Příloha č. 3 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls131001/2011

Transkript

1 Příloha č. 3 k rozhodnutí o povolení souběžného dovozu sp. zn.:sukls131001/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Simgal 10 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ I KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 10 mg simvastatinum. Pomocné látky: Simgal 10 mg: jedna potahovaná tableta přípravku obsahuje monohydrát laktosy 69,5 mg. Přípravek obsahuje i sójový lecithin. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety 10 mg tableta: světle růžová potahovaná tableta čočkovitého tvaru, hladkého povrchu, beze skvrn. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Hypercholesterolémie Léčba primární hypercholesterolémie nebo smíšené hyperlipidémie jako doplněk diety v případech, kdy nebyla dostatečná odpověď na samotnou dietu a jiná nefarmakologická opatření (např. cvičení, snížení tělesné hmotnosti). Léčba homozygotní familiární hypercholesterolémie jako doplněk diety a jiných forem léčby vedoucích ke snížení hladin lipidů (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy jsou takovéto formy léčby nevhodné. Kardiovaskulární prevence Snížení kardiovaskulární mortality a morbidity u pacientů s manifestním aterosklerotickým kardiovaskulárním onemocněním nebo diabetes mellitus, kteří mají normální nebo zvýšené hladiny cholesterolu, jako doplněk opatření k úpravě jiných rizikových faktorů nebo jiné kardioprotektivní léčby (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Rozmezí dávek je 5-80 mg/den podávaných perorálně v jedné dávce večer. Úpravu dávkování je v případě potřeby možno provádět v odstupu minimálně 4 týdnů až na maximální dávku 80 mg/den, která se užívá v jedné dávce večer. Dávka 80 mg se doporučuje u pacientů se závažnou hypercholesterolémií a vysokým rizikem kardiovaskulárních komplikací. Hypercholesterolémie U pacienta je nutno zavést standardní dietní režim zaměřený na snížení hladiny cholesterolu. Tento režim by měl pacient dodržovat po celou dobu léčby přípravkem Simgal. Obvyklá počáteční dávka je mg/den, která se podává v jedné dávce večer. U pacientů, u nichž je nutno dosáhnout většího snížení LDL-cholesterolu (více než 45%), lze začít s dávkou mg/den podávanou v jedné dávce večer. V případě potřeby je možné dávkování upravit, jak je uvedeno výše. 1/14

2 Homozygotní familiární hypercholesterolémie Na základě výsledků kontrolované klinické studie je doporučené dávkování 40 mg/den večer nebo 80 mg/den podávaných ve třech dílčích dávkách 20 mg, 20 mg a 40 mg večer. Simgal by se měl u těchto pacientů podávat jako doplněk k jiným formám léčby vedoucích ke snížení lipidů (např. aferéza LDL) nebo v případech, kdy nejsou tyto formy léčby k dispozici. Kardiovaskulární prevence Obvyklá počáteční dávka přípravku Simgal u pacientů s vysokým rizikem ischemické choroby srdeční (ICHS, s hyperlipidémií nebo bez ní) je mg/den podávaných v jedné dávce večer. Farmakoterapii lze zahájit současně s dietou a cvičením. V případě potřeby je možné dávkování upravit, jak je uvedeno výše. Současná léčba Simgal je účinný v monoterapii nebo kombinované terapii se sekvestranty žlučových kyselin. Přípravek by měl být podán > 2 hodiny před nebo > 4 hodiny po podání sekvestrantů žlučových kyselin. U pacientů užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil, jiné fibráty (kromě fenofibrátu) nebo hypolipidemické dávky ( 1 g/den) niacinu současně s přípravkem Simgal by neměla dávka přípravku Simgal překročit 10 mg/den. U pacientů užívajících současně s přípravkem Simgal amiodaron nebo verapamil by neměla dávka přípravku Simgal překročit 20 mg/den (viz bod 4.4 a 4.5). Dávkování při renální insuficienci U pacientů se středně těžkou renální nedostatečností není úprava dávky nezbytná. U pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu < 30 ml/min) je nutno dávky vyšší než 10 mg/den pečlivě zvážit a jsou-li nutné podávat je opatrně. Použití u starších lidí Úprava dávkování není nutná. Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku) U dětí a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které jsou alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární hypercholesterolémií je obvyklá doporučená výchozí dávka 10 mg jednou denně večer. Dětem a dospívajícím musí být před zahájením léčby simvastatinem předepsána standardní dieta snižující cholesterol; tuto dietu je nutno dodržovat i v průběhu léčby simvastatinem. Doporučené rozmezí dávek je 10 až 40 mg/den; maximální doporučená dávka je 40 mg/den. Dávky je nutno individualizovat podle doporučeného cíle léčby v souladu s pediatrickými terapeutickými doporučeními (viz body 4.4 a 5.1). Úpravy dávek je nutno činit v intervalech 4 týdnů nebo delších. Zkušenosti se simvastatinem u prepubertálních dětí jsou omezené. Návod k použití: Tablety nejsou určeny k půlení. Pokud je lékařem doporučeno tablety půlit, měl by být použit k rozpůlení nůž. 4.3 Kontraindikace 4.3 Kontraindikace Hypersensitivita na simvastatin nebo na kteroukoli pomocnou látku Aktivní onemocnění jater nebo etiologicky nejasné přetrvávající zvýšení sérových transamináz Těhotenství a kojení (viz bod 4.6) Současné podávání silných inhibitorů CYP3A4 (např. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorů HIV protézy (např. nelfinavir), erytromycinu, klaritromycinu, telitromycinu a nefazodonu) (viz bod 4.5). Simgal obsahuje sojový lecitin. V případě alergie na soju, nesmí být přípravek Simgal použit. 2/14

