STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV Šrobárova 48, PRAHA , fax ,

Transkript

1 STÁTNÍ ÚSTAV PRO KONTROLU LÉČIV tel. Šrobárova 48, PRAHA , fax , V souladu s ustanovením 39o zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, se veškeré písemnosti v řízení o stanovení, změně nebo zrušení maximální ceny nebo výše a podmínek úhrady podle ustanovení 39g až 39l a ustanovení 39p tohoto zákona doručují pouze veřejnou vyhláškou, a to způsobem umožňujícím dálkový přístup. Písemnost se podle ustanovení 25 odst. 2 zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, považuje za doručenou patnáctým dnem po vyvěšení na webových stránkách Ústavu. Vyvěšeno dne: Bayer Schering Pharma AG Berlin, Německo Zastoupen: BAYER s.r.o. IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava Vítkovice, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky F-CAU / Strana 1 (celkem 22)

2 IČ: Orlická 2020/4, Praha 3, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 2097/10, Praha 2, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika SP. ZN. VYŘIZUJE/LINKA DATUM SUKLS159723/2010 MUDr. Kateřina Hábová ROZHODNUTÍ Státní ústav pro kontrolu léčiv se sídlem v Praze 10, Šrobárova 48, jako orgán příslušný k rozhodnutí podle ustanovení 15 odst. 7 zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů, v souladu s tímto zákonem a s ustanoveními zákona č. 500/2004 Sb., správní řád, ve znění pozdějších předpisů, (dále jen správní řád ) rozhodl t a k t o Státní ústav pro kontrolu léčiv (dále jen Ústav ) na základě žádosti o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivého přípravku podané dne společností Bayer Schering Pharma AG Berlin, Německo Zastoupen: BAYER s.r.o. F-CAU / Strana 2 (celkem 22)

3 IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5, Česká republika po provedeném správním řízení léčivým přípravkům: kód SÚKL: název: doplněk názvu: VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG držitele rozhodnutí o registraci Bayer Schering Pharma AG Berlin, Německo Zastoupen: BAYER s.r.o. IČ: Siemensova 2717/4, Praha 5, Česká republika 1. stanovuje v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c), 39g a 39h zákona č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a o změně a doplnění některých souvisejících zákonů, ve znění pozdějších předpisů (dále jen zákon o veřejném zdravotním pojištění ) maximální cenu ve výši kód SÚKL: název: doplněk názvu: maximální cena VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG 2994,14 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG 5988,28 Kč 2. stanovuje v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b), 39g odst. 3 a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění maximální cenu ve výši kód SÚKL: název: doplněk názvu: maximální cena VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG 998,79 Kč 3. nezařazuje předmětné přípravky v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny, a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. a), 39b, 39c odst. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4, 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění a na návrh žadatele těmto léčivým přípravkům stanovuje úhradu ze zdravotního pojištění ve výši: kód SÚKL: název: doplněk názvu: výše úhrady/balení VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG 1260,00 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG 3780,00 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG 7560,00 Kč a v souladu s ustanovením 15 odst. 7 písm. b), 39b odst. 5 písm. b), 39g a 39h zákona o veřejném zdravotním pojištění jim stanovuje tyto podmínky úhrady ze zdravotního pojištění: F-CAU / Strana 3 (celkem 22)

4 L/GYN, END P: Dienogest je indikován v léčbě endometriózy u pacientek ve stádiu II-IV. Toto rozhodnutí je v souladu s ustanovením 39h odst. 3 zákona o veřejném zdravotním pojištění vykonatelné od prvního dne měsíce následujícího po měsíci, ve kterém rozhodnutí nabude právní moci. Ústav takto rozhodl ve správním řízení vedeném pod sp.zn. sukls159723/2010, stěmito účastníky řízení: Bayer Schering Pharma AG Berlin, Německo Zastoupen: BAYER s.r.o. IČ Siemensova 2717/4, Praha 5, Česká republika Česká průmyslová zdravotní pojišťovna IČ: Jeremenkova 11, Ostrava Vítkovice, Česká republika Oborová zdravotní pojišťovna zaměstnanců bank, pojišťoven a stavebnictví IČ: Roškotova 1225/1, Praha 4, Česká republika Revírní bratrská pokladna, zdravotní pojišťovna IČ: Michálkovická 967/108, Slezská Ostrava, Česká republika Vojenská zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Drahobejlova 1404/4, Praha 9, Česká republika Všeobecná zdravotní pojišťovna České republiky IČ: Orlická 2020/4, Praha 3, Česká republika Zaměstnanecká pojišťovna Škoda IČ: Husova 302, Mladá Boleslav, Česká republika F-CAU / Strana 4 (celkem 22)

5 Zdravotní pojišťovna MÉDIA IČ: Karlovo náměstí 2097/10, Praha 2, Česká republika Zdravotní pojišťovna METAL-ALIANCE IČ: Čermákova 1951, Kladno, Česká republika Zdravotní pojišťovna ministerstva vnitra České republiky IČ: Kodaňská 1441/46, Praha 10, Česká republika Odůvodnění Dne byla Ústavu doručena žádost společnosti: Bayer Schering Pharma AG Berlin, Německo Zastoupen: BAYER s.r.o. IČ Siemensova 2717/4, Praha 5, Česká republika o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění léčivých přípravků: kód SÚKL: název: doplněk názvu: VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG Doručením žádosti bylo zahájeno správní řízení o stanovení maximální ceny a výše a podmínek úhrady ze zdravotního pojištění uvedeného léčivého přípravku, které Ústav vede pod sp.zn. sukls159723/2010. Účastníci řízení mohli v souladu s ustanovením 39g odst. 5 zákona o veřejném zdravotním pojištění navrhovat důkazy a činit jiné návrhy ve lhůtě 30 dnů od zahájení řízení. Žádný z účastníků této možnosti nevyužil. V souladu s ustanovením 36 odst. 3 správního řádu poskytl Ústav účastníkům řízení možnost seznámit se s podklady pro rozhodnutí a usnesením sp. zn. SUKLS159723/2010, č.j. sukls228128/2010 ze dne jim pro tento účel stanovil lhůtu v délce 5 dní od doručení usnesení. F-CAU / Strana 5 (celkem 22)

