FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ
|
|
- Milan Tábor
- před 8 lety
- Počet zobrazení:
Transkript
1 UNIVERZITA KARLOVA V PRAZE FARMACEUTICKÁ FAKULTA V HRADCI KRÁLOVÉ KATEDRA FARMACEUTICKÉ TECHNOLOGIE DIPLOMOVÁ PRÁCE Studium vlastností tablet z granulovaného mannitolu Hradec Králové, 2010 Eva Tomášková
2 Prohlašuji, že tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichž jsem, při zpracování čerpala, jsou uvedeny v seznamu použité literatury a v práci řádně citovány. Za odborné vedení a příjemnou spolupráci při vypracování diplomové práce děkuji paní PharmDr. Jitce Mužíkové, Ph.D. V Hradci Králové, Eva Tomášková
3 OBSAH 1. ÚVOD TEORETICKÁ ČÁST Léková forma tablety Granulace a přímé lisování Pomocné látky pro přímé lisování Suchá pojiva Mannitol Význam kombinace suchých pojiv Směsná suchá pojiva Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza - Prosolv Mazadla-funkce, dělení Stearan hořečnatý Stearylfumarát sodný Mazadla v přímo lisovaných tabletách CÍL PRÁCE EXPERIMENTÁLNÍ ČÁST Použité suroviny Použité přístroje a zařízení Postup práce Příprava tabletovin Příprava tablet Měření destrukční síly-výpočet pevnosti tablet v tahu, výpočet hodnot LSR Měření doby rozpadu tablet TABULKY Pevnost tablet v tahu Dobra rozpadu tablet GRAFY DISKUSE..83
4 8. ZÁVĚR LITERATURA ABSTRAKT..90
5 1. ÚVOD Mannitol je cukerný alkohol, který se používá jako plnivo ve výrobě tablet a protože vykazuje záporné rozpouštěcí teplo, které se projeví chladivým pocitem v ústech, tak je vhodné jej použít také do žvýkacích, sublinguálních tablet a pastilek. Jedná se o izomer sorbitolu, který ale není na rozdíl od něj hygroskopický a má desetinovou rozpustnost ve vodě, proto ho lze použít i do tablet citlivých na vlhkost. Nemodifikovaný mannitol nelze přímo lisovat pro jeho špatné sypné a pojivové vlastnosti. Granulovaný mannitol vhodný pro přímé lisování se připravuje vlhkou granulací jeho α-formy 8. Příkladem takového firemního produktu je látka Mannogem 2080, jehož studiu je věnována tato diplomová práce. 5
6 2. TEORETICKÁ ČÁST 2.1. LÉKOVÁ FORMA TABLETY 1,2 Definice Českého lékopisu 2009: 1 Tablety (Compressi) jsou pevné přípravky s obsahem jedné dávky jedné nebo více léčivých látek v jedné tabletě. Získávají se slisováním stejných objemů částic nebo jiným vhodným výrobním postupem, jako je vytlačování (extruze), formování nebo lyofilizace. Jsou určeny k perorálnímu podání. Některé tablety se polykají celé, některé po rozžvýkání, některé se před podáním rozpouštějí nebo dispergují ve vodě a některé se ponechají v ústech, kde se z nich uvolňuje léčivá látka. Částice jsou tvořeny jednou nebo více léčivými látkami s pomocnými látkami nebo bez nich. Pomocnými látkami jsou plniva, pojiva, zvlhčovadla, rozvolňovadla, látky ovlivňující tokové vlastnosti, kluzné látky, látky modifikující chování přípravku v trávicím traktu, barviva schválená oprávněnou autoritou a chuťové a aromatické přísady. Tablety mohou mít různý tvar, obvykle válcovitého tvaru, ploché nebo čočkovité. Ploché tablety mají tvar nízkého válce s rovnými nebo zkosenými hranami. Čočkovité tablety mají tvar nízkého válce s čočkovitými vypouklými základnami. 2 Mohou mít rýhy k usnadnění jejich rozdělení a mohou být označeny nápisem nebo značkami. Tablety mohou být obalené. Vlastnosti a význam tablet: 2 Tablety musí jako každá léková forma splňovat požadovaná jakostní kritéria. Mechanická odolnost pomáhá snést namáhání při balení a transportu. Pórovitost tablety umožňuje vniknutí trávicích tekutin do výlisku. Při poměrně vysoké mechanické pevnosti tak zabezpečuje ve styku s trávicími šťávami rychlý rozpad nebo rozpuštění výlisku a uvolnění léčiva. Tablety musí být současně dostatečně stálé a odolné proti vnějším vlivům (vzduchu a vlhkosti). Zkoušky dle Českého lékopisu 2009 jsou stejnoměrnost dávkových jednotek, obsahová stejnoměrnost, hmotnostní stejnoměrnost, disoluce, doba rozpadu, mechanická pevnost a oděr tablet. 1 Tablety jsou velmi častou používanou formou léků a mají následující vlastnosti: 2 do formy tablet lze transformovat prakticky všechna tuhá léčiva přesnost dávkování aplikační komfort 6
7 obsahují minimum vlhkosti, jsou proto dlouhodobě stálé biologická dostupnost léčiva z tablet je velmi dobrá tuto lékovou formu lze využít ve výrobě léků s řízeným uvolňováním léčiva Nevýhody tablet jsou: nástup účinku je ve srovnání s perorálními roztoky, suspenzemi, emulzemi poněkud opožděn; tablety se nedají aplikovat v případě poruch zažívacího traktu; aplikace malým dětem je spojena s určitými obtížemi. Dělení tablet dle Českého lékopisu 2009: 1 Neobalené tablety (Tabulettae non obductae) - jsou jednovrstevné tablety vzniklé prostým lisováním částic a vícevrstevné tablety skládající se ze soustředných nebo souběžných vrstev získaných postupným lisováním částic různého složení. Použité pomocné látky nejsou výslovně určeny k řízení uvolňování léčivé látky v trávicích tekutinách. Neobalené tablety odpovídají obecné definici tablet. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrná buď poměrně stejnoměrná struktura (jednovrstevné tablety), nebo vrstevnatá struktura (vícevrstevné tablety), ale nejsou patrné žádné známky obalování. Obalené tablety (Tabulettae obductae, Obalované tablety, Dražé, Potahované tablety) jsou tvořené jádry pokrytými jednou nebo více vrstvami směsí různých látek, jako jsou přírodní nebo syntetické pryskyřice, gumy, želatina, neaktivní a nerozpustná plniva, cukry, změkčovadla, polyoly, vosky, oprávněnou autoritou schválená barviva, někdy chuťové a aromatické přísady a léčivé látky. Látky určené k obalování jsou obvykle nanášeny ve formě roztoků nebo suspenzí za podmínek umožňující odpaření rozpouštědla. Je-li obalovou vrstvou velmi tenká vrstva polymeru, jedná se o filmem potažené tablety. Obalené tablety mají hladký povrch, který je často zbarven a může být leštěný. Na lomu pozorovaném pod lupou je patrné jádro obklopené jednou nebo více souvislými vrstvami rozdílné struktury. Šumivé tablety (Tabulettae effervescentes) jsou neobalené tablety, zpravidla obsahují kyselé látky a uhličitany nebo hydrogenuhličitany, které za přítomnosti vody prudce reagují za vzniku oxidu uhličitého. Jsou určené k rozpuštění nebo dispergaci ve vodě před podáním. Tablety pro přípravu roztoku ( Tabulettae pro solutione, Rozpustné tablety) jsou 7
8 neobalené nebo filmem potažené tablety, které jsou určeny k rozpuštění ve vodě před podáním. Vzniklý roztok může slabě opalizovat v závislosti na vlastnostech pomocných látek použitých při výrobě tablet. Dispergovatelné tablety (Tabulettae pro dispersione, Tablety pro přípravu disperze) jsou neobalené nebo filmem potažené tablety určené před podáním k dispergaci ve vodě za vzniku homogenní disperze. Perorální tablety dispergovatelné v ústech (Tabulettae perorales pro dispersione) jsou neobalené tablety, které se po vložení do úst rychle dispergují ještě před jejich spolknutím. Tablety s řízeným uvolňováním (Tabulettae cum liberatione modificata) jsou obalené nebo neobalené tablety připravené pomocí vybraných pomocných látek nebo vybraných postupů, nebo kombinací obou tak, aby se dosáhlo vhodné rychlosti, místa nebo času uvolňování léčivé látky (léčivých látek). Tablety s řízeným uvolňováním zahrnují tablety s prodlouženým uvolňováním, tablety se zpožděným uvolňováním a tablety s pulzním uvolňováním. Enterosolventní tablety (Tabulettae enterosolventes, Acidorezistentní tablety) jsou tablety se zpožděným uvolňováním, odolné vůči žaludeční tekutině a uvolňující léčivou látku (léčivé látky) ve střevní tekutině. Obvykle se připravují z granulí nebo částic již potažených enterosolventním obalem, nebo v určitých případech potahem tablet enterosolventním obalem (enterosolventně obalené tablety). Tablety s enterosolventním obalem odpovídají definici obalených tablet. Orální tablety (Tabulettae orales, Tablety působící v dutině ústní) jsou obvykle neobalené tablety. Jejich složení napomáhá k pomalému uvolňování a místnímu účinku léčivé látky (léčivých látek) nebo k uvolňování a vstřebávání léčivé látky (léčivých látek) v definované části úst. Vyhovují požadavkům článku Oromucosalia. Perorální lyofilizáty (Lyophilisata peroralia) jsou pevné přípravky určené buď pro podání do úst, nebo k dispergování (nebo k rozpuštění) ve vodě před podáním. 8
9 VÝROBA TABLET 2 Výroba tablet začíná přípravou tabletoviny, která se připraví buď smícháním léčiv a pomocných látek v předepsaném poměru, nebo smícháním granulátu s extragranulárními pomocnými látkami (rozvolňovadly, kluznými látkami). Příprava granulátu může probíhat dvěma způsoby, a to vlhkou nebo suchou granulací. Základním procesem výroby tablet je tvarování lisováním. Pro lisování tablet jsou dostupné dva typy tabletovacích lisů. Excentrický lis, který je vybaven jednou matricí s dvěma razidly a rotační lis s více matricemi a odpovídajícími razidly v rotující hlavici. Lisování Při lisování tablet se využívá schopnost diskrétních, volně nasypaných práškovitých částic látek zhušťovat se působením tlaku do pevného výlisku určitého tvaru. Lisovatelnost je složitá vlastnost sypného materiálu, kterou lze vysvětlit plastickou deformací, zvýšenou adhezí styčných ploch a vzájemným vklíněním (zaklesnutím) částic. Všechny tyto pochody probíhají v materiálu při působení lisovací síly. Tvarování lisováním lze rozdělit na čtyři stadia: 1. Počáteční stádium - kdy je tabletovina volně nasypána do matrice. 2. Stadium zhutnění - stadium prostorového uspořádání částic v počátku působení lisovací síly. Částice tuhé látky se lépe prostorově uspořádávají, vyplňuje se interpartikulární prostor, zmenšuje se vzdálenost mezi nimi. U velmi dobře lisovatelných ( kohezivních ) systémů může už toto stadium vést ke vzniku soudržných výlisků. Kohezivní vlastnosti léčiv i v přítomnosti pomocných látek však nedostačují k tomu, aby se pouhým vyplněním interpartikulárního prostoru vytvořily výlisky s potřebnou pevností. 3. Stadium elastické (vratné) deformace - po vyplnění interpartikulárních prostorů už částice nemohou ustupovat dále působící síle, mohou se zmenšovat jen intrapartikulární prostory, výlisek se dále zhušťuje a vzniká v něm napětí úměrné lisovatelnosti dané látky. Atomy, ionty a molekuly uspořádané za normálních podmínek tak, že jejich přitažlivé a odpudivé síly jsou v rovnováze, získávají potenciální energii, až do určité hodnoty napětí, po tzv. hranici elasticity. Přerušení působení síly má za následek návrat částic do původní polohy. 4. Stadium plastické deformace- charakterizují trvalé (ireverzibilní) změny a fixace tvaru tablety. Nastává po překonání hranice elasticity (meze toku), když atomy, ionty, molekuly opouštějí svoje původní uspořádání. Plastická deformace bývá často doprovázena i 9