3 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití Intersticiální plicní choroba U některých statinů byly hlášeny výjimečné případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě (viz bod 4.8). Příznaky mohou zahrnovat dušnost, neproduktivní kašel a celkové zhoršení zdravotního stavu (únava, úbytek na váze a horečka). Je-li podezření, že se u pacienta vyvinula instersticiální plicní choroba, je nutno léčbu statiny ukončit. Myopatie/rhabdomyolýza Simvastatin, stejně jako ostatní inhibitory HMG-CoA reduktázy, občas způsobuje myopatii projevující se bolestmi svalů, citlivostí na dotek nebo svalovou slabostí, přičemž hladiny kreatinkinázy jsou vyšší než 10násobek horní hranice normálního rozmezí. Někdy může dojít až k rhabdomyolýze s akutním renálním selháním (vzniklým na základě myoglobinurie) nebo bez něj; vzácně se vyskytly i případy úmrtí. Riziko myopatie se zvyšuje se zvyšováním inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy v plazmě. Jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy závisí riziko myopatie/rhabdomyolýzy na dávce. V databázi klinických studií, ve kterých bylo léčeno pacientů simvastatinem, z nichž (přibližně 60 %) bylo zařazeno do studií s mediánem doby sledování nejméně 4 roky, byl výskyt myopatie přibližně 0,02 %, 0,08 % a 0,53 % u 20, 40 a 80 mg/den v uvedeném pořadí. V těchto studiích byli pacienti pečlivě sledováni a některé vzájemně se ovlivňující léčivé přípravky byly vyřazeny. Měření kreatinkinázy Kreatinkináza (CK) by neměla být měřena po usilovném cvičení nebo v jiných případech, kdy se dá zvýšení CK předpokládat, protože to může znesnadnit interpretaci výsledků měření. Pokud jsou výchozí hladiny CK signifikantně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu), doporučuje se měření CK opakovat za 5-7 dnů, aby se výsledky potvrdily. Před léčbou Všechny pacienty zahajující terapii simvastatinem, nebo ty, u nichž se zvyšuje dávka simvastatinu, je nutno poučit o riziku myopatie a upozornit je, aby okamžitě ohlásili jakoukoli nevysvětlitelnou bolest nebo citlivost svalů, popř. svalovou slabost. Zvýšená opatrnost je nutná u pacientů, kteří mají predispozice k rhabdomyolýze. Ke stanovení referenční výchozí hodnoty by se hladina CK měla měřit před zahájením léčby v těchto případech: Starší lidé (věk 70 let) Poruchy funkce ledvin Nekontrolovaná hypotyreóza Vrozené svalové onemocnění v osobní nebo rodinné anamnéze Svalová toxicita po statinu nebo fibrátu v minulosti Alkoholismus. V uvedených případech je nezbytné zvážit rizika léčby ve vztahu k možnému přínosu a častěji pacienty sledovat. Pokud se u pacienta vyskytlo v minulosti svalové onemocnění po fibrátu nebo statinu, léčba jinými léky této skupiny by měla být zahájena s velkou opatrností. V případě významně zvýšených výchozích hladin CK ( 5násobek horní hranice normálu) léčbu simvastatinem nelze zahájit. V průběhu léčby V případě výskytu svalové bolesti, slabosti nebo křečí během léčby statinem je nezbytné stanovit hladiny CK. Pokud jsou hladiny signifikantně zvýšeny (> 5násobek horní hranice normálu) bez usilovného cvičení, je nutno léčbu ukončit. Pokud jsou svalové příznaky závažné nebo jsou obtěžující 3/14

