Ovlivnìní úspìšnosti léèby chronické hepatitidy C hmotností a pohlavím pacienta a výší vstupní viremie

Transkript

1 Pùvodní práce Ovlivnìní úspìšnosti léèby chronické hepatitidy C hmotností a pohlavím pacienta a výší vstupní viremie P. Husa 1, P. Šlesinger 1, H. Štroblová 2, A. Svobodník 3 1 Klinika infekčních chorob Lékařské fakulty MU a FN Brno, pracoviště Bohunice, přednosta doc. MUDr. Petr Husa, CSc. 2 Oddělení klinické mikrobiologie FN Brno, pracoviště Bohunice, přednostka prim. MUDr. Alena Ševčíková 3 Centrum biostatistiky a analýz Lékařské fakulty MU v Brně, vedoucí doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Souhrn: Kombinovaná léčba pegylovaným interferonem (PEG-IFN) α a ribavirinem je současným standardem léčby nemocných chronicky infikovaných virem hepatitidy C (HCV). Cíl studie: Najít závislost mezi hmotností, pohlavím nemocných a výší vstupní viremie a úspěšností antivirové léčby, pokud jde dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (end-of-treatment viral response ETVR) a setrvalé virologické odpovědi (sustained viral response SVR). Soubor nemocných a metodika: Do studie bylo zařazeno 133 nemocných s chronickou infekcí HCV. Všichni byli léčeni kombinací PEG-IFN α-2a (1 µg 1krát týdně) a ribavirinu (0 mg denně) při infekci genotypem 2 (G2 3 pacienti) nebo G3 (18 nemocných), mg při infekci G1 (106 nemocných), G4 nebo G6 (po 1 nemocném) a hmotnosti do 74 kg, mg denně při infekci G1 a hmotnosti 75 kg a vyšší. Výsledky: Dosud dokončilo léčbu 122 pacientů a u 107 z nich uplynulo po léčbě minimálně 24 týdnů potřebných pro posouzení SVR. ETVR dosáhlo 76 % a SVR % léčených. Statisticky významně vyšší podíl SVR byl zjištěn u žen (p = 0,039), u pacientů s relativně nižší hmotností (p = 0,034), u pacientů s nižší vstupní viremií (p = 0,010) a u pacientů s genotypem 2 a 3 (p = 0,008). Při analýze vztahů mezi jednotlivými potenciálními předpovědními faktory se ukázal statisticky významný vztah mezi hmotností a pohlavím pacientů (p < 0,001), mezi pohlavím a vstupní viremií (p = 0,027) a mezi hmotností a genotypem viru (p = 0,003). Proto jako jediný nezávislý předpovědní faktor pro dosažení ETVR (p = 0,020) a SVR (p = 0,010) byla identifikována výše vstupní viremie. Závěr: Úspěšnost léčby PEG-IFN je významně ovlivňována výší vstupní viremie. Hmotnost a pohlaví pacientů nejsou dle výsledků naší studie nezávislými předpovědními faktory, které by ovlivňovaly efekt léčby. Klíčová slova: chronická hepatitida C pegylovaný interferon (IFN) ribavirin tělesná hmotnost pohlaví vstupní viremie The effect of patient s body weight, gender and baseline viral load on the efficacy of hepatitis C therapy Summary: Today, the standard therapy of patients with chronic HCV (hepatitis C virus) infection is based on combination of pegylated interferon α (PEG-IFN) and ribavirin. The study objective: The aim of the study is to find correlations between patient s body weight, gender and baseline viral load and the efficacy of antiviral therapy in terms of achieving end-of-treatment viral response (ETVR) and sustained viral response (SVR). Methods and patient sample: We enrolled 133 patients with chronic HCV infection. All of them were treated by combination of PEG-IFN α-2a (1 µg once a week) and ribavirin. Ribavirin doses were the following: For body weight 74 kg 0 mg daily in patients infected by genotype 2 (G2 3 patients) or G3 (18 patients), 0 mg in patients infected by G1 (106 patients), G4 (1 patient) or G6 (1 patient); for body weight 75 kg mg daily in case of infection by G1. Results: To date, 122 patients completed the therapy; 107 of them completed their therapy at least 24 weeks ago, so they can be assessed for SVR. ETVR was achieved in 76 % and SVR in % patients. Statistically higher proportion of SVR was observed in women (p = 0.039), patients with relatively lower body weight (p = 0.034), patients in lower baseline viral load (p = 0.010) and patients with genotypes 2 and 3 (p = 0,008). Correlation analysis of individual predictive factors showed the statistically significant correlation between body weight and gender (p < 0.001), gender and baseline viral load (p = 0.027) and body weight and virus genotype (p = 0.003). Therefore, the only independent predictive factor of ETVR (p = 0.020) and SVR (p = 0.010) was the level of baseline viral load. Conclusion: Efficacy of PEG-IFN therapy is significantly influenced by the level of baseline viral load. According to the results of this study, patient s body weight and gender are not independent predictive factors that affect the therapy efficacy. Key words: chronic hepatitis C pegylated interferon (IFN) ribavirin body weight gender baseline viral load Úvod Kombinace pegylovaného interferonu (PEG-IFN) α a ribavirinu představuje ří jsou ve stadiu chronické hepatitidy C nebo kompenzované jaterní cirhózy (Child-Pugh A) [1 3]. Evenv současnosti optimální způsob léčby nemocných chronicky infikovaných virem hepatitidy C (HCV), kte- 5 Vnitø Lék 2006; 52(6)

2 Tab. 1. Příznivé a nepříznivé předpovědní faktory pro úspěšnou antivirovou léčbu nemocných s chronickou infekcí HCV NIH Consensus parametr příznivý faktor nepříznivý faktor genotyp viru genotypy 2, 3 genotypy 1, 4 vstupní viremie nízká ( 2 milióny kopií viru/ml) vysoká (> 2 miliony kopií viru/ml) aktivita zánětu a stupeň fibrózy nižší vyšší tělesná hmotnost či povrch těla menší větší pohlaví ženské mužské Tab. 2. Základní charakteristiky souboru. Pohlaví ženy 47 (35,3 %) muži 86 (64,7 %) Věk (roky) průměr (směrodatná odchylka) 38,0 (13,0) medián 36,0 rozmezí Odpověď na předchozí léčbu dosud neléčen (naivní) 88 (66,2 %) relabující 19 (14,3 %) nonresponder 26 (19,5 %) Genotyp HCV genotyp (79,7 %) genotyp 2 3 (2,2 %) genotyp 3 18 (13,5 %) genotyp 4 1 (0,8 %) genotyp 6 1 (0,8 %) genotyp neurčen 4 (3,0 %) tuální předchozí léčba konvenčním (klasickým, standardním) IFN α, který se musí aplikovat 3krát týdně, v monoterapii nebo v kombinaci s ribavirinem, rozděluje pacienty před léčbu PEG-IFN do 3 skupin: (a) dosud neléčení pacienti (naivní), (b) pacienti, kteří odpověděli na předchozí antivirovou léčbu, ale následně relabovali (relabující) a (c) pacienti, u kterých nedošlo při předchozí léčbě ani k přechodnému vymizení HCV RNA ze séra (non-respondeři). Nejdůležitějším kritériem úspěšnosti léčby chronické infekce HCV je dosažení setrvalé virologické odpovědi (sustained viral response SVR), která je definována jako nedetekovatelná HCV RNA (ribonukleová kyselina HCV) za 24 týdnů po skončení antivirové léčby, přitom dolní hranice senzitivity používané polymerázové řetězové reakce (PCR) je 50 mezinárodních jednotek (IU)/ml [1,2,4,5]. Na základě výsledků velkých randomizovaných studií byly stanoveny příznivé a nepříznivé předpovědní faktory pro úspěšnou léčbu IFN α, a to ať konvenčním, tak pegylovaným, a ribavirinem [1]. Tyto důležité parametry jsou uvedeny v tab. 1. Nejvýznamnějším předpovědním faktorem je genotyp viru. Léčba je rovněž většinou účinnější u žen než u mužů, při nižší vstupní viremii (pod 2 miliony kopií viru/ml) než při vysoké hladině HCV RNA v séru, při