CH 3 SCH 3. Antibiotika H N H O H OH H 3. část I. Igor Hochel

Transkript

1 CH 3 SCH 3 Antibiotika H H H H C H 3 H H H CH 3 část I Igor Hochel

2 Antibiotika Antibiotika jsou přírodní produkty některých bakterií, plísní i vyššich organismů, které inhibují růst jiných mikroorganismů. V průběhu vývoje těchto terapeutik se změnila strategie jejich výroby od isolace z kultur různých mikroorganismů, přes dodatečnou modifikaci až po jejich chemickou synthesu Antibiotika jsou přírodní látky produkované mikroorganismy, nebo podobné látky připravené semisytheticky popř. syntheticky, které v nízkých koncentracích inhibují růst nežadoucích mikroorganismů a jsou používány k terapii, nebo profylaxi infekčních onemocnění (antimikrobiální látky penicilin, chloramfenikol, sulfonamidy). a trhu existuje asi 150 druhů antibiotik

3 Požadavky na antibiotika selektivní toxicita - nesmí poškozovat eukaryotní buňky účinek na pathogeny při nízkých koncentracích (mg ml -1 ) rychlé dosažení požadovaných koncentrací po aplikaci, snadné pronikání do cílových tkání doba účinku snadná aplikovatelnost bakteriostatický účinek bakteriocidní účinek (koncentrace)

4 Mechanismus účinku zásah do sythesy buněčné stěny porušení buněčné membrány inhibice sythesy bílkovin inhibice sythesy nukleových kyselin inhibice metabolismu kyseliny listové

5 Zásah do synthesy buněčné stěny

6 M G M G L-Ala L-Ala M G D-Glu D-Glu L-Ala m-dap-h 2 m-dap-h 2 D-Glu H 3 C H H CH H 3 C H H 2 -m-dap D-Ala CH 3 CH 3 H TPasa H 2 CH TPasa TPasa R H H H S CH 3 CH 3 CH R H H S CH 3 H CH 3 CH TPasa TPasa

7 Porušení buněčné membrány struktura bakteriální, fungální (ergosterol) a savčí membrány (cholesterol) asymetrická struktura vnější membrány G - bakterií (lipopolysacharidy fosfolipidy) kolistin (polymyxin E) vazba na lipid A uvolňování LPS z vnější membrány G - bakterií pronikání kolistinu k cytoplasmatické membáně, vazba na fosfolipidy dezintegrace cytoplasmatické membrány amfotericin B, nyacin (polyeny) vazba na steroly, zanoření hydrofilní části polyenu do membrány dezintegrace membrány plísní (tvorba kanálků?) nízká selektivita polyenů různá afinita k ergosterolu a cholesterolu poškození ledvin imidazoly a triazoly inhibice 14α-demethylasy terbifavin analog squalenu inhibice squalenepoxidasy

8 Porušení buněčné membrány terbinafin squalenepoxidasa H squalen lanosterol imidazoly, triazoly 14-alfa-demethylasa (P450) ergosterol H

9 Inhibice metabolismu kyseliny listové pteridin C1 fragment: + kys. p-aminobenzoová + glutamát DHF dihydrofolátreduktasa THF adenin guanin thymin methionin DA RA

10 H H 2 H H H H H H H kyselina dihydrofolová H 2 H 2 Me Me H 2 S H CH 3 Me trimethoprim (antibakteriální činidlo) sulfomethoxazol (antibakteriální činidlo) H 2 H 2 C 2 H 5 Cl H 2 S H 2 pyrimethamin (antimalarikum) dapson (antimalarikum, antileprotikum)

11 Inhibice synthesy nukleových kyselin H H CH 3 thymidilátsythetasa H H H trimethoprim pyrimethamin sulfonamidy H H H deoxyuridinmonofosfát deoxythimidinmonofosfát H F H 2 F H F H H H H H 5-fluorocytosin 5-fluorouracil 5-fluoro-2'-deoxyuridinmonofosfát inhibitor thymidilátsynthetasy