10 drcením částic, vytvářením nových mezipovrchů. Dodaná práce se spotřebovává na vyvolání změn krystalové mřížky, na vytvoření nových mezipovrchů rozdrcených částic a projevuje se i zvýšením teploty. Uvedená stadia procesu lisování jsou teoretická, protože farmaceutické materiály, které se lisují, nejsou jednotné, často jsou to směsi několika léčiv a pomocných látek. Odchylky od teoretického průběhu lisování vznikají i tím, že na materiál nepůsobí jen síla přenášená razidly, ale i interpartikulární tření částic i tření na stěně matrice. Lisovatelnost tabletovin ovlivňuje: - krystalický tvar -pravidelný tvar krystalů je pro lisování příznivý - velikost částic a zrn - tabletovina s malým zrnem má pro vytvoření pevných tablet lepší předpoklady, vzniklé tablety se však pomalu rozpadají - pórovitost - granulát značně pórovitý, s velkým obsahem vzduchu, se lisuje obtížně - teplota tání - materiály s nižší teplotou tání se již při relativně nízkých tlacích plasticky deformují a lepí na matrice a trny; k tabletovinám tajícím pod 75 C se přidávají plniva, která jejich teplotu tání zvyšují - vlhkost - určitý obsah vlhkosti v tabletovině je nezbytným předpokladem lisovatelnosti 2.2. GRANULACE A PŘÍMÉ LISOVÁNÍ Granulace 3 Granulace je metoda pro přípravu zrnitých prášků (granulátů). Granuláty jsou soubory hrubších, tuhých, suchých agregátů práškovitých částic (zrn) dostatečně odolných proti mechanickému namáhání. Hlavní význam mají jako poloprodukty pro výrobu tablet. Pro granulování směsí určených na lisování tablet jsou dva důvody: zlepšení tokových vlastností, které nastává zhuštěním primárních částic, a fixace léčiva na pomocné látky, která je předpokladem stejnorodosti směsi a tím významným příspěvkem ke stejnorodosti obsahu (dávky) léčiva v každé jednotlivé tabletě. Vazby v částicích granulátů: soudržnost granulátových zrn vznikajících z primárních částic se vysvětluje účinkem elektrostatického náboje, kohezními interakcemi a vznikem můstků kapalinových nebo z tuhých látek. 10
11 Granulační metody jsou: a) Suchá granulace Suchá granulace je postup, při kterém se vytvoří přechodně větší shluky (agregáty) a ty se potom rozdrobněním (desagregací) rozdělí na granulátová zrna. Přechodné agregáty jsou buď velké tablety (brikety - odtud i briketování jako alternativní název suché granulace), nebo jinak tvarované (válcovité) výlisky. Suchá granulace je zrnění bez použití rozpouštědla a tepla na sušení. Z toho vyplývají její přednosti. Je vhodná pro látky citlivé na vlhkost. Na druhé straně při potřebných vyšších lisovacích tlacích a vynaložené energii je málo vhodná pro léčiva, která se inaktivují teplem (enzymy). Výlisky se dobře rozpadají a rozpouštějí, lehce přijímají vodu, protože částice nespojují pojiva. Odpadá energeticky náročný proces sušení. Předpokladem suché granulace je dostatečná kohezivnost (plastická deformovatelnost) práškovité směsi. Granulace za sucha, i když je provozně jednoduchá a výhodná, nepřináší tak dobré výsledky jako granulace za vlhka a proto se uplatňuje ve výrobě hlavně u těch léčiv, která jsou nestálá a vlhkou granulací nesnášejí (kyselina acetylsalicylová). Hlavním představitelem strojů pro suchou granulaci jsou válcové kompaktory. b) Vlhká granulace Použitelnost vlhké granulace je širší, univerzálnější, protože přidáním kapalné fáze do tuhé práškovité směsi se podstatně zlepší její deformovatelnost a usnadní její aglomerace. Kapalnou fází mohou být vlhčiva (zpravidla líh různé koncentrace) nebo roztoky polymerů jako je škrobový hydrogel, roztok želatiny, polyvinylpyrolidonu a roztoky celulózových éterů (metylcelulóza a hydroxymetylcelulóza). Léčiva podávaná ve větších dávkách získají granulací potřebné tokové vlastnosti. Na tuto změnu jejich sypnosti postačí podstatně menší množství pomocných látek v porovnání s tabletovinou na přímé lisování. Za vlhka se dosáhne velmi pravidelné rozdělení všech částí tabletoviny, zejména léčiv používaných v malých dávkách, barevných léčiv a barviv. To má příznivý vliv na stejnorodost obsahu v každé připravené tabletě. I když vlhká granulace představuje určité riziko porušení stálosti látek citlivých na vlhko a zvýšenou teplotu, je tento problém řešitelný použitím nevodných roztoků pojiv. Při vlhké granulaci bylo vyvinuto několik alternativních postupů a metod. V současnosti převládá granulace hnětením a ve fluidní vrstvě. Nevýhodou vlhké granulace je sušení materiálu, které následuje po jeho sezrnění. Granulát se musí přenést do jiného zařízení např. fluidní sušárny. Sušení je dlouhotrvajícím procesem. 11
12 Přímé lisování 4,5,6,7 Před r výroba většiny tablet vyžadovala granulaci práškových složek před lisováním, za účelem vytvoření volně sypné lisovatelné směsi s přijatelnou lisovatelností. Zavedení sprejově sušené laktosy (1962) a Avicelu (1964) přispělo ke vzniku přímého lisování, které je jednou z dalších možností výroby tablet. Přímé lisování je proces, ve kterém jsou tablety lisovány přímo ze směsi účinných látek a jedné nebo více vhodných pomocných látek bez předcházející granulace nebo procesu agregace. Jednotlivé složky jsou smíseny a slisovány. Předpokladem pro přímé lisování je dostatečně sypná a dobře lisovatelná směs obsahující léčivé a pomocné látky (suchá pojiva, mazadla, kluzné látky a eventuelně látky ovlivňující uvolňování). VÝHODY PŘÍMÉHO LISOVÁNÍ: ekonomická efektivnost - spojená se snížením jednotlivých operací ve výrobním procesu, menší náročnost na prostorové a technické vybavení, nižší spotřeba energie, úspora času a pracovních sil, snížené množství pomocných látek vede ke snížení výrobních nákladů jednoduchost procesu - výroba probíhá ve dvou krocích: mísení a lisování směsi látek přijatelných vlastností vhodné pro účinné látky citlivé na vlhkost a teplo - odstraněním vlhčení, kterým mohlo dojít k hydrolýze účinných látek a fáze sušení, která snížila spotřebu energie a riziko poškození látek tablety se rozpadají na primární částice a ne na granule, proto výsledný vzrůst povrchové plochy částic dostupné pro disoluci vede k rychlejšímu uvolnění látky kratší perioda času výroby absence vody - minimální šance nežádoucího mikrobiálního růstu v tabletách vzrůst stability - eliminací vlhčení a sušení méně pravděpodobné změny v rozpouštěcích profilech během skladování 12
13 NEVÝHODY PŘÍMÉHO LISOVÁNÍ: nedostatečná obsahová stejnoměrnost - vede k nerovnoměrnému rozložení pomocných a léčivých látek v tabletovině, na rozdíl od granulace, kde jsou jednotlivé látky slepeny dohromady. To zajistí rovnoměrné plnění matrice tabletovinou z násypky díky dostatečné sypnosti granulátu. Přímé lisování je více náchylné k segregaci vlivem rozdílné velikosti, tvaru a hustoty pomocných a léčivých látek. Během mísení může suchý stav látek vyvolat statický náboj a vést také k segregaci. vliv mazadel na tabletovinu - prachové částice obalené mazadlem představují hydrofóbní a vodě odolnou vrstvu, zpomalující rozpad, rozpouštění a biologickou dostupnost účinných látek, interpartikulární vazebnost je snížena s následným snížením pevnosti tablet. K minimalizování negativního měknutí nebo hydrofóbních efektů alkalických stearanů, je zapotřebí stanovit vhodnou koncentraci mazadla, doplnit jej do směsi jako poslední a snížit čas mísení na pouhých 2-5 minut. ovlivnění podílu léčivé látky - diluční potenciál je maximální podíl účinné látky, která může být s plnivem slisována do přijatelných výlisků; diluční potenciál plniv a pojiv závisí na vlastnostech účinné látky vysoké náklady - náročnost na plniva pro přímé lisování, tvořené speciálními produkty vyrobenými patentovaným sprejovým sušením, fluidním sušením, válcovitým sušením nebo co-crystalizací vysoké nároky na výběr vhodných pomocných látek - základním předpokladem pro přímé lisování je dostatečná lisovatelnost a sypnost vlastnosti látek se nemění - nemůže dojít k maskování menších změn fyzikálních vlastností látek, jako u vlhké granulace, kde jsou do jisté míry skryté pojivem neschopnost výroby barevných tablet nelze docílit stejnou intenzitu barvy jako u vlhké granulace 13
14 Tab. č. 1. Srovnání přímého lisování a vlhké granulace 6 Lisovatelnost Vlhká granulace pevnější tablety u obtížně lisovatelných látek Přímé lisování problém u vysokých dávek účinné látky Sypnost vynikající, granulací zlepšená je třeba doplnit kluzné látky Velikost částic větší s velkým rozmezím menší s užším rozmezím Stejnoměrnost obsahu stálá problém segregace Mísení Mazání vysokosmykové může bránit uvolnění látek snížená citlivost k mazadlům vysokosmykové může snížit velikost částic zvýšená citlivost k mazadlům, minimalizovat čas mísení Rozpad tablet problémy s aglomeráty rychlý Rozpustnost Náklady navlhlé látky se staly více hydrofilní během granulace více tech.vybavení, práce, času, validace,spotřeba energie možnost použití povrchově aktivní látky vyšší cena pomocných látek pro přímé lisování Citlivost rozdílnosti surovin maskování rozdílnosti přímé vyjádření rozdílnosti Stabilita nevýhoda tepla a vlhkosti u nestabilních účinných látek výhoda u nestabilních účinných látek Rychlost tabletování vyšší snížená (nedostatečná sypnost) Prašnost procesu méně prašné více prašné Barva sytá nebo pastelová (barviva nebo mořidlová barviva) omezeně pastelová 14
15 2.3. POMOCNÉ LÁTKY PRO PŘÍMÉ LISOVÁNÍ 4,6 Pomocné látky pro přímé lisování jsou přímo lisovatelná plniva (suchá pojiva), mazadla, kluzné látky. Také mohou být přidány látky ovlivňující rychlost uvolňování léčiva z tablety a to jsou rozvolňovadla nebo naopak látky zpomalující uvolňování. Suchá pojiva - vyplňují hmotnost tablety, měla by zlepšit sypnost a lisovatelnost (např. mikrokrystalická celulóza) Kluzné látky - zlepšují sypnost tabletoviny při plnění matrice snížením interpartikulárního tření, zajišťují hmotnostní stejnoměrnost tablety (např. koloidní oxid křemičitý) Mazadla - zabraňují ulpívání tabletoviny na razidlech a snižují tření mezi tabletovinou a stěnou matrice při vysouvání tablety (např. stearan hořečnatý) Látky ovlivňující uvolňování léčiva jedná se buď o rozvolňovala, která uvolňování zrychlují (např. sodná sůl kroskarmelosy) nebo o látky, které uvolňování zpomalují (např. karbomery) Suchá pojiva Výběr suchých pojiv (přímo lisovatelná plniva) pro přímé lisování ovlivňuje mnoho faktorů. Tyto faktory zahrnují základní vlastnosti prášků jako např. velikost částic, tvar, sypná hustota, rozpustnost. Dále jsou to také charakteristiky potřebné pro vlastní výrobu výlisků (sypnost a lisovatelnost), faktory ovlivňující stabilitu (vlhkost), náklady a dostupnost. 6 Ideální požadavky na suchá pojiva jsou: 7 dobrá sypnost - přispívá k homogennímu a rychlému plnění matrice tabletovinou a tím zajištění jednotnosti obsahu a hmotnosti tablety dobrá lisovatelnost - je zapotřebí k získání kompaktních výlisků, které po odstranění lisovací síly zůstávají nezměněné vysoký diluční potenciál - množství léčivé látky, které je možné slisovat se suchým pojivem, tak aby byly zajištěny kvalitní tablety s minimální hmotností. srovnatelná velikost částic - podobné velikosti částic pomocné látky a léčivé látky jsou potřebné k zajištění homogenní distribuce částic, stejnoměrnosti mísení s léčivými 15