6 Dne bylo Ústavu doručeno podání Svazu zdravotních pojišťoven zastoupených Doc. MUDr. Karlem Němečkem, CSc. a podání Všeobecné zdravotní pojišťovny České republiky zastoupené MUDr. Taťánou Soharovou, kde tito účastníci řízení shodně uvádí k finální hodnotící zprávě ze dne následující: Účastníci řízení nesouhlasí se stanovením symbolu L, jelikož v předloženém hodnocení nákladové efektivity i analýze dopadu na rozpočet je dienogest srovnávaný s GnRL analogy (leuprorelin, triptorelin, nafarelin, goserelin), co se týče denních nákladů na léčbu i cílové populace. Účastníci navrhují stanovení symbolu E. Ústav nesouhlasí se zněním podmínek úhrady tak, jak je navrhli účastníci řízení (viz. výše) a to z následujících důvodů: - tvrzení účastníků řízení, že obě tyto analýzy (tj. analýza nákladové efektivity a dopadu na rozpočet) jsou v souladu s žadatelem požadovaným zněním podmínek úhrady preskripce gynekologem a endokrinologem v léčbě endometriózy u pacientek se závažným postižením je zavádějící a nesprávné. Přesné znění návrhu podmínek úhrady předloženého žadatelem je: Dienogest předepisuje gynekolog a endokrinolog v léčbě endometriózy u pacientek se závažným postižením stádium II- IV Je tedy zřejmé, že žadatel požaduje omezit preskripci na stádium II-IV a vyjádření závažné postižení je žadatelem myšleno jako klinicky významné postižení, což plně souhlasí i s předloženými klinickými studiemi, kam byly zahrnuty pacientky s endometriózou (bez omezení s ohledem na stádium onemocnění a tedy pacientky se stádiem I-IV) Jde o studie: - Harada T., Momoeda M., Taketani Y., Aso T., et al.: Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis - Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C et al.: Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis Ve studii Cosson M, Querleu D, Donnez J et al.: Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery. jsou navíc pacientky přímo omezeny na stádia II-IV. - Ústav nesouhlasí se srovnáním podmínek úhrady dienogestu s podmínkami úhrady GnRH analog. Tyto dvě terapeutické alternativy jsou sice srovnatelné co se týče účinku v léčbě endometriózy, ale v žádném případě nejsou srovnatelné spektrem a závažností svých nežádoucích účinků. Z tohoto důvodu je Ústav považuje z terapeuticky nezaměnitelné a proto jim je možné stanovit jiné podmínky úhrady. Ústav je toho názoru, že léčivou látku dienogest lze vzhledem k povaze nežádoucích účinků ponechat k preskripci i lékařem s jinou specializací, než je uvedeno v indikačním omezení, za předpokladu, že k tomu bude písemně pověřen indikujícím lékařem (tedy gynekologem nebo endokrinologem). Na rozdíl od GnRH nedochází při léčbě dienogestem k úbytku kostní hmoty. Právě úbytek kostní hmoty je podle názoru Ústavu hlavní nežádoucí účinek, který musí být v léčbě GnRH sledován a proto je léčba GnRH vedena pouze odbornými lékaři a nikoli pověřenými lékaři. - Z podkladů ve spise (viz. analýza nákladové efektivity) vyplývá, že léčba analogy GnRH je více než dvakrát nákladnější než léčba dienogestem (zdravotní pojišťovny aktuálně uhradí za jeden den terapie analogy GnRH přibližně 124 Kč, kdežto za den terapie dienogestem je úhrada stanovená v tomto rozhodnutí ve výši 46,4380 Kč). Žadatel navíc navrhuje ještě nižší úhradu (ve výši 45 Kč za den terapie) než by byla stanovena podle zjištění Ústavu a pro tuto výši úhrady zpracoval analýzu nákladové efektivity a dopadu na rozpočet. Pokud tedy bude část pacientek, které jsou v současné době léčeny analogy GnRH, léčena nově dienogestem, dojde tak k úspoře prostředků zdravotního pojištění. Omezení preskripce dienogestu pouze na odborného lékaře bez možnosti delegovat proskripci na pověřeného lékaře by naopak vedlo k neúčelnému vynakládání finančních prostředků (a času odborného lékaře) spojených s návštěvou u odborného lékaře. - Z těchto dvou výše uvedených důvodů (lepší bezpečnostní profil dienogestu a podstatně nižší náklady na den terapie dienogestem oproti analogům GnRH) Ústav stanovil preskripční omezení F-CAU / Strana 6 (celkem 22)

7 se symbolem L. Naproti tomu není návrh zdravotních pojišťoven na stanovení limitace E podložen žádnými důkazy a ani není řádně odůvodněn. Účastník řízení VZP dále navrhuje změnu indikačního omezení na P: dienogest je hrazen ze zdravotního pojištění v léčbě endometriózy u pacientek ve stadiu III-IV. Dienogest není hrazen ze zdravotního pojištění u výkonů asistované reprodukce. Důvodem je podle účastníka řízení fakt, že předložená analýza nákladové efektivity je určena pacientkám se závažným postižením, tj. ve stadiu III-IV. K tomu Ústav uvádí, že předložená analýza nákladové efektivity je zpracována pro stadium endometriózy II-IV, což přesně odpovídá návrhu žadatele. Analýza nákladové efektivity navíc vychází ze studií, ve kterých vůbec nebylo stadium onemocnění rozlišováno (s výjimkou studie Cosson M, Querleu D, Donnez J et al.: Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery, kam byly zařazeny právě pacientky ve stadiu II-IV). Nerozlišení stadia onemocnění však nemá podle názoru Ústavu na analýzu zásadní vliv, neboť pacientky ve stadiu I. nemusí být vůbec diagnostikovány nebo mohou být ponechány bez léčby. Proto považuje Ústav požadavek na zúžení stadia onemocnění pouze na stadium III a IV za neoprávněný. Požadavek na změnu indikačního omezení ve smyslu vymezení indikace, ve které není přípravek hrazen, je podle názoru Ústavu irelevantní, jelikož indikaci asistované reprodukce nemá předmětný přípravek vůbec schválenou v SPC. Ústav shromáždil pro rozhodnutí tyto podklady: 1. SPC léčivého přípravku Jeanine, dostupné z: ode%5d=&data%5batc_group%5d=&data%5bmaterial%5d=&data%5bpath%5d=&data%5bre g%5d=&data%5bradio%5d=none&data%5bwith_adv%5d=0&x=0&y=0 2. Kučera E: Endometrióza průvodce ošetřujícího lékaře, 2008, edice Farmakoterapie pro praxi, svazek 26, Maxdorf. 3. SŘ SUKLS113017/ SŘ SUKLS78683/ Kačerovský M., Tošner J..: Endometriosis (synopsis). Gynekolog, 3/2009, str Havel Z.: Endometrióza, Gynekolog 1/ 2000, str Harada T., Momoeda M., Taketani Y., Aso T., et al.: Dienogest is as effective as intranasal buserelin acetate for the relief of pain symptoms associated with endometriosis randomized, double blind, multicenter, controlled trial, Fertility and Sterility 2009, 91, Cosson M, Querleu D, Donnez J et al.: Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil.Steril., 2002, 77, Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C et al.: Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis : a 24-week, randomized, multicentre, open-label trial, Human Reproduction, 2010, Vol.25, No.3, Kořenek A.: Endometrióza a poruchy fertility, Gynekolog 6/2001, str Oettel M et al. a 19-norprogestin without 17a-ethinyl group II: dienogest from a pharmacodynamic point of view. Drugs Today 1995; 31: správní řízení SUKLS88354/2010 (revize referenční skupiny 43/1) 13. správní řízení SUKLS88712/2010 (revize referenční skupiny 43/2) 14. Kohler G, Faustmann A, Gerlinger Ch et al: A dose-ranging study to determine the efficacy and safety of 1,2,and 4 mg of dienogest daily for endometriosis, International Journal of Gynecology and Obstetrics 2010, 108, správní řízení SUKLS78683/2010 (revize nafarelinu) 16. správní řízení SUKLS113017/2009 (revize referenční skupiny 65/1) 17. SPC léčivého přípravku Provera, dostupné z: F-CAU / Strana 7 (celkem 22)