12 Inhibice synthesy nukleových kyselin antivirální nukleosidy aciclovir a ganciclovir jsou konvertovány virovou thimidinkinasou na monofosfát, pak na trifosfát, který inhibuje virovou DA polymerasu buněčná polymerasa není inhibována, antivirové trifosfáty nejsou synthetisovány v herpes-virem neinfikovaných buňkách H H 2 H aciklovir H H 2 H H analoga nukleotidů inhibují DA polymerasu, nebo jsou inkorporována do DA s následnou terminací synthesy DA řetězce H I ganciklovit H CH 3 zidovudin je konvertován (infikovanými i neinfikovanými buňkami) na odpovídající trifosfát, který inhibuje reversní transkriptasu viru HIV H H H 3 joduridin zidovudin (AZT)

13 Inhibice synthesy nukleových kyselin inhibice topoisomeras fluorochinolony (ciprofloxacin, norfloxacin) a chinolony (kyselina nalidixová) zlomy v řetězci DA (metronidazol anarobní mikroorganismy, nitrofurantoin) vazba rifampicinu na β-podjednotku RA polymerasy inhibice RA polymerasy na počátku procesu transkripce

14 Ribosomy cytoplasmatické nukleoproteiny Ribosom bakteriálních buněk (70S) Ribosom savčích buněk (80S) Malá podjednotka (30S) Velká podjednotka (50S) 16S rra Malá podjednotka 18S rra ~20 proteinů (40S) ~30 proteinů 23S rra, 5S rra Velká podjednotka (60S) 5S rra, 5,8S rra, 28S rra ~30 proteinů ~ 50 proteinů

15

16 Klasifikace antibiotik podle struktury podle účinku podle cílových mikroorganismů antivirotická antibakteriální antifungální antiparazitická podle farmakologických vlastností

17 Třídění antibiotik hlavní skupiny antibiotik jsou tříděny převážně podle struktury: β-laktamy aminoglykosidy tetracykliny makrolidy linkosamidy glykopeptidy chinolony antimykotika sulfonamidy

18 Třídění antibiotik β-laktamy peniciliny přirozené peniciliny penicilin G, penicilin V rez. k β-laktamasam oxalicin, nafcilin aminopeniciliny ampicilin, amoxicilin anti-pseudomonádové piperacilin, ticarcilin cefalotiny 1. generace cefalotin 2. generace cefaclor, cefoxitin 3. generace ceftriaxon, cefoperazon 4. generace cefepim karbapenemy imipenem monobactamy aztreonam aminoglykosidy streptomycin, kanamycin tetracykliny tetracyklin, minocyklin atd. Bednář M., Fraňková V., Schindler J., Souček A., Vávra J. (1996): Lékařská mikrobiologie, bakteriologie, virologie, parazitologie, 1. vydání, Marvil, Praha

19 Třídění antibiotik Třídění antibiotik do skupin a podskupin podle struktury, mechanismu účinku a citlivosti k inaktivujícím enzymům má význam v interpretaci vyšetření citlivosti. Antibiotika jedné skupiny mají stejný biochemický způsob účinku a citlivost resp. rezistenci k jednomu je možné vztáhnout na ostatní členy skupiny. Proto se obvykle vyšetřuje pouze jedno zástupné antibiotikum.

20 β-laktamy skupina strukturně podobných antibiotik (β-laktámový kruh) s podobnými účinky peniciliny cefalosporiny R H H S CH 3 CH 3 CH

21 H S CH 3 benzylpenicilin CH 3 H ph 5 ph 7 HS CH 3 H H S CH 3 CH 3 ph 8 H CH 3 H kyselina penilová H kyselina penicilenová ph 7 H S CH 3 H H CH 3 H kyselina penicilová

22 β-laktamy - peniciliny mechanismus účinku: inhibují poslední stupeň synthesy buněčné stěny (inhibice prokřížení peptidoglykanových řetězců) oslabení buněčné stěny s následnou cytolysou aktivují buněčné hydrolasy a tak urychlují degradaci stávajícího peptidoglykanu spektrum: základní peniciliny: účinné proti G + bakteriím, které neprodukují β-laktamasu (enterokoky, streptokoky [pneumokoky], Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, anaeroby včetně klostrídií a aktinomycet, dále pak neisserie a spirochety [treponemy, borrelie, leptospiry]) benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin semisynthetické peniciliny odolné proti stafylokokové penicilase: lék volby proti infekcím vyvolané Staphylococcus aureus a S. epidermidis, streptokoky oxacilin, methicilin aminopeniciliny: rozšířené spektrum G - bakterie (Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella sp., Shigella sp.) Přirozená rezistence: Klebsiella sp., Pseudomonas sp. ampicilin, amoxicilin