16 látkami a zabránění segregace stabilita - zejména stabilní vůči vzduchu, teplotě a vlhkosti, během stárnutí žádné fyzikální nebo chemické změny bez negativního vlivu na rozpad a rozpouštění léčivých látek neovlivňovat biologickou dostupnost léčivých látek kompatibilní s ostatními pomocnými látkami fyziologicky inertní bezbarvé bez chuti relativně nákladově efektivní snadno dostupné akceptovat barevnou jednotnost vykazovat nízkou citlivost k mazadlům jednotnost šarží Modifikace suchých pojiv: 8 Pouze několik pomocných látek může být přímo lisováno do tablet. Pro dosažení lepších fyzikálně chemických vlastností suchých pojiv pro přímé lisování jsou používány následující způsoby úprav: Rozmělňování - prosévání Většina látek vhodných pro přímé listování je připravena krystalizací. Zvolená velikost a tvar krystalů jsou získány prosátím přes síta, nebo v některých případech po předchozím rozmělnění. Velikost a tvar krystalů záleží na procesu rozdrobňování nebo na velikosti ok a tvaru použitého síta. Cílem je dosažení určité velkosti a tvaru krystalů, které zlepšují sypnost. Speciální krystalizace Vlastnosti pevných látek pro přímé lisování závisí na podmínkách krystalizace. Alternativní krystalizace mohou zlepšit vlastnosti tabletování materiálů pro přímé lisování. Působící síly na vzorek nejsou přenášeny rovnoměrně a klouzání molekul záleží na krystalické struktuře. Proto lisovatelnost polymorfních forem se bude lišit podle vnitřního uspořádání molekul krystalové mřížky. Plasticky deformované jsou krystalické látky s nejvyšším stupněm symetrie krystalové mřížky. Symetrie v krystalové struktuře se snižuje v pořadí: kubická > hexagonální > tetragonální > klencová > kosočtverečná > 16
17 monoklinická > triklinická. Přímo lisovány mohou být kubické krystaly NaCl a KCl. Sprejové sušení Sprejové sušení probíhá procesem atomizace a rozprašováním v sušící komoře. Atomizací vodného roztoku nebo suspenze látek vzniká sprej, který je vysoušen rozprašováním v sušící komoře. Sušením teplým vzduchem je odstraněna vlhkost. Sprejově sušený materiál se skládá z aglomerátů pevných částic, které jsou kulaté, porézní a velikostně stejnoměrné. Velikost aglomerátů je ovlivněna atomizací a typem sušící komory. Pevné látky nedokonalé struktury obsahující amorfní materiál jsou vyráběny rychlým ochlazením roztoku a rychlou krystalizací. Mají vysokou deformaci a dobré pojivové vlastnosti. Výhodou sprejového sušení je zlepšení sypnosti látek dané kulatými aglomeráty částic. Granulace, aglomerace, potahování Jednou z možností získání sypných prášků pro přímé lisování je přeměna malých, kohezivních a špatně sypných prášků pomocí granulace nebo aglomerace. Granulací vzniklé částice mají kulatý tvar, vysokou sypnou hustotu a pevnost. Výhodou granulace práškové celulózy nebo škrobu je zlepšení sypnosti prášků a nevýhodou je zvýšení citlivosti k mazadlům. Aglomerací vznikají nepravidelné porézní částice s nízkou sypnou hustotou a pevností. Přítomnost malých částic v aglomerátech zlepšuje lisovatelnost. Předbobtnání Touto metodou je připraven např. Lisovatelný škrob, který je částečně hydrolyzován. Volný amylopektin zlepšuje vazebné vlastnosti a volná amylóza slouží jako rozvolňovadlo v produktu. Dehydratace Mnoho materiálů podstoupí dehydrataci pro zlepšení vazebných vlastností. Dehydratace může být chemická nebo tepelná, přičemž chemická pomocí methanolu udává mnohem větší zvýšení vazebných vlastností. Nejen že vede ke zlepšení vazebných vlastností, ale také jsou produkty lépe sypné a lisovatelné. Hybridizace Základem hybridizace je využití principu interaktivní práškové směsi. Hrubý prášek a 17
18 jemný prášek jsou smíseny ve stanoveném poměru, kdy jemný prášek přilne k hrubému pomocí statického elektrického náboje za vzniku uspořádané směsi. Aby nedošlo k oddělení prášků, využívá se hybridizace, která rozptyluje prášky a dodává mechanickou/tepelnou energii k pevnému upevnění jemných prášků k hrubým anebo potažení hrubých prášků jemnými. Klasifikace suchých pojiv dle chemického složení: a) Celulóza a deriváty celulózy 5 V přímém lisování jako pojiva našla mikrokrystalická celulóza a práškovaná celulóza největší využití. Mikrokrystalická celulóza 5 Od zavedení pomocných látek pro přímé lisování se stala důležitou pomocnou látkou ve farmaceutické výrobě jako suché pojivo. Mikrokrystalická celulóza je bílý krystalický prášek bez chuti a zápachu. Je složena z agregátů porézních mikrokrystalů, které se získávají přečištěním filtrací a sprejovým sušením aglomerovaných porézních mikrovláken, izolovaných z dřevní α-celulózy kyselou hydrolýzou. 7 Mikrokrystalická celulóza je hygroskopický prášek. Tabletovací vlastnosti se liší podle druhu zdroje, ze kterého je získávána. Částice jsou lisovány plastickou deformací vznikem vodíkových vazeb mezi povrchy částic. Pevnost výlisků, zhutňování a lisovatelnost jsou závislé na obsahu vlhkosti a vlastnostech přidaných látek. Existuje více typů mikrokrystalické celulózy s rozdíly ve velikosti částic, obsahu vody, sypné hustoty a sypnosti. Jejich vznik je podmíněn změnou podmínek hydrolýzy, rozmělňování a sušení. Na trhu se vyskytuje pod obchodním názvem Avicel, Emcocel, Vivacel. 9 Tablety s obsahem mikrokrystalické celulózy jsou extrémně pevné s nízkým koeficientem tření, proto nevyžadují přidání mazadel. Mikrokrystalická celulóza má vysoký diluční potenciál, nízkou sypnou hustotu, nízkou sypnost, která je zlepšena přidáním kluzných látek. Na rozdíl od jiných suchých pojiv, je dostupná v široké škále velikostí částic. Typy Avicelu a vlastnosti: 7 PH-101 použití při přímém lisování a vlhké granulaci PH-102 větší částice, jinak podobný PH
19 PH-103 menší obsah vlhkosti vhodný pro látky citlivé na vlhkost PH-105 jemnější částice, příznivé pro použití v přímém lisování hrubších granulátů PH-200 velké částice, které zvyšují sypnost; stabilizace hmotnostní a obsahové stejnoměrnosti PH-301 větší hustota částic než PH-101, zvyšuje sypnost, větší hmotnostní stejnoměrnost, dobrý pro výrobu menších tablet PH-302 hustota podobná PH-301, velikost částic podobná PH-102; zvyšuje sypnost, větší hmotnostní stejnoměrnost, dobrý pro výrobu menších tablet Práškovaná celulóza 10 Práškovaná celulóza je používaná jako suché pojivo v přímém lisování. Ve srovnání s mikrokrystalickou celulózou má špatnou sypnost a nižší diluční potenciál. Také má lubrikační vlastnosti, ale často jsou přidávány mazadla, která snižují pevnost tablet. 5 Oproti mikrokrystalické celulóze má ale horší pojivové vlastnosti. Mezi deriváty práškové celulózy patří nízkokrystalická práškovaná celulóza (LCPC), připravená řízenou rekrystalizací a depolymerací celulózy s kyselinou fosforečnou. Skládá se z agregátů částic, které mají jemnější povrch než mikrokrystalická celulóza. Podléhá plastické deformaci při nižších lisovacích tlacích. Vzhledem k rozdílné krystalinytě pevnost tablet zůstává stejná, ale doba rozpadu tablet je kratší. Dalším derivátem je UICEL připravený řízenou rekrystalizací a depolymerací celulózy s vodným roztokem hydroxidu sodného a následně urychlené alkoholem etanolu. Výhodou UICELU oproti mikrokrystalické celulóze je mnohem kratší doba rozpadu, což vede k výrobě rychle se rozpadajících tablet. b) Škrob a škrobové deriváty 10 Nativní škroby jsou méně používané v přímém lisování pro jejich špatnou sypnost, a vysokou citlivost k mazadlům. Proto chemické, mechanické a fyzikální úpravy přírodních škrobů vedou ke zlepšení jejich vlastností pro přímé lisování tablet s modifikovaným uvolňováním látek. Lisovatelný škrob Je tvořen částečně předbobtnalými aglomerátovými škrobovými granulemi, které jsou připraveny sprejovým sušením částečně hydrolyzovaného škrobu. K dobré sypnosti přispívá jak kulatý tvar, tak i velikost částic. Je používán jako suché pojivo, rozvolňovadlo a plnivo ve vlhké a suché granulaci. Firemní produkt je Starch
20 Acetáty škrobu Acetáty škrobu se vyrábí částečnou reakcí hydroxylových skupin přírodního ječného škrobu s anhydridem kyseliny octové esterifikací. I když jsou částice poměrně malé, mají dobrou sypnost. Vyskytují se ve čtyřech rozdílných stupních polymerace. S rostoucím stupněm polymerace se zlepšují lisovací vlastnosti, zvyšuje se hydrofobicita a klesá porozita. Maltodextriny Jsou složeny z vody rozpustných polymerů glukózy získané částečnou hydrolýzou škrobu s kyselinou nebo enzymy. Maltodextrin má vysokou citlivost k mazadlům, proto pokud tablety obsahují ve vodě nerozpustnou léčivou látku, hydrofóbní vrstva mazadla zpomalí uvolnění látky. Silný vliv na chování při a po lisování má obsah vlhkosti maltodextrinů, které snadno absorbují vlhkost. Vzniklá gelová vrstva kolem tablet prodlužuje dobu rozpadu. Na trhu uveden jako Maltrin. c) Anorganické soli vápníku Foforečnan trivápenatý 10 Je používán jako suché pojivo v přímém lisování pod obchodním názvem TRI-TAB. Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého 7 V tabletách se používá jako vitaminový a minerální doplněk s vysokým obsahem vápníku a fosforu. Vzhledem k tomu, že je mírně alkalický, vylučuje se jeho použití s léčivými látkami citlivými na alkalické látky (askorbová kyselina). Nerozpouští se ve vodě, ale v kyselém prostředí, proto nemůže dojít k hydrataci, která negativně ovlivňuje stabilitu. 5 Na trhu je dostupný Emcompress a Fujicalin. Emcompress Agregáty malých částic dihydrátu hydrogenfosforečnanu vápenatého jsou základem Emcompressu. Pro své dobré vlastnosti v přímém lisování se kombinuje s mikrokrystalickou celulózou a škroby. K usnadnění vyjmutí tablety z matrice je zapotřebí přidat mazadlo. Fujicalin Je to granulovaný hydrogenfosforečnan vápenatý dihydrát připravený sprejovým sušením. Síran vápenatý dihydrát 8 Ne tak často používaný, má dobrou sypnost, špatnou lisovatelnost a na trhu je uveden pod názvem Compactrol. 20