4 během dne i přesto, že hladiny CK jsou < 5násobek horní hranice normálu, mělo by se zvážit přerušení léčby. V případě podezření na myopatii z jakéhokoliv důvodu je léčbu třeba přerušit. Pokud příznaky ustoupí a hladiny CK se vrátí do normálu, může být znovu zahájena léčba statinem nebo zavedena léčba jiným podobným statinem v nízkých dávkách, přičemž je nutno pacienta častěji sledovat. Léčba simvastatinem by se měla na přechodnou dobu ukončit několik dní před plánovanou větší operací nebo pokud se vyskytne závažnější zdravotní problém či je nutno provést větší operační výkon. Opatření ke snížení rizika myopatie způsobené interakcemi léčivého přípravku (viz bod 4.5) Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je významně zvýšeno při současném užívání simvastatinu se silnými inhibitory CYP3A4 (jako je itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), nefazodon), s gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem (viz bod 4.2). Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je také zvýšeno při současném užívání s ostatními fibráty, hypolipidemickými dávkami ( 1 g/den) niacinu nebo při současném podávání amiodaronu nebo verapamilu s vysokými dávkami simvastatinu (viz bod 4.2 a 4.5). Toto riziko je mírně zvýšeno, pokud se se simvastatinem v dávce 80 mg užívá diltiazem nebo amlodipin (viz body 4.2 a 4.5). Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, může být zvýšeno při současném užívání kyseliny fusidové se simvastatinem (viz bod 4.5). Proto je současné užívání simvastatinu s inhibitory CYP3A4, jako jsou itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, inhibitory HIV-proteázy (např. nelfinavir), erythromycin, clarithromycin, telithromycin a nefazodon, kontraindikováno (viz odst. 4.3 a 4.5). Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, erytromycinem, klaritromycinem nebo telitromycinem nezbytná, je nutno po dobu léčby přerušit terapii simvastatinem. Zvýšené opatrnosti je potřeba při kombinaci simvastatinu a některých méně účinných inhibitorů CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz bod 4.2 a 4.5). Je třeba se vyvarovat současného požití grapefruitového džusu se simvastatinem. Dávka simvastatinu nesmí u pacientů současně užívajících cyklosporin, danazol, gemfibrozil nebo hypolipidemické dávky ( 1 g/den) niacinu překročit 10 mg denně. Je nutno se vyvarovat současného užívání simvastatinu s gemfibrozilem, pokud předpokládaný přínos léčby nepřeváží zvýšené riziko této lékové kombinace. U kombinované léčby simvastatinem v dávce 10 mg/den a jinými fibráty (kromě fenofibrátu), niacinem, cyklosporinem nebo danazolem je také třeba zvážit klinický přínos oproti potenciálnímu riziku těchto kombinací (viz bod 4.2 a 4.5). Opatrnosti je třeba při předepisování fenofibrátu nebo niacinu v dávkách snižujících hladinu lipidů (>1g/den) se simvastatinem, protože každá z těchto látek může způsobit myopatii, pokud je užívána samostatně. Kombinovaného užívání simvastatinu v dávkách vyšších než 20 mg denně spolu s amiodaronem nebo verapamilem je nutno se vyvarovat, pokud klinický přínos nepřevažuje nad zvýšeným rizikem myopatie (viz bod 4.2 a 4.5). Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.5). Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. 4/14

5 Účinky na játra V klinických studiích bylo u několika dospělých pacientů, jimž byl podáván simvastatin, pozorováno výrazné přetrvávající zvýšení (na >3 násobek horní hranice normálu) sérových transamináz. Po přerušení nebo ukončení léčby simvastinem u těchto jedinců obvykle hladiny transamináz pozvolna klesaly na úroveň před léčbou. Jaterní testy se doporučuje provádět před zahájením léčby a poté vždy, kdy je to z klinického hlediska nezbytné. Pacienti, u nichž se dávka zvýší na 80 mg, musí podstoupit další vyšetření před zvýšením dávky, 3 měsíce po zvýšení dávky na 80 mg, a následně periodicky (např. každého půl roku) po dobu prvního roku. Zvláštní pozornost je nutno věnovat pacientům, u nichž dojde ke zvýšení hladin sérových transamináz; u těchto pacientů je nutné vyšetření okamžitě zopakovat a v dalším průběhu léčby je provádět častěji. Jestliže hladiny transamináz vykazují progresi, zvláště pokud se zvýší na 3násobek horní hranice normálu a přetrvávají, měl by se simvastatin vysadit. Přípravek by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří konzumují značná množství alkoholu. Stejně jako v případě ostatních hypolipidemických přípravků bylo po terapii simvastatinem hlášeno středně závažné (méně než 3násobek horní hranice normálu) zvýšení hladin sérových transamináz. Tyto změny se objevily brzy po zahájení terapie simvastatinem, byly často přechodného rázu, nebyly doprovázeny žádnými symptomy a léčbu nebylo nutno přerušit. Použití u dětí a dospívajících (10 až 17 let věku) Bezpečnost a účinnost simvastatinu u pacientů ve věku 10 až 17 let s heterozygotní familiární hypercholesterolémií byla hodnocena v kontrolované klinické studii na dospívajících chlapcích Tannerova stupně II a vyššího a na dívkách, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci. Pacienti léčení simvastatinem měli profil nežádoucích účinků obecně podobný profilu pacientů léčených placebem. Dávky vyšší než 40 mg nebyly u této populace studovány. V této omezené kontrolované studii nebyl u dospívajících chlapců a dívek zjištěn žádný detekovatelný účinek na růst nebo pohlavní zrání, ani žádný účinek na délku menstruačního cyklu u dívek (viz body 4.2, 4.8 a 5.1.). Dospívající dívky je nutno poučit o vhodných antikoncepčních metodách pro dobu léčby simvastatinem (viz body 4.3 a 4.6). U pacientů ve věku <18let nebyla bezpečnost a účinnost studována u doby léčení >48 týdnů, přičemž dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. Simvastatin nebyl studován u pacientů mladších 10 let, ani u prepubertálních dětí a dívek před první menstruací. Simgal obsahuje laktosu. Proto není vhodný pro pacienty s galaktosémií, nedostatkem laktázy a glukoso-galaktosovým malabsorpčním syndromem. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Farmakodynamické interakce Interakce s hypolipidemiky, která mohou samotná způsobit myopatii Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšeno při současném podávání s fibráty a niacinem (kyselina nikotinová) ( 1 g/den). Byla také popsána farmakokinetická interakce s gemfibrozilem vedoucí ke zvýšení plazmatických hladin simvastatinu (viz níže Famakokinetické interakce, část 4.2 a 4.4). Pokud je simvastatin podáván současně s fenofibrátem není riziko myopatie vyšší než součet individuálních rizik každé látky. Adekvátní data o farmakovigilanci a farmakokinetice k ostatním fibrátům nejsou dostupná. Farmakokinetické interakce Předepsaná doporučení pro interagující léčiva jsou shrnuta v tabulce níže (další podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4). 5/14