23 M G M G L-Ala L-Ala M G D-Glu D-Glu L-Ala m-dap-h 2 m-dap-h 2 D-Glu H 3 C H H CH H 3 C H H 2 -m-dap D-Ala CH 3 CH 3 H TPasa H 2 CH TPasa TPasa R H H H S CH 3 CH 3 CH R H H S CH 3 H CH 3 CH TPasa TPasa

24 β-laktamy - peniciliny mechanismus účinku: inhibují poslední stupeň synthesy buněčné stěny (inhibice prokřížení peptidoglykanových řetězců) oslabení buněčné stěny s následnou cytolysou aktivují buněčné hydrolasy a tak urychlují degradaci stávajícího peptidoglykanu spektrum: základní peniciliny: účinné proti G + bakteriím, které neprodukují β-laktamasu (enterokoky, streptokoky [pneumokoky], Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, anaeroby včetně klostrídií a aktinomycet, dále pak neisserie a spirochety [treponemy, borrelie, leptospiry]) benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilin semisynthetické peniciliny odolné proti stafylokokové penicilase: lék volby proti infekcím vyvolané Staphylococcus aureus a S. epidermidis, streptokoky oxacilin, methicilin aminopeniciliny: rozšířené spektrum G - bakterie (Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella sp., Shigella sp.) Přirozená rezistence: Klebsiella sp., Pseudomonas sp. ampicilin, amoxicilin

25 β-laktamy - peniciliny spektrum: anti-pseudomonádové peniciliny: z praktického hlediska okrajová skupina pinicilinů bakterie citlivé k ampicilinu, navíc rody Pseudomonas, Klebsiella, Serratia anaeroby včetně Bacteroides fragillis nejsou odolná k působení β-laktamas tikarcilin, piperacilin farmakokinetika: rozdíly v perorálním podání acidolabilní přípravky (penicilin G a antipseudomonádové peniciliny) se nevstřebávají (injekční forma), oxacilin a ampicilin se vstřebavají z 30-50% (individuální) nevhodné pro perorální léčbu, penicilin G se sorbuje v GIT z 60 %, amoxicilin z 80-90% eliminace ledviny peniciliny pronikají do dobře prokrvených tkání (plíce, játra, ledviny, svaly, kosti) průnik penicilinů do oka, mozku, mozkomíšního moku závisí na poruše normálních barier v průběhu zanětu nežadoucí účinky: alergické reakce, dermatitidy, anafylaktický šok, křeče (velké dávky penicilinu G a ampicilinu), gastrointestinální potíže (dismikrobie kolitida vyvolaná Clostridium difficile, kandidosy)

26 β-laktamy - peniciliny klinické využití: základní peniciliny: léčba infekcí vyvolaných Streptococcus pyogenes (angina, spála), penicilinsenzitivními kmeny Streptococcus pneumoniae (respirační onemocnění) léčba infekcí vyvolané klostrídiemi, anaerobní ústní mikroflorou, aktinomycetami včetně, spirochetami (syfilis, lymeská boreliosa, leptospirosa) problematická léčba infekcí eisseria gonorhoeae (rozdílná citlivost k penicilinům) peniciliny odolné vůči stafylokokové penicilase výlučně v terapii infekcí způsobené MRSA (sepse, kožní infekce) aminopeniciliny: léčba infekcí respiračního traktu, močových cest, meningitid, gastrické infekce způsobené Helicobacter pylori (jedna z komponent - amoxicilin) v kombinaci s inhibitory β-laktamas (kys. klavulanová, sulbaktam, tazobaktam) v kombinaci s jinými antibiotiky (aminoglykosidy)

27 β-laktamy - peniciliny klinické využití: antipseudomonádové peniciliny léčba infekcí způsobených rezistentními G - bakteriemi (Pseudomonas aeruginosa)