8 ode%5d=&data%5batc_group%5d=&data%5bmaterial%5d=&data%5bpath%5d=&data%5bre g%5d=&data%5bradio%5d=none&data%5bwith_adv%5d=0&x=39&y= SPC léčivého přípravku Duphaston, dostupné z: Bcode%5D=&data%5Batc_group%5D=&data%5Bmaterial%5D=&data%5Bpath%5D=&data%5 Breg%5D=&data%5Bradio%5D=none&data%5Bwith_adv%5D=0&x=0&y=0 19. SPC léčivého přípravku Norethisteron, dostupné z: %5Bcode%5D=&data%5Batc_group%5D=&data%5Bmaterial%5D=&data%5Bpath%5D=&data %5Breg%5D=&data%5Bradio%5D=none&data%5Bwith_adv%5D=0&x=0&y=0 20. SPC léčivého přípravku Orgametril, dostupné z: Bcode%5D=&data%5Batc_group%5D=&data%5Bmaterial%5D=&data%5Bpath%5D=&data%5 Breg%5D=&data%5Bradio%5D=none&data%5Bwith_adv%5D=0&x=0&y=0 21. SPC léčivého přípravku Visanne, dostupné z: ode%5d=&data%5batc_group%5d=&data%5bmaterial%5d=&data%5bpath%5d=&data%5bre g%5d=&data%5bradio%5d=none&data%5bwith_adv%5d=0&x=0&y=0 22. SPC léčivého přípravku Decapeptyl depot, dostupné z: data%5bcode%5d=&data%5batc_group%5d=&data%5bmaterial%5d=&data%5bpath%5d=& data%5breg%5d=&data%5bradio%5d=none&data%5bwith_adv%5d=0&x=0&y=0 23. SPC léčivého přípravku Dipherelin S.R., dostupné z: Bcode%5D=&data%5Batc_group%5D=&data%5Bmaterial%5D=&data%5Bpath%5D=&data%5 Breg%5D=&data%5Bradio%5D=none&data%5Bwith_adv%5D=0&x=0&y=0 24. SPC léčivého přípravku Zoladex depot, dostupné z: a%5bcode%5d=&data%5batc_group%5d=&data%5bmaterial%5d=&data%5bpath%5d=&dat a%5breg%5d=&data%5bradio%5d=none&data%5bwith_adv%5d=0&x=0&y=0 25. SPC léčivého přípravku Lucrin depot, dostupné z: %5Bcode%5D=&data%5Batc_group%5D=&data%5Bmaterial%5D=&data%5Bpath%5D=&data %5Breg%5D=&data%5Bradio%5D=none&data%5Bwith_adv%5D=0&x=0&y=0 26. SPC léčivého přípravku Synarel, dostupné z: ode%5d=&data%5batc_group%5d=&data%5bmaterial%5d=&data%5bpath%5d=&data%5bre g%5d=&data%5bradio%5d=none&data%5bwith_adv%5d=0&x=0&y=0 Posouzení inovativnosti: Návrh žadatele: Léčivé přípravky nejsou vysoce inovativní. Stanovisko posuzovatele: Léčivé přípravky nelze považovat za inovativní. Odůvodnění: Léčivé přípravky VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG, VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG a VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG nelze považovat za inovativní podle zákona č.48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění a vyhlášky č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady (dále jen vyhláška č.92/2008) nesplňují zásady pro úhradu vysoce inovativních léčivých přípravků, a tudíž nebyly posouzeny jako inovativní. F-CAU / Strana 8 (celkem 22)

9 Posouzení terapeutické zaměnitelnosti Návrh žadatele: Jedinou terapeutickou indikací léčivé látky dienogest (G03D) je léčba endometriózy. Dosud používaná farmakoterapie v léčbě endometriózy zahrnuje: a) Kombinovanou orální kontracepci: monofazické preparáty s nízkým obsahem ethinylestradiolu a progestinem (off label indikace Jeanine) b) Progestiny: lze podávat perorálně (dydrogesteron, norethisteron, dienogest, lynestrelol) nebo parenterálně (medroxyprogesteronacetát). c) GnRH analoga - Jejich využití je limitováno výskytem nežádoucích účinků, především osteoporózy. Většina pacientek léčených GnRH analogy trpí typickou postmenopauzální symtomatologií. Návaly a poruchy spánku se vyskytují až v 90% případů, bolesti hlavy a migrény ve 20-30% případů, mohou se zhoršit poruchy nálady včetně depresí, mění se lipidový metabolismus (stoupá LDL cholesterol, klesá HDL cholesterol). GnRH analoga jsou kontraindikovány u pacientek s osteoporózou. Dienogest je srovnatelně účinný v léčbě endometriózy s GnRH analogy, bezpečnostní profil dienogestu je velmi příznivý. Má antigonadotropní, silný gestagenní účinek, zcela slabou estrogenní a žádnou androgenní aktivitu. Přípravek Visanne 2mg tablety je indikován jen pro léčbu endometriózy. Nemůže být tedy podáván i jako perorální antikoncepce. Jeho vysoká účinnost příznivý bezpečnostní profil a snadné perorální podání jej jasně řadí do terapeutického schématu léčby tohoto onemocnění u pacientek se závažnějším postižením (stádium II-IV). Žadatel nepovažuje dienogest (G03D) za terapeuticky zaměnitelný s jinými léčivými látkami. Stanovisko posuzovatele: Léčivá látka dienogest (ATC: G03D) je derivát nortestosteronu, který nemá androgenní, ale spíše antiandrogenní aktivitu, která je asi třetinová ve srovnání s antiandrogenní aktivitou cyproteron acetátu. Dienogest se váže na progesteronové receptory v lidské děloze pouze s 10% afinitou progesteronu. Navzdory jeho nízké afinitě k progesteronovému receptoru, má dienogest silný progestagenní účinek in vivo. Dienogest nemá in vivo žádné signifikantní androgenní, mineralokortikoidní nebo glukokortikoidní účinky. Jedinou terapeutickou indikací léčivé látky dienogest (G03D) je v současné době léčba endometriózy. Dienogest působí na endometriózu snížením endogenní produkce estradiolu, a tím potlačuje trofický účinek estradiolu jak v eutopickém, tak ektopickém endometriu. Pokud se užívá nepřetržitě, vede dienogest k hypoestrogennímu, hypergestagennímu endokrinnímu prostředí, které způsobuje počáteční decidualizaci endometriální tkáně, poté atrofii endometriotických lézí. Mezi nežádoucí účinky léčby dienogestem (G03D) patří (21) : - bolest hlavy, bolest v zádech - poruchy prsu, genitální výtok - depresivní nálada, změny nálad - akné, alopecie, suchá pokožka, lupy - změny menstruačního krvácení a jeho pravidelnosti - změny tělesné hmotnosti, vliv na glukózovou toleranci - GIT příznaky (nausea, flatulence, změny frekvence vyprazdňování) - anemie, možné změny krevního tlaku, palpitace - suché oči, hučení v uších - mírné zvýšení rizika venózního a arteriálního tromboembolismu - lehce zvýšené relativní riziko vzniku karcinomu prsu Léčba endometriózy zahrnuje (2, 5, 6, 10) : 1. farmakologické postupy: a) nesteroidní antiflogistika zejm. neselektivní inhibitory COX- 1 a COX2, selektivní inhibitory COX - 2. Používají se k léčbě bolesti, způsobené zvýšenou produkcí prostaglandinů ektopickým endometriem. Prostaglandiny jsou nejen mediátory bolesti, ale zvyšují i motilitu gastrointestinálního traktu. Coxiby produkci těchto prostaglandinů snižují. Nesteroidní antiflogistika nepředstavují kauzální terapii endometriózy. F-CAU / Strana 9 (celkem 22)