nižší tělesné hmotnosti než u obézních a při méně pokročilých zánětlivých změnách v játrech než u pokročilé fibrózy, či dokonce jaterní cirhózy [6]. Soubor nemocných a metodika Klinická studie probíhala na Klinice infekčních chorob Lékařské fakulty MU a Fakultní nemocnice Brno v letech v rámci řešení grantového projektu Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví České republiky číslo Studie byla schválena Etickou komisí FN Brno a pacienti podepsali před vstupem do studie informovaný souhlas. Celkem bylo zařazeno 133 pacientů. V souboru byla převaha mužů 86 (64,7 %), průměrný věk pacientů byl 38 let (směrodatná odchylka = 13,0), nejmladšímu pacientovi bylo 18 a nejstaršímu 68 let. Pacienti dosud neléčení pro chronickou infekci HCV (naivní) v souboru převažovali. Bylo jich 88 (66,2 %), zatímco 19 (14,3 %) pacientů relabovalo po předchozí léčbě konvenčním IFN α v kombinaci s ribavirinem (relabující) a dalších 26 (19,5 %) pacientů neodpovědělo na předchozí léčbu konvenčním IFN α a ribavirinem (non-respondeři). Chronická infekce HCV byla u všech pacientů prokázána pozitivitou protilátek anti-hcv v séru pomocí komerčně dostupných ELISA-testů 3. generace, a to nejméně 6 měsíců před zahájením antivirové léčby, a konfirmována průkazem HCV RNA v séru PCR-testem COBAS Amplicor Hepatitis C Virus (HCV) Test TM, v2.0 (Roche Molecular Systems, Inc, Branchburg, NJ, USA) s detekčním limitem 50 mezinárodních jednotek (IU)/ml. Kvalitativní stanovení HCV RNA v séru bylo provedeno výše uvedeným testem i v době ukončení léčby a za 24 týdnů po skončení léčby. Nemožnost prokázat HCV RNA v séru v době ukončení podávání PEG-IFN a ribavirinu bylo hodnoceno jako dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (end-of-treatment viral response ETVR) a za 24 týdnů po skončení léčby jako dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR). Všichni pacienti měli alespoň 1krát v rozmezí 6 měsíců před zahájením léčby aktivitu alaninaminotransferázy (ALT) vyšší, než je horní hranice normy ve FN Brno (0, µkat/l pro muže a 0, µkat/l pro ženy). Sledování aktivity ALT (biochemické odpovědi) však nebylo cílem studie, proto nebyly změny aktivity ALT během a po skončení léčby dále hodnoceny. Rovněž nebyly hodnoceny změny aktivity a pokročilosti histologických změn v játrech během léčby 591

3 Tab. 3a. Vliv vybraných parametrů na dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR). Parametr p-hodnota pohlaví muži 59 % muži 76 % ženy 49 % ženy 24 % 0,125 hmotnost (průměr ± SD) 74,7 ± 15,6 kg 81,5 ± 15,9 kg 0,043 vstupní viremie (průměr) 1, IU/ml 1, IU/ml 0,294 genotyp genotyp 1 + 4: 81 % genotyp 1 + 4: 93 % genotyp 2 + 3: 19 % genotyp 2 + 3: 7 % 0,236 (SVR+) pacient dosáhl ETVR (SVR), (SVR ) pacient nedosáhl ETVR (SVR), SD směrodatná odchylka Tab. 3b. Vliv vybraných parametrů na dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR). Parametr SVR+ SVR p-hodnota pohlaví muži 56 % muži 77 % ženy 44 % ženy 23 % 0,039 hmotnost (průměr ± SD) 74,2 ± 16,8 kg 81,0 ± 15,3 kg 0,034 vstupní viremie (průměr) 0, IU/ml 1, IU/ml 0,010 genotyp genotyp 1 + 4: 75 % genotyp 1 + 4: 95 % genotyp 2 + 3: 25 % genotyp 2 + 3: 5 % 0,008 (SVR+) pacient dosáhl ETVR (SVR), (SVR ) pacient nedosáhl ETVR (SVR), SD směrodatná odchylka (histologická odpověď na léčbu). Necílená jaterní biopsie však byla u většiny pacientů před léčbou provedena a nalezené histologické změny byly v souladu s klinickou diagnózou chronické hepatitidy či kompenzované jaterní cirhózy. Genotypy HCV byly stanoveny testem Inno-LiPA HCV II TM (Innogenetics, Ghent, Belgie). Touto metodou byly určeny i subtypy HCV. Vzhledem k tomu, že odpověď na léčbu je podle současných poznatků závislá na genotypech, nikoliv na subtypech HCV, uvádíme v textu pouze zastoupení genotypů. Nejčastější byla dle očekávání infekce genotypem 1 (106 pacientů 79,7 %) a genotypem 3 (18 pacientů 13,5%) případů. Infekce genotypem 2 byla prokázána u 3 nemocných (2,2 %) a genotypy 4, resp. 6 byl infikován vždy jen 1 člověk (0,8 %). U 4 pacientů (3,0 %) případů nebylo možné danou metodou určit genotyp HCV. Základní charakteristiky souboru jsou patrné z tab. 2. Ke stanovení výše viremie (hladiny HCV RNA v séru) byl použit test CO- BAS Amplicor Hepatitis C Virus (HCV) Monitor TM, v2.0 (Roche Molecular Systems, Inc, Branchburg, NJ, USA). Všichni pacienti byli léčeni PEG-IFN α-2a (Pegasys TM, Hoffmann-La Roche Ltd, Švýcarsko) v dávce 1 µg 1krát týdně podkožně a ribavirinem (Copegus TM, Hoffmann-La Roche Ltd, Švýcarsko) perorálně ve 2 dávkách po 12 hodinách. Při infekci genotypy 2 nebo 3 byla dávka ribavirinu 0 mg, při infekci genotypy 1, 4 nebo 6 a hmotnosti do 74 kg mg a při hmotnosti 75 kg a vyšší mg denně. V současnosti jsou známy výsledky 122 pacientů, kteří již léčbu ukončili, a 107 pacientů, u kterých již uplynulo období 24 týdnů po léčbě. Z nich dosáhlo ETVR 93 (76,2 %) a SVR 64 (59,8 %) pacientů [7]. Metodika statistického zpracování výsledkù Pro deskriptivní zpracování dat byly vypočteny základní statistické ukazatele, a to průměr, směrodatná odchylka (standard deviation SD), medián a minimální a maximální hodnoty pro spojité parametry a absolutní a relativní frekvence kategorií pro data binární a kategoriální. Hodnoty viremie byly transformovány podle vztahu log (x + 1) z důvodu možnosti kalkulace pacientů s nulovými hodnotami viremie. Pro testování rozdílů mezi skupinami byl použit M-L-χ 2 -test nebo Fisherův exaktní test. Všechny použité statistické testy byly oboustranné a data byla hodnocena na hladině významnosti α = 5 %. Vliv hmotnosti a dalších parametrů byl testován použitím ANOVA-testu. Pro zjištění rozdílu hmotnosti mezi pohlavím byl použit dvouvýběrový t-test. Rozdíl v hmotnosti mezi genotypy viru byl testován použitím ANOVA-testu. Společný vliv hmotnosti a počáteční viremie byl testován využitím logistické regrese. Výsledky V tab. 3a a 3b jsou shrnuty výsledky jednorozměrné analýzy hodnotící 592 Vnitø Lék 2006; 52(6)

4 Tab. 4a. Závislost dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) a setrvalé virologické odpovědi (SVR) na tělesné hmotnosti pacientů jen muži. Tělesná muži Počet Průměr ± SD Medián Min Max 55 81,0 ± 14,6 79,0 54,0 110, ,8 ± 16,3 79,5,0 118,0 p-hodnota 0,647 SVR ,0 ± 16,2,0 54,0 110,0 SVR 33 83,1 ± 15,2 79,0,0 118,0 p-hodnota 0,578 (SVR+) pacient dosáhl ETVR (SVR), (SVR ) pacient nedosáhl ETVR (SVR), SD směrodatná odchylka Tab. 4b. Závislost dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) a setrvalé virologické odpovědi (SVR) na tělesné hmotnosti pacientů jen ženy. Tělesná ženy Počet Průměr ± SD Medián Min Max 38 65,5 ± 12,2 65,0 40,0 98,0 7 77,6 ± 15,0 73,0,0,0 p-hodnota 0,025 SVR ,4 ± 13,2 64,0 40,0 98,0 SVR 10 74,2 ± 14,4 71,5 56,0,0 p-hodnota 0,086 (SVR+) pacient dosáhl ETVR (SVR), (SVR ) pacient nedosáhl ETVR (SVR), SD směrodatná odchylka vztah potenciálních předpovědních faktorů (pohlaví, hmotnost, vstupní viremie a genotyp viru) k léčebné odpovědi v době ukončení léčby a k setrvalé léčebné odpovědi. Z údajů je zřejmé, že statisticky významně vyšší podíl setrvalých léčebných odpovědí byl zjištěn u žen (p = 0,039), u