28 R1 H S β-laktamy - cefalosporiny R2 isolovány v roce 1948 z kmene Cephalosporium acremonium bakteriocidní antibiotika se širokým spektrem účinku, nízkou toxicitou, snadným podáváním a příznivým farmakokinetickým profilem mechanismus účinku: inhibují sythesu bakteriální buněčné stěny učinkují jako analoga D-alanyl-D-alaninu a inhibují transpeptidasy (PBP penicillin binding protein), takže nedochází k vzájemnému prokřížení peptidoglykanových řetězců aktivace hydrolytických enzymů spektrum: cefalosporiny se podle účinnosti na G - bakterie a rezistence vůči β-laktamasam dělí na 4 generace H

29 β-laktamy - cefalosporiny spektrum: cefalosporiny 1. generace vysoká účinnost na G + mikroorganismy (streptokoky, stafylokoky), účinnost na G - bakterie je nižší klinicky významný je účinek na neiserie (nedosahuje účinnosti vyšších generací) nepůsobí na Pseudomonas aeruginosa cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefaclor, cefadroxil cefalosporiny 2. generace poněkud nižší účinnost na G + mikoorganismy, vyšší účinnost na G - bakterie (hemofily, Branhamella catarhalis, eisseria sp., Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella sp., Serratia sp.) nepůsobí na Pseudomonas aeruginosa několikanásobně vyšší účinost na Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, eisseria sp., enterobakterie v porovnání s cefalotiny 1. generace cefuroxim, cefamandol, cefoxitin, cefaclor

30 β-laktamy - cefalosporiny spektrum: cefalosporiny 3. generace méně účinná na G + mikroorganismy než cefalotiny 1. a 2. generace při vyšší účinnosti na G - bakterie (Haemophilus influenzae, eisseria gonorrhoeae) některé přípravky působí na Pseudomonas aeruginosa (ceftazidim) rezistentní vůči účinkům některých β-laktamas cefotaxim, ceftriaxon, ceftazidim, cefoperazon, moxalactam cefalosporiny 4. generace nejširší spektrum aktivity, vyšší účinnost na G + bakterie ve srovnání s cefalotiny 3. generace působí na většinu G - bakterií (a na Pseudomonas aeruginosa méně citlivé na inaktivaci β-laktamasami cefepim, cefpirom cefalosporiny 5. generace (?) účinné proti MRSA (ceftobiprol)

31 β-laktamy - cefalosporiny farmakokinetika: vysoká afinita k proteinům sérové koncentrace vysoké, tkáňové koncentrace nižší, intracelulární koncentrace zanedbatelná nelze aplikovat proti intracelulárním pathogenům cefalosporiny 3. a 4. generace pronikají do CS (ceftriaxon, cefotaxim, ceftazidim, cefepim) většina cefalosporinů vylučována ledvinami (poločas 1 2 hodiny) cefoperazon vylučován biliární cestou nežádoucí účinky: podobné vedlejší účinky jako ostatní β-laktamová antibiotika alergické projevy méně časté než u penicilinů hematotoxicita a nefrotoxicita - nízká frekvence kandidová superinfekce, klostridiová kolitida bolesti a záněty v místě aplikace (tromboflebitis), eosinofilie hypoprothrombonemie (deficience prothrombinu) u některých cefalosporinů (moxalactam, cefoperazon, cefmetazol) 10% pacientů s hypersensitivitou k penicilinům a karbapenemům vykazují zkříženou reakci s některými cefalosporiny

32 β-laktamy - cefalosporiny klinické využití: parenterální cefalosporiny jsou výhradně využívána u závažných stavů (sepse, meningitidy, bronchopneumonie, infekce urogenitálního traktu, nitrobřišní infekce) perorální cefalosporiny (1.-3. generace) jsou využívána především v terapii lehčích infekcí dýchacích cest a urogenitálního traktu, měkkých tkání a kůže nelze je použít při život ohrožujících infekcích (sepse, meningitida)

