J Clin Oncol 27: by American Society of Clinical Oncology

Transkript

1 ročník 1 číslo září 2009 Jou r n a l o f Clinical On c o l o g y původní sdělení Radioterapie a adjuvantní léčba trastuzumabem u operabilního karcinomu prsu: údaje o toleranci a nežádoucích účincích z klinické studie NCCTG N9831 fáze III Michele Y. Halyard, Thomas M. Pisansky, Amylou C. Dueck, Vera Suman, Lori Pierce, Larry Solin, Larry Marks, Nancy Davidson, Silvana Martino, Peter Kaufman, Leila Kutteh, Shaker R. Dakhil a Edith A. Perez Mayo Clinic Scottsdale, Scottsdale, AZ; Mayo Clinic and Mayo Foundation, Rochester, MN; Southwest Oncology Group Operations Office, San Antonio, TX; Eastern Cooperative Oncology Group Data Management Office, Brookline, MA; Cancer and Leukemia Group B Data Management Center, Durham, NC; Cedar Rapids Oncology Project, Community Clinical Oncology Program, Cedar Rapids, IA; Wichita Community Clinical Oncology Program, Wichita, KS; a Mayo Clinic Jacksonville, Jacksonville, FL. Podáno 28. května 2008; přijato 9. prosince 2008; publikováno online před tiskem na 6. dubna Částečně podpořeno následujícími granty: Public Health Service Grants No. CA 25224, CA 37404, CA 15083, CA 63826, CA 52352, CA 63849, CA 35195, CA 35272, CA 60276, CA 35269, CA 37417, CA 63848, CA 35101, CA a CA Prohlášení autorů o možném střetu zájmů a podíl jednotlivých autorů na přípravě článku se nacházejí na jeho konci. Odkaz na databázi klinických studií je dostupný na JCO.org. Adresa pro korespondenci: Michele Halyard, MD, Mayo Clinic Scottsdale, East Shea Blvd, Scottsdale, AZ 85259; e mail: mhalyard@mayo.edu. Dodatek je obsažen ve verzi s plným textem tohoto článku dostupné na Neobsahuje ho PDF verze (via Adobe Reader ) by American Society of Clinical Oncology X/09/ /$20.00 DOI: /JCO S o u h r n Cíl Cílem studie bylo zjistit, zdali trastuzumab (H) společně s radioterapií (RT) po prs šetřícím výkonu nebo mastektomii zvyšuje výskyt nežádoucích účinků (adverse events, AE). Pacienti a metody Pacientky po resekci karcinomu prsu (breast cancer, BC) s pozitivitou receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER 2) v časném stadiu onemocnění byly randomizovány do tří skupin, vždy s iniciální léčbou doxorubicinem (A) a cyklofosfamidem (C), následovanou jednou týdně podávaným paclitaxelem (T; AC T H nebo AC TH H). Provedení radioterapie (s nebo bez RT lymfatických uzlin) zahrnovalo ozáření prsu po prs šetřícím výkonu nebo (volitelně) ozáření hrudní stěny po mastektomii. Radioterapie na oblast vnitřních mamárních uzlin nebyla povolena. Radioterapie byla zahájena v průběhu pěti týdnů po ukončení léčby paclitaxelem, konkomitantně s podáváním trastuzumabu. Do analýzy bylo vzhledem k výskytu AE aso ciovaných s radioterapií zařazeno ozářených pacientek ze všech léčebných větví. Míry výskytu kardiálních nežádoucích projevů (cardiac events, CE) v souvislosti s RT nebo bez ní byly u jednotlivých větví srovnatelné. Výsledky Ve výskytu akutních kožních reakcí, pneumonitidy, dušnosti, kašle, dysfagie nebo neutropenie nebyl mezi větvemi zaznamenán žádný signifikantní rozdíl. Výrazný rozdíl se objevil ve výskytu leukopenie, kdy byla vyšší míra pozorována ve větvi AC T H ve srovnání se skupinou AC T (odds ratio poměr šancí, OR = 1,89; 95% CI; 1,25 2,88). Při střední délce sledování 3,7 roku (v rozmezí od 0 do 6,5 roku) nezvýšila RT v kombinaci s trastuzumabem relativní frekvenci výskytu CE, a to bez ohledu na léčebnou větev. Kumulativní incidence CE v režimu AC T H byla s RT nebo bez ní 2,7 %. V režimu AC TH H byla kumulativní incidence CE při RT 1,7 % a bez RT 5,9 %. Závěr Adjuvantní RT a konkomitantní aplikace trastuzumabu u časných stadií karcinomu prsu nebyla spojena se zvýšeným výskytem akutních nežádoucích účinků. Pro posouzení pozdních nežádoucích účinků této léčby bude nutné další sledování nemocných. J Clin Oncol 27: by American Society of Clinical Oncology Úvod Přibližně 15 % až 25 % všech karcinomů prsu (breast cancer, BC) vykazuje amplifikaci genu receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (human epidermal growth factor receptor 2, HER 2). 1 Pacientky s nádory s pozitivním HER 2 mají vyšší riziko relapsu a úmrtí. 2 5 Trastuzumab (Herceptin; Genentech, Inc, South San Francisco, CA) je rekombinantní DNA technologií připravená monoklonální protilátka, která se selektivně váže na extracelulární doménu receptoru HER 2 na povrchu buněk karcinomu prsu. Trastuzumab (H) byl účinnou součástí adjuvantní léčby karcinomů prsu s pozitivním HER 2 podávané v rámci randomizované klinické studie NCCTG (North Central Cancer Treatment Group) N9831 a studie B 31 National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project. Společná analýza těchto studií prokázala u pacientek randomizovaných do skupiny s konkomitantní terapií trastuzumabem a paclitaxelem (T) po iniciální chemoterapii doxorubicinem a cyklofosfamidem (AC) v porovnání se skupinou, kde byl po iniciální terapii AC podáván pouze paclitaxel, statisticky významné prodloužení čtyřletého přežití bez příznaků Journal of Clinical Oncology, Vol 27, No 16 (June 1), 2009: pp by American Society of Clinical Oncology 127