pacientů s relativně nižší hmotností (p = 0,034), u pacientů s nižší vstupní viremií (p = 0,010) a u pacientů s genotypem 2 a 3 (p = 0,008). V tab. 4a a 4b je analyzován rozdíl v hmotnosti pacientů podle dosažení léčebné odpovědi odděleně pro muže a ženy. Z tab. 4a je zřejmé, že u mužů není hmotnost ve vztahu k léčebné odpovědi rozhodující (p = 0,647 a p = 0,578 pro ETVR a SVR). U žen byly naopak zjištěny výrazné rozdíly v hmotnosti podle dosažené léčebné odezvy, statistická významnost těchto rozdílů byla významně ovlivněna nízkým počtem pacientek bez dosažené odezvy (p = 0,025 a p = 0,086 pro ETVR a SVR), tab. 4b. V grafech 1 4 jsou zobrazeny rozdíly v hmotnosti pacientů podle léčebné odpovědi souhrnně a podle pohlaví. V grafech 5 a 6 jsou zobrazeny rozdíly v hmotnosti podle léčebné odpovědi a genotypu viru. Pro identifikaci nezávislých předpovědních faktorů léčebné odezvy je nutné analyzovat potenciální vztahy mezi jednotlivými potenciálními předpovědními faktory, výsledky této analýzy jsou prezentovány v tab. 5. Z této tabulky je zřejmé, že byl v souboru nalezen statisticky významný vztah mezi hmotností a pohlavím pacientů průměr SE 95% IS Graf 1. Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti pacientů průměr SE 95% IS SVR+ SVR Graf 2. Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti pacientů

5 (p < 0,001), mezi pohlavím a vstupní viremií (p = 0,027) a mezi hmotností a genotypem viru (p = 0,003). Výsledky souhrnné vícerozměrná analýzy vztahu mezi jednotlivými předpovědními faktory a ETVR, resp. SVR jsou prezentovány v tab. 6. Z této tabulky je zřejmé, že jako jediný nezávislý prediktor léčebné odpovědi byla identifikována vstupní viremie (p = 0,020 pro ETVR a p = 0,010 pro SVR). Diskuse Sekundární analýzou dat získaných ve studii Friedově [8,9], která srovnávala účinnost léčby kombinované terapie PEG-IFN α-2a a ribavirinem vůči monoterapii PEG-IFN α-2a a kombinované léčbě konvenčním IFN α-2b a ribavirinem, byly zjištěny tři nezávislé příznivé předpovědní faktory pro úspěšnou léčbu nemocných s chronickou hepatitidou C ve smyslu dosažení SVR: 1. jiný genotyp HCV než genotyp 1(p <0,001), 2. mladší věk 40 let a nižší (p < 0,001), 3. tělesná hmotnost 75 kg a nižší (p = 0,002). Tab. 5. Analýza korelačních vztahů mezi vybranými potenciálními prediktory léčebné odpovědi 1. Hmotnost Vstupní viremie Genotyp pohlaví < 0,001 0,027 0,075 hmotnost 0,203 0,003 vstupní viremie 0,081 1 Hodnoty v tabulce představují hladiny významnosti (p - hodnoty) pro testování vztahů mezi jednotlivými parametry. Hodnoty < 0,05 znamenají statisticky významný vztah mezi proměnnými muži ženy 55 muži ženy Graf 3. Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti a pohlaví pacientů. Graf 4. Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti a pohlaví pacientů Typ 1/4 Typ 2/3 40 Typ 1/4 Typ 2/3 Graf 5. Dosažení virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR) v závislosti na hmotnosti pacientů a genotypu HCV. Graf 6. Dosažení setrvalé virologické odpovědi (SVR) v závislosti na hmotnosti pacientů a genotypu HCV. 594 Vnitø Lék 2006; 52(6)