33 S β-laktamy - monobaktamy + H 3 H CH 3 - S 3 méně užívaná skupina antibiotik s baktericidním účinkem pouze proti G - mikroorganismům aztreozam H 3 C H 3 C aztreonam CH 3 spektrum: účinný na G - bakterie, Pasteurella multocida, aeromonády, pseudomonády (nižší účinek ve srovnání s ceftazidimem a karbapenemy), neiserie, enterobakterie neučinkuje na G + bakterie, acinetobaktery a gramnegativní anaeroby farmakokinetika: pouze parentenální aplikace (nevstřebává se v GIT po administraci per os) proniká do tělesných tkání i tekutin kromě mozkomíšního moku nežádoucí účinky: exantémy, ne však závažnější reakce, ani zkřížené alergické reakce s ostatními β-laktamy

34 β-laktamy - monobaktamy klinické využití: cílená terapie život ohrožujících infekcí (sepse, brišní infekce) vyvolaných G - bakteriemi v situaci, kdy nelze použít penicilinová nebo cefalosporinová antibiotika

35 CH 3 β-laktamy - karbapenemy H S H H 2 imipenem, meropenem, ertapenem imipenem spektrum: široké spektrum účinků na G + a G - bakterie, včetně kmenů které produkují β-laktamasy, anaeroby (Bacteroides fragilis) neúčinné na Enterococcus faecium, Stenotrophomonas maltophilia (původce nosokomiálních nákaz), mykoplazmata, chlamydie, MRSA účinnost proti mykobakteriím variabilní farmakokinetika: parenterální aplikace (špatná absorpce při perorální aplikaci) vylučují se ledvinami imipenem + inhibitor dehydropeptidasy I (prodlužuje poločas imipenemu, udržuje jeho terapeutickou koncentraci v moči, brání nefrotoxickému účinku imipenemu a jeho metabolitů) meropenem stabilní vůči DHP-I poločas imipenemu a meropenemu 1 hodina pronikají dobře do tkání (zánětem postižené mozkové pleny)

36 β-laktamy - karbapenemy nežádoucí účinky: obdobné jako u ostatních β-laktamů zvracení klinické využití: záložní antibiotika k léčbě závažných nozokomiálních infekcí (sepse, pneumonie, infekce kostí, infekce měkkých tkání, gynekologické a porodnické infekce, komplikované infekce urogenitálního traktu,polymikrobiální infekce) terapie infekcí vyvolaných bakteriemi rezistentních k běžným β-laktamovým antibiotikům terapie meningitid od 3. měsíce věku (meropenem)

37 Aminoglykosidy streptomycin, gentamicin, amikacin, netilmicin mechanismus účinku: inhibují ribosomální translokaci tj. přesun peptidyl-tra z místa A do místa P ireversibilně se vážou na 30S ribosomální podjednotku narušují integritu vnější membrány G - bakterií (uvolňování LPS a fosfolipidů) spektrum: neopouzdřené G - bakterie rodu Escherichia, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, Pseudomonas G + bakterie rodu Staphylococcus (S. aureus) Mycobacterium tuberculosis, brucely, pasteurely, Francisella turicensis neúčiné proti anaerobním bakteriím

38 Aminoglykosidy omezené využití nejúčinější amikacin s nejpomalejším vývojem rezistence, aplikují se většinou v kombinaci s β-laktamy, nebo vankomycinem nejsou sorbovány střevním traktem, podávány intravenosně a intramuskulárně nežádoucí účinky: ototoxicita (gentamicin, tobramycin) nefrotoxicita neuromuskulární blokáda (umělá ventilace) rezistence: enzymová alterace účinné molekuly

39 Makrolidy skupina antibiotik s 14-, 15-, 16- členným laktonovým kruhem s jedním nebo více molekulami deoxycukrů erytromycin (14, přirozené a.), klaritromycin (14, semisyntetické a.), roxitromycin (14, semisyntetické a.), azitromycin (15, azalid), spiramycin (16, přirozené a.) mechanismus účinku: inhibice sythesy bílkovin reversibilní vazba na P-místo 50S ribosomální podjednotky zablokování posunu 70S ribosomu k následujícímu kodonu mra disociace peptydyl-tra z ribosomu

40 Makrolidy spektrum: většina pathogenů vyvolávající respirační infekce kromě Streptococcus pyogenes, rody Mycoplasma, Legionella, Chlamydia, Rickettsia dále pak Bordetella pertussis, Moraxella catarrhalis Listeria monocytogenes, Corynebacterium diphteriae Haemophylus influenzae (azitromycin a klaritromycin) specifický účinek na Mycobacterium avium komplex mírná antiprotozoální aktivita (spiramycin) nespolehlivý účinek na stafylokoky a enterokoky a neiserie neúčinný na methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus farmakokinetika: dobře pronikají do tkání, sekretů a CS, rychle se vstřebávají z trávicího ústrojí časově závislá antibiotika (účinek závisí na době po kterou v tkáních přetrvávají koncentrace vyšší než MIC) eliminace - játra

41 Makrolidy nežádoucí účinky: nízká toxicita obtíže postihující gastrointestinální trakt (zvracení, průjmy, bolesti břicha) ototoxicita (vysoké dávky erythromycinu) lokální iritace, flebitida (erythromycin) alergické reakce vzácné klinické využití: léčba méně závažných případů legionelosa infekce horních a dolních cest dýchacích meningokoková uretritida, urogenitální infekce gastrointestinální infekce vyvolané Campylobacter jejuni eradikační léčba Helicobacter pylori (kombinace s dalšími léky) toxoplasmosa v graviditě (spiramycin) infekce způsobené netuberkulosními mykobakteriemi

42 Linkosamidy C H 3 H H H CH 3 H H H H SCH 3 linkomycin linkomycin, klindamycin linkomycin první linkosamid isolovaný z druhu Streptomyces lincolnensis mechanismus účinku: inhibice biosythesy proteinů (vazba na 30S podjednotku, předčasná disociace peptydyl-tra z ribisomu) spektrum: účinné na streptokoky, stafylokoky (S. epidermidis), většinu sporulujících a nesporulujících anaerobů ústní dutiny (aktinomycety, veilonely, fusobakteria) a střev (klostridia, peptostreptokoky, bacteroidy např. Bacteroides fragilis). klindamycin učinkuje na protozoa (Toxoplasma gondii, Plasmodium falciparum, Pneumocystis jirovecii) rezistence: většina enterokoků, mykoplasmat, Clostridium difficile, G - bakterie, MRSA H 3 C

43 Linkosamidy nežádoucí účinky: anafylaktické reakce, horečka, erythema multiforme, pseudomembranosní kolitida (toxiny Clostridium difficile) klinické využití: při infekcích způsobených anaerobními pathogeny včetně penicilin rezistentními kmeny infekce v dutině ústní (parodontální absces) infekce kostí (artritidy, osteomyelitidy) anaerobní infekce plic (aspirační pneumonie, plicní absces), stafylokokové infekce, infekce způsobené histotoxickými klostridiemi např. C. perfringens, streptokokové infekce měkkých tkání (klindamycin) terapie toxoplasmosy, malárie, amebosy a pneumocystosy (klindamycin) antagonistické účinky s makrolidy a streptograminy

44 Glykopeptidy vankomycin, teicoplanin převážně baktericidní účinek na většinu aerobních i anaerobních G + mikroorganismů mechanismus účinku: inhibice sythesy buněčné stěny vazba vankomycinu na D-Ala-D-Ala znemožňuje inkorporaci AM/AG peptidů do peptidoglykanové matrice spektrum: stafylokoky (MRSA, Staphylococcus epidermidis) streptokoky (Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes) Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Bacillus sp., Corynebacterium sp. Rhodococcus equi, Lactobacillus acidophylus, ostatní druhy rodu Lactobacillus jsou rezistentní G + anaeroby: Peptostreptococcus sp., Propionibacterium sp., Actinomyces sp. rezistence: vankomycin rezistentní bakterie (Staphylococcus aureus [GISA], S. epidermis, enterokoky)

45 Glykopeptidy farmakokinetika: glykopeptidy nejsou vstřebávány GIT po parenterální aplikaci pronikají do ledvin, jater, dalších tkání vylučování ledviny vankomycin proniká do kostní tkáně, avšak nebyla prokázána korelace mezi koncentrací a klinickým účinkem na zánětlivé procesy v kostech vankomycin proniká placentou a je vylučován do mateřského mléka vankomycin proniká do mozkomíšního moku nežádoucí účinky: horečka, alergie ototoxicita u starších osob klinické využití: život ohrožující infekce, způsobené G + bakteriemi, které neopovídají na méně toxická antibiotika, nebo jsou rezistentní k β-laktamům. Vankomycin je možné kombinovat s β-laktamovými antibiotiky, aminoglykosidy a rifampicinem

