Ipilimumab je plně lidská monoklonální protilátka anti-ctla-4 (IgG1κ) produkovaná ovariálními buňkami čínského křečka rekombinantní DNA technologií.

Transkript

1 Tento léčivý přípravek poléhá alšímu sleování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žááme zravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli poezření na nežáoucí účinky. Porobnosti o hlášení nežáoucích účinků viz. bo NÁZEV PŘÍPRAVKU YERVOY 5 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jeen ml koncentrátu obsahuje 5 mg ipilimumabum. Jena 10 ml lahvička obsahuje 50 mg ipilimumabum. Jena 40 ml lahvička obsahuje 200 mg ipilimumabum. Ipilimumab je plně liská monoklonální protilátka anti-ctla-4 (IgG1κ) proukovaná ovariálními buňkami čínského křečka rekombinantní DNA technologií. Pomocné látky se známým účinkem: Jeen mililitr koncentrátu obsahuje 0,1 mmol soíku, což je 2,30 mg soíku. Úplný seznam pomocných látek viz bo LÉKOVÁ FORMA Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku (sterilní koncentrát). Čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat lehké částice (několik) a má ph 7,0 a osmolalitu mosm/kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické inikace Přípravek YERVOY je inikován při léčbě pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu u ospělých. 4.2 Dávkování a způsob poání Léčbu musí zahájit a kontrolovat lékař se zkušenostmi s léčbou rakoviny. Dávkování Dospělí Doporučený inukční režim poávání přípravku YERVOY je 3 mg/kg poávané intravenózně po obu 90 minut kažé 3 týny, celkem 4 ávky. Pacienti by měli ostat celý inukční režim (4 ávky) le tolerance, bez ohleu na vzhle nových lézí nebo růst existujících lézí. Honocení opověi náoru by se mělo provést pouze po okončení inukční terapie. Jaterní testy a testy funkce štítné žlázy musí být vyhonoceny pře zahájením poávání a pře kažou ávkou přípravku YERVOY. Během léčby přípravkem YERVOY je třeba vyhonocovat jakékoliv 1

2 známky a příznaky imunitně pomíněných nežáoucích účinků, včetně průjmu a kolitiy (viz tabulka 1A, 1B a bo 4.4). Trvalé přerušení léčby nebo vysazení ávek Léčba imunitně pomíněných nežáoucích účinků může vyžaovat vysazení ávky nebo trvalé ukončení léčby přípravkem YERVOY a zahájení vysokých ávek systémových kortikosteroiů. V některých přípaech lze zvážit přiání jiné imunosupresivní terapie (viz bo 4.4). Snížení ávky se neoporučuje. Pokyny pro permanentní ukončení nebo vysazení ávek jsou popsány v tabulkách 1A a 1B. Porobné pokyny pro léčbu imunitně pomíněných nežáoucích účinků jsou uveeny v boě 4.4. Tabulka 1A Ky má být poávání přípravku YERVOY trvale ukončeno Trvale ukončete poávání přípravku YERVOY u pacientů s násleujícími nežáoucími účinky. Léčba těchto nežáoucích účinků, poku je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost poezření, může také vyžaovat vysoké ávky systémových kortikosteroiů (viz bo 4.4, ke jsou uveeny porobné pokyny pro léčbu). Závažné nebo život ohrožující nežáoucí účinky Gastrointestinální: Závažné příznaky (bolest břicha, těžký průjem nebo významná změna v počtu stolic, krev ve stolici, gastrointestinální krvácení, gastrointestinální perforace). Jaterní: Výrazné zvýšení hlainy aspartát aminotransferázy (AST), alanin aminotransferázy (ALT) nebo celkového bilirubinu nebo příznaky hepatotoxicity. Kůže: Život ohrožující kožní vyrážka (zahrnující Stevens-Johnsonův synrom nebo toxickou epiermální nekrolýzu) nebo výrazně rozšířený pruritus interferující s aktivitami enního života nebo vyžaující lékařskou intervenci. Neurologické: Nově vzniklá nebo zhoršující se těžká motorická nebo senzorická neuropatie. NCI-CTCAE v3 stupeň Průjem nebo kolitia stupně 3 nebo 4 AST nebo ALT > 8 x horní hranice normy nebo Celkový bilirubin > 5 x horní hranice normy Vyrážka stupně 4 nebo pruritus stupně 3 Motorická nebo senzorická neuropatie stupně 3 nebo 4 Jiné orgánové soustavy b : stupeň 3 imunitně pomíněné c (např. nefritia, pneumonitia, pankreatitia, neinfekční reakce myokaritia) stupeň 2 pro imunitně pomíněné poruchy oka, které NEREAGUJÍ na lokální imunosupresivní terapii a Stupně toxicity jsou v soulau s běžnými terminologickými kritérii nežáoucích účinků pole Nároního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Averse Events). Verze 3.0 (NCI-CTCAE v3). b Jakékoliv jiné nežáoucí účinky, u nichž je prokázána imunitní souvislost nebo existuje na takovou souvislost poezření, by měly být honoceny pole CTCAE. Rozhonutí o ukončení poávání přípravku YERVOY je třeba provést pole závažnosti příhoy. c Pacienti s těžkou enokrinopatií (stupeň 3 nebo 4) kontrolovanou hormonální substituční léčbou mohou na této léčbě zůstat. HHN = horní hranice normy a 2

3 Tabulka 1B Ky je třeba vysait ávku přípravku YERVOY Vysaďte ávku přípravku YERVOY a u pacientů s násleujícími imunitně pomíněnými nežáoucími účinky. Viz bo 4.4, ke jsou porobné pokyny pro léčbu. Mírné až střeně těžké nežáoucí účinky Gastrointestinální: Střeně těžký průjem nebo kolitia, která buď není kontrolována meikamentózně, nebo která persistuje (5-7 nů) nebo se vyskytuje opakovaně. Jaterní: Střeně těžké zvýšení hlain transaminázy (AST nebo ALT > 5 až 8 x horní hranice normy) nebo hlainy bilirubinu (> 3 až 5 x HHN). Kůže: Stření až těžká (stupeň 3) b kožní vyrážka nebo rozšířený/intenzivní pruritus bez ohleu na etiologii. Enokrinní: Závažné nežáoucí účinky na enokrinní žlázy, jako jsou hypofyzitis a thyreoiitis, které nejsou aekvátně kontrolovány hormonální substituční terapií nebo vysokými ávkami imunosupresivní terapie. Neurologické: Stření (stupeň 2) b nevysvětlená motorická neuropatie, svalová slabost nebo senzorická neuropatie (trvající více než 4 ny) a Další střeně těžké nežáoucí účinky c 3 Účinek 1. Vysaďte ávku, oku nežáoucí účinek neustoupí na stupeň 1 nebo stupeň 0 (nebo se nevrátí na výchozí úroveň). 2. Poku oje k ústupu potíží, zahajte znovu léčbu 3. Poku neošlo k ústupu potíží, pokračujte ve vysazení ávek až o ústupu potíží a pak léčbu obnovte. 4. Ukončete poávání přípravku YERVOY, poku neoje k ústupu na stupeň 1 nebo 0 nebo se nevrátí na výchozí úroveň. Snížení ávky přípravku YERVOY se neoporučuje. b Stupně toxicity jsou v soulau s běžnými terminologickými kritérii nežáoucích účinků pole Nároního institutu pro rakovinu (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Averse Events). Verze 3.0 (NCI-CTCAE v3). c Jakékoliv jiné nežáoucí účinky na orgánové soustavy, které jsou považovány za imunitně pomíněné, by měly být honoceny pole CTCAE. Rozhonutí o vysazení ávky je třeba pomínit závažností příhoy. Doku nejsou poány všechny 4 ávky nebo neuplyne 16 týnů o první ávky, pole toho co nastane říve. HHN = horní hranice normy Peiatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY u ětí mlaších 18 let nebyla stanovena. Nejsou ostupné žáné úaje. Přípravek YERVOY by se neměl používat u ětí mlaších 18 let. Zvláštní populace Starší pacienti Mezi osobami vyššího věku ( 65 let) a mlašími pacienty (< 65 let) nebyly pozorovány celkové rozíly v bezpečnosti nebo účinnosti. V této populaci není nutná žáná specifická úprava ávky. Pacienti s poruchou funkce levin Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou levin honocena. Na záklaě výsleků populační farmakokinetiky není nutná žáná specifická úprava ávky u pacientů s mírnou až střeně těžkou poruchou funkce levin (viz bo 5.2). Pacienti s poruchou funkce jater Bezpečnost a účinnost přípravku YERVOY nebyla u pacientů s poruchou jater honocena. Na záklaě výsleků populační farmakokinetiky není nutná žáná specifická úprava ávky u pacientů s mírnou