2 Halyard et al. onemocnění (92,6 % vs. 89,4 %; p < 0,00001) a celkového přežití (85,9 % vs. 73,1 %; p < 0,0007). 6 Ve studii N9831 však vedla konkomitantní aplikace trastuzumabu k vyšší 3,7roční kumulativní incidenci městnavého srdečního selhání NYHA (New York Heart Association) III nebo IV či kardiál ního úmrtí 3,3 % v porovnání s 0,3 % v kontrolní větvi. 7 Vzhledem k tomu, že trastuzumab je obecně podáván v po operačním období v délce 12 měsíců, jde u pacientek podstupujících adjuvantní radioterapii (radiotherapy, RT) zpravidla o léčbu konkomitantní. Preklinická data naznačují, že trastuzumab má v buňkách karcinomu prsu radiopotencující efekt, ale zda se tento účinek uplatní i v buňkách normálních, není známo. 8 Použití kombinace RT a léčby trastuzumabem vyvolává otázky týkající se možného zvýšení výskytu nežádoucích účinků (adverse events, AE), zejména kardiální toxicity, neboť adjuvantně podávané antracykliny mohou být v kombinaci s trastuzumabem kardiotoxické. 2,9 14 K dispozici jsou pouze omezené údaje týkající se adjuvantní RT a konkomitantní aplikace trastuzumabu. 7,15,16 Pokud je nám známo, je toto největší studie s nejdelší dobou sledování, která se systematicky věnuje zkoumání potenciálních interakcí mezi RT a trastuzumabem v průběhu adjuvantní terapie. V našem sdělení předkládáme zhodnocení AE zaznamenaných ve fázi III klinické studie NCCTG N9831, se zaměřením na vliv RT na toxické projevy léčby trastuzumabem a vliv trastuzumabu na toxicitu spojenou s RT. Pacienti a metody Uspořádání studie Nábor do studie byl zahájen v květnu 2000 (obr. 1). Studie byla ko ordinována skupinou NCCTG ve spolupráci s Eastern Cooperative Oncology Group, Cancer and Leukemia Group B a Southwest Oncology Group. Primárním cílem studie bylo zjistit, zdali trastuzumab přináší přídavný prospěch k adjuvantní chemoterapii AC následované paclitaxelem, zhodnotit dopad sekvenční terapie oproti konkomitantní terapii trastuzumabem na délku přežití bez známek onemocnění a porovnat profil kardiální toxicity všech tří režimů. I když studie nebyla primárně navržena k hodnocení dopadu RT na klinické výsledky, projevy toxicity byly posuzovány u všech pacientek. Způsob RT nebyl určen randomizací. Při úvodní randomizaci však výzkumníci vždy uváděli, zda by pacientky měly RT podstoupit, a pokud ano, pak byl uveden rozsah ozařovaných polí. Radioterapie byla vyžadována v případě prs šetřících výkonů po ukončení adjuvantní chemoterapie nebo v případě mastektomie se čtyřmi či více pozitivními lymfatickými uzlinami. Pacienti Vstupní kritéria zahrnovala patologickou diagnózu adenokarcinomu prsu společně s imunohistochemickým průkazem proteinu HER 2 (intenzita barvení 3+) nebo průkazem amplifikace genu HER2 pomocí fluorescenční in situ hybridizace. Zpočátku byla též požadována pozitivita lymfatických uzlin. Od května 2003 však byly zařazovány i pacientky s negativními axilárními uzlinami při nádorech s pozitivitou HER 2 o velikosti více než dva centimetry bez ohledu na stav hormonálních receptorů nebo o velikosti více než jeden centimetr s negativními hormonálními receptory. Podmínkou bylo radikální odstranění tumoru a negativní biopsie sentinelové lymfatické uzliny nebo kompletní exenterace axily. Mezi vylučovací kritéria bylo zařazeno aktivní kardiální onemocnění definované jako prodělaný infarkt myokardu, anamnéza prokázaného kongestivního srdečního selhávání, současné užívání digitalizových přípravků nebo beta-blokátorů pro městnavé srdeční selhání, anamnéza arytmií nebo chlopenních onemocnění vyžadujících farmakoterapii nebo považovaných za klinicky závažné, současné užívání antiarytmik nebo farmak pro léčbu anginy pectoris, současná ne kontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 100 mm Hg nebo systolický krevní tlak > 200 mm Hg) a klinicky významný perikardiální výpotek. Poté, co byly publikovány výsledky společné analýzy studií N9831 a B 31, bylo pacientkám ze skupiny AC T a AC T H umožněno zahájit konkomitantní terapii trastuzumabem za předpokladu, že v této době užívaly paclitaxel nebo léčbu paclitaxelem ukončily v uplynulých šesti měsících. 17 Pacientky randomizované od 25. dubna 2004 tak mohly přestupovat mezi větvemi a byly vyřazeny z analýzy; před tímto datem bylo randomizováno pacientek. Před zahájením léčby bylo vyřazeno 24 pacientek a dalších 221 pacientek nebylo shledáno vhodnými pro další hodnocení (178 pacientek bylo vyřazeno pro nemožnost ověření pozitivity HER 2 při centrálním přezkoumání dat a 43 pacientek pro další porušení vstupních podmínek), čímž zůstalo pro analýzu k dispozici pacientek. U pacientek byly k dispozici formuláře hlášení RT dokumentující použitou RT a terapeutické parametry (ozařovací pole, energie svazku záření, dávka a nežádoucí projevy ve vztahu k RT typ a stupeň). V této analýze bylo 140 pacientek, které splnily vstupní kritéria pro analýzu kardiálních nežádoucích účinků (cardiac events, CE), ale u kterých nebyly údaje ze zmíněných formulářů dostupné, posuzováno tak, jako by RT nepodstoupily. Za zmínku stojí, že doplňkové analýzy vyřadily pacientky, u kterých nebylo hlášení RT dostupné a jejichž závěry se shodovaly s našimi výsledky. Všechny pacientky poskytly písemný informovaný souhlas. Radioterapie Ozáření celého prsu bylo vyžadováno u nemocných po prs šetřících výkonech, přičemž dávka se pohybovala od 45,0 do 50,4 Gy ve 25 až 28 frakcích po 1,8 až 2,0 Gy. Cílené ozáření (boost) lůžka odstraněného primárního tumoru bylo volitelné. Ozáření hrudní stěny u pacientek po mastektomii bylo volitelné a dávky byly stejné, jak je uvedeno pro ozáření celého prsu s volitelnou možností cíleného ozáření. Ozáření oblasti supraklavikulárních a axilárních lymfatických uzlin bylo rovněž volitelné. Samotné ozáření celého prsu, tj. bez ozáření regionálních lymfatických uzlin, podstoupilo 82 pacientek (5 %) a samostatné ozáření hrudní stěny 312 pacientek (21 %). Směrnice pro RT vylučovaly vzhledem ke spornému ovlivnění klinických výsledků a s ohledem na potenciální možnost kardiálního poškození cílené ozáření oblasti vnitřních mamárních uzlin (internal mammary nodes, IMN). 