46 Polypeptidy (polymyxiny) cyklická polypeptidová antibiotika s hydrofobním lineárním řetězcem polymixin B, kolistin (polymyxin E) jsou produkovány druhem Bacillus polymyxa mechanismus účinku: interakce s lipopolysacharidy s následným poškozením permeability cytoplasmatické membrány spektrum: Bordetella sp., Escherichia coli, Klebsiella sp., Enterobacter sp., Salmonella sp., Shigella sp., Vibrio cholerae, Pasteurella sp., Haemophilus sp. přirozené rezistentní druhy: Proteus sp., Serratia sp. nízká aktivita proti zástupcům rodu Providentia, Burkholderia a Serratia

47 Polypeptidy (polymyxiny) klinické využití: vyhrazená antibiotika pro léčbu infekcí způsobených multirezistentní Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter sp. a carbapemasu produkující druhy z čeledi Enterobacteriaceae nežádoucí účinky: závratě, nefrotoxicita a neurotoxicita, vzácně anafylaktický šok (antibiotika poslední volby proti infekcím gramnegativními mikroorganismy) nejsou sorbovány střevním traktem, pouze parenterální aplikace (intravenosně, inhalace)

48 Tetracykliny polyketidové sloučeniny se základním oktahydrotetracen-2-karboxamidovým řetězcem chlortetracyklin (aureomycin) isolován roku 1940 z kmene Streptomyces aureofaciens chlortetracyklin, oxytetracyklin (přirozená antibiotika), doxycyklin, lymecyklin, minocyklin (semisynthetická antibiotika) mechanismus účinku: inhibice synthesy proteinů reversibilní vazba na 30S podjednotku ribosomu inhibice vazby aminoacyl-tra na komplex mra-ribosom pouze bakteriostatický účinek H 3 C CH 3 H 3 C CH 3 H CH 2 H H H minocyklin

49 Tetracykliny spektrum: účinné proti Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Chlamydia sp., Rickettsia sp., Brucella sp., Francisella tularensis, Propionibacterium acnes, Borrelia burgdorferi, Yersinia sp., anaeroby (Actinomyces) poněkud omezená účinnost proti protozoím (Plasmodium sp., Entamoeba histolytica) farmakokinetika: poločas: 20 hodin (doxycyklin) podává se v jedné denní dávce distribuce do tkání respiračního, biliárního, genitálního traktu, pronikají do CS nežádoucí účinky: produkty metabolismu tetracyklinů jsou toxické Fanconi syndrom tj. potenciálně fatální onemocnění proximálních tubulů ledvin teratogenní účinky (kontraindikace u dětí mladších 8 let), hepatotoxické účinky, u některých pacientů způsobují steatosu jater fotosensitivní alergické reakce při dlouhodobém užívání

50 Tetracykliny klinické využití: při zánětech středního ucha, infekcích gastrointestinálního a urigenitálního traktu, kapavky, zvláště u pacientů alergických na β-laktamy a makrolidy, a při infekci cholery (Vibrio cholerae) antibiotikum volby při léčbě infekcí způsobenými chlamydiemi (psitakosa, urethritida), rickettsiemi (skvrnitý tyf), spirochetami (boreliosa, syfilis, Lymská boreliosa) profylaxe antraxu (Bacillus anthracis), dýmějového moru (Yersinia pestis) a malárie (Toxoplasma gondii) terapie zoonos tularémie, brucelosa, yersiniosa terapie těžkých forem akné

51 Chloramfenikol, rifampicin chloramfenikol (byl původně isolován ze streptomycet, v současné době plně sythetisované antibiotikum) širokospektré antibiotikum mechanismus účinku: inhibice sythesy proteinů aplikace: při léčbě rickettsios a brišního tyfu, memningitid a při smíšených infekcích (rezistence k jiným antibiotikům) záložní antibiotikum pro hemofilové infekce účinný na bakteroidy (Bacteroides fragillis) proniká do všech tkání, mozkomíšního moku a CS vysoká toxicita omezené využití rifampicin účinný na G + bakterie, Mycoplasma tuberculosis, některé G - bakterie avšak neučinkuje na Enterobactericeae a pseudomonády kombinuje se s vankomycinem (stafylokokové infekce)

