nemají nastavenou pravidelnou opioidní medikaci. Denní dávka opioidu by mìla odpovídat alespoò 60 mg morfinu SR (tj. 40 mg oxykodonu, fentanylu TTS 25 μg/h, 8 mg hydromorfonu). Dávka fentanylu se musí titrovat, je individuální a neodvozuje se z celkové denní ekvianalgetické dávky opioidu. Závìr Èlánek poskytl pouze základní údaje o nejnovìjších typech analgetik uvádìných na èeský trh. Podrobné údaje o úèincích tìchto látek lze získat na rùzných internetových portálech napø. databáze lékù a v další odborné literatuøe. BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 2 73

5 8. Lennermäs B, et al. Pharmacokinetics and tolerability of different doses of fentanyl following sublingual administration of a rapidly dissolving tablet to cancer patiens: a new approach to treatment of incident pain. Br J Clin Pharmacol. 2004;59(2): Mathur VS, McGuire D, Bowersox SS, Miljanich GP, Luther RR. Neuronal N-type calcium channels: new prospect in pain therapy. Pharmacology News 1998; 5: Noto C, Pappagallo M, Szallasi A. NGX-4010, a high-concentration capsaicin dermal patch for lasting relief of peripheral neuropathic pain. Curr Opin Investig Drugs. 2009;10(7): Portenoy RK, Bennett DS, Rauck R, Simon S, Taylor D, Brennan M, Shoemaker S. Prevalence and characteristics of breakthrough pain in opioid-treated patients with chronic noncancer pain. J Pain. 2006;7(8): Rauck RL, et al. Efficacy and long-term tolerability of sublingual fentanyl orally disintegrating tablet in the treatment of breakthrough cancer pain. Curr Med Res Opin. 2009;25(12): Rauck RL, Wallace MS, Leong MS, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of intrathecal ziconotide in adults with severe chronic pain. J Pain Symptom Manage. 2006;31: Sampathkumar P, Drage LA, Martin DP. Herpes zoster (shingles) and postherpetic neuralgia. Mayo Clin Proc. 2009;84(3): Obrázek 12: Prùøez ústní a nosní sliznicí (upraveno podle materiálu firmy Astellas). Podìkování: Èlánek vznikl za podpory MSM VZ a CN LC 554. Literatura: 1. Ashburn MM, Slevin KA, Messina J, Xie F. The efficacy and safety of fentanyl buccal tablet compared with immediate-release oxycodone for the management of BTcP in opioid-tolerant patiens with chronic pain. Anesth Analg. 2011;112(3): Backonja M, Wallace MS, Blonsky ER, et al. NGX-4010, a higf-concentration capsaicin patch, for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomised, double-blind study. Lancet Neurol. 2008;7: Backonja MM, Tobias J. Neurologic safety of treatment with NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch, in patiens with postherpetic neuralgia. Neurology. 2009;72 (11), Suppl 3, P Bredenberg S, et al. In vitro and in vivo evaluation of a new sublingual tablet system for rapid oromucosal absorption using fentanyl citrate as the active substance. Eur J Pharm Sci. 2003;20: Christrup LL, Foster D, Popper LD, Troen T, Upton R. Pharmacokinetics, efficacy, and tolerability of fentanyl following intranasal versus intravenous administration in adults undergoing third-molar extraction: a randomized, double-blind, double-dummy, two-way, crossover study. Clin Ther. 2008;30(3): Dworkin RH, O Connor AB, Backonja M, Farrar JT, Finnerup NB, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence-based recommendations. Pain. 2007;132(3): Knotkova H, Pappagallo M, Szallasi A. Capsaicin (TRPV1 agonist) therapy for pain relief: farewell or revival? Clin J Pain. 2008;24(2): Slatkin NE, Xie F, Messina J, Segal TJ. Fentanyl buccal tablet for relief of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with cancer-related chronic pain. J Support Oncol. 2007;5(7): Vissers D, Stam W, Nolte T, Lenre M, Jansen J. Efficacy of intranasal fentanyl spray versus other opioids for breakthrough pain in cancer. Curr Med Res Opin. 2010;26: Wallace MS, Kosek PS, Staats P, Fisher R, Schultz DM, Leong M. Phase II, open-label, multicenter study of combined intrathecal morphine and ziconotide: addition of ziconotide in patients receiving intrathecal morphine for severe chronic pain. Pain Med. 2008;9: Webster L. NGX-4010, a high-concentration capsaicin patch, in painful diabetic neropathy (PDN). Ann Meet AM Acad Pain Med. 2009: Webster LR, Fakata KL, Charapata S, Fisher R, MineHart M. Open-Label, Multicenter Study of Combined Intrathecal Morphine and Ziconotide: Addition of Morphine in Patients Receiving Ziconotide for Severe Chronic Pain. Pain Med Apr;9(3): Weinstein SM, Xie F, Messina J. Fentanyl buccal tablet for the treatment of breakthrough pain in opioid-tolerant patients with chronic cancer pain: A long-term, open-label safety study. Cancer. 2009; Jun 1;115(11): Wermeling D, Drass M, Ellis D et al. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Intrathecal Ziconotide in Chronic Pain Patients. J Clin Pharmacol. 2003,43: Prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav normální, patologické a klinické fyziologie Ke Karlovu Praha 2 richard.rokyta@lf3.cuni.cz Do redakce pøišlo: K publikaci pøijato: BOLEST ROÈNÍK ÈÍSLO 2