SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU BISEPTOL 480 koncentrát k přípravě iinfuzního roztoku SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 1 ml roztoku obsahuje sulfamethoxazolu 80 mg trimethoprimum 16 mg tj.c cotrimoxazolum 96 mg Pomocné látky: benzylalkohol 15 mg, Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Koncentrát k přípravě infuzinfuzního roztoku. Popis přípravku: bezbarvý nebo slabě nažloutlý roztok 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace Indikace k použití kotrimoxazolu ve formě koncentrátu k přípravě infuzního roztoku jsou v zásadě stejné jako u perorálních lékových forem. Biseptol 480 je určen k použití pouze v období, kdy pacient nemůže přijímat léky perorálně, kdy je potřeba okamžitě zahájit léčbu nebo kdy pacient současně přijímá tekutiny intravenosně a podání kotrimoxazolu intravenosně je výhodné. Kromě výhody použití u pacientů v těžkém stavu má také větší terapeutický účinek ve srovnání s perorálními přípravky. Biseptol 480 se používá v případech, kdy lékař usoudí, že přínos léčby převáží nad potencionálním rizikem. Je třeba vzít v úvahu použití jednotlivého antibakteriálního léčiva. Citlivost bakterií in vitro se může lišit případ od případu a měnit se v čase během léčby.. Před volbou antibiotika je třeba vždycky vzít v úvahu místní situaci. Kotrimoxazol byl klinicky studován v následujících indikacích: Infekce močových cest Léčba těžkých nekomplikovaných infekcí močových cest. U počátečních výskytů nekomplikovaných infekcí močových cest se doporučuje užití raději jednotlivých účinných antibakteriálních léčiv než kombinovaná léčba. Léčba a profylaxe zápalu plic vyvolaného Pneumocystis jiroveci (dříve P.carinii) (PCP) (viz bod 4.2. Dávkování a způsob podání a bod 4.8. Nežádoucí účinky). Léčba a profylaxe toxoplazmózy Dávkování a způsob podání 1/12

2 Biseptol 480 je určen výhradně k intravenóznímu podání a musí být naředěn před podáním. Přípravek Biseptol 480 se musí naředit bezprostředně před použitím. Po přidání přípravku Biseptol 480 k infuznímu roztoku je třeba vzniklou směs důkladně protřepat, aby došlo k důkladněmu promíchání. V případě výskytu usazenin nebo objevení krystalů před promícháním nebo během infuze je třeba směs zničit a připravit novou. Doporučené schema ředění přípravku Biseptol 480: 1 ampulka (5 ml ) přípravku Biseptol 480 ve 125 ml infuzního roztoku 2 ampulky (10 ml ) přípravku Biseptol 480 ve 250 ml infuzního roztoku 3 ampulky (15 ml ) přípravku Biseptol 480 ve 500 ml infuzního roztoku K naředění přípravku Biseptol 480 je přípustné použití následujících infuzních rotoků: 5 % a 10 % roztok glukózy, 0,9 % roztok NaCl, Ringerův roztok, 0,45 % roztok NaCl s 2,5 % roztokem glukózy. Připravený infuzní roztok s přípravkem Biseptol 480 se nesmí míchat s jinými, než výše uvedenými infuzními roztoky. Infuze by měla být podána během minut, přičemž by se mělo přihlédnout ke stupni zavodnění pacienta. Pokud pacientovi nelze podat větší množství tekutin, připouští se podání větší koncentrace kotrimoxazolu 5 ml v 75 ml 5% glukózy. Připravený roztok se podává po dobu delší než 1 hodina. Veškerý nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat. Akutní infekce Dospělí a děti ve věku nad 12 let: Obvykle se podávají 2 ampulky (10ml) každých 12 hodin. Děti ve věku mladším než 12 let: 30 mg sulfamethoxazolu a 6 mg trimethoprimu na 1 kg těl.hm. denně rozděleně ve 2 dávkách. Níže je uvedeno dávkování přípravku Biseptol 480; před podáním je třeba přípravek naředit dle výše uvedených pokynů: Od 3 do 5 měsíců věku: 1,25 ml každých 12 hodin. Od 6 měsíců do 5 roku věku: 2,5 ml každých 12 hodin. Od 6 let do 12 let věku: 5 ml každých 12 hodin. V případě zvláště těžkých infekcí ve všech věkových skupinách je možno zvýšit dávky o 50%. Léčbu je nutno provádět po dobu nejméně 5 dní nebo ještě 2 dny po ústupu příznaků nemoci. 2/12