21 d) Polyoly 10 Monosacharidové a disacharidové alkoholy tzv. polyoly jsou používány vzhledem jejich sladké chuti a sníženého obsahu kalorií. Proto mohou být užívány u diabetiků na rozdíl od jiných sacharidů. Sorbitol 8 Sorbitol patří mezi nejvíce používaný polyol ve výrobě tablet. Je dobře rozpustný ve vodě a vytváří silné tablety. Používá se ve žvýkacích tabletách díky chladivému efektu v ústech. 5 Vyskytuje se ve čtyřech krystalických formách α, β, γ, δ-sorbitol a jedné amorfní formě. γ-sorbitol má nejlepší lisovací vlastnosti, ale delší dobu rozpadu a rozpouštění. γ-sorbitol je vyráběn dvojím způsobem. Buď z taveniny - Neosorb DC (velké, kulaté částice s hladkým povrchem) nebo sprejovým sušením roztoku sorbitolu např. Karion Instant (aglomeráty vláknitých krystalů). Lisovací vlastnosti jsou zejména závislé na struktuře částic, distribuci velikosti částic a sypné hustotě. Karion Instant má lepší lisovací vlastnosti, větší pevnost spojení a nižší hygroskopičnost. Nevýhodnou vlastností sorbitolu je jeho hygroskopičnost. Mannitol Mannitol je isomer sorbitolu. Podrobněji je popsán v kapitole Laktitol 10 Granulovaný laktitol skládající se z mikrokrystalických aglomerátů je připraven vlhkou granulací. Podléhá fragmentaci, má dobrou sypnost a je málo citlivý na působení stearanu hořečnatého, který neovlivňuje dobu rozpadu laktitolu. Jeho obchodní název je Finlac DC nebo PURAC DC. Xylitol 10 Xylitol je nejsladším cukerným alkoholem a díky chladivému efektu je určený k výrobě žvýkacích tablet. Na trhu je uveden jako Xylitab. Xylitab100 je vyroben granulací s 3% polydextrosou, Xylitab200 s 1,5% sodné soli karboxymetylcelulózy a Xylitab300 s roztokem xylitolu. Xylitab100 a Xylitab200 mají vynikající sypnost. Přidáním mazadel se zabrání lepení směsi ke stěně matrice. 21
22 e) Laktóza a její deriváty 7 Laktóza Laktóza je disacharid složený z galaktózy a dextrózy. 5 Je hlavní složkou lidského a savčího mléka. Patří mezi nejvíce používané suché pojivo v tabletách. Jejími výhodnými vlastnostmi jsou efektivní nákladovost, snadná dostupnost, nevýrazná chuť, nízká hygroskopičnost, vynikající fyzikální a chemická stabilita a rozpustnost ve vodě. Podle typu krystalizace se může vyskytovat ve dvou izomerních formách jako α-laktóza a β-laktóza, a také v krystalické nebo amorfní formě. Krystalická laktóza je především zhutňována fragmentací a amorfní laktóza plastickou deformací. Tablety obsahující amorfní formu vykazují vysokou destrukční sílu se zvyšujícím obsahem vody a vyšší pevnost v tahu než krystalická forma. Pevnost tablet v tahu roste se snižováním velikosti části. α-laktóza mohohydrát Díky sypnosti je používána v přímém lisování. Oproti ostatním suchým pojivům má chudé pojivové vlastnosti a je lisována fragmentací. Často se kombinuje s mikrokrystalickou celulózou, jelikož kombinací jsou získány silnější synergické efekty na dobu rozpadu, zatímco destrukční síla se zvyšuje s rostoucím podílem mikrokrystalické celulózy ve směsi. Má větší lámavost než sprejově sušená laktóza a anhydrát β-laktózy. anhydrát α-laktózy α-laktóza monohydrát se mění z jednoduchých krystalů na agregáty anhydrátu α-laktózy tepelnou nebo chemickou dehydratací, během které se zvyšuje pojivová kapacita monohydrátu α-laktózy. Krystaly jsou měkčí, slabší a méně elastické. Sypnost a pojivové vlastnosti jsou dobré, ale disoluce tablet je horší. Firemní produkt je např. Pharmatosa DCL anhydrát β-laktózy Je vyráběna válcovitým sušením roztoku monohydrátu α-laktózy, následně rozmělněním a prosetím za vzniku aglomerátů velmi jemných krystalů. Má vynikající lisovací vlastnosti, nízkou citlivost k mazadlům, menší lámavost a větší rychlost rozpouštění než α-laktóza mohohydrát. Vyznačuje se relativně lepší propracovaností než jiné formy laktózy. Vzhledem k nízkému obsahu vlhkosti je výborná pro účinné látky citlivé na vlhkost. Firemní produkt je Pharmatosa DCL
23 Sprejově sušená laktóza 7 Sprejově sušená laktóza je první pomocná látka používaná jako suché pojivo v přímém lisování. Je vyrobena sprejovým sušením suspenze monohydrátu α-laktózy v nasyceném vodném roztoku laktózy. Skládá se z kulatých částic, obsahující krystaly monohydrátu α-laktózy (80-85%) a amorfní laktózy (15-20%). 10 Vyznačuje se vynikající sypností a pojivovými vlastnostmi. Amorfní podíl je odpovědný za lepší pojivové vlastnosti a plastickou deformaci. Tablety lisované nízkým tlakem se rozpadají před vytvořením gelu nebo sraženiny důsledkem amorfní laktózy, která by mohla zablokovat póry. Proto čím větší lisovací síla, tím se prodlužuje doba rozpadu tablet. Tablety obsahující sprejově sušenou laktózu vyžadují přidání rozvolňovadla a mazadla. Mazadla neovlivňují pojivové vlastnosti, ale ovlivňují dobu rozpadu tablet. Na trhu je pod obchodním názvem Pharmatosa DCL11, Fast-Flo. Aglomerovaná laktóza 7,10 Je granulovaná forma monohydrátu α-laktózy vznikající granulací, kterou se zlepšily pojivové vlastnosti monohydrátu α-laktózy a sypnost. Na trhu se aglomerovaná laktóza objevuje jako Tablettosa a Pharmatosa DCL15. Vynikající lisovatelnost Pharmatosy je způsobena přítomností většího množství β-laktózy, poskytující silnější intergranulární soudržnost. f) Cukry a oligosacharidy 10 Cukry patří mezi pomocné látky obvykle přítomny ve žvýkacích a dispergujících tabletách. Lisovatelná sacharóza Přímo lisovatelný cukr je vyráběn speciální krystalizací kombinací sacharózy (95%) a polyolu (5%) s příjemnou chutí. Tablety tvořené touto pomocnou látkou jsou silnější a rychle se rozpadající než tablety s jinými lisovatelnými cukry. Na trhu uvedena jako Di-pac a Nu-tab. Di-Pac 7 Je tvořen aglomeráty krystalů sacharózy (97%) slepené modifikovaným dextrinem (3%). Nu-tab 7 Granulovaný produkt obsahující sacharózu, invertní cukr, kukuřičný škrob a stearan hořečnatý. Dextrosa a dextráty 5 Dextráty jsou produkty sprejové krystalizace, kde hlavní součástí je dextróza, která je vyrobená částečnou hydrolýzou škrobů. Obsahují 90% dextrózy, 5% maltózy a vyšší polysacharidy. Dextrosa je dobře rozpustná ve vodě a hygroskopická. Ve žvýkacích tabletách je 23
24 používána pro svou sladkou chuť a chladivý efekt. Obchodní název je Emdex. g) Směsná suchá pojiva Podrobněji jsou popsána v kapitole MANNITOL - MANNOGEM 11 Mannitol je isomer polyolu sorbitolu. Je získáván spolu se sorbitolem z přírodních zdrojů. Komerční produkty se připravují katalytickou redukcí různých cukrů. Mannitol je bílý krystalický prášek, značně sladké chuti. 8 Molekulová hmotnost: 182,17 Empirický vzorec: C 6 H 14 O 6 Bod tání: C Mannitolové produkty jsou pomocné látky, které našly široké využití při výrobě lékových forem a v mnoha aplikacích. Jeho výhody jsou nízká hygroskopičnost, vysoká stabilita, dobrá rozpustnost ve vodě, inertnost, rozdílná velikost a morfologie částic. Mezi přední charakteristiky mannitolu patří jeho negativní rozpouštěcí teplo, které vyvolá chladivý účinek po rozpuštění. Proto je vynikající pomocnou látkou ve výrobě žvýkacích a orálních tablet. Je stabilní a inertní v mnoha chemických reakcích na rozdíl od laktózy, mikrokrystalické celulózy nebo škrobů; není zbarven v přítomnosti volných aminů. Mannitol je výborným nosičem účinné části citlivé k hydrolýze, protože neadsorbuje vodu při relativní vlhkosti nižší jak 95%. Také jako sorbitol nezpůsobuje zvýšení obsahu krevní glukózy a je vhodný pro použití v přípravcích pro diabetiky. 12 Nemodifikovaný mannitol nemůže být používán v přímém lisování pro svou špatnou sypnost a nedostatečné pojivové vlastnosti. Proto úprava mannitolu vlhkou granulací je nezbytná pro zlepšení tabletovacích vlastností. Nevýhodou užívání mannitolu ve formulacích jsou jeho vyšší náklady. 8 Krystalické formy mannitolu 12 Mannitol se vyskytuje ve čtyřech polymorfních formách: α, β, δ, a neidentifikovaná forma. 24
25 Formy α, β jsou získány v čistém stavu a δ forma obsahuje α formu jako svou nečistotu. Přirozené formy mannitolu jsou složeny z krystalů ve tvaru jehel. Komerční produkty mannitolu, nejčastěji β, α a neidentifikovaná forma, jsou tvořeny více nebo méně mletými jehlovými krystaly. Pro přímé lisování se používá granulovaný mannitol. Na trhu je mnoho polymorfních forem mannitolu, ale liší se svým chováním během působení lisovací síly. Vlastnosti lisování mannitolu jsou ovlivněny tvarem a vnější morfologií částic. Granulovaný prášek stejné velikosti má lepší lisovatelnost než krystaly prášků. Nejlépe lisovatelná forma je α, následovaná komerční granulovanou β formou. Na rozdíl od komerční formy β má nejhorší lisovatelnost přírodní β forma. I když mannitol není hygroskopický, relativní vlhkost vzduchu během lisování může ovlivnit jeho průběh. Lisovatelnost se zhoršuje s rostoucí vlhkostí vzduchu. Lisovatelnost mannitolu 13,14,15 Granulát vzniklý granulací mannitolového prášku poskytuje mannitolu lepší lisovatelnost, sypnost a homogenitu. Granuláty jsou vysoce porézní a nepravidelné. Velikost granulátu, porozita a celkový objem pórů se zvyšuje s množstvím použité granulační tekutiny. Právě porozita dovoluje granulátu snadnější zhutnění. Větší lisovatelnost mannitolu je dána schopností granulí plastické deformace a fragmentace. Tablety lisované z granulí budou pevnější než z prášků. Už při nízké lisovací síle dochází během lisování granulí k přeskupování a fragmentaci granulí na primární částice za vzniku intragranulárních a intergranulárních pórů. Další fragmentace a plastická deformace primárních částic má za následek snížení počtu a velikosti pórů. S rostoucí lisovací silou klesá porozita granulí. Objem velkých pórů je snížen spolu s objemem a velikostí malých pórů. Odstraněním velkých pórů je vyjádřeno posunem maximální distribuce objemu velikosti pórů směrem k menšímu průměru pórů. Tento posun je ukazatelem zlepšené lisovatelnosti granulí. K měření lisovatelnosti granulí se využívá stanovení síly na zlomení tablety. Její velikost dosahuje nejvyšších hodnot při nejnižší rychlosti lisování. Závisí nejen na rychlosti, ale také čím větší je posun maximální distribuce objemu velikosti pórů, tím více se zvyšuje síla potřebná na zlomení tablety. Jelikož větší vliv na velikost síly je přisuzován nepřítomností velkých pórů, než zvýšené množství malých pórů. Jednou z možností zlepšení zhutňovacích a lisovacích vlastností mannitolu je využití polymorfního přechodu δ-formy tvořící β-formu během vlhké granulace. Zlepšení nastalo změnou morfologie přesměrovaných krystalů. δ-granule jsou tvořeny agregáty malých 25