6 Lékové interakce související se zvýšeným rizikem myopatie/rhabdomyolýzy Interagující léčiva Předepsaná doporučení Potentní inhibitory CYP3A4: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Flukonazol Erythromycin Klarithromycin Telithromycin Inhibitory proteázy HIV (např. nelfinavir) Nefazodon Gemfibrozil Cyklosporin Danazol Další fibráty (kromě fenofibrátu) Amiodaron Verapamil Diltiazem Amlodipin Kyselina fusidová Grepová šťáva Kontraindikováno podávání se simvastatinem Vyvarovat se podávání, ale pokud je to nezbytné, nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně Nepřekročit dávku 10 mg simvastatinu denně Nepřekročit dávku 20 mg simvastatinu denně Nepřekročit dávku 40 mg simvastatinu denně Pacienti musí být pečlivě sledováni. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Vyvarovat se požití grepové šťávy během podávání simvastatinu Účinky jiných léčivých látek na simvastatin Interakce s CYP3A4 Simvastatin je biotransformován pomocí cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují riziko myopatie a rhabdomyolýzy zvýšením plazmatické koncentrace inhibitoru HMGCoA reduktázy během léčby simvastatinem. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, inhibitory HIV protézy (např. nelfinavir) a nefazodon. Současné podávání itrakonazolu způsobilo více než 10násobné zvýšení kyseliny simvastatinu (aktivního metabolitu beta-hydroxykyseliny). Telitromycin vyvolal 11násobné zvýšení kyseliny simvastatinu. Proto je kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, flukonazolem, posakonazolem, inhibitory HIV proteázy (např. nelfinavir), erytromycinem, klaritromycinem, telitromycinem a nefazodonem kontraindikována. Pokud je léčba itrakonazolem, ketokonazolem, erytromycinem, klaritromycinem nebo telitromycinem nezbytná, je nutno po dobu léčby přerušit terapii simvastatinem. Zvýšené opatrnosti je potřeba při kombinaci simvastatinu a některých méně účinných inhibitorů CYP3A4: cyklosporin, verapamil, diltiazem (viz bod 4.2 a 4.4). Cyklosporin Při současném podávání cyklosporinu s vysokými dávkami simvastatinu je zvýšeno riziko myopatie/rhabdomyolýzy (viz bod 4.2 a 4.4). Proto by u pacientů současně léčených cyklosporinem neměla dávka simvastatinu překročit 10 mg na den. Ačkoli mechanismus není zcela znám, cyklosporin zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. 6/14

7 Danazol Při současném podávání danazolu s vysokými dávkami simvastatinu je zvýšeno riziko myopatie a rhabdomyolýzy (viz bod 4.2 a 4.4). Gemfibrozil Gemfibrozil zvyšuje AUC kyseliny simvastatinu 1,9násobně pravděpodobně inhibicí glukuronidace (viz bod 4.2 a 4.4). Amlodipin Pacienti užívající amlodipin Riziko myopatie je zvýšeno u pacientů současně užívající amlopdipin a simvastatin v dávce 80 mg. Riziko myopatie není zvýšeno u pacientů užívajících současně amlodipin a simvastatin v dávce 40 mg. Ve farmakokinetické studii, vedlo současné podávání s amlodipinem k 1,6násobnému zvýšení expozice kyselinou simvastatinu. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů s kombinovanou terapií s amlodipinem překročit 40 mg denně, pokud klinický přínos nepřeváží zvýšené riziko myopatie a rhabdomyolýzy. Amiodaron, verapamil Riziko myopatie/rhabdomyolýzy se zvyšuje současným podáváním amiodaronu nebo verapamilu s vysokými dávkami simvastatinu (viz bod 4.4). V probíhající klinické studii byla myopatie zaznamenána u 6% pacientů užívajících simvastatin 80 mg a amiodaron. Analýza dostupných klinických studií ukázala výskyt myopatií přibližně u 1% pacientů, kteří užívali simvastatin 40 mg nebo 80 mg a verapamil. Ve farmakokinetické studii vedlo současné podání s verapamilem ke 2,3násobnému zvýšení kyseliny simvastatinu pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 20 mg denně u pacientů současně léčených amiodaronem nebo verapamilem pokud předpokládaný klinický přínos nepřeváží nad zvýšeným rizikem myopatie a rhabdomyolýzy. Diltiazem Analýza dostupných klinických studií ukázala, že myopatie se vyskytuje u 1% pacientů užívajících simvastatin 80 mg a diltiazem. Riziko myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg nebylo zvýšeno při současném podávání diltiazemu (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii způsobilo současné podávání diltiazemu 2,7násobné zvýšení kyseliny simvastatinu pravděpodobně v důsledku inhibice CYP3A4. Proto by dávka simvastatinu neměla překročit 40 mg denně u pacientů současně léčených diltiazemem, pokud předpokládaný klinický přínos nepřeváží nad zvýšeným rizikem myopatie a rhabdomyolýzy. Kyselina fusidová Při současném užívání kyseliny fusidové se statiny, včetně simvastatinu, může být zvýšeno riziko myopatie. Při užívání simvastatinu byly hlášeny ojedinělé případy rhabdomyolýzy. Může se zvážit dočasné přerušení léčby simvastatinem. Pokud se ukáže nezbytnost této kombinace, pacienti užívající kyselinu fusidovou a simvastatin musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.4). Grapefruitová šťáva Grapefruitová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné požití velkého množství (více než 1 litr denně) grapefruitové šťávy se simvastatinem vedlo k 7 násobnému zvýšení kyseliny simvastatinu. Požití 240 ml grapefruitové šťávy ráno a simvastatinu večer způsobilo 1,9 násobné zvýšení. Proto je nutno se vyvarovat požití grapefruitové šťávy během léčby simvastatinem. Kolchicin Byly hlášeny případy myopatie při současném podání kolchicinu a simvastatinu u pacientů s renální insuficiencí. Z tohoto důvodu se doporučuje u pacientů užívajících tuto kombinaci podrobné klinické monitorování. 7/14