18 Čtyřicet čtyři pacientek nicméně RT IMN podstoupilo. Radioterapie byla zahájena v průběhu pěti týdnů po ukončení léčby paclitaxelem, konkomitantně s podáváním trastuzumabu a jakékoli hormonální terapie. Zajištění kvality RT nebylo možné vzhledem k tomu, že nebyly vyžadovány simulační záznamy, portální snímky a dozimetrické údaje. V situaci, kdy byla RT IMN považována za nutnou, však byly pro zabezpečení správného vykrytí srdce dozimetrické plány přezkoumány radiačním onkologem (T.M.P.), který byl členem výzkumného týmu NCCTG. Obrázek 1. Randomizační schéma studie N9831: H, trastuzumab v úvodní dávce 4 mg/kg následovaný dávkou 2 mg/kg; A, doxorubicin 60 mg/m 2 ; C, cyklofosfamid 600 mg/m 2 ; T, paclitaxel 80 mg/m 2 ; HRT, hormonální substituční terapie (hormone replacement therapy); RT, radioterapie; qw, týdně; q3w, každé tři týdny. Nežádoucí účinky ve vztahu k RT a kardiologické hodnocení Před registrací do studie byly srdeční funkce zhodnoceny pomocí fyzikálního vyšetření a radionuklidové ventrikulografie (multiple gated by American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology

3 Radioterapie a adjuvantní léčba trastuzumabem u operabilního karcinomu prsu acquisition scanning, MUGA) nebo 2D echokardiografie a po ukončení protokolární léčby byly dále pravidelně monitorovány v intervalu 3 měsíců. 19 Vstupní kritéria vyžadovala, aby hodnota ejekční frakce levé komory srdeční (left ventricular ejection fraction, LVEF) byla vyšší nebo rovna dolní hranici normy v příslušném zařízení. Pro aplikaci trastuzumabu po ukončení chemoterapie AC musely hodnoty LVEF splňovat nebo překračovat dolní hranici normy a případný pokles proti výchozí hodnotě nesměl být větší než 16 %. Pacientky byly sledovány z hlediska rozvoje subjektivních příznaků a objektivních projevů městnavého srdečního selhávání (congestive heart failure, CHF). Podle protokolu bylo rozhodnutí o pokračování nebo ukončení léčby trastuzumabem u asymptomatických pacientek realizováno na základě relativní změny LVEF proti výchozím hodnotám. Trvalé ukončení léčby trastuzumabem bylo vyžadováno v situaci, kdy se asymptomatický pokles LVEF neupravil po dvou po sobě následujících čtyřtýdenních intervalech přerušení terapie nebo v případě prokázaného CHF definovaného jako symptomatické CHF s objektivními nálezy při radionuklidové ventrikulografii nebo echokardiografii nebo na EKG a rentgenovém snímku hrudníku. Hlášení o kardiálních příhodách, které byly definovány jako kardiologem potvrzené CHF nebo pravděpodobná srdeční smrt (náhlé úmrtí bez zjištěné příčiny) či prokázaná srdeční smrt (jako důsledek CHF, infarktu myokardu nebo potvrzené primární arytmie), byly zasílány NCCTG v průběhu 14 dní. Používáno bylo také standardní hlášení AE. Navíc byla pro posouzení akutních nežádoucích účinků RT u ozařovaných pacientů použita kritéria NCICTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, verze 2.0). 20 Statistická analýza Akutní nežádoucí účinky RT všech stupňů byly hlášeny prostřednictvím RT formulářů. Do analýzy byly zařazeny všechny vhodné pacientky, které podstoupily RT podle přidělení do léčebných větví při randomizaci. Každý nežádoucí účinek byl zařazen podle stupně a léčebné větve. Incidence každého z nežádoucích účinků (CTC [Common Toxicity Criteria] stupně 1 a 3), relativní frekvence časného ukončení RT a relativní frekvence alespoň jednoho přerušení RT byly mezi větvemi srovnávány pomocí logistické regrese s jednou proměnnou v každé větvi. Vhodnost modelu byla posuzována Hosmerovým Lemeshowovým goodness of fit testem a hladina významnosti byla hodnocena pomocí Waldova χ 2 statistického testu pro 95% CI pro OR (odds ratio poměr šancí) při porovnávání každé z větví, kde byl podáván trastuzumab s větví s AC T. V následném modelu logistické regrese byly jako vysvětlující proměnné přidány věk, typ RT (ozáření celého prsu vs. ozáření hrudní stěny po mastektomii), RT regionálních lymfatických uzlin (ano vs. ne), ozařovaná strana (levá vs. pravá) a stav hormonálních receptorů. Výsledky zůstávaly s ohledem na větev konzistentní; prezentovány jsou tudíž jednorozměrné modely. Pro každou léčebnou větev byl relativní výskyt pacientek s potvrzeným CHF nebo CE po ukončení terapie paclitaxelem sumarizován podle toho, jestli prodělaly nebo neprodělaly (či není známo) RT (pozn. překl.: v dalším textu je používán termín stav RT, tj. RT prodělaná či neprodělaná/neznámo). Odhad kumulativní incidence CE po ukončení terapie paclitaxelem v přítomnosti konkurujících si rizik (tj. dokumentovaná recidiva BC, výskyt BC v kontralaterálním prsu, nádorová duplicita v jiné primární lokalizaci nebo úmrtí z nekardiálních příčin) pro pacientky, které prodělaly RT, a pro všechny ostatní nemocné byl proveden s použitím metody Fineho a Graye. 