4 poruchou funkce jater (viz bo 5.2). Přípravek YERVOY je nutné poávat s opatrností u pacientů s hlainami transaminázy 5 x HHN nebo hlainami bilirubinu > 3 x HHN na začátku (viz bo 5.1). Způsob poání Doporučené trvání infuze je 90 minut. Přípravek YERVOY je možné používat pro intravenózní poání bez nařeění nebo je možné ho nařeit v injekčním roztoku chloriu soného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo v injekčním roztoku glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %) tak, aby se osáhla koncentrace mezi 1 a 4 mg/ml. Infuze přípravku YERVOY se nesmí poávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce. Návo k zacházení s léčivým přípravkem pře jeho poáním je uveen v boě Kontrainikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uveenou v boě Zvláštní upozornění a opatření pro použití Poávání ipilimumabu je spojeno se zánětlivými nežáoucími účinky, které jsou ůslekem zvýšené nebo naměrné imunitní aktivity (imunitně pomíněné nežáoucí účinky) a které pravěpoobně souvisejí s jeho mechanismem účinku. Imunitně pomíněné nežáoucí účinky, které mohou být závažné nebo život ohrožující, se mohou týkat gastrointestinálního traktu, jater, kůže, nervové, enokrinní nebo jiné orgánové soustavy. Zatímco většina imunitně pomíněných nežáoucích účinků se objevila během inukčního obobí, uváí se také vznik několik měsíců po poslení ávce ipilimumabu. Poku není ientifikována jiná etiologie, je nutno průjem, zvýšenou frekvenci stolic, krvavou stolici, zvýšení jaterních testů, vyrážku a enokrinopatii považovat za zánětlivé a související s ipilimumabem. Časná iagnóza a opovíající léčba jsou nutné pro minimalizaci život ohrožujících komplikací. Vysoké ávky systémových kortikosteroiů s nebo bez příatné imunosupresivní terapie mohou být vyžaovány pro léčbu závažných imunitně pomíněných nežáoucích účinků. Specifické pokyny pro léčbu imunitně pomíněných nežáoucích účinků ipilimumabu jsou uveeny níže. Imunitně pomíněné gastrointestinální účinky Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně pomíněnými gastrointestinálními účinky. V klinických stuiích byly hlášeny přípay úmrtí v ůsleku gastrointestinální perforace (viz bo 4.8). U pacientů, kteří ostávali ipilimumab v ávce 3 mg/kg v monoterapii ve fázi 3 stuie pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu (MDX010-20, viz bo 5.1), byl meián času vzniku závažných nebo fatálních (stupeň 3 5) imunitně pomíněných gastrointestinálních účinků 8 týnů (rozmezí 5 až 13 týnů) o začátku léčby. Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu ošlo k ústupu (efinovanému jako zlepšení na mírný [stupeň 1] nebo nižší stupeň závažnosti nebo na stupeň na začátku stuie) u většiny přípaů (90 %), s meiánem času o vzniku o ústupu 4 týny (rozmezí 0,6 až 22 týnů). Pacienti musí být monitorováni s ohleem na gastrointestinální známky a příznaky, které mohou naznačovat imunitně pomíněnou koliitu nebo gastrointestinální perforaci. Klinický obraz může zahrnovat průjem, zvýšenou frekvenci stolic, bolesti břicha nebo hematochezi s teplotami či bez nich. Průjem nebo kolitia, které se objevují po zahájení poávání ipilimumabu, musí být rychle vyšetřeny, aby se vyloučila infekce nebo jiné alternativní etiologie. V klinických stuiích byla imunitně pomíněná kolitia spojena se známkami zánětu sliznice s ulcerací nebo bez ní a s lymfocytární a neutrofilní infiltrací. Léčebná oporučení pro průjem nebo kolitiu jsou založena na závažnosti příznaků (le klasifikace stupně závažnosti NCI-CTCAE v3). Pacienti s mírným až střeně těžkým průjmem (stupeň 1 nebo 2) 4

5 (zvýšení až na 6 stolic enně) nebo s poezřením na mírnou až střeně těžkou kolitiu (např. bolesti břicha nebo krev ve stolici) mohou pokračovat v užívání ipilimumabu. Doporučuje se symptomatická léčba (např. loperami, náhraa tekutin) a ůklané monitorování. Poku se znovu objeví mírné až střeně těžké příznaky nebo příznaky přetrvávající 5 7 nů, je třeba plánovanou ávku ipilimumabu vysait a měla by se zahájit terapie kortikosteroiy (např. prenison 1 mg/kg perorálně jenou enně nebo ekvivalent). Poku oje k ústupu potíží na stupeň 0 1 nebo návratu k výchozímu stavu, je možné poávání ipilimumabu obnovit (viz bo 4.2). Poávání ipilimumabu musí být trvale ukončeno u pacientů s těžkým průjmem nebo kolitiou (stupeň 3 nebo 4) (viz bo 4.2) a měla by se okamžitě zahájit terapie vysokými ávkami nitrožilních systémových kortikosteroiů. (V klinických stuiích byl používán methylprenisolon v ávce 2 mg/kg/en). Jakmile jsou průjem a jiné příznaky po kontrolou, zahájení snižování ávky kortikosteroiů by mělo být založeno na klinickém úsuku. V klinických stuiích velo u některých pacientů rychlé snížení ávek kortikosteroiů (během < 1 měsíce) k reciivě průjmu nebo kolitiy. Pacienty je nutné vyšetřit na známky gastrointestinální perforace nebo peritonitiy. Zkušenosti z klinických stuií léčby průjmu nebo kolitiy refrakterní na kortikosteroiy jsou omezené. Je však ále možné zvážit přiání alternativní imunosupresivní látky k režimu s kortikosteroiy. V klinických stuiích byla přiána jena ávka infliximabu v ávce 5 mg/kg, poku nebyly přítomné kontrainikace. Infliximab se nesmí používat, poku existuje poezření na perforaci nebo sepsi (viz souhrn úajů o přípravku pro infliximab). Imunitně pomíněná hepatotoxicita Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně pomíněnou hepatotoxicitou. V klinických stuiích byly hlášeny přípay fatálního jaterního selhání (viz bo 4.8). U pacientů, kteří ostávali monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX byl čas o vzniku stření až těžké nebo fatální (stupeň 2 až 5) imunitně pomíněné hepatotoxicity o 3 o 9 týnů o začátku léčby. Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu byl čas o ústupu o 0,7 o 2 týnů. Jaterní transaminázy a bilirubin je třeba honotit pře kažou ávkou ipilimumabu, protože časné laboratorní změny mohou ukazovat na vznik imunitně pomíněné hepatitiy (viz bo 4.2). Zvýšení jaterních testů se může objevit i bez klinických příznaků. Zvýšení AST a ALT nebo celkového bilirubinu je třeba vyšetřit, aby se vyloučily alší příčiny jaterního poškození zahrnující infekce, progresi tumoru nebo vliv konkomitantní léčby; honoty mají být monitorovány až o ústupu. Biopsie jater u pacientů, kteří měli imunitně pomíněnou hepatotoxicitu, ukázaly známky akutního zánětu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy). U pacientů se zvýšenou hlainou AST nebo ALT v rozmezí > 5-8 x HHN nebo celkovým bilirubinem v rozmezí > 3-5 x HHN, ky existuje poezření na souvislost s ipilimumabem, je třeba vysait plánovanou ávku ipilimumabu a honoty jaterních testů sleovat až o ústupu. Po zlepšení honot jaterních testů (AST a ALT 5x HHN a celkový bilirubin 3x HHN) je možné poávání ipilimumabu obnovit (viz bo 4.2). U pacientů se zvýšenými hlainami AST nebo ALT > 8x HHN nebo bilirubinu > 5x HHN, ky existuje poezření na souvislost s ipilimumabem, musí být léčba trvale ukončena (viz bo 4.2) a má být okamžitě zahájena terapie vysokými ávkami systémových intravenózních kortikosteroiů (např. methylprenisolon 2 mg/kg enně nebo ekvivalent). U takových pacientů je nutné monitorovat jaterní testy až o normalizace. Jakmile příznaky ustoupily a jaterní testy ukazují postupné zlepšení nebo se vrátily na výchozí honotu, je třeba na záklaě klinického zhonocení zahájit snižování kortikosteroiů. Snižování by mělo probíhat minimálně po obu 1 měsíce. Zvýšení jaterních testů během snižování ávky je možné řešit zvýšením ávky kortikosteroiu a pomalejším vysazováním kortokosteroiů. U pacientů s významným zvýšením jaterních testů, kteří nereagují na kortikosteroiy, je možné zvážit přiání alternativního imunosupresivního léku k režimu s kortikosteroiy. V klinických stuiích byl 5