3 Pacienti s nedostatečností ledvin. V případech ledvinné nedostatečnosti u dospělých a dětí starších 12 let (nejsou známy údaje ohledně dětí mladších 12 let) je nutné modifikovat dávkování preparátu v závislosti na clearance kreatininu. Clearance kreatininu (ml/min) Doporučené dávkování >30 ml/min Obvyklá dávka ml/min ½ obvyklé dávky <15 ml/min Podávání se nedoporučuje Doporučuje se stanovení hladin sulfamethoxazolu v séru každé 2-3 dny ze vzorků odebraných po 12 hodinách po podání Biseptolu 480. Pokud celková koncentrace sulfamethoxazolu překročí 150 µg/ml, léčbu je nutno přerušit podávání do momentu poklesu hladiny na hodnotu nižší než 120 µg/ml. Pneumonie vyvolaná Pneumocystis jiroveci (dříve P.carinii): Léčba 100 mg sulfamethoxazolu a 20 mg trimethoprimu na 1 kg t.hm.a den v 2 nebo více dílčích dávkách. Pokud to stav pacienta umožní, měl by být co nejdříve převeden na léčbu prerorálními formami přípravku. Doba léčení nemá být delší než 14 dní. Cílem je dosažení maximální kontcentrace trimethoprimu v plazmě nebo séru vyšší nebo rovné 5 µg/ml (zjištěné u pacientů přijímajících přípravek v infuzinfuzi po dobu 1 hodiny) (Viz bod 4.8. Nežádoucí účinky). Profylaxe Obvyklé dávkování ( správně podané i.v. nebo per os) po celou dobu trvání rizika. Toxoplazmóza Dávkování při léčbě nebo profylaxi toxoplazmózy není pevně stanoveno. Léčba musí být podložena klinickými zkušenostmi lékaře. V profylaxi se doporučuje stejné dávkování jako u profylaxe pneumocystové pneumonie. Pacienti ve vyšším věku Viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Kontraindikace - Přecitlivělost na sulfonamidy, trimethoprim, kontrimoxazol nebo kteroukoli pomocnou látku přípravku. - Větší poškození jaterního parenchymu. - S výjimkou zvlášť pečlivého sledování se přípravek nemá podávat pacientům s těžkými změnami v krevním obraze (viz bod 4.8. Nežádoucí účinky). Pacientům 3/12

4 léčeným cytotoxickými přípravky byl kotrimoxazol podáván s nevelkým nebo žádným dodatečným vlivem na kostní dřeň nebo krev. - Těžká nedostatečnost ledvin, pokud nelze stanovit hladiny léku v séru. - Preparát se nepodává nedonošeným novorozencům, novorozencům a kojencům mladším 3 měsíců, s výjimkou léčby a profylaxe pneumocystové pneumonie. - Těhotenství, zvláště první trimestr, pokud lékař neurčí jinak. (blíže viz odstavec 4.6) 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití. Byly popsány zřídka se vyskytující život ohrožující komplikace v souvislosti s užívání sulfonamidů, včetně syndromu Stevens-Johnsonova, Leyllova syndromu, akutního jaterního selhání, agranulocytózy, aplastické anemie, jiných poškození kostní dřeně a alergie dýchacích cest. V případě objevení se prvních příznaků kožní vyrážky je nutno vysadit podávání přípravku (viz bod 4.8.Nežádoucí účinky). U pacientů s chorobami krevního oběhu a dýchacího ústrojí může dojít, zvláště po podání vysokých dávek, k nadměrné retenci tekutin. Po celou dobu je třeba udržovat dostatečnou diurézu. Případy krystalurie in vivo jsou řídké, i když byly nalezeny krystaly ve studené moči u pacientů léčených těmito přípravky. U podvyživených osob je toto riziko větší. U pacientů s potvrzenými poruchami činnosti ledvin se doporučuje zvláštní postup (viz bod 4.2.Dávkování a způsob použití). V případě dlouhodobého podávání přípravku se