21 Interakční člen (mezi léčebnou větví a přítomností RT) v modelu proporcionálního rizika pro subdistribuci konkurujících si rizik obsahoval také hlavní možné negativní účinky pro jednotlivé větve a přítomnosti RT, které testovaly vzájemný vztah mezi léčbou trastuzumabem a RT týkající se CE. Při opakování analýzy CE s vyloučením pacientek s neznámým stavem RT byly výsledky (data nepublikována) prakticky nezměněné. Při použití stejných analytických postupů bylo provedeno porovnání pacientek ozářených na levé straně se všemi ostatními pacientkami a ve skupině žen, které podstoupily RT, byly porovnány pacientky cíleně ozářené na oblast IMN s těmi, které toto ozáření neprodělaly. Do analýzy CE byly zařazeny všechny vhodné pacientky účastnící se studie, u kterých nebyla v době ukončení terapie paclitaxelem zaznamenána CE nebo recidiva BC, nebyl prokázán kontralaterální BC nebo nádorová duplicita v jiné primární lokalizaci. Kritéria pro zařazení do analýzy CE zahrnovala rovněž adekvátní srdeční funkce po ukončení chemoterapie AC, které umožňovaly zahájení léčby trastuzumabem. Sběr dat pro analýzy byl zastaven 16. února 2007 (střední délka sledování 3,7 roku; v rozmezí od 0 do 6,5 roku). Výsledky Analýzy se soustředily na dvě následující oblasti: dopady aplikace trastuzumabu na nežádoucí účinky RT a vliv RT na kardiální toxicitu spojenou s podáváním trastuzumabu. Z tohoto důvodu se pacientky zařazené v těchto dvou analýzách lišily. Analýza nežádoucích účinků ve vztahu k RT Z pacientek podstoupilo (70 %) adjuvantní RT, 505 (23,5 %) žádnou RT neprodělalo a u 140 (6,5 %) pacientek nebyl údaj o prodělané RT znám. Z uvedeného počtu pacientek, které podstoupily RT, bylo 780 (52 %) ozářeno na pravé straně a 723 (48 %) na straně levé. Přehled demografických a RT charakteristik těchto pacientek podává tab. 1. Radioterapie po prs šetřících výkonech byla aplikována u 703 (46,8 %) pacientek a RT po mastektomii podstoupilo 800 (53,2 %) pacientek. Střední hodnota dávky při zevním ozáření celého prsu byla 50 Gy (v rozmezí od 22,5 do 60,4 Gy). U 746 pacientek po mastektomii byla RT realizována fotonovým svazkem (střední dávka 50,4 Gy; v rozmezí od 18 do 64,4 Gy) a u 71 pacientek pak elektronovým svazkem záření (střední dávka 50 Gy; v rozmezí od 3,6 do 60,4 Gy). Cílené ozáření lůžka (boost) bylo aplikováno u 641 pacientek po prs šetřícím výkonu (střední dávka 14 Gy; v rozmezí od 0,2 do 26 Gy) a u 443 pacientek po mastektomii (střední dávka 10 Gy; v rozmezí od 0,1 do 25,0 Gy). Z celkového počtu pacientek, které podstoupily adjuvantní RT, byly u (74,9 %) ozářeny supraklavikulární a u 499 (33,2 %) axilární lymfatické uzliny. Ačkoli studijní protokol nepřipouštěl RT IMN, 44 pacientek (2 %) toto ozáření prodělalo, přičemž jedním z řešitelů studie bylo post hoc provedeno zhodnocení distribuce dávek na oblast IMN, srdce a plic. Ve všech těchto případech byl k ozáření použit hlavně nebo výlučně elektronový svazek, což vedlo ke kvalitativně obdobnému vztahu dávka- objem, jaký byl očekáván bez ozáření IMN. Uváděné výsledky pocházejí z akutní fáze, tj. od zahájení RT do 90 dní po jejím ukončení. V incidenci nežádoucích účinků RT stupně 1 a vyššího nebyl, kromě leukopenie, mezi třemi větvemi zaznamenán signifikantní rozdíl (tab. 2). Leukopenie, a to především leukopenie stupně 1 a 2, se častěji vyskytovala ve větvi AC T H v porovnání s větví AC T (OR = 1,89; 95% CI; 1,25 2,88). Incidence nežádoucích účinků RT stupně 3 a vyššího byla ve všech třech větvích nízká (tab. 2). K přerušení RT došlo alespoň jedenkrát u 126 pacientek (24,2 %) ve větvi s AC T, u 133 pacientek (24,6 %) ve větvi s AC T H a u 115 pacientek (26,3 %) ve větvi s AC TH H (OR pro AC T H vs. AC T = 1,02; 95% CI; 0,77 1,35; OR pro AC TH H vs. AC T = 1,11; 95% CI; 0,83 1,49). Z celkového počtu přerušení radiační terapie bylo 79 (3 %) v důsledku kožních reakcí, které se pohybovaly od erytému a suché deskvamace po vlhkou deskvamaci stupně 3, ve dvou případech (0,04 %) byla léčba přerušena pro dysfagické obtíže a v jednom (0,04 %) případě pro perikarditidu. Zbytek z tohoto počtu neměl vztah k toxicitě RT a zahrnoval přerušení v důsledku svátků a dovolených (n = 191; 8 %), poruch přístrojů (n = 81; 4 %), rozhodnutí pacienta (n = 63; 3 %) a různých dalších příčin. Časné přerušení RT bylo častější ve větvi s AC T (15 pacientek; 2,8 %) se samostatnou RT v porovnání s větvemi s AC T H (tři pacientky; 0,6 %) a s AC TH H (šest pacientek; 1,4 %), kde RT byla zahájena v průběhu léčby tras by American Society of Clinical Oncology 129

4 Halyard et al. Charakteristika Tabulka 1. Demografické a RT charakteristiky pacientek, které podstoupily RT ve studii N9831 AC T (n 521) AC T H (n 543) AC TH H (n 439) Celkem (N = 1,503) Počet pacientek % Počet pacientek % Počet pacientek % Počet pacientek % Věk v době randomizace, roky 0,92 Průměr 48,7 49,0 49,1 48,9 Standardní odchylka 9,72 10,32 9,77 9,95 Medián Rozmezí Stav ER při stanovení diagnózy 0,86 Pozitivní , , , ,2 Negativní , , ,8 Stav PgR při stanovení diagnózy 0,47 Pozitivní , , , ,3 Negativní , , ,3 Neznámo ,4 3 0,7 5 0,3 Druh RT 0,96 Zevní ozáření celého prsu Ozáření celého prsu a regionálních lymfatických uzlin ,1 25, ,5 26, ,7 25, ,8 26,0 Ozáření hrudní stěny po mastektomii Ozáření hrudní stěny a regionálních uzlin po mastektomii ,0 47, ,7 47, ,7 48, ,5 47, 8 Ozářená strana 0,51 Pravá , , , ,9 Levá , , , ,1 Zkratky: RT, radioterapie; AC, doxorubicin a cyklofosfamid; T, paclitaxel; H, trastuzumab; ER, estrogenové receptory; PgR, progesteronové receptory. 