26 primárních částic β-formy mannitolu. Tato struktura přinesla snížení elastické deformace, zvýšení vazebných vlastností a zvýšení pevnosti výlisků. 16 SPI Pharma vyvinula širokou škálu mannitolů s různými krystalickými strukturami, různé morfologie a velikosti částic, udávající mannitolům jednoznačnou funkci v různých použitích. Základní označení firemního produktu je Mannogem.11 Druhy Mannogemů: 11 Přáškovaný Mannogem (velikost částic: μm) -použití v tabletování vlhkou granulací a aplikacích suspenzí -velikost částic je ideální pro vlhkou granulaci a lyofilizaci a je speciálně určena pro výrobu pelet Přáškovaný Mannogem PF -zbavený pyrogenů -velikost částic ( μm) je speciálně určena pro injekční přípravky Granulovaný Mannogem -použití v tabletování přímým lisováním -velikost částic ( μm) je ideální pro žvýkací a polykací tablety Mannogem použití v přímém lisování vhledem jeho vynikající sypnosti -částice ( μm) mají hlavní využití ve zvýšené rozpustnosti polykacích tablet Mannogem EZ (sprejově sušený mannitol) - použití v přímém lisování a vlhké granulaci - s jeho vysokou porozitou a malou velikostí částic ( μm) je ideální volbou pro trituraci nízkých dávek léčivých látek Mannogem Mannogem 2080 je granulovaný mannitol, který patří do skupiny mannitolů, jejichž využití je výhodné zejména ve výrobě tablet metodou přímého lisování. Všechny jeho vlastnosti jsou nezbytnými charakteristikami pro výrobu tablet přímým lisováním: vynikající sypnost, vynikající zhutňování a lisovatelnost, vynikající diluční potenciál, rozpad tablet a necitlivost k mazadlům. Na trhu je dostupný v různých velikostech částic a hustotách, díky tomu má pak široké využití. 26
27 Charakteristické vlastnosti Mannogemu 2080: sypná hustota: 0,59 g/ml setřesná hustota: 0,69 g/ml Carr s index: 14 sypnost: 2,2 g/s úhel přirozeného sklonu: 39 průměrná velikost částic: 390 μm Lisovatelnost Granulovaný produkt je výborný pro lisování při nízkých lisovacích silách. Pevnost tablet se zvyšuje se vzrůstající lisovací silou. Oděr Jedná se o produkt, který při nízkých lisovacích silách poskytuje pevné a plastické výlisky s nízkým oděrem. Diluční potenciál Granulovaná forma je schopna pojmout velké množství nelisovatelné látky a zároveň si zachovat dostatečnou pevnost tablet. Rozpad tablet Doba rozpadu tablet není závislá na lisovací síle. S rostoucí silou není doba rozpadu tablet výrazně ovlivněna, a proto není zapotřebí přidávat super rozvolňovadla k tabletovině. Citlivost k mazadlům Mannogem 2080 není citlivý na přítomnost mazadla stearanu hořečnatého ( 2,5% ) dokonce i při době mísení až 30 min. 27
28 Význam kombinace suchých pojiv Směšování je další způsob přípravy nových suchých pojiv. 7 Směsná suchá pojiva jsou vyráběna ze dvou nebo více suchých pojiv, ale mohou to být i jiné pomocné látky nežli dvě suchá pojiva např. mazadla, kluzné látky, rozvolňovadla. 7,10 Především záleží na výběru kombinace pomocných látek, jejich podílů a vhodné metody přípravy produktů. 7 Obvykle jsou vyráběna z jedné křehké a druhé plastické látky, které mohou vést ke vzniku pomocných látek s lepší sypností a lisovacími vlastnostmi v porovnání s fyzikální směsí. Plastický materiál je odpovědný za dobré vazebné vlastnosti kvůli velkému specifickému povrchu. Přítomnost velkého množství křehkého materiálu zabraňuje ukládání nadměrné elastické energie během lisování a následnému snižování pevnosti tablet. 10 Produkty jsou upravené speciálním způsobem bez změny chemické struktury a homogenní distribuce složek je dosaženo vkládáním do minigranulí. 7 Směsná suchá pojiva jsou vyráběna k využití výhod každé složky a k překonání případných nevýhod. Pojivové vlastnosti mají lepší než fyzikální směs látek Směsná suchá pojiva Příklady směsných suchých pojiv jsou: Ludipress 7 Ludipress se skládá z 93,4% mohohydrátu α-laktózy (plnivo), 3,2% polyvinylpyrolidonu (pojivo) a 3,4% crospovidonu (rozvolňovadlo). Jedná se o laktózový prášek potažený polyvinylpyrolidonem a crospovidonem. I když obsahuje rozvolňovadlo (crospovidon), rozpad tablet trvá déle než u tablet obsahující mohohydrát α-laktosy. Ludipress má nejlepší sypnost na rozdíl od ostatních směsných suchých pojiv, lepší tabletovací vlastnosti pro nízké dávky léčivých látek. Pojivové vlastnosti Ludipressu bez mazadla nebo s mazadlem jsou lepší než u fyzikální směsi. Ludipress LCE 10 Ludipress LCE je složen z 96,5% mohohydrátu α-laktózy (plnivo), 3,5% povidonu (pojivo). Povidon zvyšuje tvrdost tablet spojováním jemných laktózových částic dohromady. Lisovací vlastnosti jsou ovlivněny zvrásněnou povrchovou strukturou, která snižuje lisovatelnost. Je zcela rozpustný ve vodě a vhodný pro výrobu pastilek, žvýkacích tablet, šumivých tablet a formulací s modifikovaným uvolňováním. 28
29 MicroceLac MicroceLac 100 je sprejově sušený produkt obsahující 75% mohohydrátu α-laktózy a 25% suché mikrokrystalické celulózy. Výhodou Microcelacu 100 nad Cellactosou 80 je lepší sypnost, protože v částicích jsou více zachyceny kratší vlákna mikrokrystalické celulózy, která podporují kulatý tvar částic. Má vynikající sypnost, pojivové vlastnosti a snížené riziko segregace je důsledkem dobré adheze. Cellactosa 7 Cellactosa obsahuje 75% mohohydrátu α-laktózy a 25% práškované celulózy. Nehledě na dobrou sypnost, má dobrou lisovatelnost, která je připisována synergickému účinku fragmentace laktosy a plastické deformace celulózy. Protože laktóza obsahuje celulózová vlákna, sorpce vlhkosti je mnohem nižší než u samotné mikrokrystalické celulózy. Tablety z Cellactosy se vyznačují větší pevností výlisků se sníženým oděrem a kratší dobou rozpadu než tablety ze směsi laktózy a celulózy. Pharmatosa DCL40 7 Pharmatosa obsahuje 95% β- laktózy a 5% anhydrátu laktitolu. Vyznačuje se dobrou sypností, která je daná příznivou velikostí částic, kulatým tvarem a vysokým dilučním potenciálem díky lepším pojivovým vlastnostem. Omezeně absorbuje vodu při vysoké vlhkosti. StarLac 10 StarLac je sprejově sušená sloučenina skládající se z 85% mohohydrátu α-laktózy a 15% kukuřičného škrobu. Je to prášek složený z krystalů laktózy a částic škrobu, uložené do amorfní laktózy. Laktóza po slisování podléhá částicové fragmentaci a škrob vytváří jemnou síť. Deformační vlastnosti jsou závislé na vlastnostech laktózy i škrobu. Vyznačuje se dobrou sypností, krátkou dobou rozpadu tablet a rozpouštění. UNI-PURE LD 10 UNI-PURE LD je prášek kukuřičného škrobu s maltodextrinem tapioca. Produkt má pozoruhodně nízkou sypnou hustotu, která je dána dutými kulatými částicemi. Nevýhodou je špatná sypnost, ale má dobré plastické deformační vlastnosti. Je používán ke zvýšení pevnosti a ke snížení víčkování tablet. Důsledkem špatné sypnosti je často smíchán s 2-10% mikrokrystalické celulózy nebo s dihydrátem hydrogenfosforečnanu vápenatého. 29
30 Směsný rýžový škrob/mcc 10 Směsné produkty připravené sprejovým sušením obsahují rýžový škrob a rozdílné množství mleté nebo prosáté mikrokrystalické celulózy. Velikost částic mikrokrystalické celulózy je podobná velikosti rýžovému škrobu a to má příznivý vliv na sypnost, nízký oděr a rozvolňovací vlastnosti. Prosolv Prosolv je silicifikovaná mikrokrystalická celulóza obsahující 98% mikrokrystalické celulózy a 2% koloidního oxidu křemičitého. Podrobněji je popsán v následující kapitole Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza - PROSOLV SMCC Silicifikovaná mikrokrystalická celulóza (SMCC) je relativně nová vysoce funkční pomocná látka, která byla připravena za účelem zlepšení nedostatků mikrokrystalické celulózy, vzniklých během vlhké granulace. Mikrokrystalická celulóza se vyznačuje nízkou sypnou hustotou, horší sypností a zvýšenou citlivostí k mazadlům. SMCC je využívána jak v přímém lisování, tak i ve vlhké granulaci pro své výhodné vlastnosti. 17 SMCC je směsné suché pojivo, které se skládá z 98% mikrokrystalické celulózy (MCC) a 2 % koloidního oxidu křemičitého (CSD). Ve výrobě tablet se vyskytuje ve dvou částicově velikostních stupních nejvíce běžně užívané MCC: Prosolv SMCC 90 a Prosolv SMCC 50. SMCC 90 je stupněm velkých částic s distribucí velikosti rovnocenný Emcocelu 90M a Avicelu PH-102. Je největším přínosem pro přímé lisování. SMCC 50 je stupněm menších částic s distribucí velikosti rovnocenný Emcocelu 50M a Avicelu PH-101. Zejména je určen pro vlhkou granulaci, ale také může být používán v přímém lisování, buď samostatně, nebo v kombinaci s SMCC Silicifikace MCC znamená adhezi CSD na povrchu a uvnitř částic MCC, s následným zvýšením specifického povrchu, který je pro SMCC až 5 krát větší než u MCC. 10,17,18 SMCC a MCC mají podobnou molekulovou hmotnost a polydisperzitu, jediné viditelné rozdíly jsou v povrchové topografii dané CSD při vysokém rozlišení. Ten je na povrchu MCC zjevný jako aglomerovaný nebo samotný. 18,19 CSD nemá tak velký vliv na tvar a strukturu částic, ale spíše má vliv na lisovatelnost MCC díky vzniklé povrchové drsnosti, která ovlivňuje meziplošné adheze MCC a interakce s mazadly. 10,19 Pomocí vhodných metod bylo zjištěno, že silicifikace nevede k chemickým a polymorfním změnám MCC, tudíž je SMCC velice podobná MCC fyzikálně chemickými vlastnostmi. Proto tedy během silicifikace nedochází k výrazným 30
II. TABLETY TABULETTAE
II. TABLETY TABULETTAE Definice tuhé mechanicky pevné přípravky jedna nebo více léčivých látek určeny k perorálnímu podávání polykají se celé žvýkají rozpouštějí nebo dispergují ve vodě ponechají se rozpouštět
VíceVýroba tablet. Inženýrství chemicko-farmaceutických výrob. Lisování tablet. POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla) LÉČIVÉ LÁTKY
Lisování tablet Výroba tablet GRANULÁT POMOCNÉ LÁTKY (kluzné látky, rozvolňovadla) LÉČIVÉ LÁTKY POMOCNÉ LÁTKY plniva, suchá pojiva, kluzné látky, rozvolňovadla tabletování z granulátu homogenizace TABLETOVINA
VícePatří k jednoduchým způsobům tváření materiálů. Jde v podstatě o proces tváření. Podmínkou je ROZTAVENÍ a STLAČENÍ polymeru na potřebný tvářecí tlak
Vytlačování Vytlačování Patří k jednoduchým způsobům tváření materiálů Jde v podstatě o proces tváření profilovaným otvorem (hubice) do volného prostoru Podmínkou je ROZTAVENÍ a STLAČENÍ polymeru na potřebný
VíceTECHNOLOGIE TVÁŘENÍ KOVŮ
TECHNOLOGIE TVÁŘENÍ KOVŮ Tvářením kovů rozumíme technologický (výrobní) proces, při kterém dochází k požadované změně tvaru výrobku nebo polotovaru, příp. vlastností, v důsledku působení vnějších sil.
VíceSTROJÍRENSKÉ TECHNOLOGIE
STROJÍRENSKÉ TECHNOLOGIE Obor strojírenských technologií obsahuje širokou škálu různých výrobních procesů a postupů. Spolu se strojírenskými materiály a konstrukcí strojů a zařízení patří mezi základní
VíceHLAVA VÁLCŮ. Pístové spalovací motory - SCHOLZ
HLAVA VÁLCŮ tvoří víko pracovního válce a část spalovacího prostoru. Je zatížena proměnným tlakem spalování, tlakem od předpětí hlavových šroubů a těsnění. Tepelně je nerovnoměrně namáhána okamžitou teplotou
VícePřednáška č.10 Ložiska
Fakulta strojní VŠB-TUO Přednáška č.10 Ložiska LOŽISKA Ložiska jsou základním komponentem všech otáčivých strojů. Ložisko je strojní součást vymezující vzájemnou polohu dvou stýkajících se částí mechanismu
VícePloché výrobky z konstrukčních ocelí s vyšší mezí kluzu po zušlechťování technické dodací podmínky
Ploché výrobky z konstrukčních ocelí s vyšší mezí kluzu po zušlechťování technické dodací podmínky Způsob výroby Dodávaný stav Podle ČSN EN 10025-6 září 2005 Způsob výroby oceli volí výrobce Pokud je to
VíceSoli jsou chemické sloučeniny složené z kationtů kovů (nebo amonného kationtu NH4+) a aniontů kyselin.
Soli Autorem materiálu a všech jeho částí, není-li uvedeno jinak, je Mgr. Hana Bednaříková. Dostupné z Metodického portálu www.rvp.cz; ISSN 1802-4785, financovaného z ESF a státního rozpočtu ČR. Provozuje
VíceMLADINOVÝ KONCENTRÁT VÚPS
MLADINOVÝ KONCENTRÁT VÚPS NÁVOD K VÝROBĚ PIVA Z V DOMÁCÍCH PODMÍNKÁCH Vážení, dostává se Vám do rukou originální český výrobek, který představuje spojení staletých tradic zručnosti a zkušeností českých
VíceTechnická informace 10.2.04 04.1998 potisk obalů ofsetový tisk značkové a přímé barvy. ACRYLAC zlaté a stříbrné tiskové barvy
Technická informace 10.2.04 04.1998 potisk obalů ofsetový tisk značkové a přímé barvy ACRYLAC zlaté a stříbrné tiskové barvy Popis systému ACRYLAC zlaté a stříbrné tiskové barvy představují úplně nově
VíceTel/fax: +420 545 222 581 IČO:269 64 970
PRÁŠKOVÁ NITRIDACE Pokud se chcete krátce a účinně poučit, přečtěte si stránku 6. 1. Teorie nitridace Nitridování je sycení povrchu součásti dusíkem v plynné, nebo kapalném prostředí. Výsledkem je tenká
VíceRozdělení metod tlakového odporového svařování
Rozdělení metod tlakového odporového svařování Podle konstrukčního uspořádání elektrod a pracovního postupu tohoto elektromechanického procesu rozdělujeme odporové svařování na čtyři hlavní druhy: a) bodové
VíceA. PODÍL JEDNOTLIVÝCH DRUHŮ DOPRAVY NA DĚLBĚ PŘEPRAVNÍ PRÁCE A VLIV DÉLKY VYKONANÉ CESTY NA POUŽITÍ DOPRAVNÍHO PROSTŘEDKU
A. PODÍL JEDNOTLIVÝCH DRUHŮ DOPRAVY NA DĚLBĚ PŘEPRAVNÍ PRÁCE A VLIV DÉLKY VYKONANÉ CESTY NA POUŽITÍ DOPRAVNÍHO PROSTŘEDKU Ing. Jiří Čarský, Ph.D. (Duben 2007) Komplexní přehled o podílu jednotlivých druhů
Více3.3 Výroba VBD a druhy povlaků
3.3 Výroba VBD a druhy povlaků 3.3.1 Výroba výměnných břitových destiček Slinuté karbidy Slinuté karbidy jsou materiály vytvořené pomocí práškové metalurgie. Skládají se z tvrdých částic: karbidu wolframu
VíceI. Objemové tíhy, vlastní tíha a užitná zatížení pozemních staveb
I. Objemové tíhy, vlastní tíha a užitná zatížení pozemních staveb 1 VŠEOBECNĚ ČSN EN 1991-1-1 poskytuje pokyny pro stanovení objemové tíhy stavebních a skladovaných materiálů nebo výrobků, pro vlastní
VíceChemické metody stabilizace kalů
Stabilizace vápnem Podmínky pro dosažení hygienizace kalu na úroveň třídy I. : - alkalizace vápnem nad ph 12 a dosažení teploty nad 55 o C a udržení těchto hodnot po dobu alespoň 2 hodin - alkalizace vápnem
VíceKOMPLEXNÍ VÝŽIVOVÝ SYSTÉM GU HYDRATACE, ENERGIE A REGENERACE
KOMPLEXNÍ VÝŽIVOVÝ SYSTÉM GU HYDRATACE, ENERGIE A REGENERACE Výživový systém GU byl pečlivě sestaven a vytvořen tak, aby podpořil výkon sportovce dostatečnou hydratací, kvalitní energií a následnou regenerací
VíceHubbard ISA TECHNICAL BULLETIN 47
TECHNICAL BULLETIN 47 Kvalita vaječné skořápky Důležitost Krmení a Světelných programů ATAVI-VALENCE BŘEZEN 22.2001 P.Joly Hubbard ISA a jeho p idružené spole nosti nep ebírají jakoukoliv odpov dnost za
Více7. Domy a byty. 7.1. Charakteristika domovního fondu
7. Domy a byty Sčítání lidu, domů a bytů 2011 podléhají všechny domy, které jsou určeny k bydlení (např. rodinné, bytové domy), ubytovací zařízení určená k bydlení (domovy důchodců, penziony pro důchodce,
VíceODBORNÝ VÝCVIK VE 3. TISÍCILETÍ. Moderní způsoby strojního obrábění na frézkách a horizontálních vyvrtávačkách
Projekt: ODBORNÝ VÝCVIK VE 3. TISÍCILETÍ Téma: Moderní způsoby strojního obrábění na frézkách a horizontálních vyvrtávačkách Obor: Nástrojař Ročník: 2. Zpracoval(a): Pavel Rožek Střední průmyslová škola
VíceNÁZEV/TÉMA: Výroba piva
NÁZEV/TÉMA: Výroba piva Vyučovací předmět: Technologie Učitel: Ing. Marie Vavřinová Časová jednotka: 45 minut (1 hodina) Použité metody: DIAMANT, SKLÁDANKOVÉ ČTENÍ, BINGO Uspořádání třídy: rozmístění lavic
VíceStrana č. 1 TECHNICKÝ MATERIÁLOVÝ LIST Datum tisku: 16. 10. 2010 Aktualizace: 12. 09. 2011 1 OBCHODNÍ NÁZEV VÝROBKU, VÝROBCE / DODAVATEL
Strana č. 1 1 OBCHODNÍ NÁZEV VÝROBKU, VÝROBCE / DODAVATEL MP ÖKO 700 ÖKOMATIC REAKČNÍ VLOČKUJÍCÍ PROSTŘEDEK - ULTRA AQUA Ú D A J E S P O L EČNOSTI S Í D L O S P O L EČNOSTI M e t P r o, s. r. o. HAJNÍ
Vícetvarovka průběžná celá tvarovka ukončující celá tvarovka ukončující poloviční tvarovka sloupková měrná jednotka ks/m 2 paleta / ks 1 kus / kg
Zdicí systém SIMPLE BLOCK, který je tvořen 4 typy tvarovek průběžná celá, ukončující celá, ukončující poloviční a sloupková. Tyto tvarovky jsou vyráběny s fazetou a jsou určeny pro technologii bezespárového
VíceDřevoobráběcí stroje. Quality Guide. Vyhodnocení nástrojů
Dřevoobráběcí stroje Quality Guide Vyhodnocení nástrojů 2 PrůVoDce kvalitou Vyhodnocení nástrojů Dávno jsou pryč doby, kdy se nástroje od sebe výrazně odlišovali kvalitou a vzhledem provedení. V současnosti
VíceČÁST PÁTÁ POZEMKY V KATASTRU NEMOVITOSTÍ
ČÁST PÁTÁ POZEMKY V KATASTRU NEMOVITOSTÍ Pozemkem se podle 2 písm. a) katastrálního zákona rozumí část zemského povrchu, a to část taková, která je od sousedních částí zemského povrchu (sousedních pozemků)
VícePoužití homeopatického léčivého přípravku v uvedených terapeutických indikacích je založeno výhradně na homeopatických zkušenostech.
sp.zn. sukls17122/2014 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Herbapax Sirup sirup 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ 100 g (což odpovídá 94,34 ml ml) sirupu obsahuje: Drosera MT (matečná tinktura)
VíceNetkané textilie. Technologie 3
Netkané textilie Technologie 3 Netkané textilie 1 Zpevnění vlákenných vrstev Mechanické způsoby zpevňování Chemické způsoby zpevňování Termické způsoby zpevňování Netkané textilie 2 Technologie vpichování
VícePracovní návrh. VYHLÁŠKA Ministerstva práce a sociálních věcí. ze dne.2013. o hygienických požadavcích na prostory a provoz dětské skupiny do 12 dětí
Pracovní návrh VYHLÁŠKA Ministerstva práce a sociálních věcí ze dne.2013 o hygienických požadavcích na prostory a provoz dětské skupiny do 12 dětí Ministerstvo práce a sociálních věcí stanoví podle 26
VíceI C O M E N T M Ö R T E L 525
I C O M E N T M Ö R T E L 525 JEMNÁ MALTA PRO BETONOVOU KOSMETIKU POPIS VÝROBKU: POUŽITÍ: POUŽITÍ A CCA. SPOTŘEBA: ICOMENT MÖRTEL 525 je dvousložková hydraulicky tvrdnoucí hotová malta zušlechtěná akrylovými
Více7. Stropní chlazení, Sálavé panely a pasy - 1. část
Základy sálavého vytápění (2162063) 7. Stropní chlazení, Sálavé panely a pasy - 1. část 30. 3. 2016 Ing. Jindřich Boháč Obsah přednášek ZSV 1. Obecný úvod o sdílení tepla 2. Tepelná pohoda 3. Velkoplošné
VíceKalení rychlořezných ocelí : metalurgické výhody soli
Kalení rychlořezných ocelí : metalurgické výhody soli Proč se výsledky tepelného zpracování - zvláště v případě kalení rychlořezných nástrojových ocelí - vždy srovnávají s výsledky, které je možné získat
VíceMechanismy degradace betonu a železobetonu. Ing. Pavel Fidranský, Ph.D. ČVUT v Praze - Fakulta stavební K133, B 733
Mechanismy degradace betonu a železobetonu Ing. Pavel Fidranský, Ph.D. ČVUT v Praze - Fakulta stavební K133, B 733 Degradace železobetonu Degradace zhoršení kvality, znehodnocení Degradovat mohou všechny
VíceSKLÁDANÉ OPĚRNÉ STĚNY
Široký sortiment betonových prvků pro vnější architekturu nabízí také prvky, z nichž lze buď suchou montáží anebo kombinací suché montáže a monolitického betonu zhotovit opěrné stěny. Opěrná stěna je velmi
VíceKLIKOVÁ SKŘÍŇ ZE SLITIN HLINÍKU v provedeních:
KLIKOVÁ SKŘÍŇ ZE SLITIN HLINÍKU v provedeních: MONOLITICKÉM nadeutektoidní slitina Al-Si (ALUSIL) Al Si17 Cu4 Mg vyžaduje lití do kokil pod nízkým tlakem, licí cyklus je relativně dlouhý a omezuje sériovost.
VíceSTÍRÁNÍ NEČISTOT, OLEJŮ A EMULZÍ Z KOVOVÝCH PÁSŮ VE VÁLCOVNÁCH ZA STUDENA
STÍRÁNÍ NEČISTOT, OLEJŮ A EMULZÍ Z KOVOVÝCH PÁSŮ VE VÁLCOVNÁCH ZA STUDENA ÚVOD Při válcování za studena je povrch vyválcovaného plechu znečištěn oleji či emulzemi, popř. dalšími nečistotami. Nežádoucí
VíceLegislativa k lékárničce pro práci s dětmi a mládeží
LÉKÁRNIČKA Legislativa k lékárničce pro práci s dětmi a mládeží Nařízení vlády č. 101/2005 Sb. stanovuje, že prostředky první pomoci musí být dostupné na všech místech, kde to vyžadují pracovní podmínky.