doporučuje pravidelně 1x měsíčně provádět laboratorní vyšetření krve vzhledem k možnosti výskytu změn v krevním obraze v důsledku nedostatku kyseliny listové. Tyto změny je možno vyléčit podáváním kyseliny listové (5-10mg denně), což nemá vliv na antibakteriální účinek přípravku. Zvláštní opatrnosti běhěm léčení je třeba u pacientů ve vyšším věku neboť je to skupina náchylnější ke vzniku nežádoucích účinků a citlivěji vnímající zesílené nežádoucí účinky, zvláště při současně trvajících chronických onemocněních, jako např. nedostatečnost ledvin a (nebo) poruch jaterní činnosti a (nebo) současném užívání jiných léků. Zvláštní opatrnosti je třeba při léčbě pacientů ve vyšším věku nebo s podezřením na nedostatek kyseliny listové. V takových případech je třeba zvážit podávání kyseliny listové. Podávání kyseliny listové je třeba uvážit i v případě dlouhodobého užívání a podávání přípravku Biseptol 480 ve vyšších dávkách (viz bod 4.8.Nežádoucí účinky). U pacientů s deficitem glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G-6-PD) může dojít k hemolýze. 4/12

5 Opatrnosti je třeba při podávání přípravku Biseptol 480 pacientům s těžkou alergií nebo bronchiálním asthmatem. Přípravek Biseptol 480 se nepodává při léčbě krčních zánětů vyvolaných betahemolytickými streptokoky skupiny A. Likvidace těchto bakterií z nosohltanu je méně účinná než při použití penicilinu. Bylo zaznamenáno, že trimethoprim snižuje metabolismus fenylalaninu, což není významné u pacientů dodržujících správně dietní zásady při fenylketonurii. Přípravek Biseptol 480 by se neměl podávat pacientům s potvrzenou porfyrií nebo ohrožených vznikem těžké porfyrie. Trimethoprim stejně jako sulfonamidy jsou spojovány se stavy zhoršení porfyrie (ačkoli to není specifické jen pro sulfamothoxazol). Doporučuje se časné monitorování hladin draslíku v séru z důvodu rizika vzniku hyperkalemie. Vzhledem k obsahu benzylalkoholu v přípravku Biseptol 480 (15mg benzylalkoholu v 1 ml roztoku) se přípravek nesmí podávat nedonošeným dětem a novorozencům. Benzylalkohol může způsobit toxické a anafylaktické reakce u kojenců a dětí do 3 let Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Diuretika, zvl. thiazidová (např. hydrochlorothiazid) Podávání kotrimoxazolu současně s někteými diuretiky, zvláště thiazidovými, pacientům ve vyšším věku zvyšuje riziko vzniku trombocytopenie s purpurou nebo bez ní. Pyrimethamin U pacientů léčených kotrimoxazolem a užívajících profylakticky pirimetamin (antimalarický přípravek) v dávkách 25 mg týdně, byly zaznamenány případy megaloblastové anémie. Současné podávání těchto léků se nedoporučuje. Zidovudin Současné užívání kotrimoxazolu se zidovudinem může zvýšit riziko hematologických poruch vyvolaných kotrimoxazolem. Pokud je současné užívání kotrimoxazolu se zidovudinem nevyhnutelné, je nutné kontrolovat krevní obraz. Lamivudin Podávání trimethoprimu/sulfamethoxazolu 160 mg/800 mg (kotrimoksazolu) způsobuje 40% zvýšení škodlivého vlivu lamivudinu vzhledem k obsahu trimethoprimu. Lamivudin nemá vliv na farmakokinetiku trimethoprimu nebo sulfamethoxazolu. Warfarin Kotrimoxazol může zesílit účinek antikoagulačních léčiv (warfarin). Bylo prokázáno vytěsňování derivátů kumarinu z vazby na bílkoviny in vitro - v případě léčby těmito přípravky je nutná zvýšená opatrnost a sledování pacienta a v případě nutnosti úprava 5/12