6 Tab. 6. Vztah mezi dosažením virologické odpovědi v době ukončení léčby (ETVR), resp. setrvalé virologické odpovědi (SVR) a tělesnou hmotností pacientů, výší vstupní viremie, pohlavím a genotypem viru. Hmotnost, vstupní viremie, pohlaví a genotyp versus ETVR ETVR- koeficient p-hodnota Odds ratio 95% interval spolehlivosti konstanta 10,091 hmotnost 0,020 0,201 1,021 0,989 1,053 vstupní viremie [log(x+1)] 1,156 0,020 3,177 1,205 8,374 pohlaví [muž] 0,249 0,671 1,283 0,403 4,077 genotyp [1 + 4] 0,331 0,695 1,392 0,262 7,399 Hmotnost, vstupní viremie, pohlaví a genotyp versus SVR SVR koeficient p-hodnota Odds ratio 95% interval spolehlivosti konstanta 10,0 hmotnost 0,011 0,485 1,011 0,981 1,042 vstupní viremie [log(x+1)] 1,264 0,010 3,539 1,371 9,314 pohlaví [muž] 0,500 0,367 1,648 0,552 4,925 genotyp [1 + 4] 1,183 0,158 3,264 0,627 16,977 I z našich výsledků je patrné ovlivnění úspěšnosti antivirové léčby hmotností pacientů. Pacienti, kteří dosáhli SVR, měli v průměru významně nižší hmotnost než pacienti bez této příznivé odezvy na léčbu (p < 0,05). Hmotnost se však ukázala jako parametr významně korelující s ostatními předpovědními faktory (pohlaví, genotyp viru) a její nezávislý prediktivní potenciál nemusí být snadné vždy odlišit. Nejnižší účinnost antivirové léčby je obecně udávána u nemocných infikovaných genotypem 1, kteří mají vysokou vstupní viremii (nad 2 miliony kopií viru/ml). Léčba PEG-IFN α 2a a ribavirinem je však účinná i u významné části těchto problematických pacientů. Ve výše uvedené studii Friedově [8] dosáhlo SVR 41 % těchto pacientů. Studie Hadziyannisova [10] přinesla závažné poznatky o potřebné délce léčby (24 vs 48 týdnů) a dávce ribavirinu (0 mg denně vs mg denně) při infekci různými genotypy HCV. Studie ukázala, že pacienty infikované genotypem 1 viru je třeba léčit vyšší denní dávkou ribavirinu ( mg dle hmotnosti) a delší dobu (48 týdnů). Při uplatnění těchto principů dosáhlo SVR 47 % nemocných infikovaných genotypem 1 a s vysokou vstupní viremií. I v našem souboru nemocných se výše vstupní viremie ukázala jako významný prediktivní faktor pro dosažení SVR a při aplikaci vícerozměrné metody analýzy dat vyšla dokonce jako jediný nezávislý prediktor ETVR i SVR. Zhodnocení nezávislého prognostického potenciálu pohlaví se ukázalo v naší studii rovněž problematické pro výrazné rozdíly v hmotnosti mužů a žen i v různých hodnotách vstupní viremie podle pohlaví. Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č Literatura 1. Strader DFB, Wright T, Thomas DL et al. Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C. AASLD Practice Guideline. Hepatology 2004; 39: Urbánek P, Husa P, Šperl J et al. Diagnostika a léčba chronické hepatitidy C. Doporučený postup České hepatologické společnosti a Společnosti infekčního lékařství ČLS JEP. Vnitř Lék 2005; 51: Stránský J, Skřivánková J. Závažné vedlejší účinky při kombinované léčbě interferonem alfa a ribavirinem u pacientů s chronickou hepatitidou C. Vnitř Lék 2002; 48: Urbánek P Infekce virem hepatitidy C. 1. ed. Praha: Galén Husa P Virové hepatitidy. 1. ed. Praha: Galén Urbánek P, Vedralová J, Mareček Z et al. Význam jaterní biopsie při chronické infekci virem hepatitidy C. Vnitř Lék 2002; 48: Husa P, Šlesinger P, Štroblová H et al. Význam virové kinetiky v počátcích léčby chronické hepatitidy C pegylovaným interferonem alfa a ribavirinem. Vnitř Lék 2006; 52(2): Fried MW, Shiffmann ML, Reddy KR et al. Combination of peginterferon alfa- 2a plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002; 347: Ferenci P, Fried M, Schiffman, ML et al. Predicting sustained virological responses in chronic hepatitis C patients treated with peginterferon alfa-2a (40 KD)/ ribavirin. J Hepatol 2005; 43: Hadziyannis SJ, Sette H jr, Morgan TR et al. Peginterferon alfa-2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004; 140: doc. MUDr. Petr Husa, CSc. Klinika infekčních chorob LF MU a FN Brno, pracoviště Bohunice phusa@med.muni.cz Doručeno do redakce: Přijato po recenzi: