ORGANICKÁ ROZPOUŠTĚDLA. Toxikologie. MUDr. S. Zacharov, Ph.D. TIS KPL VFN a 1 LF UK

Transkript

1 ORGANICKÁ ROZPOUŠTĚDLA Toxikologie MUDr. S. Zacharov, Ph.D. TIS KPL VFN a 1 LF UK

2 Organická Rozpouštědla (OR): zdroje expozice Výroba z ropy (1-2% světové těžby), obsahují C (uhlík) organická > 10 mil. zaměstnanců v EU jsou denně exponováni OR Proč se používají? Extrakce a rozpouštění látek nerozpustných v H2O Průmysl (chemický, farmaceutický, rafinérský, automobilový, kosmetický, elektronický aj.) Tiskařství, chemické čistírny, odmašťování, nemrznoucí směsi, lepidla a pojiva, ředidla pro barvy a laky Forma: volatilní tekutiny, odpařují se za pokojové teploty

3 OR: chemická struktura Uhlovodíky (Uv) - alifatické, aromatické Halogenované Uv (chloro-, fluoro-, bromo-) Dusíkové sloučeniny aminy, amidy Sloučeniny síry (CS2) Sloučeniny kyslíku (alkoholy glykoly ketony aldehydy estery ethery R-C-OH HO-C-C-OH

4 Cesta vstupu: inhalace, kůže, požití Expozice OR: toxikokinetika a toxikodynamika Absorpce: inhalace - rychlá (sek.-min.), dobrá; požití rychlá (do 60 min.), dobrá (kromě alifatických Uv); kůže různá, většinou dobrá (aromatické Uv, halogenované Uv) Distribuce: liposolubilita (nervový systém, tuková tkáň) Metabolismus: biotransformace játra cytochrom P450 oxidace intermediární metabolity (často víc toxické! metanol - kyselina mravenčí; hexan, hexanon - 2,5-hexandion) konjugace (glukuronová kyselina, glutathion, glycin, SHskupina) ve vodě rozpustné sloučeniny Exkrece: moč, žluč, vydechovaný vzduch

5 Toxicita akutní 1. Neurotoxicita CNS účinky podobné alkoholu abusus inhalery Ospalost, závratě, vzrušenost, deprese, zmatenost, halucinace, znecitlivění, psychomotorické poruchy Bolest hlavy, nauzea, zvracení, bezvědomí, respirační deprese/zástava dýchání, synkopa, kóma, smrt 2. Kardiotoxicita (aromatické/alifatické Uv, halogenované Uv) Arytmogenní účinek (hypersenzitivita na katecholaminy) ventrikulární arytmie, fibrilace, zástava srdce Negativní inotropní efekt (zeslabení kontraktility myokardu) zmenšení srdečního výdeje, hypotenze

6 3. Respirační postižení Toxicita akutní (II) Iritace dýchacích cest suchý kašel, rýma, dyspnoe, astmatické reakce Chemická pneumonie (aspirace tekutých Uv, vylučování plicemi) 4. Hepatotoxicita Některé halogenované Uv, sloučeniny dusíku OR akutní chemická hepatitida 5. Poškození ledvin Glomerulonefritida (Goodpastureův syndrom chloroform CHCl3, některé další halogenované Uv) Akutní tubulární nekróza (EtGly Ca oxalát, některé halogenované Uv) akutní renální selhaní 6. Podráždění očí/kůže

7 Toxicita chronická (I) 1. Neurotoxicita CNS: a) reverzibilní pseudoneurastenický syndrom b) ireverzibilní toxická encefalopatie (organický psychosyndrom) c) neurodegenerativní onemocnění? (AD, PD) PNS: Periferní polyneuropatie (n-hexan, metyl-butyl keton; sirouhlík, metanol?) symetrická distální axonopatie (DK), - primárně senzorická, pak kombinovaná - proximální progrese

8 Toluen rotační hlubotisk Chronická intoxikace 1. reverzibilní pseudoneurast. syndrom dráždivá slabost, subklinický neurologický deficit (asymptomatická toxická encefalopatie)

9 2. ireverzibilní toxická encefalopatie (organický psychosyndrom) vztah dávka-odpověď, nefokální nebo symetrický syndrom (asymetrie jiné příčiny) atrofie kůry mozkové a bílé hmoty MRI, SPECT poruchy paměti, úbytek IQ, změny osobnosti EEG epizoda difúzních theta vln PSYCHOL. TESTY EEG theta vlny EVOKOVANÉ POTENCIÁLY Získaná porucha barev. vidění Lanthonyho test (modro-fialové kovové odstíny) PRŮKAZ VYSOKÉ EXPOZICE JE NEZBYTNOU PODMÍNKOU

10 Toxicita chronická (II) 2. Reproduktivní toxicita (2-ethoxyEtOH, 2-methoxyEtOH, methylchlorid) 3. Kancerogeny (benzen, CCl4, trichloroethylen) 4. Chronické postižení jater/ledvin (dimethylformamid, některé chlorované Uv, toluen, etanol) 5. Kardiovaskulární onemocnění ateroskleróza (CS2) 6. Dermatitida ( odmašťování, dráždění, chemické popáleniny)

11 Diagnóza Identifikace toxické látky: složení na etiketě, BL Symptomy, toxidromy: účinek na CNS podobný alkoholu, podráždění dýchacích cest, GIT potíže, zápach OR Rtg plic, arteriální plyny, jaterní testy, urea, elektrolyty, KO Biologické expoziční testy (BET) - Většina OR se metabolizuje v játrech, metabolity se vylučují ledvinami, používají se pro biologické monitorování - BET. Toluen: kys. hippurová Trichlorethylen: kyselina trichloroctová a trichlóretanol Benzen: s-fenylmerkapturová, fenol - nespecificky Ne: benzín, petrolej (eliminace plicemi)

12 První pomoc Zvracení: kontraindikováno. Výjimka vysoce toxické systémové agens (benzen, metanol, etylenglykol) Aktivní uhlí: ano, do 1 hod. po požití; dimetikon (Espumisan) Naředění žaludečního obsahu (ne mléko!) Antidota: EtOH, fomepizol (MetOH, EtGly) Zajistit dýchací cesty, oxygenace, podpora ventilace Dekontaminace očí a kůže Převoz do nemocnice

13 Léčba Výplach žaludku (aspirace NG sondou) pouze u vysoce toxických látek do 60 min po požití Kardiomonitor 24 hod. (u signifikantních expozicí Uv), betablokátory Kyslík, léčba bronchospazmu a hypoxie Specifická antidota: etanol nebo fomepizol (MetOH, EtGly), N- ACC (tetrachlormetan) Arytmogenní Uv ne Noradrenalin, opatrně s dopaminem a dobutaminem Antibiotika při chemické pneumonii

14 Toxicita akutní systémová A. Nízko toxická (per os LD 3-5 ml/kg) Alifatické Uv, destiláty ropy (benzín, petrolej, leštěnky, lampový olej) špatně se vstřebávají z GIT Vylučování: plicemi, nejsou metabolity v moči AKUTNÍ INHALAČNÍ EXPOZICE: symetrická chemická pneumonitis nehody, havárie - vzácně PER OS: riziko aspirační bronchopneumonie časté! Nízké povrchové napětí První pomoc: aktivní uhlí, dimetikon Kontraindikace zvracení i výplachu žaludku. Sledovat klinicky (děti hospitalizace), při příznacích: rtg hrudníku, pak širokospektrá antibiotika

15 MÉNĚ TOXICKÁ ROZPOUŠTĚDLA letální dávka: ml Eliminace po oxidaci jaterními enzymy na metabolity, vylučované do moči Rozpouštění pryskyřic v barvách, lepidlech 1. TOLUEN = metylbenzen metabolit: hippurová kyselina Odmašťování v čistírnách a v průmyslu: 2. TRICHLORETYLÉN Cl-CH=CCl 2 metabolity: trichlóretanol + trichlóroctová kyselina 3. TETRACHLÓRETYLÉN =PERCHLÓRETYLÉN CCl 2 =CCl 2 metabolity: malá množství, nepoužívají se jako BET Dvojná vazba brání hepatotoxicitě!