6 dávek antikoagulancií. Fenytoin Sulfamethoxazol i trimethoprim prodlužují biologický poločas fenytoinu a zesilují jeho účinek. V případě současného užívání těchto léků se doporučuje stanovení hladiny fenytoinu v séru. PAD deriváty sulfonylmočoviny Kotrimoxazol může zesílit účinky současně užívaných perorálních antidiabetik derivátů sulfonylmočoviny. Rifampicin Při současném užívání kotrimoxazolu a rifampicinu po týdnu dochází ke zkrácení biologického poločasu trimethoprimumu. Nemá to však větší klinický význam. Cyklosporin U pacientů současně léčených kotrimoxazolem a cyklosporinem (např. po transplantaci ledvin) bylo pozorováno přechodné zhoršení ledvinných funkcí. Prokainamid Amantadin Trimethoprim současně podávaný s léky, které ve fyziologickém ph uvolňují kation a jsou částečně vylučované ledvinami ( např. prokainamid, amantadin) může způsobit zabrždění tohoto procesu s následným růstem sérových hladin hladin trimethoprimu i výše uvedených léčiv. Digoxin U pacientů ve vyšším věku užívajících současně trimethoprim a digoxin může dojít ke vzrůstu hladin digoxinu v krevním séru. Kalium šetřící diuretika Opatrnosti je třeba u pacientů současně užívajících léky, které mohou vyvolat hyperkalemii, včetně kalium šetřících diuretik. Methotrexát Kotrimoxazol může zvýšit hladinu volné frakce metotrexátu v plazmě. Pokud je léčba kotrimoxazolem úspěšná a současně pacient užívá léky jako metotrexát, mělo by se zvážit podávání kyseliny listové. Metronidazol Přípravek obsahuje etanol a proto jeho podání současně s metronidazolem může vyvolat disulfiramový syndrom (syndrom intolerance alkoholu). Vliv na výsledky laboratorních vyšetření Kotrimoxazol může ovlivnit výsledky stanovení stupně kompetitivní vazby metotrexátu na bílkoviny plazmy, pokud se k tomu používá bakteriální dihydrofolátreduktáza z Lactobacillus casei. Při použití radioimunologické metody k ovlivnění výsledků testu nedochází. 6/12

7 Trimethoprim může také ovlivnit výsledky Jaffa reakce (o cca 10%) s užitím pikrátu při určování kreatininu Těhotenství a kojení Trimethoprim a sulfamethoxazol pronikají placentou a jejich bezpečnost užití u těhotných žen nebyla stanovena. Trimethoprim je antagonista kyseliny tetrahydrolistové a při studiích na zvířatech obě sloučeniny vyvolávaly vývojové poruchy plodu (viz bod Předklinické údaje a bezpečnost). Studie prokázaly, že může existovat souvislost mezi expozicí antagonistům kyseliny listové a vznikem poškození plodu u lidí. Rozhodnutí lékaře o eventuálním podání léku v těhotenství musí být učiněno s vědomím potencionálního nebezpečí vyplývajícího z užívání kotrimoxazolu v tomto období. V případě užití kotrimoxazolu v těhotenství je třeba zvážit podávání kyseliny listové. Sulfamethoxazol soupeří s bilirubinem o vazebná místa na albuminech plazmy. Pokud je lék podáván matce před porodem, významná koncentrace léku z matčina organismu se udržuje po několik dní u novorozence a je riziko zesílení hyperbilirubinemie, teoreticky s možností vzniku jádrového ikteru. Teoretické riziko vzniku jádrového ikteru u kojenců souvisí se zvýšeným rizikem výskytu hyperbilirubinemie zvláště u předčasně narozených a u narozených s deficitem glukózo-6-fosfát dehydrogenázy. Trimethoprim i sulfamethoxazol přecházejí do mateřského mléka. Matkám v pozdním těhotenství a při kojení by neměl být kotrimoxazol podáván, a to zvláště matkám, jejichž děti mají hyperbilirubinemii nebo riziko jejího vzniku Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje v provozu nebyl u kotrimoxazolu stanoven Nežádoucí účinky Níže je uveden výskyt nežádoucích účinků podle kategorií. Pro většinu účinků nejsou dostupné odpovídající údaje o jejich rozsahu. Navíc se mohou lišit podle indikací. Ke stanovení četnosti výskytu nežádoucích účinků od velmi častých po vzácné - byly použity údaje z publikovaných velkých klinických studií. Nežádoucí příhody byly získány především z postmarketingových dat a proto se vztahují více k nahlášeným množstvím než ke skutečnému výskytu. Nežádoucí účinky dělíme podle četnosti výskytu na : Velmi vzácné < 0,01%; vzácné 0,01% do < 0,1%; méně časté 0,1% do < 1%; časté 1% do < 10%; velmi časté 10%. Infekce a infestace: Časté: kandidóza. 7/12

8 Poruchy krve a lymfatického systému: Velmi vzácné: leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, agranulocytóza, megaloblastová anemie, aplastická anemie, hemolytická anemie, methemoglobinemie, eozinofilie, purpura, hemolýza u přecitlivělých pacientů s deficitem glukózo-6- fosfátdehydrogenázy. Většina hematologických změn má mírný průběh a pomíjí po ukončení léčby. Většina změn probíhá bez klinických projevů, ačkoli v ojedinělých případech se může změnit v těžký stav, zvláště u pacientů vyššího věku s poruchami jaterních nebo ledvinných funkcí a nedostatkem kyseliny listové. Vyskytla se úmrtí u rizikových pacientů, a proto je nutné jejich důkladné monitorování. Poruchy imunologického systému: Velmi vzácné: sérová nemoc, anafylaxe, alergický zánět srdečního svalu, vazomotorický edém, poléková horečka, alergická vaskulitida připomínající chorobu Schönlein-Henoch, nodózní periarteritida, systemový lupus erytematodes. Psychické poruchy Velmi vzácné: deprese, halucinace. Poruchy nervového systému: Časté: bolest hlavy. Velmi vzácné: reaktivní meningitida, třesavka, periferní neuritida, ataxie, vertigo, tinitus. Aseptický zánět mozkových plen rychle odezněl po vysazení léku, ale objevoval se opakovaně v případech expozice kotrimoxazolu nebo trimethoprimu užitého v monoterapii. Poruchy žaludku a střev: Časté: nauzea, průjem. Méně časté: zvracení. Velmi vzácné: zánět sliznice dutiny ústní, pseudomembranózní enteritida. Jiné poruchy Velmi vzácné: zánět jazyka, zánět slinivky břišní. Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácně: vzrůst hodnot transamináz v séru, zvýšení hladin bilirubinu, cholestatický ikterus, selhání jater. Cholestatický ikterus a jaterní selhání může vést ke smrti. Poruchy kůže a podkožní tkáně: Časté: exantém. V případě výskytu prvních projevů exantému je nutno ukončit podávání preparátu. Velmi vzácné: fotosenzibilizace, exfoliativní dermatitida, přetrvávající polékový 8/12

9 exantém, multiformní erytém, syndrom Stevens-Johnsonův, akutní toxická epidermolýza (Lyellův syndrom). Lyellův syndrom způsobuje velkou úmrtnost. Poruchy svalové a kosterní soustavy systému pojivové tkáně: Velmi vzácně: bolesti kloubů, svalové bolesti. Poruchy ledvin a močových cest: Velmi vzácně: poruchy činnosti ledvin (někdy zaznamenané jako renální nedostatečnost), intersticiální nefritida. Důsledky vyplývající z léčby pneumocystové pneumonie (PCP): Velmi vzácné: těžké reakce přecitlivělosti, kopřivka, horečka, neutropenie, trombocytopenie, zvýšení hladin jaterních enzymů, hyperkalemie, hyponatremie. Po užití vysokých dávek při léčbě PCP byly zaznamenány reakce přecitlivělosti s těžkým průběhem vyžadující ukončení léčby přípravkem. V případě výskytu příznaků útlumu kostní dřeně je nutno podat 5 až 10 mg kalcium-folinátu.. Reakce přecitlivělosti s těžkým průběhem se vyskytly při léčbě PCP u pacientů po opakovaném užití kotrimoxazolu, někdy po přerušení podávání trvajícím několik dní Předávkování Maximální člověkem tolerovaná dávka není známa. Projevy předávkování jsou: nevolnost, zvracení, vertigo, bolest hlavy, stav zmatenosti. Při těžkém předávkování trimethoprimem byl zaznamenán útlum kostní dřeně. V případě prokázaného nebo náhodného předávkování nebo podezření na něj je nutno okamžitě vysadit přípravek. V závislosti na stavu ledvinných funkcí se doporučuje podávání tekutin. Trimethoprim stejně jako aktivní sulfamethoxazol je možno odstranit z organismu hemodialýzou. Peritoneální dialýza není účinná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva k systémové terapii; kombinace sulfonamidů s trimethoprimem a jeho deriváty. ATC skupina: J01EE01 Aktivita in vitro: Sulfamethoxazol brzdí syntézu kyseliny listové jako kompetitivní antagonista kyseliny paraaminobenzoové. Působí bakteriostaticky. Trimethoprim je inhibitorem bakteriální reduktázy kyseliny dihydrolistové. V závislosti na podmínkách může působit buď baktericidně nebo bakteriostaticky. Tímto způsobem trimethoprim a sulfamethoxazol blokují dvě po sobě následující etapy v biosyntéze purinů a následně nukleových kyselin nezbytných pro mnoho bakterií. Toto působení vede ke značnému vzájemnému zesílení účinku in vitro těchto dvou složek. Afinita trimethoprimu k dihydrofolátreduktáze savců je cca krát menší v porovnání s enzymem bakteriálním. Mnohé patogenní bakterie jsou in vitro citlivé na trimethoprim a sulfamethoxazol v 9/12

10 koncentracích značně nižších než kterých je dosahováno v krvi, tkáních, tekutinách a moči po podání v doporučených dávkách. Stejně jako v případě jiných antibiotik, účinnost in vitro nemusí svědčit o klinické účinnosti, a proto je třeba vzít v úvahu, že uspokojivých testů na citlivost lze dosáhnot jen při použití živné půdy bez substancí působících inhibičně, zvláště thymidinu a thyminu. Níže uvedená tabulka uvádí přehled citlivosti na kotrimoxazol in vitro: Mikroorganismy MIC (μg/ml) Gram pozitivní S. aureus 0,04-1,6 S. pneumoniae 0,05-1,5 S. pyogenes 0,015-0,4 E. faecalis 0,015-0,4 C. diphtheriae 0,05-0,15 L. monocytogenes 0,015-0,15 Gram negativní E. coli 0,005->5 Klebsiella spp. 0,05-3,1 P. mirabilis 0,05-0,15 Serrratia marcescens 0,4-50 Salmonella spp. 0,05-0,15 Shigella spp. 0,02-0,5 H. influenzae 0,04-50 N. gonorrhoeae 0,15-3,1 N. meningitidis 0,01-1,6 P. aeruginosa 3,1-100 S. maltophilia > 32 Jiné Nocardia asteroides 1, Farmakokinetické vlastnosti Maximální hladina sulfamethoxazolu a trimethoprimu stanovená po hodině je vyšší a rychleji dosažená po intravenózním podání v porovnání s hladinou dosaženou při perorálním podání. Nebyly však zjištěny významné rozdíly v plasmatických hladinách, v poločase a vylučování po podání kotrimoxazolu v perorální a intravenózní formě. Trimethoprim je slabá zásada (pka = 7,3) a má lipofilní vlastnosti. Hladina trimethoprimu ve tkáních je vyšší než hladiny zjištěné v plazmě, zvláště vysoká je v plicích a ledvinách. Větších hladin trimethoprimu v porovnání s plazmou bylo dosaženo ve žluči, tekutině a tkáni prostaty, ve hlenu a sekretu vaginy. Hladiny trimethoprimu v mateřském mléce, mozkomíšním moku, tekutině středního ucha, synoviální tekutině, v buněčné tekutině (intersticiální) jsou dostačující k dosažení antibakteriálního účinku. Trimethoprim proniká do plodové vody i tkání plodu, kde dosahuje koncentrací blízkých koncentracím zjištěným v séru matky. Kolem 50% trimethoprimu se váže s bílkovinami plazmy. Biologický poločas u osob s normální funkcí ledin je od 8,6 do 17 hodin. Nebylo zjištěno závažných rozdílů u osob 10/12

11 ve vyšším věku ve srovnání s mladými pacienty. Trimethoprim je vylučován hlavně ledvinami kolem 50% v nezměněné formě močí během 24 hodin. V moči bylo indentifikováno několik metabolitů trimethoprimu. Sulfamethoxazol je slabá kyselina o pka = 6,0. Hladina aktivní formy sulfamethoxazolu v plodové vodě, žluči, mozkomíšním moku, tekutině středního ucha, hlenu, synoviální tekutině, buněčné tekutině činí 20% až 50% sulfamethoxazolu obsaženého v plazmě. Kolem 66% sulfamethoxazolu se váže s plazmatickými bílkovinami. Biologický poločas u osob s normální funkcí ledvin je kolem 9 až 11 hodin. U osob se sníženou funkcí ledvin nebyla zjištěna změna biologického poločasu aktivní formy sulfamethoxazolu, ale zjistilo se prodloužení poločasu hlavního, acetylovaného metabolitu, pokud clearance kreatininu byla nižší než 25 ml / min. Sulfamethoxazol je vylučován především ledvinami, 15% až 30% podané dávky bylo nalezeno v moči v aktivní formě. U pacientů ve vyšším věku byla zjištěna nižší ledvinná clearance sulfamethoxazolu Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxický vliv na reprodukci a vývoj potomstva: trimethoprim a sulfamethoxazol podávané v dávkách několikanásobně překračujících dávky používané u lidí způsobovaly rozštěp patra a jiné poruchy vývoje u potkanů, což je typické pro antagonisty kyseliny listové. Účinku trimethoprimu bylo předcházeno podáváním kyseliny listové v dietě. Po podání trimethoprimu králíkům v dávkách překračujících terapeuticky užívané dávky u lidí docházelo k potratům plodů. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Propylenglykol, ethanol 90% (V/V), benzylalkohol, disiřičitan sodný, hydroxid sodný, voda na injekci Inkompatibility Připravený roztok Biseptolu 480 k infuzi se nesmí mísit s jinými léky nebo roztoky než s infuzními roztoky uvedenými v bodě Doba použitelnosti 5 let Připravený roztok musí být podán bezprostředně po naředění (viz bod 6.6.) 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte při teplotě do 25 C, ampulky v krabičce, aby byl léčivý přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem Druh obalu a velikost balení Ampulky z bezbarvého skla, krabička. 10 ampulek po 5ml 11/12

12 6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Biseptol 480 je určen výhradně k intravenóznímu podání a musí být naředěn před podáním. Přípravek Biseptol 480 se musí naředit bezprostředně před použitím. Po přidání přípravku Biseptol 480 k infuznímu roztoku je třeba vzniklou směs důkladně protřepat, aby došlo k důkladnému promíchání. V případě výskytu usazenin nebo objevení krystalů před promícháním nebo během infuze je třeba směs zničit a připravit novou. Doporučené schema ředění přípravku Biseptol 480: 1 ampulka (5 ml ) přípravku Biseptol 480 ve 125 ml infuzního roztoku 2 ampulky (10 ml ) přípravku Biseptol 480 ve 250 ml infuzního roztoku 3 ampulky (15 ml ) přípravku Biseptol 480 ve 500 ml infuzního roztoku K naředění přípravku Biseptol 480 je přípustné použití následujících infuzních rotoků: 5 % a 10 % roztok glukózy, 0,9 % roztok NaCl, Ringerův roztok, 0,45 % roztok NaCl s 2,5 % roztokem glukózy. Připravený infuzní roztok s přípravkem Biseptol 480 se nesmí míchat s jinými, než výše uvedenými infuzními roztoky. Infuze by měla být podána během minut, přičemž by se mělo přihlédnout ke stupni zavodnění pacienta. Pokud pacientovi nelze podat větší množství tekutin, připouští se podání větší koncentrace kotrimoxazolu 5 ml v 75 ml 5% glukózy. Připravený roztok se podává po dobu delší než 1 hodina. Veškerý nespotřebovaný roztok se musí zlikvidovat. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Warszawskie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A. ul. Karolkowa 22/24; Warszawa, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 42/002/89-S/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE /PRODLOUŽENÍ REGISTRACE / DATUM REVIZE TEXTU /12