SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Montexal 4 mg žvýkací tablety SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum, což odpovídá 4 mg montelukastum. Pomocné látky: Aspartam (E951) 1,6 mg v jedné žvýkací tabletě. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Žvýkací tablety. Růžové, oválné, bikonvexní tablety s vyraženým MOK 4 na jedné straně a PHD471 na druhé straně. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Montexal 4 mg je indikován k léčbě astmatu, jako přídavná léčba u dětí od 2 do 5 let s mírným až středně těžkým perzistentním astmatem, u kterých při podávání inhalačních kortikosteroidů nedochází k dostatečné úpravě obtíží, nebo kterým dostatečně nepomáhají krátkodobě působící beta-2-mimetika užívaná podle potřeby jako úlevová léčba. Montexal 4 mg může být také alternativou k léčbě nízkými dávkami inhalačních kortikosteroidů u dětí od 2 do 5 let s perzistentní lehkou formou astmatu, které v poslední době neprodělaly žádné závažné astmatické záchvaty, jejichž existence by byla důvodem pro podávání perorálních kortikosteroidů, a u kterých je prokázána nemožnost léčby inhalačními kortikosteroidy (viz bod 4.2). Montexal 4 mg je také indikován k profylaxi astmatu u dětí od 2 let a starších, u kterých je převládající příčinou obtíží bronchokonstrikce vyvolaná tělesným pohybem. 4.2 Dávkování a způsob podání Tento léčivý přípravek se má podávat dítěti pod dohledem dospělé osoby. Dávkovací schéma u pediatrických pacientů ve věku 2-5 let je podání jedné 4 mg žvýkací tablety denně, večer. Pokud má být Montexal 4 mg podáván ve spojení s příjmem potravy, měl by být podáván 1 hodinu před nebo 2 hodiny po jídle. V této věkové skupině není nutná žádná úprava dávkování. Léková forma Montexal 4 mg žvýkací tablety se nedoporučuje do 2 let věku. Všeobecná doporučení: Terapeutický účinek přípravku Montexal 4 mg při léčbě astmatu se projeví během jednoho dne. Pacienti by měli být poučeni, že musí v léčbě pokračovat nejen v období zhoršení příznaků, ale i při klidové fázi astmatu. Při podávání přípravku pacientům s renální insuficiencí nebo s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávku upravovat. Nejsou k dispozici žádné údaje o podávání přípravku pacientům s těžkou poruchou funkce jater. Dávkování je stejné bez ohledu na pohlaví pacienta. Montexal 4 mg používaný jako alternativa k inhalační léčbě nízkými dávkami kortikosteroidů u perzistentní lehké formy astmatu: Montexal 4 mg se nedoporučuje používat jako monoterapii pacientů s perzistentní středně těžkou formou astmatu. Použití montelukastu jako terapeutické alternativy k nízkým dávkám inhalačních 1 / 9

2 kortikosteroidů by mělo být bráno v úvahu pouze u dětí, které trpí perzistentním lehkým astmatem a které neprodělaly v poslední době těžké astmatické záchvaty, jež by vyžadovaly perorální podávání kortikosteroidů, a u kterých byla prokázána nemožnost léčby inhalačními kortikosteroidy (viz bod 4.1). Perzistentní lehká forma astmatu je definována jako onemocnění s příznaky vyskytujícími se během dne častěji než jednou týdně, ale méně než jednou za den, nočními příznaky, které se objevují častěji než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou za týden, a s normální funkcí plic v období mezi záchvaty. Pokud není do následné kontroly (obvykle do jednoho měsíce) dosaženo dostatečné úpravy obtíží, mělo by se zvážit nasazení další přídavné nebo odlišné protizánětlivé léčby, přičemž se má aplikovat léčebný přístup krok za krokem. U těchto pacientů by se měla kontrola astmatu pravidelně vyhodnocovat. Montexal 4 mg žvýkací tablety jako profylaxe