6 používán mykofenolát mofetil u pacientů bez opověi na kortikosteroiní léčbu nebo u nichž ošlo ke zvýšení jaterních testů během snižování ávky kortikosteroiů, které nereagovalo na zvýšení ávky kortikosteroiů (viz souhrn úajů o přípravku pro mykofenolát mofetil). Imunitně pomíněné nežáoucí účinky na kůži Ipilimumab je spojen se závažnými nežáoucími účinky na kůži, které mohou být imunitně pomíněné. V klinických stuiích a během postmarketinkového použití byla hlášena toxická epiermální nekrolýza (včetně fatálních přípaů) a léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (Drug Reaction with Eosinophilia an Systemic Symptoms - DRESS) (viz bo 4.8). DRESS se projevuje jako vyrážka s eosinofilií spojená s jením nebo více násleujícími příznaky: s horečkou, lymfaenopatií, otokem obličeje a příznaky zasažení vnitřních orgánů (jater, levin, plic). DRESS může být charakterizována louhou latencí (va až osm týnů) mezi expozicí léku a nástupem onemocnění. Opatrnosti je třeba, poku se zvažuje použití přípravku Yervoy u pacientů, u kterých se říve vyskytla závažná nebo život ohrožující nežáoucí kožní reakce na přechozí imunostimulační protináorovou léčbu. Vyrážka a pruritus inukované ipilimumabem byly převážně mírné nebo střeně těžké (stupeň 1 nebo 2) a reagovaly na symptomatickou terapii. U pacientů, kteří ostávali monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX010-20, byl meián času o vzniku střeních až těžkých nebo fatálních (stupeň 2 až 5) kožních nežáoucích účinků 3 týny (rozmezí 0,9 16 týnů) o začátku léčby. Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu ošlo k ústupu u většiny přípaů (87 %) s meiánem času o vzniku o ústupu 5 týnů (rozmezí 0,6 až 29 týnů). Vyrážku a pruritus vyvolané ipilimumabem je třeba léčit na záklaě závažnosti. Pacienti s mírným až střeně závažným nežáoucím účinkem na kůži (stupeň 1 nebo 2) mohou zůstat na terapii ipilimumabem se symptomatickou léčbou (např. antihistaminika). Pro mírnou až střeně těžkou vyrážku nebo pruritus, který trvá 1 až 2 týny a nezlepšuje se při poávání lokálních kortikosteroiů, je třeba zahájit poávání perorálních kortikosteroiů (např. prenison v ávce 1 mg/kg jenou enně nebo ekvivalent). U pacientů se závažným (stupeň 3) nežáoucím účinkem na kůži je třeba plánovanou ávku ipilimumabu vysait. Poku se úvoní příznaky zlepší na mírné (stupeň 1) nebo ustoupí, je možné léčbu ipilimumabem obnovit (viz bo 4.2). Poávání ipilimumabu je třeba trvale ukončit u pacientů s velmi závažnou (stupeň 4) vyrážkou nebo těžkým (stupeň 3) pruritem (viz bo 4.2) a okamžitě by se měla zahájit terapie vysokými ávkami systémových intravenózních kortikosteroiů (např. methylprenisolon v ávce 2 mg/kg/en). Jakmile jsou vyrážka nebo pruritus kontrolovány, zahájení snižování ávky kortikosteroiů by mělo být založeno na klinickém úsuku. Snižování by mělo probíhat minimálně po obu 1 měsíce. Imunitně pomíněné neurologické reakce Ipilimumab souvisí se závažnými imunitně pomíněnými neurologickými nežáoucími účinky. V klinických stuiích byl hlášen fatální přípa synromu Guillain-Barré. Také byly hlášeny příznaky poobné mysthenia gravis (viz bo 4.8). Pacienti mohou přicházet k vyšetření pro svalovou slabost. Také se může objevit senzorická neuropatie. Nevysvětlenou motorickou neuropatii, svalovou slabost nebo senzorickou neuropatii trvající > 4 ny je nutné vyšetřit a nezánětlivé příčiny, jako je progrese choroby, infekce, metabolické synromy a konkomitantní meikace, je třeba vyloučit. U pacientů se střeně těžkou neuropatií (stupeň 2) (motorickou se senzorickou, nebo bez ní) pravěpoobně související s ipilimumabem je třeba plánovanou ávku vysait. Poku neurologické příznaky ustoupí o půvoního stavu, pacient může obnovit užívání poávání ipilimumabu (viz bo 4.2). 6

7 Ipilimumab je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou (stupeň 3 nebo 4) senzorickou neuropatií, ky existuje poezření na souvislost s ipilimumabem (viz bo 4.2). Pacienty je nutné léčit pole místních pokynů pro léčbu sensorické neuropatie a okamžitě je třeba zahájit poávání intravenózních kortikosteroiů (napříkla methylprenisolon v ávce 2 mg/kg/en). Progresivní příznaky motorické neuropatie je nutné považovat za imunitně pomíněné a měly by být opovíajícím způsobem léčeny. Poávání ipilimumabu je nutné trvale ukončit u pacientů s těžkou (stupeň 3 nebo 4) motorickou neuropatií bez ohleu na příčinu (viz bo 4.2). Imunitně pomíněná enokrinopatie Ipilimumab může způsobovat zánět enokrinních orgánů, projevující se jako hypofyzitia, hypopituitarismus, neostatečnost nalevin a hypotyreóza (viz bo 4.8) a pacienti se mohou ostavit s nespecifickými příznaky, které mohou naznačovat jiné příčiny jako jsou mozkové metastázy nebo záklaní onemocnění. Nejčastější klinické příznaky zahrnují bolesti hlavy a únavu. Příznaky mohou také zahrnovat poruchy zrakového pole, změny chování, poruchy elektrolytů a hypotenzi. Je třeba vyloučit nalevinkovou krizi jako příčinu vyvolávající příznaky pacienta. Klinické příznaky enokrinopatie související s ipilimumabem jsou omezené. U pacientů, kteří ostávali monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX byl čas o vzniku stření až těžké (stupeň 2 až 4) imunitně pomíněné enokrinní poruchy 7 až téměř 20 týnů o začátku léčby. Imunitně pomíněná enokrinopatie pozorovaná v klinických stuiích byla obecně kontrolována imunosupresivní terapií a hormonální substituční terapií. Poku nejsou žáné příznaky arenální krize, jako je těžká ehyratace, hypotenze nebo šok, oporučuje se okamžité poávání nitrožilních kortikosteroiů s mineralokortikoiní aktivitou a pacienta je třeba vyšetřit na přítomnost sepse nebo infekcí. Poku se vyskytnou příznaky nalevinkové insuficience, ale pacient není v nalevinkové krizi, je třeba zvážit alší vyšetření zahrnující laboratorní a zobrazovací vyšetření. Zhonocení laboratorních výsleků enokrinní funkce je možné provést pře zahájením terapie kortikosteroiy. Poku jsou laboratorní testy enokrinní funkce nebo zobrazení hypofýzy abnormální, oporučuje se krátká terapie vysokými ávkami kortikosteroiů (např. examethason 4 mg kažých 6 hoin nebo ekvivalent) pro léčbu zánětu postižené žlázy a plánovaná ávka ipilimumabu by měla být vysazena (viz bo 4.2). V současnosti není známo, za léčba kortikosteroiy ovrací ysfunkci žlázy. Také je třeba zahájit opovíající hormonální substituční terapii. Může být nezbytná louhoobá hormonální substituční léčba. Jakmile buou příznaky nebo laboratorní abnormality kontrolovány a celkové zlepšení pacienta je zřejmé, je možné léčbu ipilimumabem obnovit a zahájit snižování ávky kortikosteroiů na záklaě klinického úsuku. Snižování by mělo probíhat minimálně po obu 1 měsíce. Další imunitně pomíněné nežáoucí účinky Násleující alší nežáoucí reakce s poezřením na imunitní pomíněnost byly hlášené u pacientů léčených v monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX010-20: uveitia, eosinofilie, zvýšení hlainy lipázy a glomerulonefritia. Dále byly u pacientů léčených ipilimumabem v ávce 3 mg/kg v kombinaci s peptiovou vakcínou gp100 ve stuii MDX hlášené přípay iritiy, hemolytické anemie, zvýšení amylázy, multiorgánové selhání a pneumonitia (viz bo 4.8). Poku jsou tyto reakce závažné (stupeň 3 nebo 4), mohou si vyžáat okamžité vysoké ávky systémové kortikosteroiní terapie a ukončení poávání ipilimumabu (viz bo 4.2). Poku je to meicínsky inikováno, je třeba pro přípay uveitiy, iritiy nebo episkleritiy související s ipilimumabem zvážit poávání očních kapek s lokálními kortikoiy. Zvláštní populace Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS a aktivními mozkovými metastázami nebyli zařazeni o pivotní klinické stuie (viz bo 5.1). 7