16 Toxicita akutní systémová B. Vysoce toxické (per os LD 5-30 ml) halogenované Uv - jednoduché vazby, struktura TETRACHLORMETAN CCl 4 CHLOROFORM CHCl 3 Užití: chemické analýzy, farmaceut. průmysl, odmašťování, dříve narkóza 1. hepatotoxicita, nefrotoxicita (v buňkách vzniká HCl, COCl 2 ) 2. oxidací vzniká fosgén COCl 2 po inhalaci vyvolává edém plic! Laboratoř: 0 Centrilobulární nekróza, reverzibilní

17 Toxicita akutní systémová B. Vysoce toxické (per os LD 5-30 ml) SIROUHLÍK CS 2 Použití: výroba viskózových vláken málo hořlavých (do pneumatik) a celofánu, chem. laboratoře CNS změny připomínají maniodepresivní syndrom Další poškození: periferní neuropatie se symetrickými parestéziemi a slabostí EMG

18 MÁLO POUŽÍVANÁ, VÍCE TOXICKÁ LETÁLNÍ DÁVKA: 5-20 ml (1 doušek) BENZEN Užití: výroba etylbenzenu a styrenu, chemické analýzy Poškození: 1. pancytopenie, aplastická anémie 2. akutní nebo chronická leukémie Laboratoř- moč: fenol, S-fenylmerkapturová kyselina

19 ETANOL letální dávka ml Rizika: deprese CNS, zvracení - aspirace porucha glukoneogeneze - hypoglykémie vazodilatace prochlazení Metabolizován: alkohol dehydrogenázou na acetaldehyd, aldehyd dehydrogenázou na kys. octovou, CO 2, H 2 O Menší podíl P450 2 E 1 (indukován zvl. u chron. konzumentů) Fixní rychlostí asi 0,1-0,2 g/kg hmotnosti/hod (=7-14 g/hod) 5-10 % se vylučuje nezměněno močí, plicemi, potem Toxicita - individuální variabilita: letální dávka 3-13 g/kg (8 litrů piva, 3,5 litrů vína, 1litr destilátu)

20 Klinický obraz: 1 promile = 1g/l krve 1 promile - euforie, lehká nekoordinovanost porucha glukoneogeneze 2 promile - úsudku, ataxie 2-3 prom. respir. deprese, agresivita 3-5 prom. - kóma, respir. zástava, aspirace, teplota krevní tlak akce srdeční Dif. dg.: vyloučit: úraz hlavy, jiné otravy, meningitis, podchlazení

21 Terapie: výplach žaludku nemá význam rychlé vstřebání Hlavně symptomatická péče glukóza, thiamin (zvl. u chron. alkoholiků) hemodialýza vzácně - nad 4-6 promile ne aktivní uhlí (bez efektu) ne hemoperfúze (bez efektu)

22 ETYLÉNGLYKOL LETÁLNÍ DÁVKA: od 150 ml Užití: nemrznoucí kapalina do chladičů aut (Fridex) brzdová kapalina Biotransformace: alkohol dehydrogenázou (ADH) na glykolaldehyd aldehyd dehydrogenázou (AlDH) na kyselinu glykolovou a oxalovou těžká metabolická acidóza nezměněn se částečně vylučuje močí (poločas 8,5 hod)

23 Klinický obraz: opilost, gastritida, zvýšená osmolalita za 4 12 hod těžká metabolická acidóza, hypokalcémie, křeče, renální selhání, anurie (akutní tubulární nekróza), oxalátové krystaly v moči, edém mozku, kóma, smrt, při přežití pozvolná normalizace renál. funkcí

24 Terapie: 1) antidotum první volby Fomepizol váže se na alkoholdehydrogenázu (ADH afinita asi vyšší) neprobíhá přeměna, nezměněný EG se vylučuje močí 2) nebo etanol (afinita ADH k němu je 100x vyšší) per os nebo 10% i.v., první pomoc ml 40% alkoholu (dospělý), udržovat hladinu na 1-1,5 promile Hemodialýza (odstraní malé molekuly): vysoká koncentrace etylénglykolu v krvi upraví i zvýšenou osmolaritu, metabolickou acidózu Podpůrná péče, vitaminy B1 a B6 (aktivní uhlí a hemoperfúze bez efektu)

25 Ref.: Zakharov S et al. Czech Mass Methanol Outbreak 2012: Epidemiology, Challenges and Clinical Features // Clinical Toxicology 2014 VS 8.9% Died 20.8% CNS 4.0% VS + CNS 6.9% No sequels 59.4% Hospitalized: 101 Total number of patients: 121 Group I Survived without sequelae: 60 Group II Survived with sequelae: 20 Group III Deaths at hospitals: 21 Deaths outside hospitals: 20

26 METANOL LETÁLNÍ DÁVKA: 100 ml Zdroj: laboratoře, kapalina do ostřikovačů až 50% obsah (rozhodnutí EC z roku 2010) Šizený etylalkohol od r Metabolismus: alkohol dehydrogenázou (ADH) na formaldehyd a aldehyd dehydrogenázou (AlDH) na kyselinu mravenčí (inhibice cytochrom oxidázy v mitochondriích histotoxická hypoxie v neuronech, astrocytech, retinálních gangliích, laktátová acidóza) metabolizován rychlostí jen 0,01 g/kg hmotnosti/hod tj. 10x pomaleji než etanol, u smíšených destilátů zůstává v těle po odbourání etanolu!!!) Metabolická acidóza

27 Methanol epidemics in EU ( ) Estonia 2001: 154 cases (69% males, 31% females) Norway 2002/2004: 59 cases (73% males, 27% females) Czech Rep 2012: 121 cases (77% males, 23% females) Czech Republic Estonia Norway Men Women Men Women

28 Biotransformace metanolu eliminační poločas 8-28 hodin % metanolu se vylučuje nezměněno plícemi, 3% močí.

29 Klinický obraz 1. opilost, gastritida, zvýšená osmolalita 2. za 6-30 hod: GIT potíže, metabolická acidóza, dušnost, poruchy zraku, slepota, křeče, kóma, smrt Nálezy: Poškození retinálních ganglií, epitelu sítnice a neuronů optického nervu Oční pozadí: hyperémie, edém nebo bledost papily n. opticus, edém sítnice podél větších cév Oční vyšetření: mydriáza, zorné pole: zůžení, zvětšení skotomu slepé skvrny, paracentrální skotomy, celkově snížení senzitivity

30 Diagnóza: mind the gaps! Osmolální okno (gap) Aniontové okno (gap) Osmolal gap Anion gap Measured osmolality GAP??? Glukose Urea Na + Calculated osmolarity Na + GAP??? Cl - K + HCO 3 - Vypočtená osmolarita = mosm/kgh2o (2*[Na] + [glucose ] + [urea]) (mmol/l) Norma AG < 20 1 g/l MetOH = 34 mosm/kgh2o 1 g/l EtOH= 24 mosm/kgh2o Norma OG <15

31 3 stadia otravy metanolemv pozdním stadiu otravy metanol ze séra mizí!! diagnózu potvrdí kys. mravenčí

32 Terapie: 1) antidotum první volby Fomepizol inhibitor ADH (afinita je x vyšší než k metanolu), metanol se vylučuje dechem a močí nezměněn 2) nebo etanol (afinita ADH k němu je 10-14x vyšší) per os nebo 10% i.v., první pomoc ml 40% alkoholu (dospělý), udržovat hladinu na 1-1,5 promile (saturace ADH) Hemodialýza: vysoká koncentrace metanolu v krvi, zvýšená osmolarita, těžká metabol. acidóza Kyselina listová (folinová) ko-faktor přeměny mravenčí kyseliny na CO 2 and H 2 O (aktivní uhlí a hemoperfúze bez efektu)

33 Co mělo význam pro přežití? 1. Závažnost metabolické acidózy: ph vs vs Pozitivní hladina etanolu v krvi při přijmu 3. Absence kómatu při přijmu 4. Pre-hospitální etanol per os jako první pomoc Nesignifikantní pro přežití: 1. Hladina MetOH při přijmu 2. Druh antidota (etanol vs. fomepizol) 3. Druh hemodialýzy (IHD vs. CVVHD/HDF) 4. Terapie foláty (ano vs. ne)

34 MRI mozku (nález při otravě MetOH) Symetrická nekróza putamen, nucleus pallidus Poškození optické dráhy Subkortikální nekróza bílé a šedé hmoty Mozečkové léze Bilaterální tegmentální nekróza

35 Výsledky MRI vyšetření mozku Pozitivní nález 44% pacientů: - zjištěn již při dimisi (CT) 12% - Zjištěn poprvé (MRI) 32% CNS Sequelae Pozitivní nález MRI - dimise Pozitivní nález MRI později Negativní nález MRI Negativní nález 56% pacientů