astmatu u dvou- až pětiletých pacientů, u nichž je převažujícím projevem onemocnění bronchokonstrikce vyvolaná tělesným pohybem: U pacientů ve věku od 2 do 5 let může být převažujícím projevem perzistentního astmatu bronchokonstrikce vyvolaná tělesným pohybem, vyžadující podání inhalačních kortikosteroidů. U těchto pacientů by měly být po 2 až 4 týdnech podávání montelukastu vyhodnoceny dosavadní výsledky léčby. Nebylo-li za tuto dobu dosaženo uspokojivé klinické odpovědi na léčbu, mělo by se zvážit nasazení přídavné nebo odlišné terapie. Léčba přípravkem Montexal 4 mg ve vztahu k jiným režimům léčby astmatu: Je-li Montexal 4 mg používán jako přídavná léčba k inhalačním kortikosteroidům, nemá být provedena náhlá substituce inhalačních kortikosteroidů montelukastem (viz bod 4.4). Pro dospívající od 15 let a dospělé jsou k dispozici 10 mg potahované tablety. Pro pediatrické pacienty od 6 do 14 let jsou k dispozici 5 mg žvýkací tablety. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Pacienti mají být upozorněni, že montelukast podávaný perorálně není určen k léčbě astmatického záchvatu a že mají vždy mít k dispozici svůj obvyklý léčivý přípravek určený k okamžitému zmírnění příznaků dušnosti, jakmile se tyto objeví. Dojde-li k akutnímu záchvatu, má se inhalačně podat některý z přípravků obsahujících krátkodobě působící beta-2-mimetikum. V případě, že si průběh onemocnění vynucuje častější inhalace krátkodobě působících beta-2-mimetik než obvykle, mají pacienti neprodleně vyhledat lékaře. Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nemají být náhle nahrazeny montelukastem. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by prokázaly, že při souběžném podávání s montelukastem mohou být dávky perorálních kortikosteroidů sníženy. U pacientů užívajících antiastmatické léčivé přípravky, mezi něž montelukast patří, byly popsány vzácné případy výskytu eozinofilie, které se někdy vyskytly spolu s klinickými příznaky vaskulitidy, což odpovídá příznakům Churgova-Straussova syndromu, který je sám o sobě často léčen systémovými kortikoidy. Výskyt těchto případů často, nikoli však vždy, souvisel se snížením dávky nebo ukončením podávání perorálních kortikosteroidů. Možnost, že by antagonisté receptoru leukotrienu mohly hrát roli při vzniku Churgova-Straussova syndromu, nemůže být potvrzena ani vyloučena. Lékaři by měli být ostražití, vyskytnou-li se u jejich pacientů eozinofilie, příznaky vaskulitidy, zhoršení respiračních syndromů, srdeční komplikace a/nebo neuropatie. Případy pacientů s výskytem těchto příznaků musí být znovu posouzeny a jejich léčebné režimy přehodnoceny. Montexal 4 mg obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Může být škodlivý pro pacienty (zde děti) s fenylketonurií. Při podávání žvýkacích tablet 4 mg pacientům s fenylketonurií by se mělo počítat s tím, že každá z nich obsahuje fenylalanin v množství ekvivalentním 0,898 mg na dávku. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Montelukast může být podáván s jinými léčivými přípravky běžně používanými k profylaxi a dlouhodobé léčbě astmatu. Podle studií interakcí provedených s doporučenými dávkami montelukastu nemají tyto podávané dávky klinicky významný vliv na farmakokinetické vlastnosti žádného z těchto 2 / 9

3 léčiv: teofylin, prednison, prednisolon, perorální antikoncepce (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin. Souběžné podávání fenobarbitalu s montelukastem mělo za následek zmenšení plochy pod časovou křivkou plazmatické koncentrace montelukastu (AUC) asi o 40 %. Montelukast je metabolizován prostřednictvím enzymového systému CYP3A4. Z tohoto důvodu je třeba opatrnosti, zejména u dětí, při současném podávání montelukastu s induktory CYP3A4, např. fenytoinem, fenobarbitalem a rifampicinem. Studie in vitro ukázaly, že montelukast je silným inhibitorem CYP2C8. Nicméně údaje z klinické studie, která se zabývala interakcí montelukastu a rosiglitazonu (zkušební substrát, reprezentující léčivé přípravky, které jsou primárně metabolizovány CYP2C8) ukázaly, že montelukast neinhibuje CYP2C8 in vivo. Proto se nepředpokládá, že by montelukast podávaný v kombinaci s léčivy metabolizovanými prostřednictvím tohoto enzymu (např. paklitaxelem, rosiglitazonem a repaglinidem) výrazně ovlivnil jejich metabolizmus. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Podávání v těhotenství Studie na zvířatech neprokázaly škodlivé účinky na průběh těhotenství nebo na vývoj embrya či plodu. Omezené množství údajů, jež lze najít v dostupných databázích těhotných pacientek, nenaznačuje existenci kauzálního vztahu mezi podáváním montelukastu a malformacemi (tj. defekty končetin), které byly vzácně hlášeny v rámci sledování po uvedení přípravku na trh na celém světě. Pokud to není nezbytně nutné, Montexal 4 mg by neměl být podáván během těhotenství. Podávání během kojení Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se montelukast vylučuje také do lidského mateřského mléka. Pokud to není nezbytně nutné, Montexal 4 mg by neměl být podáván během kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Neočekává se, že by Montexal 4 mg ovlivnil pacientovu schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. Ve velmi vzácných případech však byl hlášen výskyt ospalosti nebo závrati. 4.8 Nežádoucí účinky Montelukast byl hodnocen v těchto následujících klinických studiích: - 10 mg potahované tablety přibližně u 4000 dospělých a dospívajících od 15 let - 5 mg žvýkací tablety přibližně u 1750 pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let - 4 mg žvýkací tablety přibližně u 851 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 5 let. Ve studiích byly u astmatických subjektů, kterým byl podáván montelukast, uváděny jako časté (> 1/100 až < 1/10) a s větší incidencí než u subjektů užívajících placebo následující nežádoucí účinky související s podáváním tohoto léčivého přípravku: Třídy orgánových systémů Dospělí pacienti Pediatričtí pacienti Pediatričtí pacienti Poruchy nervového systému 15 let a starší (dvě 12týdenní studie; n = 795) Bolest hlavy Od 6 do14 let věku (jedna 8týdenní studie; n = 201) (dvě 56týdenní studie; n = 615) Bolest hlavy Od 2 do 5 let věku (jedna 12týdenní studie; n=461) jedna 48týdenní studie; n=278) Gastrointestinální poruchy Bolest břicha Bolest břicha 3 / 9

4 Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Žízeň Při dlouhodobé léčbě v rámci klinických studií prováděných s omezeným počtem pacientů po dobu až 2 let u dospělých a po dobu až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku od 6 do 14 let se profil bezpečnosti nezměnil. Dle kumulativních údajů byl montelukast podáván 502 pediatrickým pacientům ve věku od 2 do 5 let po dobu nejméně 3 měsíců, 338 těmto subjektům po dobu 6 měsíců a delší a 534 subjektům po dobu 12 měsíců nebo delší. Při dlouhodobém podávání se ani u těchto pacientů bezpečnostní profil nezměnil. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny tyto nežádoucí účinky: Infekce a infestace: Infekce horních cest dýchacích Poruchy krve a lymfatického systému: Zvýšený sklon ke krvácení Poruchy imunitního systému: Reakce z přecitlivělosti, včetně anafylaxe, infiltrace jater eozinofily Psychiatrické poruchy: Noční můry nebo neobvyklé sny, halucinace, nespavost, náměsíčnost, podrážděnost, úzkostné stavy, nervozita, vzrušivost včetně agresivního chování nebo hostility, třesavka, deprese, ve velmi vzácných případech suicidální myšlenky a chování Poruchy nervového systému: Závratě, somnolence, parestezie/ hypestezie, konvulze Srdeční poruchy: Palpitace Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Krvácení z nosu Gastrointestinální poruchy: Průjmy, sucho v ústech, dyspepsie, příznaky nauzey a zvracení Poruchy jater a žlučových cest: Zvýšené hladiny transamináz (ALT, AST), hepatitida (včetně cholestatického, hepatocelulárního a smišeného poškození jater) Poruchy kůže a podkožní tkáně: Angioedém, tvorba modřin, urtikárie, pruritus, kožní vyrážka, erythema nodosum Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Artralgie, myalgie včetně svalových křečí Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Astenie / únava, malátnost, otoky, horečka Při podávání montekulastu byly u astmatiků velmi vzácně hlášeny případy Churgova-Straussova syndromu (CSS) (viz bod 4.4). 4 / 9

5 4.9 Předávkování Nejsou k dispozici žádné specifické informace týkající se léčby předávkování montelukastem.. Ve studiích provedených s pacienty trpícími chronickým astmatem byl montelukast podáván dospělým pacientům v dávkách až 200 mg/den po dobu 22 týdnů a v rámci krátkodobých studií v dávkách až 900 mg/den po dobu jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků. Při klinických studiích s montelukastem a v průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy akutního předávkování. Tato hlášení se týkají dospělých a dětí, kterým byly podány dávky až mg (přibližně 61 mg/kg u 42měsíčního dítěte). Klinické a laboratorní nálezy odpovídaly profilu bezpečnosti u dospělých a pediatrických pacientů a ve většině hlášeních předávkování nebyly nežádoucími účinky. Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a byly to tyto: bolest břicha, somnolence, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorická hyperaktivita. Není známo, zda je montelukast možné eliminovat peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Jiné systémové léčivé přípravky pro obstrukční onemocnění dýchacích cest; Antagonisté receptorů leukotrienů ATC kód: R03DC03 Cysteinylové leukotrieny (LTC 4, LTD 4, LTE 4 ) jsou silně účinné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány z různých buněk, například z žírných buněk a eozinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se vážou na leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách.u člověka a vyvolávají reakci dýchacích cest, jako je bronchokonstrikce, sekrece hlenu, zvýšení cévní permeability a zvýšení počtu eosinofilů. Montelukast je perorálně aktivní sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na receptor CysLT 1. Klinické studie prokázaly, že již při podávání nízkých, 5mg dávek montelukastu dochází k inhibici bronchokonstrikce indukované inhalací LTD 4. Bronchodilatační účinek byl pozorován do dvou hodin po perorálním podání montelukastu. Bronchodilatační účinek beta-2-agonistů byl aditivní k účinku montelukastu. Podávání montelukastu vedlo k inhibici časné i pozdní bronchokonstrikční reakce po expozici antigenu. Ve srovnání s placebem vedlo podávání montelukastu ke snížení počtu eozinofilů v periferní krvi u dospělých i pediatrických pacientů. V jiné klinické studii se ukázalo, že podávání montelukastu významně snižuje počet eozinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu). Ve srovnání s placebem vedlo podávání montelukastu u dospělých a pediatrických pacientů ve věku 2 až 14 let ke snížení počtu eozinofilů v periferní krvi a ke zlepšení klinického stavu. V placebem kontrolovaných klinických studiích s dospělými subjekty se zjistilo, že montelukast podávaný v dávce 10 mg ve srovnání s placebem významně zlepšil ranní FEV 1 (objem usilovně vydechnutý za první vteřinu, po maximálním nádechu) (zvýšení oproti výchozí hodnotě o 10,4 %, vs. o 2,7 %, u placeba), ranní vrcholovou exspirační průtokovou rychlost (PEFR) (změna oproti výchozí hodnotě o 24,5 l/min, vs.o 3,3 l/min u placeba) a významně snížil celkovou potřebu beta-2-mimetik (změna oproti výchozím hodnotám o -26,1 %, vs.o -4,6 % u placeba). Ve srovnání s placebem došlo k významnému zlepšení skóre denních a nočních astmatických záchvatů hlášených pacienty. V klinických studiích s dospělými subjekty se prokázalo, že montelukast má aditivní účinek ke klinickému účinku inhalačních kortikosteroidů. Při současném podávání beklometasonu a montelukastu bylo zjištěno procentuální zvýšení FEV 1 oproti výchozím hodnotám o 5,43 % a snížení potřeby beta-2-mimetik oproti výchozím hodnotám o 8,70 %, kdežto při podávání samotného beklometasonu se FEV 1 zvýšil oproti výchozím hodnotám o 1,04 % a potřeba užití beta-2-mimetik se oproti výchozím hodnotám snížila o 2,64 %. Ve dvanáctitýdenní srovnávací studii s inhalačním beklometasonem (aplikovaným v dávce 200 µg dvakrát denně pomocí inhalačního nástavce) byla po podání montelukastu sice zaznamenána rychlejší počáteční klinická odpověď, ale beklometason vykazoval celkově vyšší průměrný léčebný účinek (procentuální změny ve srovnání s výchozími 5 / 9

6 hodnotami činily u parametru FEV 1 7,49 % pro montelukast a 13,3 % pro beklometason a u parametru potřeby užití betamimetik -28,28 % pro montelukast a -43,89 % pro beklometason). Pokud se však porovnaly klinické odpovědi, zjistilo se, že jsou podobné u obou léčiv u vysokého procenta pacientů (např. zlepšení v parametru FEV 1 o přibližně 11 % a více ve srovnání s výchozími hodnotami nastalo u 50 % pacientů léčených beklometasonem, přičemž stejné odpovědi bylo dosaženo u 42 % pacientů léčených montelukastem). V placebem kontrolované, 12týdenní klinické studii s pediatrickými pacienty ve věku od 2 do 5 let bylo zjištěno, že montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně zlepšuje ukazatele kontroly astmatu ve srovnání s placebem bez ohledu na to, zda byla subjektům podávána souběžná kontrolní léčba (kortikosteroidy k inhalaci/rozprašování nebo dinatrium-chromoglykát k inhalaci/rozprašování) nebo nikoli. Šedesát procent pacientů žádnou kontrolní terapii nedostávalo. V porovnání s placebem zlepšil montelukast denní symptomy (mezi něž se řadí kašlání, sípot, dýchací obtíže a omezení běžných činností) a noční symptomy. Montelukast také v porovnání s placebem snížil potřebu úlevového podání betamimetik a záchranné medikace kortikosteroidy při zhoršujícím se astmatu. Pacienti, kterým byl podáván montelukast, prožili více dnů bez příznaků astmatu než ti, kteří dostávali placebo. Léčebného účinku bylo dosaženo již po první dávce. V placebem kontrolované 12měsíční klinické studii s pediatrickými pacienty ve věku od 2 do 5 let, trpících lehkým astmatem s epizodami exacerbace, bylo zjištěno, že montelukast podávaný v dávce 4 mg jednou denně statisticky významně (p 0,001) snížil počet epizod exacerbace za rok (EE) ve srovnání s placebem (1,60 EE oproti 2,34 EE). [EE je definován jako 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími podání betamimetik nebo kortikosteroidů (perorálních nebo inhalačních), nebo hospitalizaci]. Procentuální snížení počtu EE za rok činilo 31,9% (16,9; 44,1; 95% IS). V 8-týdenní klinické studii s pacienty od 6 do 14 let vedlo podávání montelukastu v dávce 5mg denně, ve srovnání s podáváním placeba, k významnému zlepšení respirační funkce (změna FEV 1 ve srovnání s výchozími hodnotami o 8,71%, vs. o 4,16% při podávání placeba; změna ranní průtokové expirační rychlosti (AM PEFR ) oproti výchozím hodnotám o 27,9 l/min, vs. o 17,8 l/min u placeba) a ke snížení potřeby úlevového podání betamimetik (změna oproti výchozím hodnotám o -11,7 %, vs. +8,2 % u placeba). Byla provedena 12-měsíční srovnávací pediatrická klinická studie účinnosti montelukastu a inhalačního flutikasonu na kontrolu astmatu s pacienty ve věku od 6 do 14 let s mírným perzistentním astmatem. Zjistilo se, že montelukast byl stejně účinný jako flutikason, pokud jde o parametr procento dní bez nutnosti podání záchranné medikace (RFD), což byl primární cíl studie. Ve skupině s montelukastem se průměrné procento dní bez nutnosti podání záchranné medikace pro astmatické obtíže (RFD) během 12-měsíčního léčebného období zvýšilo z 61,6% na 84,0% a ve skupině s flutikasonem došlo ke zvýšení procenta RFD z 60,9% na 86,7 %. Rozdíl ve středním zvýšení procenta RFD, hodnoceném pomocí metody nejmenších čtverců (LS - least squares), byl mezi uvedenými skupinami statisticky významný: -2,8 (-4,7; -0,9; 95% IS), ale nacházel se v rozmezí, které bylo předem definováno jako klinicky neinferiorní. Obě porovnávaná léčiva (montelukast a flutikason) také zlepšila kontrolu astmatu dle sekundárních proměnných, které byly po dobu 12-měsíčního léčebného období hodnoceny: - Parametr FEV 1 se zvýšil z 1,83 l na 2,09 l ve skupině s montelukastem a z 1,85 l na 2,14 l ve skupině s flutikasonem. Rozdíl ve středním zvýšení FEV 1, hodnoceno pomocí metody nejmenších čtverců, mezi oběma skupinami byl -0,02 l (-0,06; 0,02; 95% IS). Střední procentuální zvýšení predikované FEV 1 oproti výchozím hodnotám činilo 0,6 % ve skupině s montelukastem a 2,7 % ve skupině s flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro změnu % predikované FEV 1 oproti výchozím hodnotám byl signifikantní: -2.2 % (-3,6; -0,7; 95% IS). - Hodnoty parametru procenta dní s nutností úlevového podání betamimetik se snížily z 38,0 na 15,4 ve skupině s montelukastem a z 38,5 na 12,8 ve skupině s flutikasonem. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro parametr procenta dní s nutností úlevového podání betamimetik byl statisticky významný: 2,7 (0,9; 4,5; 95% IS). - Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat byl pro účel studie definován jako období zhoršení příznaků astmatu, které vyžadovaly podání perorálních steroidů, 6 / 9

7 neplánovanou návštěvu lékaře, návštěvu lékařské pohotovosti nebo hospitalizaci) činilo 32,2 ve skupině, kde byl podáván montelukast, a 25,6 ve skupině, kde byl podáván flutikason. Poměr podílů pravděpodobností (95% IS) při hodnocení tohoto parametru byl statisticky významný rovný hodnotě 1,38 (1,04;1,84). - 17,8 % pacientů ve skupině s montelukastem a 10,5 % pacientů ve skupině s flutikasonem byly po dobu trvání studie podávány systémové (zejména perorální) kortikoidy. Rozdíl ve středních hodnotách LS pro tento parametr mezi oběma skupinami byl statisticky významný 7,3 % (2,9; 11,7; 95% IS). Působení montelukastu na snížení bronchokonstrikce vyvolané tělesnou námahou (EIB) se ukázalo jako významné při dvanáctitýdenní placebem kontrolované klinické studii s dospělými subjekty (maximální snížení FEV 1 bylo o 22,33 % ve skupině léčené montelukastem oproti 32,40 % ve skupině s placebem, přičemž podávání montelukastu vedlo ke zkrácení doby návratu hodnoty FEV 1 na hodnotu +/- 5 % ve srovnání s výchozí hodnotou FEV 1 na 44,22 minuty; při podávání placeba byl tento čas 60,64 minuty). Uvedený účinek byl konzistentní po celou dobu trvání 12-týdenní studie. Účinek montelukastu na snížení bronchokonstrikce vyvolané tělesnou námahou byl také prokázán při krátkodobé, placebem kontrolované studii s pediatrickými pacienty od 6 do 14 let (maximální snížení FEV 1 bylo o 18,27 % oproti 26,11 % u placeba a doba návratu hodnoty FEV 1 na hodnotu +/- 5% ve srovnání s výchozí hodnotou FEV 1 činila 17,76 minuty u hodnoceného léčiva oproti 27,98 minuty u placeba). Tento účinek, zjištěný v obou výše uvedených studiích, bylo možno pozorovat na konci 24hodinového intervalu mezi jednotlivými podáními při dávkování jednou denně. V placebem kontrolované klinické studii s astmatickými pacienty citlivými na acetylsalicylovou kyselinu, kterým byly současně podávány inhalační a/nebo perorální kortikosteroidy, bylo zjištěno, že podávání montelukastu vede ve srovnání s placebem k významnému zlepšení kontroly astmatu (změna FEV 1 oproti výchozím hodnotám o +8,55 %, vs o -1,74 % u placeba a změna (snížení) celkové potřeby podání betamimetik ve srovnání s výchozími hodnotami o - 27,28%, vs o -2,09% u skupiny užívající placebo). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. Po podání potahovaných tablet o síle 10 mg dospělým nalačno bylo střední hodnoty maximálních plazmatických koncentrací (C max ) dosaženo za 3 hodiny (t max ) po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti byla 64 %. Biologická dostupnost při perorálním podání a C max nebyly ovlivněny standardním jídlem. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických studiích, při kterých byly podávány 10mg potahované tablety bez ohledu na dobu příjmu potravy. Po podání žvýkacích tablet o síle 5 mg dospělým nalačno bylo dosaženo C max za 2 hodiny po podání. Střední hodnota biologické dostupnosti po perorálním podání byla 73 %; při současném příjmu standardního jídla byla snížena na 63 %. Po podání žvýkacích tablet o síle 4 mg pediatrickým pacientům ve věku od 2 do 5 let nalačno bylo C max dosaženo za 2 hodiny po podání. Ve srovnání s dospělými pacienty, kterým byly podávány 10 mg tablety, byla u dětí střední hodnota C max o 66 % vyšší, kdežto C min byla nižší. Distribuce: Montelukast je vázán z více jak 99 % na plazmatické bílkoviny. Průměrný distribuční objem v ustáleném stavu je 8-11 litrů. Studie na potkanech s radioaktivně značeným montelukastem prokázala, že látka přechází jen minimálně přes hematoencefalickou bariéru. Za 24 hodin po podání byla i ve všech ostatních tkáních koncentrace radioaktivně značeného materiálu minimální. Biotransformace: Montelukast je v organizmu extenzivně metabolizován. Ve studiích, ve kterých byly dospělým a dětem podávány dávky v terapeutickém rozmezí, nebyly plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu za ustáleného stavu detekovatelné. Při studiích in vitro s lidskými jaterními mikrozomy se prokázalo, že na metabolizmu montelukastu se podílí cytochromy P450 3A4, 2A6 a 2C9. Na základě dalších výsledků studií in vitro s lidskými 7 / 9

8 jaterními mikrozomy se ukázalo, že terapeutické koncentrace montelukastu v plazmě neinhibují žádný z cytochromů P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 nebo 2D6. Příspěvek metabolitů montelukastu k jeho terapeutickému účinku je minimální. Eliminace: U dospělého zdravého jedince je průměrná hodnota plazmatické clearance montelukastu 45 ml/min. Po perorálním podání radioaktivně značeného montelukastu bylo 86 % radioaktivity zjištěno v 5denním sběru stolice a < 0,2 % původní hodnoty radioaktivity bylo vyloučeno v moči. Tyto poznatky spolu s údaji o biologické dostupnosti po perorálním podání ukazují, že montelukast a jeho metabolity se vylučují téměř výhradně žlučí. Zvláštní skupiny pacientů: Pro pacienty vyššího věku a pacienty s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není nutné dávkování upravovat. Studie s pacienty s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. Jelikož jsou montelukast a jeho metabolity vylučovány žlučovými cestami, neočekává se, že by u pacientů s poruchou funkce ledvin bylo třeba dávkování upravovat. Neexistují žádné údaje o farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (skóre podle Child-Pugha vyšší než 9). Při podávání vysokých dávek montelukastu (20 až 60násobek doporučené dávky pro dospělé) bylo pozorováno snížení koncentrace teofylinu v plazmě. Tento účinek nebyl zaznamenán při podávání doporučené dávky 10 mg jednou denně. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Při studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány malé biochemické změny hladiny ALT, glukosy, fosforu a triglyceridů, které byly přechodného charakteru. Příznaky toxicity pozorovanými na zvířatech byly zvýšená exkrece slin, gastrointestinální příznaky, průjem a iontová nerovnováha. Tyto účinky byly pozorovány při dávkách, po jejichž podávání bylo dosaženo 17násobku systémové expozice, které je dosaženo při podávání klinických dávek. U opic se nežádoucí účinky objevily po podání dávek od 150 mg/kg/den (> 232násobek systémové expozice, které je dosaženo po podávání klinických dávek). Při studiích plodnosti a reprodukční toxicity na zvířatech se ukázalo, že montelukast v dávkách převyšujících více než 24násobně klinickou systémovou expozici neovlivňuje fertilitu ani reprodukční schopnosti. Při dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice ) podávaných ve studii vlivu na fertilitu samic potkanů bylo zjištěno nepatrné snížení tělesné hmotnosti mláďat. Při studiích na králících byla při dávkách představujících > 24násobek klinické systémové expozice pozorována vyšší incidence neúplné osifikace ve srovnání se skupinou kontrolních zvířat. U potkanů nebyly žádné abnormality pozorovány. Ukázalo se, že montelukast u zvířat proniká placentální bariérou a vylučuje se do mateřského mléka. Po jednorázovém perorálním podání sodné soli montelukastu v dávkách až mg/kg myším ( mg/m 2 ) a potkanům ( mg/m 2 ) nebyl pozorován žádný úhyn zvířat. Tato dávka je ekvivalentní 25000násobku doporučené humánní denní dávky u dospělých pacientů (počítáno s hmotností pacienta 50 kg). Montelukast neměl při podávání dávek až 500 mg/kg/den myším (přibližně > 200násobek systémové expozice) fototoxické účinky v oblasti spekter UVA, UVB a viditelného světla. Při studiích in vitro a in vivo na různých druzích hlodavců se neprokázaly mutagenní ani kancerogenní účinky montelukastu. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Mannitol (E421) mikrokrystalická celulosa sodná sůl kroskarmelosy částečně substituovaná hyprolosa (E463) 8 / 9

9 aspartam (E951) červený oxid železitý (E172) třešňové aroma (E1518- triacetin, E1450 natrium-oktenylsukcinát) magnesium-stearát. 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení Baleno v blistrech opa/ Al/ PVC/ Al vložených do papírových krabiček. Velikost balení: 14, 20, 28, 30, 50, 98 a 100 žvýkacích tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Valeant Czech Pharma s.r.o. Truhlářská 1104/13, 1103/ Praha 1 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO (A) 14/1036/10-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU / 9