8 Infúzní reakce V klinických stuiích se vyskytly ojeinělé zprávy o závažných infuzních reakcích. V přípaě těžké infuzní reakce je nutné infuzi ipilimumabu ukončit a zahájit opovíající léčbu. Pacienti s mírnou nebo střeně těžkou infuzní reakcí mohou ostávat ipilimumab za současného ůklaného monitorování. Lze zvážit premeikaci antipyretiky a antihistaminiky. Pacienti s autoimunitním onemocněním Pacienti s autoimunitním onemocněním v anamnéze (jiné než vitiligo a aekvátně kontrolované enokrinní eficity, jako je hypotyreóza) včetně těch, kteří vyžaují systémovou imunosupresivní terapii pro preexistující aktivní autoimunitní onemocnění nebo pro uržení orgánového transplantátu, nebyli v klinických stuiích honoceni. Ipilimumab je T-buněčný potenciátor, který umožňuje imunitní opověď (viz bo 5.1) a může interferovat s imunosupresivní terapií s náslenou exacerbací záklaní choroby nebo zvýšeným rizikem rejekce štěpu. Poávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat u pacientů se závažnou aktivní autoimunitní chorobou, ke je alší imunitní aktivace potenciálně bezprostřeně život ohrožující. U ostatních pacientů s autoimunitním onemocněním v anamnéze se ipilimumab musí poávat s opatrností po pečlivém zhonocení potenciálního poměru rizika a přínosu pro jenotlivce. Pacienti na ietě s kontrolovaným příjmem soíku Kažý ml tohoto léčivého přípravku obsahuje 0,1 mmol (nebo 2,30 mg) soíku. Toto je třeba vzít v úvahu při léčbě pacientů na ietě s kontrolovaným příjmem soíku. Současné poávání s vemurafenibem Ve fázi 1 klinického honocení ošlo k asymptomatickému zvýšení transamináz stupně 3 (ALT/AST > 5x HHN) a bilirubinu (celkový bilirubin > 3x HHN) při současném poání ipilimumabu (3 mg/kg) a vemurafenibu (960 mg nebo 720 mg 2x enně). Na záklaě přeběžných at se proto neoporučuje současné poávání ipilimumabu a vemurafenibu. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Ipilimumab je liská monoklonální protilátka, která není metabolizována cytochromem P450 (CYP) ani jinými enzymy metabolizujícími léky. Klinická stuie zaměřená na lékové interakce ipilimumabu poávaného samostatně nebo v kombinaci s chemoterapií (akarbazin nebo paklitaxel/karboplatina) byla proveena se zaměřením na honocení interakcí s izoenzymy CYP (zejména CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8 a CYP3A4) u pacientů s osu neléčeným pokročilým melanomem. Žáné klinicky významné farmakokinetické lékové interakce nebyly mezi ipilimumabem a paklitaxelem/karboplatinou, akarbazinem nebo jeho metabolitem 5-aminoimiazol-4-karboxamiem (AIC) pozorovány. Další formy interakce Kortikosteroiy Použití systémových kortikosteroiů na začátku pře zahájením poávání ipilimumabu je třeba se vyhýbat kvůli jejich potenciální interferenci s farmakoynamickou aktivitou a účinností ipilimumabu. Systémové kortikosteroiy nebo jiná imunosupresiva je však možné používat po zahájení poávání ipilimumabu za účelem léčby imunitně pomíněných nežáoucích účinků. Nezá se, že by použití systémových kortikosteroiů po zahájení léčby ipilimumabem narušovalo účinnost ipilimumabu. 8

9 Antikoagulancia Je známo, že použití antikoagulancií zvyšuje riziko gastrointestinálního krvácení. Protože gastrointestinální krvácení je nežáoucí účinek ipilimumabu (viz bo 4.8), musejí být pacienti, kteří vyžaují souběžnou léčbu antikoagulancii, pečlivě monitorováni. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Úaje o poávání přípravku ipilimumab těhotným ženám nejsou k ispozici. Stuie na zvířatech prokázaly reproukční toxicitu (viz bo 5.3). Liský IgG1 prochází placentární bariérou. Potenciální riziko léčby pro vyvíjející se plo není známo. Poávání ipilimumabu se v těhotenství a u žen v reproukčním věku, které nepoužívají účinnou antikoncepci, neoporučuje, poku klinický přínos nepřevyšuje potenciální riziko. Kojení Bylo prokázáno, že ipilimumab se ve velmi nízkých hlainách vyskytuje v mateřském mléce opic cynomolgus, které byly léčeny po obu březosti. Není známo, za se ipilimumab vylučuje o liského mléka. Vylučování IgG1 o liského mléka je obecně omezeno a IgGs mají nízkou bioostupnost po perorálním poání. Významné systémové vystavení kojence se neočekává a při kojení se nepřepokláají žáné účinky na novorozence/kojence. Kvůli možným nežáoucím účinkům na kojené ítě se však musí učinit rozhonutí, za přerušit kojení nebo přerušit léčbu ipilimumabem, s ohleem na přínos kojení pro ítě a na přínos terapie pro ženu. Fertilita Nebyly proveeny stuie honotící vliv ipilimumabu na fertilitu. Proto není účinek ipilimumabu na fertilitu mužů a žen znám. 4.7 Účinky na schopnost říit a obsluhovat stroje Přípravek YERVOY má malý vliv na schopnost říit nebo obsluhovat stroje. Kvůli potenciálním nežáoucím účinkům, jako je únava (viz bo 4.8), je třeba pacientům oporučit opatrnost při řízení nebo obsluze strojů, oku si nebuou jistí, že je ipilimumab nežáoucím způsobem neovlivňuje. 4.8 Nežáoucí účinky Souhrn bezpečnostního profilu Ipilimumab byl poáván přibližně pacientům v klinickém programu, který honotil jeho použití v různých ávkách a u různých typů náorů. Poku není jinak specifikováno, ukazují níže uveené úaje expozici ipilimumabu v ávce 3 mg/kg v klinických stuiích melanomu. Ve fázi 3 stuie MDX (viz bo 5.1) obrželi pacienti meián 4 ávek (rozmezí o 1 o 4). Ipilimumab je nejčastěji spojen s nežáoucími účinky, které jsou ůslekem zvýšené nebo naměrné imunitní aktivity. Většina z nich, včetně těžkých reakcí, ustoupila po zahájení opovíající léčby nebo vysazení ipilimumabu (viz bo 4.4 pro léčbu imunitně pomíněných nežáoucích účinků). U pacientů, kteří ostávali monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg ve stuii MDX010-20, byly nejčastěji hlášené nežáoucí účinky ( 10% pacientů) průjem, vyrážka, pruritus, únava, nevolnost, zvracení, snížená chuť k jílu nebo bolesti břicha. Většina z nich byla mírná nebo střeně těžká (stupeň 1 nebo 2). Ipilimumab byl ukončen z ůvou nežáoucích reakcí u 10 % pacientů. 9

10 Tabulární seznam nežáoucích účinků Nežáoucí účinky hlášené u pacientů s pokročilým melanomem, kteří byli léčení ipilimumabem v ávce 3 mg/kg v klinických stuiích (n= 767), jsou uveeny v tabulce 2. Tyto nežáoucí účinky jsou prezentovány pole tříy orgánových systémů a pole frekvence. Frekvence jsou efinovány jako: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až < 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/ až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). V kažé kategorii jsou nežáoucí účinky seřazeny pole klesající závažnosti. Výskyt imunitně pomíněných nežáoucích účinků u pacientů pozitivních na HLA-A2*0201, kteří ostávali ipilimumab ve stuii MDX010-20, byl poobný výskytu pozorovanému v celém klinickém programu. Bezpečnostní profil ipilimumabu 3 mg/kg u pacientů bez přechozí chemoterapie, kteří byli sruženi z klinických stuií fáze 2 a 3 (N=75; léčených), a u osu neléčených pacientů ze vou retrospektivních observačních stuií (N=273 a N=157) byl poobný jako u již léčených pacientů s pokročilým melanomem. Tabulka 2: Nežáoucí účinky u pacientů s pokročilým melanomem léčených ipilimumabem v a ávce 3 mg/kg (n=767) Infekce a infestace Méně časté sepse b, septický šok b, infekce močových cest, infekce ýchacích cest Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Časté náorová bolest Méně časté paraneoplastický synrom Poruchy krve a lymfatického systému Časté anémie, lymfopenie Méně časté hemolytická anemie b, trombocytopenie, eosinofilie, neutropenie Poruchy imunitního systému Méně časté hypersenzitivita Velmi vzácné anafylaktická reakce Enokrinní poruchy Časté hypopituitarismus (včetně hypofyzitiy) c, hypotyreóza c Méně časté neostatečnost nalevin c, sekunární arenokortikální insuficience, hypertyreóza c, hypogonaismus Vzácné autoimunitní thyroiitia, thyroiitia Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté snížená chuť k jílu Časté ehyratace, hypokalemie Méně časté hyponatremie, alkalóza, hypofosfatemie, synrom náorového rozpau, hypokalcemie Psychiatrické poruchy Časté zmatenost Méně časté změny uševního stavu, eprese, snížení libia Poruchy nervového systému Časté periferní senzorická neuropatie, závrať, bolest hlavy, letargie Méně časté synrom Guillain-Barré b,c, meningitia (aseptická), autoimunitní centrální neuropatie (encefalitia), synkopa, kraniální neuropatie, otok mozku, periferní neuropatie, ataxie, třes, myoklonus, ysarthrie Vzácné myasthenia gravis Poruchy oka Časté rozmazané viění, bolesti oka Méně časté uveitia c, krvácení o sklivce, iritia c, otok oka, blefaritia, snížená zraková ostrost, pocit cizího tělesa v očích, konjunktivitia 10

11 Sreční poruchy Méně časté arytmie, fibrilace síní Cévní poruchy Časté hypotenze, zčervenání, návaly horka Méně časté vaskulitia, angiopatie b, periferní ischémie, ortostatická hypotenze Vzácné temporální arteritia Respirační, hruní a meiastinální poruchy Časté ušnost, kašel Méně časté respirační selhání, synrom akutní respirační tísně b, infiltrace plic, plicní otok, pneumonitia, alergická rhinitia Gastrointestinální poruchy Velmi časté průjem c, zvracení, nevolnost Časté gastrointestinální krvácení, kolitia b,c, zácpa, gastroezofageální refluxní choroba, bolesti břicha, slizniční záněty Méně časté gastrointestinální perforace b,c, perforace tlustého střeva b,c, perforace střeva b,c, peritonitia b, gastroenteritia, ivertikulitia, pankreatitia, enterokolitia, žalueční vře, vře tlustého střeva, esofagitia, ileus Vzácné proktitia Poruchy jater a žlučových cest Časté abnormální jaterní funkce Méně časté selhání jater b,c, hepatitia, hepatomegalie, žloutenka Poruchy kůže a pokožní tkáně Velmi časté vyrážka c, pruritus c Časté ermatitia, erytém, vitiligo, kopřivka, ekzém, alopecie, noční pocení, suchá kůže Méně časté toxická epiermální nekrolýza b,c, leukocytoklastická vaskulitia, kožní exfoliace, změna barvy vlasů Vzácné erythema multiforme, psoriáza, léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS) 11

12 Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest, svalové spasmy Méně časté polymyalgia rheumatica, myositia, artritia, svalová slabost Vzácné polymyositia Poruchy levin a močových cest Méně časté renální selhání b, glomerulonefritia c, autoimunitní nefritia, renální tubulární acióza, hematurie Vzácné proteinurie Poruchy reproukčního systému a prsu Méně časté Amenorea Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté únava, reakce v místě injekce, pyrexie Časté třesavka, asténie, otok, bolest, chřipce poobná onemocnění Méně časté multiorgánové selhání b,c, synrom systémové zánětlivé opověi organismu, reakce související s infuzí Vyšetření Časté zvýšená hlaina alanin aminotransferázy c, zvýšená hlaina aspartát aminotransferázy c, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšená hlaina bilirubinu v krvi, snížení hmotnosti Méně časté zvýšená hlaina gamma-glutamyltransferázy, zvýšená hlaina kreatininu v krvi, zvýšená hlaina tyreostimulačního hormonu v krvi, snížená hlaina kortisolu v krvi, snížená hlaina kortikotropinu v krvi, zvýšená hlaina lipázy c, zvýšená hlaina krevní amylázy c, pozitivní antinukleární protilátka,snížená hlaina testosteronu v krvi Vzácné snížená hlaina thyreostimulačního hormonu v krvi, snížená hlaina thyroxinu, abnormální hlaina prolaktinu v krvi a Frekvence jsou založeny na atech shromážěných z 9 klinických stuií honotících účinek ávky 3 mg/kg ipilimumabu u melanomu. b Včetně smrtelných násleků. c Další informace o těchto potenciálních nežáoucích účincích jsou uveeny v boě Popis vybraných nežáoucích účinků a v boě 4.4. Úaje uveené v těchto boech primárně oráží zkušenosti ze stuie fáze 3, MDX Úaje nepocházející z 9 okončených klinických stuií s melanomem jsou uveeny pole zjištěných frekvencí výskytu. Další nežáoucí účinky neuveené v tabulce 2 byly hlášeny u pacientů, kteří ostávali jiné ávky (buď < nebo > 3 mg/kg) ipilimumabu v klinických stuiích s melanomem. Tyto alší nežáoucí účinky se objevily s frekvencí < 1%, poku nebylo uveeno jinak: meningismus, myokaritia, perikariální výpotek, kariomyopatie, autoimunitní hepatitia, erythema noosum, autoimunitní pankreatitia, hyperpituitarismus, hypoparathyreóza, infekční peritonitia, episkleritia, skleritia, Raynauův fenomén, synrom palmoplantární erytroysestezie, synrom uvolnění cytokinů, sarkoióza, snížená hlaina gonaotropinu v krvi, leukopénie, polycytémie, lymfocytóza, oční myositia a neurosenzorická hypakusie. Popis vybraných nežáoucích účinků S výjimkou, ke je uveeno jinak, pocházejí ata pro násleující vybrané nežáoucí účinky o pacientů, kteří ostávali buď monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg (n=131) nebo ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp100 (n=380) ve stuii fáze 3 u pokročilého (neresekovatelného nebo metastazujícího) melanomu (MDX010-20, viz bo 5.1). Pokyny pro léčbu těchto nežáoucích účinků jsou uveeny v boě 4.4. Imunitně pomíněné gastrointestinální nežáoucí účinky Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně pomíněnými gastrointestinálními nežáoucími účinky. Úmrtnost v ůsleku gastrointestinální perforace byla uávána u <1% pacientů, kteří ostávali ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp

13 Ve skupině s monoterapií ipilimumabem 3 mg/kg byl hlášen průjem a kolitia jakékoliv závažnosti u 27 %, resp. 8 %. Frekvence závažného průjmu (stupeň 3 nebo 4) a závažné kolitiy (stupeň 3 nebo 4) byla 5 %. Stření čas o vzniku závažných nebo fatálních (stupeň 3 až 5) imunitně pomíněných gastrointestinálních nežáoucích účinků byl 8 týnů (rozmezí 5 až 13 týnů) o začátku léčby. Při postupu le protokolem efinovaných léčebných pokynů ošlo ke zlepšení (efinováno jako zlepšení na mírný stupeň [stupeň 1] nebo méně nebo na závažnost jako na začátku) ve většině přípaů (90 %) v časovém meiánu 4 týnů (rozmezí 0,6 až 22 týnů) o začátku o zlepšení. V klinických stuiích byla imunitně pomíněná kolitia spojena se známkami zánětu sliznice s ulceracemi nebo bez ulcerací a s lymfocytární a neurotrofilní infiltrací. Imunitně pomíněná hepatotoxicita Ipilimumab je spojen se závažnou imunitně pomíněnou hepatotoxicitou. Fatální jaterní selhání bylo hlášené u <1% pacientů, kteří ostávali ipilimumab 3 mg/kg v monoterapii. Zvýšení hlainy AST a ALT jakékoliv závažnosti bylo hlášené u 1 %, resp. 2 % pacientů. Nevyskytly se žáné zprávy o závažném zvýšení (stupeň 3 nebo 4) hlainy AST nebo ALT. Čas o vzniku stření až těžké nebo fatální (stupeň 2 až 5) imunitně pomíněné hepatotoxity se pohyboval o 3 o 9 týnů o začátku léčby. Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu byl čas o ústupu o 0,7 o 2 týnů. V klinických stuiích ukázaly biopsie jater u pacientů, kteří měli imunitně pomíněnou hepatotoxicitu, známky akutního zánětu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy). U pacientů léčených ipilimumabem v ávkách vyšších než oporučených v kombinaci s akarbazinem se hepatotoxicita spojená s imunitním systémem vyskytovala častěji než u pacientů, kteří se léčili ipilimumabem 3 mg/kg v monoterapii. Imunitně pomíněné kožní nežáoucí účinky Ipilimumab je spojen se závažnými kožními nežáoucími účinky, které mohou být imunitně pomíněné. Fatální toxická epiermální nekrolýza byla hlášená u < 1 % pacientů, kteří ostávali ipilimumab v kombinaci s gp100 (viz bo 5.1). V klinických stuiích a během postmarketinkového použití byla při poávání impilimumabu vzácně hlášena léková reakce s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS). U monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byla hlášena vyrážka a pruritus jakékoliv závažnosti u 26 % pacientů. Vyrážka způsobená ipilimumabem byla převážně mírná (stupeň 1) nebo střeně těžká (stupeň 2) a opovíala na symptomatickou terapii. Meián času o vzniku střeně těžkých až těžkých nebo fatálních (stupeň 2 až 5) kožních nežáoucích účinků byl 3 týny o začátku léčby (rozmezí 0,9 až 16 týnů). Při postupu pole pokynů k léčbě efinovaných v protokolu ošlo k ústupu u většiny přípaů (87 %), s meiánem času o vzniku o ústupu 5 týnů (rozmezí 0,6 až 29 týnů). Imunitně pomíněné neurologické nežáoucí účinky Ipilimumab je spojen se závažnými imunitně pomíněnými neurologickými nežáoucími účinky. Fatální synrom Guillain-Barré byl hlášen u < 1 % pacientů, kteří ostávali ipilimumab 3 mg/kg v kombinaci s gp100. Příznaky poobné myasthenia gravis byly také hlášeny u < 1 % pacientů, kteří ostávali v klinických stuiích vyšší ávky ipilimumabu. Imunitně pomíněná enokrinopatie Ve skupině monoterapie ipilimumabem v ávce 3 mg/kg byl hlášen hypopituitarismus jakékoliv závažnosti u 4 % pacientů. Neostatečnost nalevin, hypertyreóza a hypotyreóza jakékoliv závažnosti byly hlášené u 2 % pacientů. Frekvence závažného hypopituitarismu (stupeň 3 nebo 4) byla hlášena u 3 % pacientů. Nevyskytly se žáné zprávy o závažných nebo velmi závažných přípaech (stupeň 3 nebo 4) insuficience nalevinek, hypertyreóze nebo hypotyreóze. Čas o vzniku stření až velmi těžké (stupeň 2 až 4) imunitně pomíněná enokrinopatie je v rozmezí o 7 o asi 20 týnů o začátku léčby. Imunitně pomíněná enokrinopatie pozorovaná v klinických stuiích byla obecně kontrolována hormonální substituční terapií. 13

14 Další imunitně pomíněné nežáoucí účinky Násleující alší nežáoucí reakce s poezřením na imunitní pomíněnost byly hlášené u < 2 % pacientů léčených v monoterapii ipilimumabem v ávce 3 mg/kg: uveitia, eosinofilie, zvýšení hlainy lipázy a glomerulonefritia. Dále byly u pacientů léčených ipilimumabem v ávce 3 mg/kg v kombinaci s peptiovou vakcínou gp100 hlášené přípay iritiy, hemolytické anemie, zvýšení amylázy, multiorgánové selhání a pneumonitia. Hlášení poezření na nežáoucí účinky Hlášení poezření na nežáoucí účinky po registraci léčivého přípravku je ůležité. Umožňuje to pokračovat ve sleování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žááme zravotnické pracovníky, aby hlásili poezření na nežáoucí účinky na aresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, Praha 10, webové stránky: Přeávkování Maximální tolerovaná ávka ipilimumabu nebyla stanovena. V klinických stuiích ostávali pacienti až 20 mg/kg bez zjevných toxických účinků. V přípaě přeávkování se oporučuje pacienta ůklaně monitorovat s ohleem na příznaky nežáoucích účinků a zahájit opovíající symptomatickou léčbu. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakoynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, monoklonální protilátky ATC kó: L01XC11. Mechanismus účinku Cytotoxický T-lymfocytární antigen-4 (CTLA-4) je klíčový regulátor aktivity T-buněk. Ipilimumab je inhibitor kontrolního bou imunitní reakce CTLA-4, blokuje inhibiční signály inukované signální rahou přes CTLA-4, zvyšuje počet reaktivních efektorových T-buněk, které se mobilizují, aby se zvýšil přímý imunitní útok T-buněk proti náorovým buňkám. Blokáa CTLA-4 může také snížit funkci regulačních T-buněk, což může také přispívat k protináorové imunitní opověi. Ipilimumab může selektivně epletovat regulační T-buňky v náorovém mikroprostřeí, tím se zvýší poměr mezi intratumorálními efektorovými T-buňkami a regulačními T-buňkami, a to vee ke smrti náorových buněk. Farmakoynamické účinky U pacientů s melanomem, kteří ostávali ipilimumab, se stření absolutní počet lymfocytů v periferní krvi (ALC) zvýšil během inukčního ávkovacího obobí. Ve stuiích fáze 2 bylo toto zvýšení závislé na ávce. Ve stuii MDX (viz bo 5.1) zvýšil ipilimumab v ávce 3 mg/kg s gp100 nebo bez ní honotu ALC během inukčního ávkovacího obobí, ale žáná významná změna v ALC nebyla pozorována v kontrolní skupině pacientů, kteří ostávali honocenou peptiovou vakcínu gp100. V periferní krvi pacientů s melanomem bylo pozorováno průměrné zvýšení v procentu aktivovaných HLA-DR+ CD4+ a CD8+ T buněk po léčbě ipilimumabem, které je v soulau s mechanismem účinku. Průměrné zvýšení procenta centrálních paměťových (CCR7+ CD45RA-) CD4+ a CD8+ T buněk a menší, ale významné zvýšení procenta efektorových paměťových (CCR7-CD45RA-) CD8+ T buněk bylo také pozorováno po léčbě ipilimumabem. Imunogenicita U méně než 2 % pacientů s pokročilým melanomem, kteří ostávali ipilimumab v klinických stuiích fáze 2 a 3, ošlo ke vzniku protilátek proti ipilimumabu. U žáného neošlo k přecitlivělosti 14

15 související s infuzí nebo periinfuzní hypersenzitivitě ani k anafylaktickým reakcím. Neutralizační protilátky proti přípravku ipilimumab nebyly etekovány. Celkově nebylo pozorováno žáné spojení mezi vznikem protilátek a nežáoucích účinků. Klinické stuie Výhoa celkového přežití (OS) ipilimumabu v oporučené ávce 3 mg/kg u pacientů s přeléčeným pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem byla prokázána ve stuii fáze 3 (MDX010-20). Pacienti s okulárním melanomem, primárním melanomem CNS, aktivními mozkovými metastázami, virem liské imunitní neostatečnosti (HIV), hepatitiou B a hepatitiou C nebyli zařazeni o pivotní klinické stuie. Klinické stuie vyloučily pacienty s výkonnostním stavem ECOG > 1 a slizničním melanomem. Pacienti bez jaterních metastáz, kteří měli výchozí AST > 2,5x HHN, pacienti s jaterními metastázami, kteří měli výchozí AST > 5 x HHN, a pacienti s výchozím celkovým bilirubinem 3 x HHN byli také vyřazeni. Pro bližší informace o pacientech s autoimunitním onemocněním v anamnéze viz bo 4.4. MDX Dvojitě zaslepená stuie fáze 3 zahrnovala pacienty s pokročilým (neresekovatelným nebo metastazujícím) melanomem, kteří byli říve léčeni režimy obsahujícími jeno a více z násleujícího: IL-2, akarbazin, temozolomi, fotemustin nebo karboplatina. Pacienti byli ranomizováni v poměru 3:1:1 k poání ipilimumabu 3mg/kg + honocenou peptiovou vakcínu gp100 (gp100), monoterapii ipilimumabem,v ávce 3 mg/kg nebo pro samotný gp100. Všichni pacienti byli typu HLA-A2*0201. Tento HLA typ poporuje imunitní prezentaci gp100. Pacienti byli zařazeni bez ohleu na jejich výchozí stav mutace genu BRAF. Pacienti ostávali ipilimumab kažé 3 týny celkem 4 ávky le tolerance (inukční terapie). Pacienti se zjevnou náorovou zátěží zvyšující se pře okončením inukčního obobí pokračovali v inukční terapii le tolerance, poku měli aekvátní výkonnostní status. Honocení opověi náoru na ipilimumab bylo proveeno přibližně ve 12. týnu, po okončení inukční terapie. Další léčba ipilimumabem (přeléčení) byla nabízena těm, u nichž ošlo k vývoji PD po úvoní klinické opověi (PR nebo CR) nebo po SD (le moifikovaných kritérií WHO) > 3měsíce o prvního honocení náoru. Primární koncový parametr byl OS (celkové přežití) ve skupině s ipilimumabem + gp100 vs. skupina gp100. Klíčové sekunární koncové parametry byly OS ve skupině s ipilimumabem+ gp100 vs. skupina s monoterapií ipilimumabem a ve skupině s monoterapií ipilimumabem vs. skupina s gp100. Celkem bylo ranomizováno 676 pacientů: 137 o skupiny s monoterapií ipilimumabem, 403 o skupiny s ipilimumabem + gp100 a 136 o skupiny gp100 samostatně. Většina obržela všechny 4 ávky během inukce. Třicet va pacientů bylo přeléčeno: 8 ve skupině monoterapie ipilimumabem, 23 ve skupině ipilimumab + gp100 a 1 ze skupiny gp100. Trvání sleování bylo maximálně 55 měsíců. Výchozí charakteristiky byly mezi skupinami obře vyvážené. Meián věku byl 57 let. Většina (71 73 %) pacientů měla M1c stáium choroby a % pacientů mělo zvýšenou hlainu laktát ehyrogenázy (LDH) na začátku. Celkem 77 pacientů mělo anamnézu říve léčených mozkových metastáz. Režimy obsahující ipilimumab ukázaly statisticky významnou výhou na kontrolní skupinou s gp100 v OS. Poměr rizika (HR) pro srovnání OS mezi monoterapií ipilimumabem a gp100 byl 0,66 (95 % IS:0,51, 0,87; p=0,0026). V analýze poskupin byl sleovaný přínos terapie pro celkové přežití (OS) konzistentní ve většině poskupin pacientů (M [metastázy]-staium, přechozí interleukin-2, výchozí hlaina LDH, věk, pohlaví a typ a počet přechozích terapií). U žen starších 50 let však byla ata poporující přínos terapie ipilimumabem pro celkového přežití omezena. Účinnost ipilimumabu u žen starších 50 let proto není jistá. Protože analýza poskupin zahrnovala pouze nízký počet pacientů, nemohou být z těchto at vyvozeny žáné efinitivní závěry. Meián a ohaované honoty celkového přežití v 1 roce a ve 2 letech jsou uveeny v tabulce 3. 15

16 a Tabulka 3: Meián měsíce (95 % IS) Celkové přežití v MDX Ipilimumab 3 mg/kg n= měsíců (8,0, 13,8) a gp100 n= měsíců (5,5, 8,7) OS v 1 roce % (95 % IS) 46 % (37,0, 54,1) 25 % (18,1, 32,9) OS v 2. roce % (95 % IS) 24 % (16,0, 31,5) 14 % (8,0, 20,0) Peptiová vakcína gp100 je experimentální kontrola. Ve skupině monoterapie ipilimumabem 3 mg/kg byl meián celkového přežití 22 měsíců a 8 měsíců pro pacienty s SD, resp. pacienty s PD. V obě této analýzy nebyly meiány osaženy u pacientů s CR nebo PR. Pro pacienty, kteří vyžaovali přeléčení, byl BORR 38 % (3/8 pacientů) ve skupině s monoterapií ipilimumabem a 0 % ve skupině s gp100. Míra kontroly choroby (DCR, efinovaná jako CR+PR+SD) byla 75 % (6/8 pacientů) a 0 %. Protože počet pacientů v těchto analýzách byl omezený, nelze vyvoit žáné efinitivní závěry o účinnosti přeléčení ipilimumabem. Rozvoj či uržení klinické aktivity při léčbě ipilimumabem byly poobné při použití systémových kortikosteroiů, nebo bez nich. Další stuie Ukazatele OS u ipilimumabu 3 mg/kg v monoterapii u pacientů bez přechozí chemoterapie sružených z klinických stuií fáze 2 a 3 (N=78; ranomizovaných) a u osu neléčených pacientů ze vou retrospektivních observačních stuií (N273 a N=157) byly celkově konzistentní. Ve vou observačních stuiích mělo v okamžiku iagnózy pokročilého melanomu 12,1 % a 33,1 % pacientů metastázy v mozku. V těchto stuiích byla ohaovaná četnost jenoročního přežití 59,2% (95% CI: 53,0-64,8) a 46,7% (95% CI: 38,1-54,9). Ohaovaná četnost jenoročního, vouletého a tříletého přežití byla u pacientů (N=78), kteří osu nepostoupili chemoterapii a kteří byli sruženi z klinických stuií fáze 2 a 3, 54,1% (95% CI: 42,5-65,6), 31,6% (95% CI: 20,7-42,9) a 23,7% (95% CI: 14,3-34,4). Evropská agentura pro léčivé přípravky uělila okla povinnosti přeložit výsleky stuií s přípravkem YERVOY u jené nebo více poskupin peiatrické populace v léčbě melanomu (informace o použití u ětí viz bo 4.2). 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetika ipilimumabu byla honocena u 785 pacientů s pokročilým melanomem, kteří ostávali inukční ávky v rozmezí o 0,3 o 10 mg/kg poávané jenou za 3 týny, celkem 4 ávky. Bylo zjištěno, že C max, C min a AUC ipilimumabu je proporcionální ve vyšetřovaném ávkovém rozmezí. Při opakovaném poávání ipilimumabu kažé 3 týny bylo zjištěno, že se clearance s časem nemění, a byla pozorována minimální systémová akumulace jak okláá akumulační inex 1,5násobek nebo méně. Ustálený stav ipilimumabu byl osažen třetí ávkou. Na záklaě populační farmakokinetické analýzy byly získány násleující průměrné (procenta variačního koeficientu) parametry pro ipilimumab: terminální poločas je 15,4 nů (34,4 %), systémová clearance 16,8 ml/ho (38,1 %) a istribuční objem v ustáleném stavu 7,47 l (10,1 %). Průměrná (procenta variačního koeficientu) C min ipilimumabu osažená v ustáleném stavu s inukčním režimem 3 mg/kg byla 19,4 μg/ml (74,6 %). Clearance ipilimumabu se zvyšovala se zvyšující se tělesnou hmotností a zvyšující se hlainou LDH na začátku, nicméně žáná úprava ávky není nutná při zvýšené hlaině LDH nebo tělesné hmotnosti při poávání na záklaě výpočtu mg/kg. Clearance nebyla ovlivněna věkem (rozmezí let), pohlavím, současným užitím buesoniu nebo akarbazinu, výkonnostním stavem, 16

17 HLA-A2*0201 stavem, mírným poškozením jater, poškozením levin, imunogenitou ani přecházející protináorovou léčbou. Vliv rasy nebyl vyšetřován, protože nebyly k ispozici ostatečné úaje u jiných etnických skupin než bělochů. Nebyly proveeny žáné kontrolované stuie honotící farmakokinetiku ipilimumabu v peiatrické populaci ani u pacientů s jaterní a renální poruchou. Na záklaě analýzy oezvy po expozici 497 pacientů s pokročilým melanomem byl ukazatel OS nezávislý na přechozí systémové protináorové léčbě, ale zvyšoval se s vyššími koncetracemi Cminss ipilimumabu v plazmě. Porucha funkce levin V populační farmakokinetické analýze at z klinických stuií u pacientů s metastazujícím melanomem neovlivnilo již existující mírné a střeně závažné poškození levin clearance ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické úaje již existující těžké poruchy funkce levin jsou omezené a nelze určit přípanou potřebu úpravy ávkování. Porucha funkce jater V populační farmakokinetické analýze at z klinických stuií u pacientů s metastazujícím melanomem neovlivnilo již existující mírné poškození jater clearance ipilimumabu. Klinické a farmakokinetické úaje u již existující střeně závažné poruchy funkce jater jsou omezené a nelze určit přípanou potřebu úpravy ávkování.v klinických stuiích se nevyskytl žáný pacient s již existující závažnou poruchou funkce jater. 5.3 Překlinické úaje vztahující se k bezpečnosti Ve stuiích toxicity intravenózní opakované ávky u opic byl ipilimumab obvykle obře tolerován. Imunitně zprostřekované nežáoucí účinky byly pozorovány vzácně (~3 %) a zahrnovaly kolitiu (která vela v jeno úmrtí), ermatitiu a infuzní reakce (možná v ůsleku akutního uvolnění cytokinů v ůsleku rychlé injekce). Snížení hmotnosti štítné žlázy a varlat bylo pozorováno v jené stuii bez oprovoných histopatologických nálezů, klinický význam těchto zjištění není znám. Účinek ipilimumabu na prenatální a postnatální vývoj byl zkoumán ve stuii u opic cynomolgus. U březích opic, které ostávaly ipilimumab kažé 3 týny o počátku organogeneze v prvním trimestru až o porou, hlainy (AUC) opovíaly expozici klinické ávce ipilimumabu 3 mg/kg nebo i vyšší ávce. Během prvních vou trimestrů nebyly zaznamenány žáné s léčbou spojené nežáoucí účinky na reproukci. O začátku třetího trimestru byl u obou skupin s ipilimumabem vyšší výskyt potratu, narození mrtvého plou, přečasného narození (s opovíající nižší poroní hmotností) a úmrtnosti mláďat ve srovnání s kontrolní skupinou zvířat; tyto nálezy byly závislé na ávce. Navíc vývojové externí nebo viscerální abnormality byly ientifikovány v urogenitálním systému 2 mláďat, které byly vystaveny ipilimumabu in utero. Jeno mláě, samička, měla unilaterální renální agenezi levé leviny a močovou, a jeno mláě, sameček, měl uzavřenou močovou trubici ve spojení s močovou obstrukcí a subkutánní skrotální eém. Souvislost těchto malformací s léčbou je nejasná. Stuie honotící možné mutagenní a kancerogenní účinky ipilimumabu nebyly proveeny. Stuie fertility nebyly proveeny. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Tris hyrochlori (2-amin-2-hyroxymethyl-1,3-propaneiol hyrochlori) Chlori soný Mannitol (E421) Kyselina pentetová (iethylenetriaminpentaoctová kyselina) Polysorbát 80 Hyroxi soný (k úpravě ph) 17

18 Kyselina chlorovoíková (k úpravě ph) Voa na injekci 6.2 Inkompatibility Stuie kompatibility nejsou k ispozici, a proto tento léčivý přípravek nesmí být mísen s žánými alšími léčivými přípravky. 6.3 Doba použitelnosti Neotevřená lahvička: 3 roky Po otevření: Infuzní roztok: Z mikrobiologického hleiska by měl být léčivý přípravek po otevření okamžitě aplikován infuzí nebo rozřeěn. Chemická a fyzikální stabilita po otevření pře použitím nezřeěného nebo zřeěného koncentrátu (mezi 1 a 4 mg/ml) byla prokázána po obu 24 hoin při teplotě 25 C a 2 až 8 C. Poku se nepoužije okamžitě, je možné infuzní roztok uchovávat (nezřeěný nebo zřeěný) po obu maximálně 24 hoin v chlaničce (2 až 8 C) nebo při pokojové teplotě (20 až 25 C). 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v chlaničce (2 C 8 C). Chraňte pře mrazem. Uchovávejte v půvoním obalu, aby byl přípravek chráněn pře světlem. Pomínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po prvním otevření nebo nařeění jsou uveeny v boě Druh obalu a obsah balení 10 ml sterilního koncentrátu v injekční lahvičce (sklo typu I) s uzávěrem (potaženým butylovou gumou) a oklápěcím uzávěrem (aluminium). Velikost balení: ml sterilního koncentrátu v injekční lahvičce (sklo typu I) s uzávěrem (potaženým butylovou gumou) a oklápěcím uzávěrem (aluminium). Velikost balení: 1. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní opatření pro likviaci přípravku a pro zacházení s ním Přípravu by měl prováět vyškolený personál v soulau s pravily správné praxe, zejména s ohleem na asepsi. Výpočet ávky: Přeepsaná ávka pro pacienta je uváěna v mg/kg. Na záklaě této přeepsané ávky vypočtěte celkovou ávku, která se má poat. Může být nutná více než jena lahvička koncentrátu YERVOY pro poání celkové ávky pacientovi. Jena lahvička o objemu 10 ml s koncentrátem YERVOY poskytuje 50 mg ipilimumabu. Jena lavička o objemu 40 ml poskytuje 200 mg ipilimumabu. Celková ávka ipilimumabu v mg = hmotnost pacienta v kg x přeepsaná ávka v mg/kg. Objem koncentrátu přípravku YERVOY pro přípravu ávky (ml) = celková ávka v mg ělená 5 (síla koncentrátu přípravku YERVOY je 5 mg/ml). Příprava infuze: Dávejte pozor na to, abyste zajistili aseptické zacházení při přípravě infuze. Infuze by se měla připravit v laminárním prouění nebo bezpečnostním boxu pomocí stanarních opatření pro bezpečné zacházení s nitrožilními látkami. 18

19 Přípravek YERVOY může být používán pro intravenózní poání buď: bez zřeění po přenosu o infuzní náoby pomocí vhoné sterilní stříkačky, nebo po nařeění až o 5násobku půvoního objemu koncentrátu (až 4 části řeící látky o 1 části koncentrátu). Finální koncentrace by měla být v rozmezí o 1 o 4 mg/ml. Pro rozřeění koncentrátu YERVOY můžete používat buď: injekční roztok chloriu soného 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekční roztok glukózy 50 mg/ml (5 %). KROK 1 Nechejte opovíající počet lahviček přípravku YERVOY stát při pokojové teplotě po obu asi 5 minut. Zkontrolujte koncentrát přípravku YERVOY, za nejsou přítomné částice nebo neošlo ke změně barvy. Koncentrát přípravku YERVOY je čirá až lehce zkalená, bezbarvá až světle žlutá tekutina, která může obsahovat světlé (několik) částice. Nepoužívejte jej, poku je přítomno neobvyklé množství částic a jsou známky změny barvy. Oeberte požaovaný objem koncentrátu YERVOY pomocí opovíající sterilní stříkačky. KROK 2 Přeneste koncentrát o sterilní vyprázněné skleněné lahvičky nebo i.v. vaku (z PVC nebo z jiného materiálu). Poku je to vhoné, nařeďte požaovaný objem injekčním roztokem chloriu soného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %). Jemně infuzi promíchejte manuálním otáčením. Poání: Infuze přípravku YERVOY se nesmí poávat jako nitrožilní bolus nebo bolusová injekce. Poávejte infuzi přípravku YERVOY nitrožilně po obu 90 minut. Infuze přípravku YERVOY by se neměla poat současně ve stejné nitrožilní lince s jinými látkami. Pro infuzi používejte samostatnou infuzní linku. Používejte infuzní set a sériový sterilní apyrogenní filtr s nízkou schopností vázat proteiny (velikost pórů 0,2 μm až 1,2 μm). Infuze přípravku YERVOY je kompatibilní s PVC infuzními sety a polyethersulfonovými (0,2 μm až 1,2 μm) a nylonovými sériovými filtry (0,2 μm). Na konci infuze propláchněte linku injekčním roztokem chloriu soného o koncentraci 9 mg/ml (0,9 %) nebo injekčním roztokem glukózy o koncentraci 50 mg/ml (5 %). Všechen nepoužitý přípravek nebo opa musí být zlikviován v soulau s místními požaavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbrige Business Park Para Sanerson Roa Uxbrige UB8 1DH Velká Británie 19

20 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA EU/1/11/698/ DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 13. červenec DATUM REVIZE TEXTU Červen 2015 Porobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k ispozici na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky na arese 20