VíceKritéria zelených veřejných zakázek v EU pro zdravotnětechnické armatury
Kritéria zelených veřejných zakázek v EU pro zdravotnětechnické armatury Zelené veřejné zakázky jsou dobrovolným nástrojem. V tomto dokumentu jsou uvedena kritéria EU, která byla vypracována pro skupinu
VíceZPRŮMYSLNĚNÝ MONOLIT
ZPRŮMYSLNĚNÝ MONOLIT ZPRŮMYSLNĚNÝ MONOLIT ZPRŮMYSLNĚNÝ MONOLIT ZPRŮMYSLNĚNÝ MONOLIT ZPRŮMYSLNĚNÝ MONOLIT JEDNORÁZOVÉ SYSTÉMOVÉ ZTRACENÉ B E D N Ě N Í TESAŘSKÉ BEDNĚNÍ PAPÍROVÉ BEDNĚNÍ Bednění kruhových
VíceVYR-32 POKYNY PRO SPRÁVNOU VÝROBNÍ PRAXI - DOPLNĚK 6
VYR-32 POKYNY PRO SPRÁVNOU VÝROBNÍ PRAXI - DOPLNĚK 6 Platnost od 1.1.2004 VÝROBA PLYNŮ PRO MEDICINÁLNÍ ÚČELY VYDÁNÍ PROSINEC 2003 1. Zásady Tento doplněk se zabývá průmyslovou výrobou medicinálních plynů,
VíceATHÉNSKÁ CHARTA CIAM (1933) Zásady plánování měst, zrevidovaná verze charty vypracovaná v roce 2002 Evropskou radou urbanistů.
ATHÉNSKÁ CHARTA CIAM (1933) Zásady plánování měst, zrevidovaná verze charty vypracovaná v roce 2002 Evropskou radou urbanistů. Prvá část: VŠEOBECNĚ MĚSTO A JEHO REGIONY 1. Město je pouze součástí ekonomického,
VícePřednášející Ing. Daniel Šmíd produktový manažer podlahové systémy
Přednášející Ing. Daniel Šmíd produktový manažer podlahové systémy Anhydritová x Cementová podlaha Otázka: Který z těchto materiálů je lepší?... každý materiál má své výhody i omezení Základní kladené
VícePříznivé teploty pro vaše plasty
Příznivé teploty pro vaše plasty Řešení technického ohřevu ve výrobě www.voetsch-ovens.com 1 Spolehlivé procesy technického ohřevu ve výrobě plastových výrobků Ve výrobě plastových výrobků jsou téměř vždy
VíceTechnický list StoLotusan MP
Vrchní omítka s lotosovým efektem pro jemnozrnnou, individuální modelaci Charakteristika Použití Vlastnosti Vzhled Specifika/Pokyny exteriér na minerální a organické podklady nevhodná pro horizontální
VíceOvocné pálenky. Velmi dobré je i vložení dřevěného roštu do kádě, kterým se pevné součástky kvasu vtlačí pod povrch tekutiny.
1. Kvasné nádoby a kvašení. 1.1 Kvasné nádoby. Ovocné pálenky. V minulosti se používaly dřevěné kádě nebo sudy a v současnosti se nejčastěji používají plastové sudy. Tyto nesmí být od nevhodných popř.
VícePROGRAM TEPELNÁ OCHRANA OBJEKTŮ
PROGRAM TEPELNÁ OCHRANA OBJEKTŮ Obsah 1 Proč provádět úsporná opatření ve stávajících stavbách... Varianty řešení... 3 Kritéria pro výběr projektů...3 Přínosy...3.1 Přínosy energetické...3. Přínosy environmentální...
VíceŘÁD UPRAVUJÍCÍ POSTUP DO DALŠÍHO ROČNÍKU
1. Oblast použití Řád upravující postup do dalšího ročníku ŘÁD UPRAVUJÍCÍ POSTUP DO DALŠÍHO ROČNÍKU na Německé škole v Praze 1.1. Ve školském systému s třináctiletým studijním cyklem zahrnuje nižší stupeň
VíceJednořadá kuličková ložiska... 289. Jednořadá kuličková ložiska s plnicími drážkami... 361. Nerezová jednořadá kuličková ložiska...
Kuličková ložiska Jednořadá kuličková ložiska... 289 Jednořadá kuličková ložiska s plnicími drážkami... 361 Nerezová jednořadá kuličková ložiska... 373 Dvouřadá kuličková ložiska... 391 Jednořadé vačkové
VíceVyvažování tuhého rotoru v jedné rovině přístrojem Adash 4900 - Vibrio
Aplikační list Vyvažování tuhého rotoru v jedné rovině přístrojem Adash 4900 - Vibrio Ref: 15032007 KM Obsah Vyvažování v jedné rovině bez měření fáze signálu...3 Nevýhody vyvažování jednoduchými přístroji...3
VíceNavařování korozivzdorných trvrdonávarů pro rotační díly plunžrů hydraulických lisů. Zbyněk Bunda
SOUTĚŽNÍ PŘEHLÍDKA STUDENTSKÝCH PRACÍ FST 2007 Navařování korozivzdorných trvrdonávarů pro rotační díly plunžrů hydraulických lisů ABSTRAKT Zbyněk Bunda Navařování je nanášení kovové vrstvy na povrch výrobku
VíceBIOKATALYZÁTORY I. ENZYMY
BIOKATALYZÁTORY I. Obecné pojmy - opakování: Katalyzátory látky, které ovlivňují průběh katalyzované reakce a samy se přitom nemění. Dělíme je na: pozitivní (aktivátory) urychlující reakce negativní (inhibitory)
VíceKAPITOLA 6.3 POŽADAVKY NA KONSTRUKCI A ZKOUŠENÍ OBALŮ PRO INFEKČNÍ LÁTKY KATEGORIE A TŘÍDY 6.2
KAPITOLA 6.3 POŽADAVKY NA KONSTRUKCI A ZKOUŠENÍ OBALŮ PRO INFEKČNÍ LÁTKY KATEGORIE A TŘÍDY 6.2 POZNÁMKA: Požadavky této kapitoly neplatí pro obaly, které budou používány dle 4.1.4.1, pokynu pro balení
VíceZkoušení cihlářských výrobků
Keramika je pevná anorganická polykrystalická látka vyrobená keramickým výrobním způsobem z minerálních surovin s převládající složkou jílových minerálů, vytvarovaná a potom vypálená a vysokou teplotu
VíceNÁVOD NA POKLÁDKU DESTONE - KAMENNÉHO KOBERCE. DESTONE KAMENNÝ KOBEREC je certifikovaný systém pryskyřice a přírodních oblázků.
NÁVOD NA POKLÁDKU DESTONE - KAMENNÉHO KOBERCE INTERIÉR DESTONE KAMENNÝ KOBEREC je certifikovaný systém pryskyřice a přírodních oblázků. Pokládka kamenného koberce v interiéru probíhá ve třech krocích:
VíceSACHARIDY. Autor: Mgr. Stanislava Bubíková. Datum (období) tvorby: 29. 1. 2013. Ročník: devátý
SACHARIDY Autor: Mgr. Stanislava Bubíková Datum (období) tvorby: 29. 1. 2013 Ročník: devátý Vzdělávací oblast: Člověk a příroda / Chemie / Organické sloučeniny 1 Anotace: Žáci se seznámí s základními živinami
VíceVláda nařizuje podle 133b odst. 2 zákona č. 65/1965 Sb., zákoník práce, ve znění zákona č. 155/2000 Sb.:
11/2002 Sb. NAŘÍZENÍ VLÁDY ze dne 14. listopadu 2001, kterým se stanoví vzhled a umístění bezpečnostních značek a zavedení signálů Změna: 405/2004 Sb. Vláda nařizuje podle 133b odst. 2 zákona č. 65/1965
VíceMETODIKA PRO NÁVRH TEPELNÉHO ČERPADLA SYSTÉMU VZDUCH-VODA
METODIKA PRO NÁVRH TEPELNÉHO ČERPADLA SYSTÉMU VZDUCH-VODA Získávání tepla ze vzduchu Tepelná čerpadla odebírající teplo ze vzduchu jsou označovaná jako vzduch-voda" případně vzduch-vzduch". Teplo obsažené
Více1.7. Mechanické kmitání
1.7. Mechanické kmitání. 1. Umět vysvětlit princip netlumeného kmitavého pohybu.. Umět srovnat periodický kmitavý pohyb s periodickým pohybem po kružnici. 3. Znát charakteristické veličiny periodického
VíceSTAVEBNÍ LÁTKY DRUHY ASFALTŮ ASFALTY. Asfalty a dehty. Složení asfaltů. Vlastnosti asfaltů
Asfalty a dehty Doc. Ing. Tomáš Vymazal PhD. Prof. Ing. Jan Kudrna, CSc. Asfalty a dehty řadíme mezi živice. Jedná se o směsi uhlovodíků a jejich nekovových derivátů. Živice jsou polotekuté nebo tuhé směsi
VíceDIABETES MELLITUS. Diabetes dělíme na diabetes mellitus 1. typu a 2. typu, pro každý typ je charakteristická jiná příčina vzniku a jiná léčba.
DIABETES MELLITUS Diabetes mellitus je dnes jedním z nejzávažnějších onemocnění hromadného výskytu. Diabetiků v celém světě významně přibývá. Dnes dosahuje výskyt diabetu v České republice kolem 7 %, pravděpodobně
Více1 ŘÍZENÍ S POSILOVAČEM
1 ŘÍZENÍ S POSILOVAČEM Účel : Snížení ovládací síly při běžném převodu řízení. Poznámka : Pro natočení rejdových kol u vozidel s velkým zatížením řídící nápravy je nutno vyvinout velkou ovládací sílu její
VícePříručka sanačního technika beton a železobeton
Příručka sanačního technika beton a železobeton Obsah: 1. Úvod... 1 2. Předúprava podkladu... 1 3. Spojení reprofilačních vrstev s podkladem, ošetření výztuže... 2 4. Aplikace vrstev reprofilace... 5 5.
VíceTECHNICKÉ KRESLENÍ A CAD
Přednáška č. 7 V ELEKTROTECHNICE Kótování Zjednodušené kótování základních geometrických prvků Někdy stačí k zobrazení pouze jeden pohled Tenké součásti kvádr Kótování Kvádr (základna čtverec) jehlan Kvalitativní
Více1. DÁLNIČNÍ A SILNIČNÍ SÍŤ V OKRESECH ČR
1. DÁIČNÍ A SIIČNÍ SÍŤ V OKRESE ČR Pro dopravu nákladů, osob a informací jsou nutné podmínky pro její realizaci, jako je kupříkladu vhodná dopravní infrastruktura. V případě pozemní silniční dopravy to
Více3. Abiotické formy znehodnocení dřeva
3. Abiotické formy znehodnocení dřeva Dřevo se degraduje a ztrácí své původní užitné vlastnosti nejen vlivem aktivity biotických škůdců, ale i v důsledku působení rozličných abiotických činitelů. Hlavní
VíceConstruction. Vysoce kvalitní, expanzní zálivková hmota s nízkým smrštěním. Popis výrobku
Technický list Vydání 24.11.2015 Identifikační č.: 02 02 01 01 001 0 000004 1180 SikaGrout -311 SikaGrout -311 Vysoce kvalitní, expanzní zálivková hmota s nízkým smrštěním Popis výrobku SikaGrout -311
Více13. Přednáška. Problematika ledových jevů na vodních tocích
13. Přednáška Problematika ledových jevů na vodních tocích Obsah: 1. Úvod 2. Základní pojmy 3. Vznik a vývoj ledu 4. Vznik ledových jevů 5. Proudění pod ledem 1.Úvod Při déle trvajícím mrazivém počasí
Více5.6.10.11. Zátěž teplem
5.6.10.11. Zátěž teplem http://www.guard7.cz/lexikon/lexikon-bozp/kategorizace-praci/zatezteplem Dle Vyhlášky č. 432/2003 Sb. zařazujeme do 4 kategorií. Podmínky ochrany zdraví při práci s rizikovými faktory
Vícedoc. Ing. Martin Hynek, PhD. a kolektiv verze - 1.0 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky
Katedra konstruování strojů Fakulta strojní K2 E doc. Ing. Martin Hynek, PhD. a kolektiv verze - 1.0 Tento projekt je spolufinancován Evropským sociálním fondem a státním rozpočtem České republiky LISOVACÍ
VíceNaprosto jedinečná. Kuželíková ložiska SKF: Řešení pro náročné provozní podmínky a dlouhou životnost. SKF TQ-Line SKF CL7C SKF Explorer
Naprosto jedinečná Kuželíková ložiska SKF: Řešení pro náročné provozní podmínky a dlouhou životnost SKF TQ-Line SKF CL7C SKF Explorer Kuželíková ložiska SKF pro špičkové výkony Konstrukce a výroba technických
VíceVyhláška č. 294/2015 Sb., kterou se provádějí pravidla provozu na pozemních komunikacích
Změny 1 vyhláška č. 294/2015 Sb. Vyhláška č. 294/2015 Sb., kterou se provádějí pravidla provozu na pozemních komunikacích a která s účinností od 1. ledna 2016 nahradí vyhlášku č. 30/2001 Sb. Umístění svislých
VíceProjekční činnost (dendrologické průzkumy, náhradní výsadby, osazovací plány, realizační dokumentace), realizace sadových úprav, údržba, poradenství
Předpis ke správné údržbě díla po předání PÉČE O TRÁVNÍKY Trávníky založené výsevem vyžadují zejména v prvním roce po založení zvýšenou péči. V tomto období je nutné zapěstovat trávník tak, aby vytvořil
VíceBEZPE NOSTNÍ LIST Kyselina citronová - monohydrát
Datum vytvoření: 10. 7. 2007 Datum revize: listopad 2008,10.9.2010 BEZPEČNOSTNÍ LIST zpracovaný dle čl. 31 a příl. II Nařízení (ES) č.1907/2006 REACH IDENTIFIKACE LÁTKY NEBO PŘÍPRAVKU A SPOLEČNOSTI NEBO
VíceZKOUŠKA SPOLUSPALOVÁNÍ BIOPALIVA A ČERNÉHO UHLÍ
ZKOUŠKA SPOLUSPALOVÁNÍ BIOPALIVA A ČERNÉHO UHLÍ Rostislav Zbieg, Markéta Grycmanová Jedním z možných způsobů využití biomasy je její spoluspalování s dnes nejvíce využívaným palivem v energetice uhlím.
Více2801-2-2005 KLASIFIKACE V SOULADU S EN 13888
Rychle tvrdnoucí a vysychající hydrofobní spárovací tmel výjimečných vlastností pro výplň spár šířky od do 0 mm s účinkem DropEffect a protiplísňovou technologií BioBlock 801--005 KLASIFIKACE V SOULADU
VíceÉčka v potravinách. Jana Dostálová Ústav analýzy potravin a výživy VŠCHT, Praha
Éčka v potravinách Jana Dostálová Ústav analýzy potravin a výživy VŠCHT, Praha Éčka jsou spolu s chemickými kontaminanty považována neodborníky za největší riziko z potravin současné doby. Jsou velmi častým
VíceVšeobecně lze říci, že EUCOR má několikanásobně vyšší odolnost proti otěru než tavený čedič a řádově vyšší než speciální legované ocele a litiny.
KATALOGOVÝ LIST E-02 A. CHARAKTERISTIKA EUCOR je obchodní označení korundo-baddeleyitového materiálu, respektive odlitků, vyráběných tavením vhodných surovin v elektrické obloukové peci, odléváním vzniklé
VíceRAVAKahoj BEZPEČNOSTNÍ LIST. dle zák. č. 356/2003 Sb.,vyhl., č. 231/2004 Sb. a vyhl. č. 232/2004 Sb. RASIN čistič odpadů
Datum vydání: 4.8.2005 Strana: Verze 1 6 A Datum revize: 22.3.2006 Strana 1/6 1. Identifikace látky nebo přípravku a výrobce nebo dovozce : 1.1 Identifikace látky nebo přípravku : 1.2 Použití látky nebo
VíceAQUACALK. úpravna vody změkčením na fyzikálním principu. souhrnné informace o technologii a produktu
AQUACALK úpravna vody změkčením na fyzikálním principu souhrnné informace o technologii a produktu (zpracováno s použitím firemních materiálů AQUA PLUS s.r.o.) CL ing. Vacík - HARSOFT, 4/2011, rev. 1 Obsah:
VíceProjekt: Inovace oboru Mechatronik pro Zlínský kraj Registrační číslo: CZ.1.07/1.1.08/03.0009
Projekt: Inovace oboru Mechatronik pro Zlínský kraj Registrační číslo: CZ.1.07/1.1.08/03.0009 4.3 HŘÍDELOVÉ SPOJKY Spojky jsou strojní části, kterými je spojen hřídel hnacího ústrojí s hřídelem ústrojí
VíceVÝROBEK V MARKETINGOVÉM MIXU. doc. PhDr. Dušan Pavlů, CSc. dusan.pavlu@vsfs.cz
doc. PhDr. Dušan Pavlů, CSc. dusan.pavlu@vsfs.cz 1. VÝROBEK JAKO SOUČÁST MARKETINGOVÉHO MIXU PRODUKT PRODUCT charakteristika - jakost, značka, design, vlastnosti, balení, velikost, služby, záruka, rozmanitost,
Vícekapitola 16 poznámky ke kapitole
K A P I T O L A 16 PŘÍPRAVKY Z MASA, RYB NEBO KORÝŠŮ, MĚKKÝŠŮ NEBO JINÝCH VODNÍCH BEZOBRATLÝCH Poznámky 1. Do této kapitoly nepatří maso, droby, ryby, korýši, měkkýši nebo jiní vodní bezobratlí, připravení
VíceTECHNICKÁ UNIVERZITA V LIBERCI
TECHNICKÁ UNIVERZITA V LIBERCI Fakulta mechatroniky, informatiky a mezioborových studií Základy paprskové a vlnové optiky, optická vlákna, Učební text Ing. Bc. Jiří Primas Liberec 2011 Materiál vznikl
VíceODSTRAŇOVÁNÍ CHLOROVODÍKU ZE SPALIN PŘI ENERGETICKÉM ZPRACOVÁNÍ PLASTŦ
Energie z biomasy XI. odborný seminář Brno 2010 ODSTRAŇOVÁNÍ CHLOROVODÍKU ZE SPALIN PŘI ENERGETICKÉM ZPRACOVÁNÍ PLASTŦ Kateřina Bradáčová, Pavel Machač,Helena Parschová, Petr Pekárek, Václav Koza Tento
VícePřeplňování zážehových motorů
Přeplňování zážehových motorů Cílem přeplňování ZM je především zvýšení výkonu motoru (ale i zlepšení hospodárnosti provozu a snižování obsahu škodlivin ve výfukových plynech). Zvyšování výkonu, resp.
VíceBezpe nostní list podle Na ízení (ES). 1907/2006
Bezpe nostní list podle Na ízení (ES). 1907/2006 Terotech SP All Colours Strana 1 z 7. SDB : 278365 Datum revize: 30.10.2013 Datum výtisku: 05.11.2013 1.1 Identifikátor výrobku Terotech SP All Colours
VíceFraktální analýza tiskových struktur
Fraktální analýza tiskových struktur O. Zmeškal, M. Nežádal, M. Buchníček, J. Fedák * Ústav fyzikální a spotřební chemie, FCH VUT Brno, Purkyňova 118, 612 00 Brno * Katedra polygrafie a aplikované fotochemie,
VíceSnímače tlaku a síly. Snímače síly
Snímače tlaku a síly Základní pojmy Síla Moment síly Tlak F [N] M= F.r [Nm] F p = S [ Pa; N / m 2 ] 1 bar = 10 5 Nm -2 1 torr = 133,322 Nm -2 (hydrostatický tlak rtuťového sloupce 1 mm) Atmosférický (barometrický)
VíceRozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162
Rozvoj vzdělávání žáků karvinských základních škol v oblasti cizích jazyků Registrační číslo projektu: CZ.1.07/1.1.07/02.0162 Určeno pro Sekce Předmět Téma / kapitola 6. ročník Základní EVVO Fotosyntéza
VíceKatedra obecné elektrotechniky Fakulta elektrotechniky a informatiky, VŠB - TU Ostrava
Katedra obecné elektrotechniky Fakulta elektrotechniky a informatiky, VŠB - TU Ostrava OCHRANA PŘED ÚRAZEM ELEKTRICKÝM PROUDEM Určeno pro posluchače bakalářských studijních programů FS 1. Úvod 2. Účinky
VícePANTRA TURBO AUTOMAT 1. IDENTIFIKACE LÁTKY NEBO P ÍPRAVKU A VÝROBCE A DOVOZCE
Datum vydání: 22.9.2004 Strana: 1 ze 6 1. IDENTIFIKACE LÁTKY NEBO P ÍPRAVKU A VÝROBCE A DOVOZCE 1.1 Chemický název látky/obchodní název p ípravku Název: íslo CAS: íslo ES (EINECS): Další název látky: 1.2
VíceBEZPEČNOSTNÍ LIST podle nařízení (ES) č. 1907/2006 a č.1272/2008
podle nařízení (ES) č. 1907/2006 a č.1272/2008 Datum vydání: 17.10.2011 1 / 5 1. Identifikace látky nebo směsi a společnosti/podniku: 1.1 Chemický název látky/obchodní název směsi: Arabská guma Další názvy
Více5.6.16. Stroje, technická zařízení, přístroje a nářadí
5.6.16. Stroje, technická zařízení, přístroje a nářadí http://www.guard7.cz/lexikon/lexikon-bozp/stroje-technicka-zarizenipristroje-a-naradi Bezpečnost pro stroje, technická zařízení, přístroje a nářadí
VíceTESTOVÁNÍ SOFTWARU PAM STAMP MODELOVÝMI ZKOUŠKAMI
TESTOVÁNÍ SOFTWARU PAM STAMP MODELOVÝMI ZKOUŠKAMI Petr Kábrt Jan Šanovec ČVUT FS Praha, Ústav strojírenské technologie Abstrakt Numerická simulace procesu lisování nachází stále větší uplatnění jako činný
VíceRychnov nad Kněžnou. Trutnov VÝVOJ BYTOVÉ VÝSTAVBY V KRÁLOVÉHRADECKÉM KRAJI V LETECH 1998 AŽ 2007 29
3. Bytová výstavba v okresech Královéhradeckého kraje podle fází (bez promítnutí územních změn) Ekonomická transformace zasáhla bytovou výstavbu velmi negativně, v 1. polovině 90. let nastal rapidní pokles
Více3. TELEMATIKA A PODNIKOVÉ ŘÍDÍCÍ SYSTÉMY
3. TELEMATIKA A PODNIKOVÉ ŘÍDÍCÍ SYSTÉMY Informace sehrávaly v podniku bezesporu již dříve důležitou roli, ale v současnosti mohou vhodné informace v kombinaci se zlepšenými podnikovými procesy a vhodnou
VíceARCHITEKTONICKÝ BETON (EXPOSED CONCRETE)
ARCHITEKTONICKÝ BETON (EXPOSED CONCRETE) Pohledový beton Architektonickým nebo pohledovým označujeme betony s estetickou funkcí Povrchové vrstvy konstrukce nebo výrobku, ztvárněné mnoha možnostmi: - barevným
Více1 NÁPRAVA De-Dion Představuje přechod mezi tuhou nápravou a nápravou výkyvnou. Používá se (výhradně) jako náprava hnací.
1 NÁPRAVA De-Dion Představuje přechod mezi tuhou nápravou a nápravou výkyvnou. Používá se (výhradně) jako náprava hnací. Skříň rozvodovky spojena s rámem zmenšení neodpružené hmoty. Přenos točivého momentu
VíceTechnický list výrobku
strana 1 z 5 OPIS VÝROBKU: Omítka BENÁTSKÝ ŠTUK je exkluzivní dekorační materiál, efektem navazující na antické dekorativní techniky. Charakteristickou vlastností hotového povrchu je jeho naturální vzhled
VíceZÁKLADNÍ POŽADAVKY BEZPEČNOSTI PRO OBSLUHU A PRÁCI NA ELEKTRICKÝCH ZAŘÍZENÍCH
ZÁKLADNÍ POŽADAVKY BEZPEČNOSTI PRO OBSLUHU A PRÁCI NA ELEKTRICKÝCH ZAŘÍZENÍCH 1 Základní pojmy Obsluha elektrických zařízení Pracovní úkony spojené s provozem zařízení jako jsou spínání, ovládání, regulování,
Více