10 b) kombinovaná orální kontracepce monofazická či multifazická antikoncepce s nízkým obsahem estrogenu (v ČR ethinylestradiol). Využívá se jak cyklická aplikace (od 5. do 25. dne) či lépe kontinuální. Léčba depotními preparáty je výhodná pouze u žen, které neuvažují o brzkém těhotenství. Hormonální antikoncepce působí snížení hormonální stimulace ložisek endometriózy. Zároveň také snižuje v těle produkci působků, které zodpovídají za vnímání bolesti. Mezi nežádoucí účinky hormonální antikoncepce patří (1) : - depresivní nálady, změny nálad, poruchy libida - bolesti hlavy, migréna, poruchy prsu - změny menstruačního krvácení a jeho pravidelnosti, výtok, špinění - zvýšené riziko arteriálních a venózních trombotických a tromboembolických onemocnění jako např. infarkt myokardu, mozková příhoda, hluboká venózní trombóza a pulmonální embolie - hormonální antikoncepce může být faktorem přispívajícím ke zvýšenému riziku vzniku karcinomu děložního hrdla. Lehce zvyšuje i relativní riziko vzniku karcinomu prsu. Vzácně může zvyšovat i riziko nádoru jater. - zvýšení krevního tlaku, účinek na hladinu cukrů a lipidů, glukózová intolerance - u žen s hypertriglyceridemií je zvýšené riziko vzniku pankreatitidy - poruchy funkce jater, riziko tumorů jater, cholestatický ikterus - nausea, bolest břicha, průjem, zvýšení tělesné hmotnosti, zadržování tekutin - vyrážka - snížená snášenlivost kontaktních čoček, vzácně otoskleróza Ústav nenalezl klinickou studii srovnávající účinnost dienogestu a hormonální antikoncepce v léčbě endometriózy. I když mají obě terapeutické alternativy podobné spektrum nežádoucích účinků, Ústav nepovažuje tyto za zcela zaměnitelné terapeutické alternativy, protože obě mají jiné terapeutické indikace (dienogest není indikován ke kontracepci) a dále také s ohledem na fakt, že endometrióza je pro použití hormonální kontracepce pouze off-label indikací a není tedy ani hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění. c) progestiny - lze podávat perorálně (dydrogesteron, norethisteron, dienogest, lynestrelol) nebo parenterálně (medroxyprogesteronacetát). Tyto léčivé látky jsou kromě dienogestu používány také pro terapeutickou indikaci poruchy menstruačního cyklu. Během terapie endometriózy dochází k redukci lézí ektopického endometria, což je způsobeno antiproliferativním, protizánětlivým a antiangiogenním efektem. Účinek dienogestu na transformaci endometria je výraznější než na inhibici ovulace, z čehož vyplývá vysoký uterotropní index 17 (uterotropní index = dávka k inhibici ovulace v mg/den/transformací dávka v mg/den x 100). Uterotropní index dalších progestinů je výrazně nižší, proto musí být použito vysoké dávky k dosažení efektu na endometriu (11). Progestiny jsou indikovány k léčbě (12, 13, 17, 18, 19, 20) : - medroxyprogesteron (Provera): primární a sekundární amenorea, dysfunkční krvácení v důsledku anovulační poruchy, endometrióza, hormonální substituční léčba, vazomotorické poruchy v menopauze. Preskripční omezení: L/GYN, URN, END, INT, SEX - dydrogesteron (Duphaston): dysmenorea, amenorea, endometrióza, dysfunkční děložní krvácení, nepravidelnosti menstruačního cyklu, premenstruační syndrom, habituální a hrozící potrat z nedostatku progesteronu, infertilita z luteální insuficience. Preskripční omezení: L/GYN, URN, END, INT, SEX, GER - norethisteron (Norethisteron): dysfunkční krvácení z dělohy a prevence jeho recidivy, odsun menstruace, endometrióza. Preskripční omezení: L/GYN, URN, END, INT, SEX, GER - lynestrenol (Orgametril): polymenorea, menoragie a metroragie, některé případy primární a sekundární amenorey a oligomenorey, premenstruační syndrom, endometrióza, některé případy karcinomu endometriu, benigní onemocnění prsu, potlačení ovulace, ovulační bolesti a menstruace, dysmenorea, posunutí menstruace. Preskripční omezení: L/GYN, URN, END, INT, SEX, GER - dienogest: endometrióza typ II-IV Navrhované preskripční omezení: L/GYN, END F-CAU / Strana 10 (celkem 22)

11 Vzhledem k výše uvedenému Ústav nepovažuje dienogest za terapeuticky zcela zaměnitelný s ostatními progestiny. d) androgeny (antagonisté gonadotropinů) danazol, gestrinon. Danazol je derivát l7-ethinyl testosteronu, má androgenní aktivitu. U léčby danazolem se objevují tyto nežádoucí účinky: - akné, seborrhoea - dyslipidemie - retence tekutin, zvýšení hmotnosti - návaly, křeče, emoční labilita. - jaterní poškození - vliv na imunitní systém Danazol zapříčiňuje pokles estrogenních receptorů, ovlivňuje aromatázu, ovlivňuje imunitu poklesem cytokinů, zapříčiňuje pokles mitotické aktivity endometria včetně ektopického, blokuje působení gonadotropinů na ovaria, blokuje SHBG (sexual hormon binding globulin) a tím zvyšuje testosteronovou volnou frakci v séru, ovlivňuje jaterní funkce a může zapříčinit elevaci enzymů jaterního souboru. Gestrinon je derivát nortestosteronu, blokuje uvolnění gonadotropinů z adenohypofýzy, působí antiandrogenně a gestagenně. Antagonisté gonadotropinů jsou s výhodou indikovány u pacientek s diagnostikovanou osteoporózou, nejsou vhodné u pacientek s hyperandrogenním syndromem, poruchami jaterních funkcí a dyslipidémií. Ústav nenalezl klinickou studii srovnávající účinnost dienogestu a androgenů v léčbě endometriózy. Léčivá látka danazol (Danoval) nemá stanovenu základní úhradu a v současné době není v ČR obchodována. Léčivá látka gestrinon není v současné době v ČR zastoupena žádným léčivým přípravkem. e) GnRH agonisté triptorelin, goserelin, leuprorelin, buserelin, nafarelin. Superaktivní analoga gonadorelinu ( LH- RH,GnRH ) blokují působení přirozeného gonadoliberinu. Po tzv. flair up efektu (vyplavení většího množství gonadotropinů, trvající 3-4 dny, u nafarelinu 3-4 týdny na počátku léčby může zhoršovat příznaky endometriózy 1 ) následuje útlum sekrece gonadotropních buněk hypofýzy a tím i útlum ovariální tvorby hormonů (chemická kastrace). Nežádoucí účinky jsou způsobeny hlavně hypoestrogenním stavem. Hypoestrogenní stav lze dobře zmírnit hormonální substituční léčbou (HRT) bez rušení léčebného efektu. K hlavním nežádoucím účinkům patří (6, 22, 23, 24, 25, 26) : - vegetativní (klimakterické) účinky: návaly, pocení, suchost sliznic, zmenšení prsů - reverzibilní úbytek kostní hmoty, který nelze ovlivnit podáním kalcia ani kalcitoninu. Dobrý efekt má léčba HRT či bisfosfonátů - deprese, přechodné poruchy paměti - migrény - změny v lipidovém metabolismu GnRH analoga jsou kontraindikovány u pacientek s osteoporózou. Ze studií (7, 8, 9) vyplývá, že dienogest je pro léčbu endometriózy srovnatelně účinný s GnRH analogy. Má však odlišný bezpečnostní profil a liší se i klinickým léčebným použitím (viz. platné SPC 21 ). Ústav nepovažuje dienogest za zcela zaměnitelný s GnRH analogy. 2. nefarmakologickou léčbu: a) chirurgickou minimálně invazivní techniky, laparoskopické výkony b) nechirurgickou léčbu depresí Z výše uvedeného vyplývá, že léčivá látka dienogest (G03D) indikovaná k léčbě endometriózy není v zásadě terapeuticky zaměnitelná s jinou léčivou látkou ani s referenční skupinou. Stanovení ODTD Návrh žadatele: ODTD = 2mg Stanovisko posuzovatele: F-CAU / Strana 11 (celkem 22)

12 Obvyklá denní terapeutická dávka (mg/den) ATC Účinná látka Frekvence dávkování G03D dienogest 2,00 1x denně 2,00 F-CAU / Strana 12 (celkem 22) Doporučené dávkování dle SPC (mg/den) Obvyklá denní terapeutická dávka (ODTD) léčivé látky dienogest pro perorální aplikaci vychází z doporučeného dávkování uvedeného v platných SPC registrovaných přípravků v ČR (21) pro léčbu endometriózy. Dávkování dle SPC: jedna tableta denně bez přestávek, užívaná nejlépe ve stejnou denní dobu, v případě potřeby se zapíjí vodou. Tabletu lze užít s jídlem nebo bez jídla. Tablety se musí užívat nepřetržitě bez ohledu na vaginální krvácení. Po využití jednoho balení se bez přerušení začíná s dalším balením. Před zahájením užívání je nutno ukončit užívání hormonální antikoncepce. DDD nebyla Světovou zdravotnickou organizací stanovena. Ústav stanovuje obvyklou denní terapeutickou dávku na 2,00 mg podávané 1x denně. Na základě shromážděných podkladů Ústav posoudil podanou žádost a léčivým přípravkům stanovil maximální cenu ve výši kód SÚKL: název: doplněk názvu: maximální cena VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG 998,79 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG 2994,14 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG 5988,28 Kč Návrh žadatele: Název léčivého přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL Maximální cena navržená žadatelem VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG ,79 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG ,37 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG ,74 Kč Stanovisko posuzovatele: VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro tento přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) a 39g odst. 3. Při stanovení maximální ceny zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb. ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše stanovených vyhláškou č. 92/2008 Sb.. Jelikož nebylo nalezeno dostatečné množství cen (aspoň 3) posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb. ceny posuzovaného přípravku v ostatních zemích EU mimo ČR. Maximální cena byla stanovena jako průměr tří nejnižších výrobních cen posuzovaného léčivého přípravku v členských státech Evropské unie Německo, Rakousko a Slovinsko. Do cenového srovnání byly vybírány přípravky na které je vedeno správní řízení pod sp. zn. Sukls159723/2010, sohledem na držitele registračního rozhodnutí, které obsahují stejnou léčivou látku v téže lékové formě a síle a jejichž velikosti balení se neliší o více než 10% od posuzovaného přípravku. Ceny posuzovaného přípravku byly zjišťovány ve všech členských státech EU (pravidlo č. 2 Metodiky stanovení maximální ceny posuzovaného léčivého přípravku/potraviny pro zvláštní lékařské účely) Od ceny pro koncového spotřebitele (EUR) nalezené v Německu byla odečtena DPH ve výši 19%, obchodní přirážka lékárny 3% a degresivní obchodní přirážka distributora.

13 Od velkoobchodní ceny (EUR) nalezené v Rakousku byla odečtena degresivní obchodní přirážka distributora. Od velkoobchodní ceny (EUR) nalezené v Slovinsku byla odečtena degresivní obchodní přirážka distributora. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (05/ /2010). Průměrný kurz byl spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy a následně byla spočítána průměrná cena za jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Přepočty i informační zdroje jsou součástí spisu sukls159723/2010. Ústav před vydáním rozhodnutí ověřil, že se cena přípravku VISANNE 2 MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG v Německu, Slovinsku a Rakousku nezměnila, což dokládá print screenem z databází. Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele VISANNE 2 MG TABLETY 1004,11 Kč 998,79 Kč POR TBL NOB 28X2MG Maximální cena podle zjištění Ústavu je vyšší než maximální cena navrhovaná žadatelem, proto Ústav v souladu s ustanovením 39g odst. 3 vyhověl návrhu žadatele. VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro tento přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c). Maximální cena byla stanovena na základě maximální ceny výrobce nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku dostupného v členském státu Evropské unie obsahujícího stejnou léčivou látku o stejné síle a velikosti balení jako posuzovaný léčivý přípravek. Při stanovení maximální ceny zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb. ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše stanovených vyhláškou č. 92/2008 Sb. Jelikož nebylo nalezeno dostatečné množství cen (aspoň 3) posuzovaného v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb. ceny posuzovaného přípravku v ostatních zemích EU mimo ČR. Jelikož ceny v zahraničních databázích v členských státech Evropské unie nebyly zjištěny v dostatečném počtu (aspoň 3), byla následně maximální cena stanovena v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c) zákona č. 48/1997 Sb. na základě maximální ceny výrobce nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku. Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele VISANNE 2 MG TABLETY 2994,14 Kč 2996,37 Kč POR TBL NOB 84X2MG Nejbližším terapeuticky porovnatelným přípravkem je přípravek VISANNE 2 MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG obchodovaný v Německu. Ústav před vydáním rozhodnutí ověřil, že se cena přípravku VISANNE 2 MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG v Německu nezměnila, což dokládá print screenem z databáze. Při přepočtu ceny byla zohledněna odlišná velikost balení. F-CAU / Strana 13 (celkem 22)

14 Ústav nejprve hledal nejbližší terapeuticky porovnatelný přípravek obsahující stejnou léčivou látku ve stejné síle a velikosti balení (s odchylkou ± 10% jednotky lékové formy) a jeho cenu v ČR a ostatních zemích EU. Jelikož takový přípravek nebyl nalezen v ČR, je pro stanovení maximální ceny posuzovaného přípravku rozhodující cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku (jedná se o přípravek Visanne 2mg tablety por tbl nob 84x2mg) zjištěná v Německu, jelikož jde o nejnižší cenu v rámci EU. Ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byly zjišťovány ve všech členských státech EU. Nejnižší výrobní cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byla nalezena v Německu. Jedná se o léčivý přípravek Visanne 2mg tablety por tbl nob 84x2mg, výrobce Bayer Vital. Od cen zjištěných v zahraničí, které nebyly na úrovni ceny výrobce, byly odečteny národní daně a obchodní přirážky (přepočty i informační zdroje cen v členských státech EU jsou součástí spisu). Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (05/ /2010). Průměrný kurz byl spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy. Následně byla vybrána nejnižší cena přepočtená na jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byla přepočtena následovně: Od ceny pro koncového spotřebitele (EUR) nalezené v Německu byla odečtena DPH ve výši 19%, obchodní přirážka lékárny 3% a degresivní obchodní přirážka distributora. VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG Podle zákona o veřejném zdravotním pojištění byla pro tento přípravek stanovena maximální cena výrobce v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c). Maximální cena byla stanovena na základě maximální ceny výrobce nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku dostupného v členském státu Evropské unie obsahujícího stejnou léčivou látku ve stejné síle a odlišné velikosti balení. Při stanovení maximální ceny zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. a) zákona č. 48/1997 Sb. ceny posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše stanovených vyhláškou č. 92/2008 Sb. Jelikož nebylo nalezeno dostatečné množství cen (aspoň 3) posuzovaného přípravku v zemích referenčního koše, zjišťoval Ústav v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. b) zákona č. 48/1997 Sb. ceny posuzovaného přípravku v ostatních zemích EU mimo ČR. Jelikož ceny v zahraničních databázích v členských státech Evropské unie nebyly zjištěny v dostatečném počtu (aspoň 3), byla následně maximální cena stanovena v souladu s ustanovením 39a odst. 2 písm. c) zákona č. 48/1997 Sb. na základě maximální ceny výrobce nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku. Kód SÚKL Název LP Maximální cena návrh žadatele VISANNE 2 MG TABLETY 5988,28 Kč 5992,74 Kč POR TBL NOB 168X2MG Nejbližším terapeuticky porovnatelným přípravkem je přípravek VISANNE 2 MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG obchodovaný v Německu. Ústav před vydáním rozhodnutí ověřil, že se cena přípravku VISANNE 2 MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG v Německu nezměnila, což dokládá print screenem z databáze. Ústav nejprve hledal nejbližší terapeuticky porovnatelný přípravek obsahující stejnou léčivou látku ve stejné síle a velikosti balení (s odchylkou ± 10% jednotky lékové formy) a jeho cenu v ČR a ostatních zemích EU. Ústav nenalezl přípravek vyhovující daným kriteriím ani v ČR ani v jiné zemi EU a proto F-CAU / Strana 14 (celkem 22)

15 hledal další nejbližší terapeuticky porovnatelný přípravek obsahující stejnou léčivou látku ve stejné síle a odlišné velikosti balení. Při přepočtu ceny byla zohledněna odlišná velikost balení. Jelikož takový přípravek nebyl nalezen v ČR, je pro stanovení maximální ceny posuzovaného přípravku rozhodující cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku (jedná se o přípravek Visanne 2mg tablety por tbl nob 84x2mg) zjištěná v Německu, jelikož jde o nejnižší cenu v rámci EU. Ceny nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byly zjišťovány ve všech členských státech EU. Nejnižší výrobní cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byla nalezena v Německu. Jedná se o léčivý přípravek Visanne 2mg tablety por tbl nob 84x2mg, výrobce Bayer Vital. Od cen zjištěných v zahraničí, které nebyly na úrovni ceny výrobce, byly odečteny národní daně a obchodní přirážky (přepočty i informační zdroje cen v členských státech EU jsou součástí spisu). Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK v souladu s ustanovením 3 odst. 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (05/ /2010). Průměrný kurz byl spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Ceny výrobce v Kč byly přepočítány na cenu za jednotku lékové formy. Následně byla vybrána nejnižší cena přepočtená na jednotku lékové formy. Tato cena byla vynásobena počtem jednotek lékové formy posuzovaného přípravku a je výslednou maximální cenou. Cena nejbližšího terapeuticky porovnatelného přípravku byla přepočtena následovně: Od ceny pro koncového spotřebitele (EUR) nalezené v Německu byla odečtena DPH ve výši 19%, obchodní přirážka lékárny 3% a degresivní obchodní přirážka distributora. Nezařadil předmětné přípravky v souladu s ustanovením 39c odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění do referenční skupiny Návrh žadatele: Léčivé přípravky VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG, VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG a VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG nejsou zařazeny do referenční skupiny. Stanovisko posuzovatele: Ústav v probíhajícím správním řízení posoudil terapeutickou zaměnitelnost, bezpečnost a klinické využití posuzovaného léčivého přípravku v souladu s ustanovením 39c, odst. 1 zákona o veřejném zdravotním pojištění a konstatuje, že přípravek svými vlastnostmi (viz část terapeutická zaměnitelnost) neodpovídá žádné skupině léčivých přípravků v zásadě terapeuticky zaměnitelných s obdobnou nebo blízkou účinností a bezpečností a s obdobným klinickým využitím (dále jen referenční skupina ), tak jak jsou stanoveny vyhláškou Ministerstva zdravotnictví ČR č. 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupiny ve znění pozdějších předpisů, a proto přípravky VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG, VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG a VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG do žádné referenční skupiny nezařazuje. Stanovil jim úhradu v souladu s ustanovením 39c dost. 2 písm. a) v návaznosti na ustanovení 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění a na návrh žadatele ve výši kód SÚKL: název: doplněk názvu: výše úhrady/balení VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG 1260,00 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG 3780,00 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG 7560,00 Kč Návrh žadatele: Název léčivého přípravku Doplněk názvu Kód SÚKL Výše úhrady navržená F-CAU / Strana 15 (celkem 22)

16 žadatelem VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 28X2MG ,00 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG ,00 Kč VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG ,00 Kč Stanovisko posuzovatele: Přípravek Visanne sobsahem léčivé látky dienogest nově vstupuje na trh v ČR a doposud nemá žádný ekvivalent (přípravek od jiného výrobce/držitele rozhodnutí o registraci s obsahem téže léčivé látky ve stejné lékové formě). Základní úhrada takového přípravku nelze tedy stanovit podle ustanovení 39c odst. 7 a 8 zákona o veřejném zdravotním pojištění, proto se stanoví de novo postupem podle Metodiky stanovení základní úhrady SP-CAU-002. Takto stanovená základní úhrada není již dále snížena o 7% a stává se fixovanou úhradou pro další příchozí v zásadě terapeuticky zaměnitelné přípravky. Základní úhrada léčivé látky byla stanovena v souladu s ustanovením 39c odst. 4 zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že přípravky s obsahem předmětné léčivé látky nelze zařadit do žádné z referenčních skupin dle vyhlášky číslo 384/2007 Sb., o seznamu referenčních skupin, ve znění pozdějších předpisů (dále jen vyhláška o seznamu referenčních skupin ), stanovil Ústav základní úhradu léčivé látce v těchto přípravcích obsažené. Při stanovení základní úhrady léčivé látky postupoval Ústav vsouladu s ustanovením 39c odst. 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Vzhledem k tomu, že žádný z přípravků s obsahem předmětné léčivé látky nebyl v uplynulém ukončeném kalendářním čtvrtletí v ČR obchodován, byly do cenového srovnání zařazeny přípravky, které jsou předmětem tohoto správního řízení. Od cen přípravků zjištěných v zahraničí byly odečteny případné národní daně a obchodní přirážky. Takto získané ceny výrobce v národní měně (zaokrouhlené na 2 desetinná místa matematicky) byly přepočítány na CZK průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení v souladu s ustanovením 3 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Průměrný kurz je spočítán jako průměr jednotlivých denních kurzů zaokrouhlený na 3 desetinná místa matematicky. Obvyklé denní terapeutické dávky byly stanoveny způsobem popsaným v části stanovení ODTD. Následně byl vybrán přípravek s nejnižší cenou připadající na obvyklou denní terapeutickou dávku (zaokrouhlenou na 4 desetinná místa matematicky) referenční přípravek. Referenčním přípravkem je VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG obchodovaný v Německu. K výrobní ceně tohoto přípravku (Kč) byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle Cenového předpisu Ministerstva zdravotnictví (2/2009/FAR) ze dne , ve znění pozdějších předpisů (dále jen cenový předpis ) a 10 % DPH. Od této ceny byl odečten odpočet dle téhož cenového předpisu. Výsledná cena pro konečného spotřebitele bez odpočtu byla zaokrouhlena na 2 desetinná místa matematicky a je rovna 3926,80 Kč. Základní úhrada vypočtená z nejnižší ceny/odtd v EU je 46,7476 Kč/ODTD. Ústav ověřil, že se referenční přípravek nezměnil. Ústav konstatuje, že doposud nedošlo ke změně dostupnosti přípravku Visanne, jelikož nebyl doposud v ČR obchodován. Rovněž cena referenčního přípravku v Německu se nezměnila, což Ústav dokládá print screenem databáze. Léčivá ODTD LP Síla Velikost Cena pro Počet F-CAU / Strana 16 (celkem 22)

17 látka balení konečného ODTD/balení spotřebitele s odpočtem* Dienogest 2 mg Visanne 2 mg 84 tbl 3900,79 Kč 84,0000 * cena pro konečného spotřebitele v ČR upravená o rozdíly ve výši daní a obchodních přirážek mezi státem, kde byla zjištěna a Českou republikou Základní úhrada za jednotku lékové formy dienogest (ODTD 2 mg) Frekvence dávkování: 1 x denně 2mg (ODTD) 46,4380 Kč (3900,79Kč/84) Při stanovení úhrady na základě nejnižší ceny za ODTD zjištěné v EU bude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny vzásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků. Jedná se o přípravek VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG a VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG. Ústav posoudil možnost navýšení základní úhrady ve veřejném zájmu s ohledem především na zajištění kvality a dostupnosti poskytování přípravků a shledal, že zákonné podmínky pro navýšení úhrady s ohledem na veřejný zájem (ustanovení 13 vyhlášky č. 92/2008 Sb.) nejsou splněny. Vzhledem k tomu, že Ústav nenalezl aspoň čtyři ceny referenčního přípravku, není možné rozhodnout o výši odchylky dle ustanovení 13 odst. 2. Proto Ústav úhradu s ohledem na ustanovení 13 odst. 2 neupravil. Vzhledem k tomu, že bude zajištěna plná úhrada alespoň jednoho přípravku náležejícího do předmětné skupiny vzásadě terapeuticky zaměnitelných léčivých přípravků, Ústav nenavyšuje základní úhradu s ohledem na ustanovení 13 odst. 1 vyhlášky č. 92/2008 Sb. Základní úhrada: 46,4380 Kč za ODTD Základní úhrada vychází z ceny pro konečného spotřebitele přípravku VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG (cena s odpočtem 3900,79 Kč) obchodovaného v Německu. Od ceny pro konečného spotřebitele (EUR) nalezené v Německu byla odečtena DPH ve výši 19%, obchodní přirážka lékárny 3% a degresivní obchodní přirážka distributora. Výsledná cena výrobce (EUR) byla přepočtena na Kč průměrným kurzem zveřejněným Českou národní bankou za poslední tři kalendářní měsíce předcházející měsíci, ve kterém bylo zahájeno správní řízení (05/ /2010). K takto získané ceně byla napočtena maximální obchodní přirážka platná v ČR dle cenového předpisu (pásmo 6) a 10 % DPH. Od této ceny byl odečten odpočet dle téhož cenového předpisu. Léčivá látka dienogest je zařazena do skupiny číslo 109 přílohy č. 2 zákona o veřejném zdravotním pojištění (ženské pohlavní hormony ze skupiny progestinů). Při stanovení úhrady podle výše uvedeného postupu je zajištěn aspoň jeden plně hrazený přípravek náležející do této skupiny. Jedná se o VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 84X2MG a VISANNE 2MG TABLETY POR TBL NOB 168X2MG. Základní úhrada byla stanovena podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. a) zákona o veřejném zdravotním pojištění. Ústav sice nalezl srovnatelně účinnou terapii pro léčbu endometriózy (GnRH analoga), ale tato není nákladově efektivní ve srovnání s terapií dienogestem (viz. bod VIII. hodnocení nákladové efektivity). Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. c) téhož zákona, protože nebyla vypsána soutěž o nejnižší cenu přípravku s obsahem léčivé látky dienogest. F-CAU / Strana 17 (celkem 22)

18 Ústav neuplatnil postup stanovení základní úhrady podle ustanovení 39c odstavce 2 písm. d) téhož zákona, protože nebyla dohodnuta nejvyšší cena léčivého přípravku s obsahem léčivé látky dienogest ve veřejném zájmu. Hodnocení úpravy úhrady, včetně jedné další zvýšené úhrady Návrh žadatele: Nepožaduje. Stanovisko posuzovatele: Úprava úhrady oproti základní úhradě v souladu s vyhláškou č. 92/2008 Sb., o stanovení seznamu zemí referenčního koše, způsobu hodnocení výše, podmínek a formy úhrady léčivých přípravků a potravin pro zvláštní lékařské účely a náležitostech žádosti o stanovení výše úhrady nebyla provedena. Na základě hodnocení posuzovaných přípravků nebyla nalezena specifická indikace ani určitá skupina pacientů, pro které by bylo možné stanovit jednu další zvýšenou úhradu. Léčivý přípravek je posuzován samostatně, základní úhrada byla stanovena na základě vnější cenové reference léčivé látky dienogest a proto s ohledem na ustanovení 39b odst. 6 zákona o veřejném zdravotním pojištění a 7 věty poslední vyhlášky č. 92/2008 Sb. ani nelze úhradu upravit. Hodnocení nákladové efektivity, BIA (budget impact analýza): Žadatel současně s žádostí zaslal hodnocení nákladové efektivity a analýzu dopadu na rozpočet, jelikož žádá o podmínky úhrady L/ GYN, END P: Dienogest předepisuje gynekolog a endokrinolog v léčbě endometriózy u pacientek se závažným postižením stádium II-IV. K tomu předložil následující: Analýza nákladové efektivity doložená žadatelem: Při předpokládané srovnatelné účinnosti s GnRH analogy (7,8,9) (bez úvahy současného podání nízkých dávek estrogenů a progestinů a bez zohlednění rizika snížení BMD) autoři provedli analýzu minimalizace nákladů (CMA). Při porovnání s leuprorelinem (9) (LA) prokázal dienogest srovnatelnou účinnost hodnocenou změnou bolesti na škále VAS (změna 47,5 mm pro dienogest vs. 46,0 mm pro LA primární parametr účinnost), což představovalo zlepšení bolesti v pánevní oblasti pro téměř 97% žen užívajících dienogest 24 týdnů vs. 96 % pro LA za téže časové období. I další hodnocené parametry prokazují srovnatelnou efektivitu (např. B&B pro přítomnost a závažnost symptomů, dotazník kvality života). I při srovnání těžších stavů je ve skóre B&B zřejmé srovnatelné zlepšení. Rozdíl byl patrný pro měření BMD (kostní denzity), která se po 24 týdnech léčby dienogestem nezměnila, ale snížila o 4 % při LA (p=0.0003). Závěrem autoři hodnotí srovnatelnou účinnost obou porovnávaných léčivých přípravků, s výhodami v oblasti snášenlivosti a bezpečnosti na straně dienogestu. Srovnatelné výsledky byly dosaženy při porovnání s nasální aplikací buserelinu (7). Při srovnání s triptorelinem (8) se jednalo o pacientky, kterým byly oba léčivé přípravky podávány s laparoskopickou kontrolou na začátku a 4 měsíce po ukončení 16ti týdenní léčby (hodnocení dle rafs kritérií). I v tomto případě byla efektivita obou přístupů porovnatelná. Vzhledem k tomu, že lze předpokládat class-effect pro léčbu endometriózy GnRH analogy, lze odvodit, že dienogest je porovnatelně účinný s léčivými přípravky ze skupiny GnRH analog. Pro analýzu nákladové efektivity autoři vyšli z předpokládaného postavení dienogestu v terapii a to pro léčbu pacientek se závažnějším postižením (stádium II-IV). Dienogest není zařazen do žádné referenční skupiny. Předpoklad úhrady pro dienogest vychází z ceny výrobce (35 Euro/28 dní terapie), tedy 45 Kč/den (CKS). Předpoklad úhrady pro komparátory z relevantních HZ v rámci revize (3,4). Vlastní analýza vs. GnRH analoga: F-CAU / Strana 18 (celkem 22)

19 Kč A Úhrada/den (GnRH analoga) 81,57 B Úhrada/den (nafarelin) 100,04 C Úhrada/den (dienogest) 45,00 C-A Diference Kč/den (C-A) -36,57 C-B Diference Kč/den (C-B) -55,04 Porovnání s progestiny nebylo provedeno kvůli absenci jak dat porovnávajících progestiny s dienogestem, tak i kvůli absenci přesvědčivých dat o dávkování progestinů v indikaci endometrióza. Při úvaze dydrogesteronu v dávce 60 mg/den jsou však náklady srovnatelné s dienogestem (41 Kč vs. 45 Kč). Analýzu sensitivity autoři vzhledem k charakteru analýzy nepoužili. Závěr: Analýza minimalizace nákladů prokázala, že dienogest je (při porovnatelné účinnosti) významně méně nákladný vs. GnRH analoga. Úspora činí Kč/den terapie. Skupina GnRH analoga byla zvolena vzhledem k předpokládanému postavení dienogestu v terapii (pacientky se závažnějším postižením). Analýza dopadu na rozpočet: Analýza dopadu na rozpočet uvažuje stabilní ceny léčivých přípravků po dobu uvažovaných 5ti let a postupný nárůst pacientek léčených dienogestem z 600 na Jako komparátor byla zvolena GnRH analoga (ozn. jako alternativní terapie). Rok 1 Rok 2 Rok 3 Rok 4 Rok 5 Počet léčených Kč dienogest/den/pac Kč dienogest celkem Kč alternativní terapie/den Kč alternativní terapie/celkem Závěr: Analýza dopadu na rozpočet prokazuje, že zavedení dienogestu v terapii endometriózy v navrhovaných omezeních (stadium II-IV.) nepovede k navýšení veřejných prostředků. Stanovisko posuzovatele: Žadatel dodal analýzu nákladové efektivity v souladu s požadovaným zněním podmínek úhrady preskripce gynekologem a endokrinologem v léčbě endometriózy u pacientek se závažným postižením (stádium II-IV). Analýza nákladové efektivity je provedena z důvodu přiznání výše a podmínek úhrady léčivé látky, která vstupuje na český trh nově. Analýza nákladové efektivity (NE) je prováděna z pohledu šetření prostředků veřejného zdravotního pojištění tedy z pohledu plátce. Analýza předložená žadatelem srovnává denní náklady GnRH analog s denními náklady dienogestu (úhrada navrhovaná v žádosti). Komparátorem terapie byla vhodně zvolena GnRH analoga (vychází ze studií srovnávajících účinnost dienogestu a buserelin acetátu 7, triptorelinu 8 a leuprorelin-acetátu 9 ). Za cílovou populaci byly zvoleny pacientky s endometriózou se stádii onemocnění II-IV. Klinické studie (7, 9) byly sice prováděny na pacientkách s endometriózou obecně (kromě studie s triptorelinem 8, do které byly vybrány pacientky s II.-IV. stádiem endometriózy), ale pro zjišťování účinnosti léčby Ústav toto nepovažuje za skutečnost, která by příliš zkreslovala výsledky, protože pacientky s endometriózou a klinickým stádiem I. (minimální změny) nemusí být pro povahu onemocnění odhaleny a léčeny už v začátku choroby, pokud onemocnění probíhá asymptomaticky nebo mohou být ponechány bez farmakologické léčby (expektativní management) 2,5. F-CAU / Strana 19 (celkem 22)

20 Žadatel zvolil typ analýzy CMA (analýza minimalizace nákladů) analýza hodnotí pouze náklady, jelikož klinický účinek obou alternativ (dienogest vs. GnRH analoga) byl prokázán ve studiích zabývajících se účinností dienogestu (7, 8, 9) jako srovnatelný. V rámci klinických studií byly porovnávány změny na obecně akceptovaných škálách (VAS, B&B Biberoglu & Behrman, CGI), ale i kvalita života (dotazníkem SF-36) a počet laparoskopicky verifikovaných lézí (rafs skóre). Jedna ze studií (14) prokázala, že po 24 týdnech léčby léčivým přípravkem Visanne došlo k redukci rafs skóre (dokumentuje přítomnost a závažnost lézí dle stádia I IV) z výchozích 11,4 na 3,6 (p=0,0003). Klinicky bylo 76,2% pacientek po léčbě trvající 24 týdnů buď bez známek endometriózy, nebo se stupněm I (vs. 34,5 % při zahájení terapie). Ve studiích (8, 9) srovnávajících dienogest s GnRH analogy bylo použito dávkování, které odpovídá ODTD těchto látek v České republice, tedy: - triptorelin: 3,75 mg i.m. / 1x za 4 týdny - leuprolid acetát: 3,75 mg i.m. / 1x za 4 týdny - dienogest: 2mg p.o. / den pozn.: v současné době není v České republice k dispozici léčivý přípravek s obsahem buserelin acetátu a tato látka nemá asi stanovenu základní úhradu z veřejného zdravotního pojištění a proto Ústav vyjmul tuto látku ze srovnání pro účely hodnocení nákladové efektivity. Komparátorem byla zvolena GnRH analoga, vzhledem k existenci klinických studií prokazujících srovnatelnou účinnost s dienogestem v léčbě endometriózy. GnRH analoga mají pro léčbu endometriózy schválenou indikaci. GnRH analoga jsou také nejvíce zmiňovanou skupinou léčiv k terapii endometriózy v dostupné literatuře zabývající se léčbou endoemtriózy (2, 5, 6, 10). Ústav nenalezl studie hodnotící účinnost dienogestu v porovnání s ostatními progestiny ani účastník řízení tuto studii nepředložil. Ústav zhodnotil nákladovou efektivitu, resp. dopad na rozpočet terapie dienogestem vs. GnRH analogy (leuprorelin, triptorelin, nafarelin, goserelin) v obvyklém dávkování. Srovnání s buserelin acetátem nebylo provedeno. Ústav provedl srovnání výše základní úhrady za ODTD léčivých látek ze skupiny GnRH analog indikovaných k léčbě endometriózy a dienogestu. Pro srovnání byly použity údaje z právě probíhajících revizí (15,16) systému úhrad předmětných látek resp. referenčních skupin a základní úhrada za ODTD dienogestu stanovená v tomto správním řízení. srovnání denních nákladů na léčbu: léčivá látka ATC základní úhrada za ODTD (Kč) F-CAU / Strana 20 (celkem 22) základní úhrada za 6 měsíců terapie* (Kč) leuprorelin L02AE02 81, ,188 triptorelin L02AE04 81, ,188 goserelin L02AE03 81, ,188 nafarelin H01CA02 100, ,272 dienogest G03D 46, ,5840 * GnRH analoga jsou indikována k léčbě endometriózy maximálně po dobu 6 měsíců. Vzhledem k tomu, že revizní správní řízení zatím nenabyla právní moci, provedl Ústav také srovnání denních nákladů na léčbu aktuálně platné úhrady GnRH analog uvedené v Seznamu hrazených léčivých přípravků SCAU (úhrada snížená dle Janotova balíčku) a základní úhrady za ODTD dienogestu stanovené v tomto správním řízení: Úhrada za balení přípravků zařazených mezi GnRH analoga indikovaných k léčbě endometriózy je podle aktuálně platné základní úhrady stanovena tak, že není zajištěna shodná výše úhrady za ekvivalent přípravku. Proto Ústav odvodil postup pro srovnání denních nákladů na léčbu (resp. základní úhrady za ODTD) tak, aby byl zároveň zajištěn rovný přístup ke všem přípravkům a nedocházelo k nedůvodným rozdílům.