2 * Hodnoty byly určeny s použitím F testu (analýzy rozptylu) pro věk a s použitím testu pro všechny další proměnné. p tuzumabem (OR pro AC T H vs. AC T = 0,19; 95% CI; 0,05 0,65; OR pro AC TH H vs. AC T = 0,47; 95% CI; 0,18 1,22). Přerušení RT bylo důsledkem kožních reakcí (n = 11), volby pacienta (n = 5), metastatického postižení (n = 3) a neznámých příčin (n = 5). Analýza kardiálních nežádoucích účinků Analýza kardiálních nežádoucích účinků (CE) byla provedena u pacientek, z čehož (73,2 %) podstoupilo adjuvantní RT, 450 (23,2 %) ozářeno nebylo a u 70 (3,6 %) nebyly údaje o RT známy. Srovnání pacientek, které prodělaly adjuvantní RT, se všemi ostatními pacientkami v každé větvi neukázalo žádné významné rozdíly ve věku, stavu hormonálních receptorů nádorových buněk a v užívání antihypertenzní medikace. Tabulka 3 a obrázek 2 ukazují frekvenci a kumulativní incidenci CE podle větví a podle prodělané RT. Šest pacientek, u kterých došlo k rozvoji CHF v období mezi terapií paclitaxelem a zahájením radioterapie, bylo zařazeno do RT skupiny, ačkoli vznik CHF předcházel zahájení RT. Model proporcionálního rizika prokázal nesignifikantní Tabulka 2. Incidence nežádoucích účinků radioterapie (stupeň 1 a 3) Nežádoucí účinky Stupeň 1 Radiační dermatitida % pacientek AC T vs. AC T H AC T vs. AC TH H AC T (n 521) AC T H (n 543) AC TH H (n 439) p OR 95% CI OR 95% CI ,79 0,97 0,69 1,34 1,09 0,76 1,55 Dušnost Kašel 1,9 2,9 2,4 2,4 2,3 2,3 0, 86 0, 81 1,25 0,83 0,55 2,88 0,39 1,76 1,18 0,78 0,49 2,87 0,35 1,75 Leukopenie 7,2 12,8 10,3 0, 01 1,89 1,25 2,88 1,47 0,93 2,32 Stupeň 3 Radiační dermatitida 5,6 5,9 4,3 0,51 Pneumonitida nebo plicní infiltráty 0,2 Dušnost 0,6 Kašel Radiační dysfagie (jícnová) Leukopenie 0,2 0,6 1,1 0,23 1,06 2,87 0,63 1,78 0,30 27,69 0,76 5,91 0,42 1,38 0,69 50,78 Zkratky: RT, radioterapie; AC, doxorubicin a cyklofosfamid; H, trastuzumab; T, paclitaxel; OR, poměr šancí (odds ratio). Založeno na logistickém regresním modelu daného nežádoucího účinku s jednou vysvětlující (nezávisle) proměnnou (větev: AC T AC T H AC TH H). 2 Hodnota Waldova testu pro celkový efekt by American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology

5 Radioterapie a adjuvantní léčba trastuzumabem u operabilního karcinomu prsu POZNMKA. Míry tříleté kumulativní incidence viz obr. 2. Zkratky: RT, radioterapie; AC, doxorubicin a cyklofosfamid; T, paclitaxel; H, trastuzumab; CHF, městnavé srdeční selhání (congestive heart failure). U dvou pacientek z větve s AC T H a u čtyř pacientek z větve s AC TH H se kardiální příhoda vyskytla v době mezi ukončením léčby paclitaxelem a zahájením RT. Těchto šest pacientek bylo zařazeno do RT kategorie; kardiální příhody však nelze v důsledku časových okolností přisoudit RT. (p = 0,21) vliv výsledné interakce mezi konkrétní větví a stavem RT. 21 Vliv stavu RT byl rovněž nesignifikantní (poměr rizika hazard ratio, HR pro prodělanou RT vs. neprodělanou/neznámo = 0,7; 95% CI; 0,1 8,2); avšak vliv konkrétní větve již signifikantní byl (hlavní efekt, p = 0,04; HR pro AC T H vs. AC T = 4,9; 95% CI; 0,6 41,9; HR pro AC TH H vs. AC T = 11,1; 95% CI; 1,4 87,4). Podobné výsledky byly pozorovány při srovnání pacientek ozářených na levé straně se všemi ostatními pacientkami (interakce, p = 0,37; obr. 3). Radioterapie vnitřních mamárních uzlin Z celkového počtu pacientek podstoupivších adjuvantní RT a zahrnutých do analýzy CE bylo 44 pacientek, které prodělaly cílené ozáření IMN bez zjevného nárůstu kumulativní incidence CE; velikost vzorku však byla malá (tab. 4). K vyloučení nebo minimalizaci ozáření srdce byl použit pečlivě vypracovaný ozařovací plán. Po ozáření IMN nebylo rovněž pozorováno zvýšení incidence pneumonitidy (data nepublikována). DISKUSE Prospěch adjuvantní léčby trastuzumabem u pacientek s karcinomem prsu s pozitivitou HER 2 byl prokázán randomizovanými klinickými studiemi. 1,17,22 24 Ve studii NSABBP (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project) B 31 byla po ukončení chemoterapie konkomitantně s trastuzumabem aplikována RT. Ve studii Herceptin Adjuvant byl trastuzumab podáván šest týdnů po RT. Ve studii Finnish Herceptin byla RT aplikována po ukončení chemoterapie. Ze studie Breast Cancer International Research Group 006 nejsou k dispozici žádné detaily o aplikované RT. Žádná ze studií neposkytla informace o toleranci a nežádoucích účincích RT a konkomitantní léčby trastuzumabem. Pokud je nám známo, naše analýza je první, která za účelem vyhodnocení nežádoucích účinků kombinace RT a trastuzumabu využívá prospektivně získaná data z rozsáhlé randomizované klinické studie. Radioterapie karcinomu prsu je potenciálně spojena s řadou akutních a dlouhodobých nežádoucích účinků. Při použití moderních RT technik je udávané riziko radiační pneumonitidy 5 % Riziko pneumonitidy se může zvýšit při sekvenční nebo konkomitantní léčbě paclitaxelem a vzácně trastuzumabem. 