8 Rifampicin Rifampicin je potentní induktor P450 3A4, proto pacienti, kteří podstupují dlouhodobou terapii rifampicinem (např. léčba tuberkolózy), mohou zaznamenat snížený účinek simvastatinu. Farmakokinetická studie na normálních dobrovolnících ukázala, že oblast pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) u kyseliny simvastatinové se snížila při současném podání rifampicinu o 93 %. Perorální antikoagulancia Ve dvou klinických studiích, jedné u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s hypercholesterolémií, simvastatin v dávce mg/den vyvolal mírné zvýšení účinku kumarinových antikoagulancií: protrombinový čas uváděný v jednotkách INR (International Normalized Ratio) se zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8 ve studii na zdravých dobrovolnících a z 2,6 na 3,4 ve studii na pacientech. Velmi zřídka byly zaznamenány případy zvýšeného INR. U pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia by měl být stanoven protrombinový čas před zahájením léčby simvastatinem a dostatečně často v počáteční fázi léčby, aby se zajistilo, že nedochází k významné změně protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze tento parametr monitorovat v intervalech obvykle doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Pokud je dávka simvastatinu změněna nebo je terapie přerušena, je nutno opakovat stejný postup. Léčba simvastatinem nebyla u pacientů, kteří neužívali antikoagulancia, doprovázena krvácením ani změnami protrombinového času. Digoxin Inhibicí P-glykoproteinu může simvastatin zvýšit plazmatickou koncentraci digoxinu. Účinek simvastatinu na farmakokinetiku ostatních léčivých přípravků Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Proto se neočekává, že simvastatin ovlivňuje plazmatické koncentrace látek metabolizovaných prostřednictvím cytochromu P450 3A Těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku / Antikoncepce u mužů a žen Viz bod těhotenství. Těhotenství Simgal je kontraindikován během těhotenství (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla stanovena. U těhotných žen nebyly provedeny žádné kontrolované klinické studie se simvastatinem. Vzácně byly hlášeny vrozené anomálie po nitroděložní expozici inhibitory HMG-CoA reduktázy. Při analýze přibližně 200 prospektivně sledovaných těhotenství, u nichž došlo v prvním trimestru k podávání simvastatinu nebo jiného velmi podobného inhibitoru HMG-CoA reduktázy, byl však výskyt vrozených anomálií srovnatelný s běžnou populací. Tento počet těhotenství byl ze statistického hlediska dostatečný k vyloučení 2,5násobného nebo většího nárůstu vrozených anomálií oproti běžnému výskytu. I když nejsou k dispozici důkazy o tom, že by se výskyt vrozených anomálií u potomků pacientek užívajících simvastatin nebo jiný velmi podobný inhibitor HMG-CoA reduktázy, lišil od výskytu v běžné populaci, může léčba matky simvastatinem snížit koncentrace mevalonátu, který je prekurzorem biosyntézy cholesterolu, u plodu. Ateroskleróza je chronický proces a za normálních okolností by vysazení hypolipidemik během těhotenství mělo mít jen malý dopad na dlouhodobé riziko související s primární hypercholesterolémií. Z těchto důvodů se Simgal nesmí podávat těhotným ženám, ženám, které se snaží otěhotnět nebo u nich lze těhotenství předpokládat. Léčba přípravkem Simgal musí být po dobu těhotenství nebo do vyloučení těhotenství přerušena. Kojení Není známo, zda simvastatin nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka. Vzhledem 8/14