52 Fluorochinony cca 20 různých sloučenin s příznivými farmakologickými vlastnostmi, pouze některé využívány (ciprofloxacin, ofloxacin, norfloxacin) účinné na Pseudomonas aeruginosa, Enterobactericeae, hemofily, stafylokoky, chlamydie, mykoplasmata, méně na streptokoky

53 Sulfonamidy synthetická antimikrobiální činidla účinné na Streptococcus pneumoniae, β-hemolysující streptokoky, ocardia asteroides, Chlamydia pneumoniae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae rezistentní kmeny: Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, indol-positivní Proteus a Klebsiella variabilní citlivost: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae aplikace: nekomplikované infekce způsobené E. coli, léčba menigokokální mningitidy, oční infekce kombinace trimetoprimu a sulfametoxazolu (co-trimoxazol) poskytuje vyšší účinek co-trimoxazol je účinný na Enterobacteriaceae, H. influenzae, Yersinia enterocolitica, pseudomonády, Burkholderia cepatia, Stenotrophomonas maltophilia, Listeria monocytogenes, Streptococcus pneumoniae aplikace: infekce močových cest, respirační infekce, salmonelosy

54 Antimykotika aplikace: infekce způsobené kandidami, Cryptococcus neoformans, apsergilosy ampfotericin B, flukonazol, itrakonazol, ketonazol

55 Vyšetření citlivosti bakterií k antibiotikům Cílem vyšetření citlivosti bakterií je zjistit zda-li je mikroorganismus citlivý k testovanému antibiotiku popř. do jaké míry. Podle toho se volí kvalitativní, nebo kvantitativní metoda měření. Kvantitativně se citlivost vyjadřuje minimální inhibiční koncentrací MIC, nebo nepřímo průměrem inhibiční zony kolem disku. Minimální inhibiční koncentrace je nejmenší koncentrace antibiotika v prostředí (živném médiu), která zabrání viditelnému růstu mikroorganismu.

56 Vyšetření citlivosti bakterií k antibiotikům diskový difusní test diluční test v bujonu diluční test v agaru E-test

57 E-test

58 Strategie vyšetření citlivosti účel: návrh terapie a dávkování podklad empirické terapie (prozatímní terapie bez znalosti citlivosti) a monitorování stavu rezistence (representativní vzorek mikrobiální populace) zásady: vyšetřovat běžně užívaná antibiotika vyšetřovat jen zástupce podskupiny antibiotik, která mají stejný mechanismus účinku cilivost kmenů určitých druhů nevyšetřovat (jsou rezistentní), výsledky in vitro neplatí in vivo citlivost k antibiotikům, která se běžně nepoužívají testovat jen tehdy pokud lépe indikují rezistenci k celé podskupině (kanamycin k amikacinu)

59 Doporučené sestavy antibiotik Pseudomonas Enterokoky Streptokoky základní sestava ticarcilin, azlocilin ampicilin ampicilin ceftazidin penicilin penicilin gentaminicin přídatná sestava aztreonam vankomycin cefalotin rezistence k zákl. sestavě cefoperazon vankomycin imipenem chloramfenikol amikacin klindamycin tobramycin makrolidy ciprofloxacin doplňující sestava cefotaxim, ceftriaxon gentamicin cefotaxim, ceftriaxon zvláštní případy netilmicin streptomycin tetracylkin co-trimoxazol ofloxacin

60 Interpretace výsledků MIC, nebo průměr zony se porovná s hraničními hodnotami výsledek se vyjadřuje v kategoriích citlivý a rezistentní citlivý mikroorganismus jehož MIC je rovno nebo menší než hraniční koncentrace citlivý mikroorganismums jehož inhibiční zona rovna, nebo větší než hraniční hodnota různé země mají vlastní hraniční hodnoty a vlastní standardy nepřenositelnost výsledků a metod hodnocení ČR přejímá metody i způsob vyhodnocení podle standardů amerického árodního komitétu standardisace v klinických laboratořích (CCLS)