17,28 32 Taghian a spol. 31 referovali o statisticky významném zvýšení incidence radiač ní pneumonitidy po adjuvantní nebo neoadjuvantní chemoterapii AC s konkomitantní či sekvenční léčbou paclitaxelem nebo bez této léčby. Míra výskytu pneumonitidy byla při léčbě paclitaxelem 14,6 % oproti 1,1 % ve skupině, kde tato léčba podána nebyla. U 189 pacientek však nebyl při zařazení paclitaxelu zaznamenán žádný signifikantní rozdíl ve výskytu pneumonitidy mezi skupi- Kumulativní incidence kardiálních příhod (%) Míra tříleté kumulativní incidence: AC-T: RT Ano = 0,2% (95% CI; 0,0% 1,5%) RT Ne/neznámo = 0,6% (95% CI; 0,1% 4,3%) AC-T-H: RT Ano = 2,7% (95% CI; 1,6% 4,5%) RT Ne/neznámo = 2,7% (95% CI; 1,2% 6,4%) AC-TH-H: RT Ano = 1,7% (95% CI; 0,8% 3,5%) RT Ne/neznámo = 5,9% (95% CI; 3,2% 10,9%) AC-T-H AC-T-H AC-TH-H AC-T AC-T Doba od ukončení léčby paclitaxelem (roky) Počet pacientek v riziku AC-T: RT Ano RT Ne/neznámo AC-T-H: RT Ano RT Ne/neznámo AC-TH-H: RT Ano RT Ne/neznámo Obrázek 2. Kumulativní incidence kardiálních příhod po ukončení terapie paclitaxelem (T) podle léčebné větve a stavu radioterapie (RT) (ano vs. ne/neznámo). A, doxorubicin; C, cyklofosfamid; H, trastuzumab. ce (%) Míra tříleté kumulativní incidence: AC-T: RT vlevo = 0,5% (95% CI; 0,1% 3,4%) Ostatní* = 0,2% (95% CI; 0,0% 1,7%) AC-T-H: RT vlevo = 2,3% (95% CI; 1,1% 5,1%) Ostatní* = 2,9% (95% CI; 1,7% 4,9%) 2009 by American Society of Clinical Oncology 131

6 RT Ano RT Ne/neznámo AC-TH-H: RT Ano RT Ne/neznámo Halyard et al. Kumulativní incidence kardiálních příhod (%) Míra tříleté kumulativní incidence: AC-T: RT vlevo = 0,5% (95% CI; 0,1% 3,4%) Ostatní* = 0,2% (95% CI; 0,0% 1,7%) AC-T-H: RT vlevo = 2,3% (95% CI; 1,1% 5,1%) Ostatní* = 2,9% (95% CI; 1,7% 4,9%) AC-TH-H: RT vlevo = 2,0% (95% CI; 0,8% 5,3%) Ostatní* = 3,3% (95% CI; 1,9% 5,6%) Doba od ukončení léčby paclitaxelem (roky) AC-TH-H AC-T-H AC-T-H AC-TH-H AC-T Počet pacientek v riziku AC-T: RT vlevo Ostatní AC-T-H: RT vlevo Ostatní AC-TH-H: RT vlevo Ostatní AC-T Obrázek 3. Kumulativní incidence kardiálních příhod po ukončení terapie paclitaxelem (T) podle léčebné větve a ozařované (RT) strany. (*) Ozáření vpravo nebo RT neproběhlá/neznámo. A, doxorubicin; C, cyklofosfamid; H, trastuzumab. nou léčenou čtyřmi a skupinou léčenou osmi cykly chemoterapie fluorouracilem, doxorubicinem a cyklofosfamidem (5,0 % vs. 4,5 %, v uvedeném pořadí; p = 1,0). 33 Incidence pneumonitidy byla ve všech třech léčebných větvích nízká. K rozvoji radiační pneumonitidy stupně 3 došlo pouze u jedné pacientky ve větvi se sekvenční léčbou trastuzumabem. V incidenci dalších akutních nežádoucích účinků RT nebyl mezi větví, kde byl podáván trastuzumab, a větví léčenou pouze chemoterapií signifikantní rozdíl. Žádná analýza se nezabývala rozsahem ozařovaných polí a objemem ozářených okolních normálních struktur. Při větším objemu ozářených zdravých tkání by se mohl výskyt nežádoucích účinků při terapii trastuzumabem zvýšit. K odhalení dalších AE bude potřebná delší doba sledování. Dřívější sestavy zabývající se RT po mastektomii zaznamenaly v průběhu 10 15letého sledování zvýšení kardiální mortality, které bylo důsledkem používání starších RT technik, u nichž docházelo k ozáření rozsáhlejších oblastí srdce. 9,34 Poslední údaje naznačují, že aplikace modernějších RT technik kardiální rizika výrazně snižuje; potřebné bude ale dlouhodobé sledování. 10,35,36 V souvislosti s RT a konkomitantní léčbou trastuzumabem jsme žádné zjevné zvýšení počtu CE nezjistili; míra výskytu CE byla nižší u pacientek podstoupivších RT v porovnání s těmi, které RT neprodělaly nebo u kterých nebyly údaje o RT známy. Tyto výsledky by ale měly být interpretovány s opatrností, a to kvůli krátké střední délce sledování (3,7 roku) a možnému nedostatečnému hlášení případů CHF po ukončení kardiologického sledování v průběhu studie. Nedomníváme se, že by kombinace RT a trastuzumabu měla jakýkoli protektivní účinek, který by mohl vysvětlovat nižší míru CE. Naše výsledky opět potvrzují, že RT a konkomitantní léčba trastuzumabem nevyvolává neočekávané projevy akutní toxicity. Tato studie zakazovala cílenou RT IMN, ale nikoli neplánované ozáření srdce. Ne všechny techniky ozářování IMN vedou k výraznému zvýšení dávky na oblast srdce nebo jsou příčinou kardiální morbidity. Protože je však malá oblast přední stěny levé komory často zahrnuta do mediálního tangenciálního pole, je pravděpodobné, že u mnoha pacientů došlo při současné léčbě trastuzumabem i k náhodnému ozáření srdce. Za upozornění stojí zejména skutečnost, že u pacientek, které prodělaly cílené ozáření IMN, nedošlo ke zvýšení výskytu CE. Zda by došlo ke zvýšení incidence CE při větším objemu srdce, není jisté. Rozumná je však snaha o redukci náhodného ozáření srdce všude tam, kde je to možné. Hlubší analýza údajů o dávkách nebo ozářených objemech při RT není možná vzhledem k tomu, že nebylo vyžadováno předložení příslušných materiálů, které by zahrnovaly informace o tom, jestli byla aplikována 3D konformní radioterapie nebo radio terapie s modulovanou intenzitou (intensity modulated radio therapy, IMR) či zda byly použity klínové filtry ke zvýšení homogenity dávky. K objemům zdravých tkání zahrnutých do ozařovacího pole se v této analýze nelze vyjádřit. Je možné, že pokud by byly u pacientek léčených trastuzumabem ozářeny větší objemy zdravých tkání, pak by Kardiální příhody Tabulka 4. Výskyt kardiálních příhod po ukončení terapie paclitaxelem u pacientek, které prodělaly radioterapii IMN AC T (pouze RT) AC T H (pouze RT) AC TH H (pouze RT) Všechny ozářené pacientky Všechny ozářené RT IMN Bez RT IMN RT IMN Bez RT IMN RT IMN Bez RT IMN RT IMN Bez RT IMN pacientky Pacientky, počet Potvrzené CHF, počet mrtí z kardiálních příčin, počet Kardiální příhody, počet POZNMKA. Míry tříleté kumulativní incidence byly následující: AC T: RT IMN, 0 %; bez RT IMN, 0,2 %; AC T H: RT IMN, 7,1 %; bez RT IMN, 2,6 %; a AC TH H: RT IMN, 0 %; bez RT IMN, 1,8 %. Zkratky: T, paclitaxel; IMN, vnitřní mamární lymfatické uzliny (internal mammary nodes); RT, radioterapie; AC, doxorubicin a cyklofosfamid; H, trastuzumab; CHF, městnavé srdeční selhání (congestive heart failure) by American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology

7 Radioterapie a adjuvantní léčba trastuzumabem u operabilního karcinomu prsu mohlo dojít i ke zvýšení míry toxicity terapie. Zhodnocení dlouhodobých kardiálních nežádoucích projevů rovněž znemožňuje krátká střední délka sledování Vyhodnocení potenciálního nárůstu dlouhodobé kardiovaskulární morbidity bude možné, až budou k dispozici další informace o sledování pacientek. Omezení studie zahrnovalo nerandomizovanou aplikaci radioterapie, ačkoli vzhledem k tomu, že adjuvantní RT představuje v léčbě BC standardní postup, je randomizované použití této léčebné modality nepravděpodobné. Pro aplikaci RT však byl v protokolu definován soubor doporučení. I když byly údaje od 140 pacientek, u kterých nebylo k dispozici RT hlášení, zahrnuty při analýze do skupiny s neznámým stavem RT, výskyt CE se nelišil v případech, kdy byla analýza provedena se zařazením těchto pacientek nebo bez nich. K dispozici také nebyly další podrobnosti týkající se objemu srdeční tkáně zahrnuto do ozařovacího pole. Omezený počet CE snižoval statistickou sílu analýzy interakce v regresním modelu; kumulativní incidence CE mezi pacientkami, které prodělaly RT, však byla ve všech třech větvích nízká. Celkově se nezdá, že by adjuvantní RT a konkomitantní léčba trastuzumabem zvyšovaly výskyt CE nebo akutních nežádoucích projevů RT (kromě leukopenie). Adjuvantní RT (při použití moderních technik šetřících srdce) a současná terapie trastuzumabem tak mohou být používány i nadále. Radioterapie na oblast vnitřních mamárních lymfatických uzlin s omezením expozice srdce se zdá rovněž přijatelnou metodou. Další světlo do problematiky vzájemné interakce mezi RT a podáváním trastuzumabu mohou vnést výsledky právě probíhající celosvětové studie Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization Trial (ALTTO; N063D; BIG 2 06; EGF ) a dalších rozsáhlých klinických studií fáze III. Prohlášení autorů o možném střetu zájmů Všichni autoři vyplnili toto prohlášení; následující autoři udali finanční nebo jiný zájem, který je relevantní pro látku posuzovanou v tomto článku. Určité vztahy označené písmenem U jsou ty, za něž nebyla obdržena žádná kompenzace; vztahy označené písmenem C byly kompenzovány. Pro detailní popis kategorií prohlášení nebo pro více informací o politice střetu zájmů ASCO odkazujeme čtenáře na Author Disclosure Declaration a kapitolu Disclosures of Potential Conflicts of Interest v informacích pro autory. Zaměstnání nebo vedoucí pozice: Nikdo Funkce konzultanta nebo poradce: Peter Kaufman, Genentech BioOncology (C) Vlastnictví akcií: Nikdo Honoráře: Larry Marks, Varian Medical Systems; Peter Kaufman, Genentech BioOncology Financování výzkumu: Larry Marks, Varian Medical Systems, Siemen s Medical Systems; Peter Kaufman, Genentech BioOncology; Edith A. Perez, Genentech Znalecký posudek: Nikdo Další odměny: Nikdo Podíl autorů na článku Koncepce a návrh: Thomas M. Pisansky, Larry Solin, Nancy Davidson, Silvana Martino, Peter Kaufman Administrativní pomoc: Silvana Martino Zajištění studijních materiálů nebo pacientů: Larry Solin, Nancy Davidson, Silvana Martino, Peter Kaufman, Leila Kutteh, Shaker R. Dakhil Sběr a kompletace dat: Michele Y. Halyard, Thomas M. Pisansky, Amylou C. Dueck, Silvana Martino, Peter Kaufman, Shaker R. Dakhil, Edith A. Perez Analýza a interpretace dat: Michele Y. Halyard, Thomas M. Pisansky, Amylou C. Dueck, Lori Pierce, Larry Solin, Larry Marks, Nancy Davidson, Silvana Martino, Peter Kaufman, Edith A. Perez Psaní rukopisu: Michele Y. Halyard, Thomas M. Pisansky, Amylou C. Dueck, Lori Pierce, Larry Solin, Larry Marks, Edith A. Perez Konečné schválení rukopisu: Michele Y. Halyard, Thomas M. Pisansky, Amylou C. Dueck, Lori Pierce, Larry Solin, Larry Marks, Nancy Davidson, Silvana Martino, Peter Kaufman, Leila Kutteh, Shaker R. Dakhil, Edith A. Perez LITERATURA 1. Piccart Gebhart MJ, Procter M, Leyland Jones B, et al: Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2 positive breast cancer. N Engl J Med 353: , Slamon DJ, Leyland Jones B, Shak S, et al: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med 344: , Ménard S, Balsari A, Casalini P, et al: HER 2 positive breast carcinomas as a particular subset with peculiar clinical behaviors. Clin Cancer Res 8: , Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al: Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406: , Hayes DF, Thor AD: C erbb 2 in breast cancer: Development of a clinically useful marker. Semin Oncol 29: , Perez EA, Romond EH, Suman VJ, et al: Updated results of the combined analysis of NCCTGN9831 and NSABP B 31 adjuvant chemotherapy with/without trastuzumab in patients with HER2 positive breast cancer. J Clin Oncol 25:6s, 2007(suppl; abstr 512) 7. Perez EA, Suman VJ, Davidson NE, et al: Cardiac safety analysis of doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel with or without trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 adjuvant breast cancer trial. J Clin Oncol 26: , Liang K, Lu Y, Jin W, et al: Sensitization of breast cancer cells to radiation by trastuzumab. Mol Cancer Ther 2: , Cuzick J, Stewart H, Rutqvist L, et al: Causespecific mortality in long term survivors of breast cancer who participated in trials of radiotherapy. J Clin Oncol 12: , Marks LB, Yu X, Prosnitz RG, et al: The incidence and functional consequences of RT-associated cardiac perfusion defects. Int J Radiat Oncol Biol Phys 63: , Leyland Jones B, Gelmon K, Ayoub JP, et al: Pharmacokinetics, safety, and efficacy of trastuzumab administered every three weeks in combination with paclitaxel. J Clin Oncol 21: , Prosnitz RG, Chen YH, Marks LB: Cardiac toxicity following thoracic radiation. Semin Oncol 32:S71 S80, Prosnitz RG, Marks LB: Radiation induced heart disease: Vigilance is still required. J Clin Oncol 23: , Perez EA, Rodeheffer R: Clinical cardiac tolerability of trastuzumab. J Clin Oncol 22: , Tan Chiu E, Yothers G, Romond E, et al: Assessment of cardiac dysfunction in a randomized trial comparing doxorubicin and cyclophosphamide followed by paclitaxel, with or without trastuzumab as adjuvant therapy in node positive, human epidermal growth factor receptor 2 overexpressing breast cancer: NSABP B 31. J Clin Oncol 23: , Belkacémi Y, Gligorov J, Ozsahin M, et al: Concurrent trastuzumab with adjuvant radiotherapy in HER2 positive breast cancer patients: Acute toxicity analyses from the French multicentric study. Ann Oncol 19: , Romond EH, Perez EA, Bryant J, et al: Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2 positive breast cancer. N Engl J Med 353: , Recht A, Edge S, Solin L: Postmastectomy radiotherapy: Clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 19: , Palmieri FM, Perez EA: Managing high risk breast cancer. Semin Oncol Nurs 23:29 36, Arbuck S, McCLure J, Ivy S, et al: The Common Toxicity Criteria Manual Fine J, Gray R: A proportional hazards model for the subdistribution of a competing risk. J Am Stat Assoc 94: , Smith I, Procter M, Gelber RD, et al: 2 year follow up of trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER2 positive breast cancer: A randomised controlled trial. Lancet 369:29 36, Joensuu H, Kellokumpu Lehtinen PL, Bono P, et al: Adjuvant docetaxel or vinorelbine with or without trastuzumab for breast cancer. N Engl J Med 354: , Slamon D, Eiermann W, Robert N, et al: Phase III trial comparing AC T with AC TH and with TCH in the adjuvant treatment of HER2 positive early breast cancer patients: Second interim efficacy analysis. Presented at 29th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, December 14 17, by American Society of Clinical Oncology 133

8 Halyard et al. 25. Halyard MY, Grado GL, Schomberg PJ, et al: Conservative therapy of breast cancer. The Mayo Clinic experience. Am J Clin Oncol 19: , Dörr W, Bertmann S, Herrmann T: Radiation induced lung reactions in breast cancer therapy. Modulating factors and consequential effects. Strahlenther Onkol 181: , Lind PA, Marks LB, Hardenbergh PH, et al: Technical factors associated with radiation pneumonitis after local +/ regional radiation therapy for breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 52: , Radzikowska E, Szczepulska E, Chabowski M, et al: Organising pneumonia caused by trastuzumab (Herceptin) therapy for breast cancer. Eur Respir J 21: , Vahid B, Mehrotra A: Trastuzumab (Herceptin) associated lung injury. Respirology 11: , Clamon G, Herndon J, Kern J, et al: Lack of trastuzumab activity in nonsmall cell lung carcinoma with overexpression of erb B2: A phase II trial of Cancer and Leukemia Group B. Cancer 103: , Taghian AG, Assaad SI, Niemierko A, et al: Risk of pneumonitis in breast cancer patients treated with radiation therapy and combination chemotherapy with paclitaxel. J Natl Cancer Inst 93: , Hanna YM, Baglan KL, Stromberg JS, et al: Acute and subacute toxicity associated with concurrent adjuvant radiation therapy and paclitaxel in primary breast cancer therapy. Breast J 8: , Yu TK, Whitman GJ, Thames HD, et al: Clinically relevant pneumonitis after sequential paclitaxel based chemotherapy and radiotherapy in breast cancer pa tients. J Natl Cancer Inst 96: , Rutqvist LE, Lax I, Fornander T, et al: Cardiovascular mortality in a randomized trial of adjuvant radiation therapy versus surgery alone in primary breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 22: , Giordano SH, Kuo YF, Freeman JL, et al: Risk of cardiac death after adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Natl Cancer Inst 97: , Patt DA, Goodwin JS, Kuo YF, et al: Cardiac morbidity of adjuvant radiotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 23: , Raj KA, Marks LB, Prosnitz RG: Late effects of breast radiotherapy in young women. Breast Dis 23:53 65, Stewart JR, Fajardo LF, Gillette SM, et al: Radiation injury to the heart. Int J Radiat Oncol Biol Phys 31: , Hooning MJ, Aleman BM, van Rosmalen AJ, et al: Cause specific mortality in long term survivors of breast cancer: A 25 year follow up study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 64: , by American Society of Clinical Oncology Journal of Clinical Oncology