9 k tomu, že do mateřského mléka se vylučuje mnoho léčivých látek a pro potenciální závažné nežádoucí účinky ženy užívající Simgal nesmí své děti kojit (viz bod 4.3). Fertilita Data nejsou k dispozici. 4.6 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Simgal nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů by se mělo však vzít v potaz, že simvastatin může zřídka vyvolat závratě, což je známo z postmarketingového použití tohoto léku. 4.7 Nežádoucí účinky Frekvence následujících nežádoucích příhod, které byly zaznamenány během klinických studií a/nebo v postmarketingovém použití, jsou zařazeny do kategorií na základě hodnocení jejich výskytu v rozsáhlých, dlouhodobých, placebem-kontrolovaných studiích, a to studie HPS provedené na pacientech a studie 4S, do které bylo zařazeno pacientů (viz bod 5.1). Ve studii HPS byly zaznamenávány pouze závažné nežádoucí příhody, myalgie a zvýšení sérových transamináz a CK. Ve studii 4S byly zjištěny všechny nežádoucí příhody uvedené níže. Pokud byla v těchto studiích incidence nežádoucích příhod po simvastatinu nižší než u placeba (nebo podobná) a byla zaznamenána spontánní hlášení podobných příhod s kauzálních vztahem, byly tyto nežádoucí příhody považovány za příhody vyskytující se vzácně. Ve studii HPS (viz bod 5.1), do které bylo zařazeno pacientů užívajících simvastatin v dávce 40 mg/den (n = ) nebo placebo (n = ), byl bezpečnostní profil u pacientů léčených simvastatinem a pacientů užívajících placebo po průměrnou dobu 5 let studie srovnatelný. Četnost vysazení pro nežádoucí účinky byla srovnatelná (4,8% u pacientů užívajících simvastatin 40 mg vs. 5,1% u pacientů užívajících placebo). Výskyt myopatie u pacientů užívajících simvastatin 40 mg byl < 0,1%. Ke zvýšení transamináz (> 3násobek horní hranice normálu potvrzený opakovaným vyšetřením) došlo u 0,21% (n = 21) pacientů užívajících simvastatin 40 mg a 0,09% (n = 9) pacientů užívajících placebo. Děti a dospívající (10 až 17 let věku) Ve 48týdenní studii na dětech a dospívajících (chlapci Tannerova stupně II a vyššího a dívky, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci, 10 až 17 let věku) s heterozygotní familární hypercholesterolémií (n = 175) byl profil bezpečnosti a snášenlivosti ve skupině léčené simvastatinem obecně podobný profilu ve skupině léčené placebem. Dlouhodobé účinky na tělesné, duševní a pohlavní zrání nejsou známy. O léčbě delší než 1 rok nejsou v současnosti k dispozici žádné údaje. (Viz body 4.2, 4.4 a 5.1.). Frekvence nežádoucích příhod jsou rozděleny do kategorií následovně: velmi časté (> 1/10), časté ( 1/100, < 1/10), méně časté ( 1/1000, < 1/100), vzácné ( 1/10 000, < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10 000) včetně izolovaných hlášení. Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné: anémie Poruchy nervového systému Méně časté: poruchy spánku včetně nespavosti, nočních děsů, deprese, ztráta paměti Vzácné: bolest hlavy, parestézie, závratě, periferní neuropatie, periferní polyneuropatie. Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Ojediněle byly hlášeny případy intersticiální plicní choroby, zvláště při dlouhodobé léčbě. 9/14

10 Gastrointestinální poruchy Vzácné: zácpa, bolest břicha, flatulence, dyspepsie, průjem, nauzea, zvracení, pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: hepatitida/žloutenka Velmi vzácné: jaterní selhání Poruchy kůže a podkoží Vzácné: vyrážka, svědění, alopecie Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Vzácné: myopatie, rhabdomyolýza s nebo bez akutního renálního selhání (viz bod 4.4), bolest svalů, svalové křeče, myositida, polymyositida. Celkové reakce a reakce v místě aplikace Vzácné: astenie, sexuální dysfunkce. Vzácně byl hlášen hypersenzitivní syndrom s některými z těchto příznaků: angioedém, "lupus-like" syndrom, revmatická polymyalgie, dermatomyozitida, vaskulitida, trombocytopenie, eosinofilie, zvýšená sedimentace, artritida, artralgie, kopřivka, fotosenzitivita, horečka, zrudnutí, dušnost a malátnost. Laboratorní nálezy: Vzácně: zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST, GMT) (viz bod 4.4 Účinky na játra), zvýšení ALP; zvýšení sérových hladin CK (viz bod 4.4). 4.8 Předávkování Do současné doby bylo hlášeno jen málo případů předávkování; maximální užitá dávka byla 3,6 g. Všichni pacienti se zotavili bez následků. Specifická léčba předávkování není. Při případném předávkování je léčba symptomatická a podpůrná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: inhibitor HMG-CoA reduktázy ATC kód: C10AA01 Po perorálním podání je simvastatin, inaktivní lakton, hydrolyzován v játrech na příslušnou aktivní formu beta-hydroxy kyseliny, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy (3-hydroxy-3- methylglutaryl CoA reduktázy). Tento enzym katalyzuje konverzi HMG-CoA na mevalonát, která je časným a rychlost určujícím krokem v biosyntéze cholesterolu. Bylo prokázáno, že simvastatin snižuje normální i zvýšené koncentrace LDL-cholesterolu. LDL se tvoří z lipoproteidu s velmi nízkou hustotou (VLDL) a k jeho katabolizmu dochází převážně prostřednictvím LDL receptorů s vysokou afinitou. Mechanizmus LDL-snižujícího účinku simvastatinu spočívá jak ve snižování hladin VLDL-cholesterolu, tak v indukci LDL receptoru vedoucí ke snížení tvorby a zvýšení katabolizmu LDL-cholesterolu. Během léčby simvastatinem dochází i k výraznému snížení apolipoproteinu B. Kromě toho simvastatin zvyšuje HDL-cholesterol a snižuje plazmatické hladiny triglyceridů. V důsledku těchto změn dochází ke snížení poměru celkového cholesterolu k HDL-cholesterolu a LDL-cholesterolu k HDL-cholesterolu. 10/14

11 Vysoké riziko ischemické choroby srdeční (ICHS) nebo již přítomná ICHS Ve studii Heart Protection Study (HPS) byla hodnocena účinnost léčby simvastatinem u pacientů (ve věku let) s hyperlipidémií nebo bez hyperlipidémie, kteří měli v anamnéze ischemickou chorobou srdeční, jiné okluzivní arteriální onemocnění nebo diabetes mellitus. V této studii bylo pacientů léčeno simvastatinem v dávce 40 mg/den a pacientů bylo léčeno placebem po průměrnou dobu 5 let. Při výchozím vyšetření mělo pacientů (33%) hladiny LDLcholesterolu pod 116 mg/dl; pacientů (25%) mělo hladiny mezi 116 a 135 mg/dl a u pacientů (42%) byly hladiny vyšší než 135 mg/dl. Léčba simvastatinem v dávce 40 mg/den významně snížila oproti placebu riziko celkové mortality (1328 [12,9%] pacientů léčených simvastatinem vs [14,7%] pacientů na placebu; p=0,0003) díky 18% poklesu koronární mortality (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p=0,0005; absolutní snížení rizika bylo 1,2%). Pokles úmrtí na jiné než vaskulární onemocnění nebyl statisticky signifikatní. Simvastatin také snížil riziko závažných koronárních příhod (jako souhrnného hodnoceného parametru zahrnujícího nefatální IM nebo úmrtí na ICHS) o 27% (p < 0,0001). Léčba simvastatinem vedla ke snížení nutnosti provedení koronárních revaskularizačních výkonů (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní transluminální koronární angioplastiky) o 30% (p < 0,0001) a revaskularizačních výkonů na tepnách dolních končetin a na jiných než koronárních tepnách o 16% (p=0,006). Simvastatin snížil riziko cévních mozkových příhod (CMP) o 25% (p < 0,0001), což je přisuzováno 30% snížení ischemických CMP (p < 0,0001). Ve skupině pacientů s diabetem simvastatin také snížil riziko rozvoje makroangiopatických komplikací, včetně revaskularizačních výkonů na dolních končetinách (operace nebo angioplastika), amputace dolních končetin nebo vředů na dolních končetinách o 21% (p=0,0293). Relativní snížení četnosti příhod bylo srovnatelné ve všech hodnocených podskupinách pacientů včetně skupiny pacientů bez koronárního onemocnění, kteří měli cerebrovaskulární nebo periferní arteriální onemocnění, mužů i žen, pacientů ve věku do 70 let nebo starších při vstupu do studie, pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze a především pacientů s LDL-cholesterolem nižším než 3,0 mmol/l při zařazení do studie. Ve studii Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) byla hodnocena účinnost léčby simvastatinem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, kteří měli výchozí hodnotu celkového cholesterolu mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). V této multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii byli pacienti s anginou pectoris nebo prodělaným infarktem myokardu (IM) léčeni dietou, standardní péčí a simvastatinem v dávce mg/den (n = 2 221) nebo placebem (n = 2 223) po průměrnou dobu 5,4 let. Simvastatin snížil riziko úmrtí o 30% (absolutní snížení rizika = 3,3%). Riziko úmrtí na ICHS bylo sníženo o 42% (absolutní snížení rizika = 3,5%). Léčba simvastatinem vedla ke snížení rizika závažných koronárních příhod (úmrtí na ICHS, v nemocnici ověřený a němý nefatální IM) o 34%. Simvastatin také významně snížil riziko fatálních a nefatálních cerebrovaskulárních příhod (cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka) o 28%. Mezi skupinami pacientů nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v nekardiovaskulární mortalitě. Primární hypercholesterolémie a kombinovaná hyperlipidémie Ve studiích srovnávajících účinnost a bezpečnost simvastatinu v dávce 10 mg/den, 20 mg/den, 40 mg/den a 80 mg/den bylo zaznamenáno průměrné snížení LDL-cholesterolu o 30% při podávání dávky 10 mg/den, 38% po dávce 20 mg/den, 41% po dávce 40 mg/den a 47% po dávce 80 mg/den. Ve studiích provedených na pacientech s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidémií, kteří dostávali simvastatin 40 mg nebo 80 mg, byla střední hodnota snížení triglyceridů 28% po dávce 40 mg/den a 33% po dávce 80 mg/den (2% u placeba); průměrné zvýšení HDL-cholesterolu bylo 13% po dávce 40 mg/den a 16% po dávce 80 mg/den (3% u placeba). Klinické studie na dětech a dospívajících (10 až 17 let věku) Ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii bylo 175 pacientů (99 chlapců Tannerova stadia II a vyššího a 76 dívek, které byly alespoň jeden rok po první menstruaci) ve věku 10 až 17 let (střední hodnota věku 14,1 roku) s heterozygotní familiární hypercholesterolémií (hefh) randomizováno do skupiny léčené simvastatinem nebo placebem po dobu 24 týdnů (základní studie). Zařazení do studie vyžadovalo výchozí hodnoty LDL-C mezi 160 a 400 mg/dl a alespoň jednoho rodiče s hladinou 11/14

12 LDL-C >189 mg/dl. Dávkování simvastatinu (jednou denně večer) bylo 10 mg prvních 8 týdnů, 20 mg druhých 8 týdnů a následně 40 mg. Ve 24týdenním pokračování si pokračování v léčbě zvolilo 144 pacientů, kterým bylo podáváno 40 mg simvastatinu nebo placebo. Simvastatin významně snižoval plazmatické hladiny LDL-C, TG, a Apo B. Výsledky pokračování po 48 týdnech byly srovnatelné s výsledky základní studie. Po 24 týdnech léčby byla střední hodnota dosažených hodnot LDL-C 124,9 mg/dl (rozpětí: 64,0 mg/dl až 289,0 mg/dl) ve skupině léčené simvastatinem v dávce 40 mg v porovnání s 207,8 mg/dl (rozpětí: 128,0 až 334,0 mg/dl) ve skupině léčené placebem. Po 24 týdnech léčby simvastatinem (se zvyšováním dávky z 10 a 20 mg na 40 mg denně v 8týdenních intervalech) simvastatin snižoval střední hodnoty LDL-C o 36,8 % (placebo: 1,1% vzestup výchozích hodnot), Apo B o 32,4 % (placebo: 0,5 %) a medián hladin TG o 7,9 % (placebo: 3,2 %) a zvyšoval střední hodnoty hladin HDL-C o 8,3 % (placebo: 3,6 %). Dlouhodobé přínosy simvastatinu na kardiovaskulární příhody u dětí s hefh nejsou známy. Bezpečnost a účinnost dávek nad 40 mg denně nebyly u dětí s heterozygotní familiární hypercholesterolémií studovány. Dlouhodobá účinnost léčby simvastatinem v dětství na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla zjišťována. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Simvastatin je inaktivní lakton, který se in vivo snadno hydrolyzuje na odpovídající betahydroxykyselinu, která je silným inhibitorem HMG-CoA reduktázy. K hydrolýze dochází hlavně v játrech; hydrolýza v lidské plazmě je velmi pomalá. Absorpce U člověka se simvastatin velmi dobře absorbuje a podléhá významnému first-pass efektu v játrech. Extrakce v játrech závisí na průtoku krve játry. Játra jsou primárním místem účinku aktivní formy. Dostupnost beta-hydroxykyseliny v systémové cirkulaci po perorálním podání simvastatinu je nižší než 5% dávky. Maximální plazmatická koncentrace aktivních inhibitorů je dosažena přibližně za 1-2 hodiny od podání simvastatinu. Současný příjem potravy neovlivňuje absorpci simvastatinu. Farmakokinetické studie po jednorázové dávce a opakovaných dávkách potvrdily, že nedochází ke kumulaci simvastatinu po aplikaci více dávek. Distribuce Vazba simvastatinu a jeho aktivního metabolitu na proteiny je > 95%. Eliminace Simvastatin je substrátem CYP3A4 (viz bod 4.3 a 4.5). Hlavními metabolity simvastatinu, které se nacházejí v lidské plazmě, jsou beta-hydroxykyselina a čtyři další aktivní metabolity. Po podání perorální dávky radioaktivně značeného simvastatinu člověku bylo 13% radioaktivity zjištěno v moči a 60% ve stolici během 96 hodin. Množství, které se objevilo ve stolici, představuje absorbovaný přípravek vyloučený žlučí a neabsorbovaný přípravek. Po intravenózní injekci metabolitu betahydroxykyseliny byl průměrný biologický poločas 1,9 hodiny. Pouze 3% (průměrně) i.v. dávky bylo vyloučeno močí v podobě inhibitorů. Farmakokinetické vlastnosti byly hodnoceny u dospělých. Farmakokinetické údaje u dětí a dospívajících nejsou k dispozici. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti přípravku Předklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakodynamiky, toxicity po opakovaném podávání, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádná jiná rizika pro člověka než ta, která mohou být způsobená farmakologickým působením léčivé látky. V maximálně 12/14

13 tolerovaných dávkách u potkana a králíka simvastatin nevyvolal malformace plodu, a neměl žádný negativní vliv na fertilitu, reprodukční funkce nebo neonatální vývoj. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Kyselina askorbová Butylhydroxyanisol Monohydrát kyseliny citronové Mikrokrystalická celulosa Předbobtnalý kukuřičný škrob Magnesium-stearát Monohydrát laktosy Potah: Potahová soustava Opadry OY-B růžová (10 mg tableta): Polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E 171) Mastek Sojový lecithin Xanthanová klovatina (E 415) Červený oxid železitý (E 172) Žlutý oxid železitý (E 172) Hlinitý lak indigokarmínu (E 132) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Blistr Al/PVC/PVDC, krabička. Velikost balení: 28 tablet 6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Teva Czech Industries s.r.o.., Ostravská 29, Opava - Komárov, Česká republika 13/14

14 Souběžný dovozce Top Pharmex Topoľčany, spol. s r.o., Odbojárov 340/29, Topoľčany, Slovenská republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Simgal 10 mg - 31/195/00-C/PI/001/12 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /14