SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU FORCAN- 50 FORCAN-150 FORCAN-200 Tvrdé tobolky 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: fluconazolum 50 mg, 150 mg nebo 200 mg v 1tvrdé tobolce; Pomocné látky: monohydrát laktosy, methylparaben, propylpoaraben Úpný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Tvrdé tobolky Popis přípravku: Forcan 50 mg - tvrdé neprůhledné želatinové tobolky (vel.2), tělo tobolky světle zelené, víčko tobolky tmavě zelené, uvnitř bílý nebo téměř bílý prášek. Forcan 150 mg - tvrdé neprůhledné želatinové tobolky (vel.1), tělo tobolky oranžové, víčko tobolky černé, uvnitř bílý nebo téměř bílý prášek. Forcan 200 mg tvrdé neprůhledné želatinové tobolky (vel.0), tělo tobolky černé, víčko tobolky karmínové, uvnitř bílý nebo téměř bílý prášek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčbu je možné začít ještě před obdržením výsledků kultivačního nebo jiného laboratorního vyšetření, ale jakmile jsou výsledky těchto vyšetření dostupné, je třeba podle nich antiinfekční léčbu upravit. 1. Kryptokokóza, včetně kryptokokové meningitidy a jiných forem infekce (např. plicní, kožní). K léčbě nemocných bez imunitního deficitu i pacientů s AIDS, po orgánové transplantaci či jinak imunosuprimovaných. Flukonazol lze použít pro udržovací léčbu k zabránění relapsu kryptokokového onemocnění u pacientů s AIDS. 2. Systémová kandidóza, včetně kandidemie, diseminovaná kandidóza a další formy invazivní kandidové infekce, mezi něž patří infekce peritoneální, postižení endokardu, oka, plic a močového ústrojí. Léčba je indikována u pacientů s maligním onemocněním, léčených na jednotkách intenzivní péče, kteří dostávají cytotoxickou nebo imunosupresivní terapii, anebo jsou vlivem jiných faktorů predisponováni ke kandidové infekci. 3. Slizniční kandidózy, k nimž patří orofaryngeální, jícnová a neinvazivní bronchopulmonální infekce, kandidurie, mukokutánnní a chronická orální atrofická kandidóza (záněty vzniklé pod umělým chrupem). Léčit je možné jak nemocné imunologicky oslabené, tak i osoby bez imunologické zátěže. Prevence relapsu orofaryngeální kandidózy u pacientů s AIDS. 4. Kandidóza genitálu. Vaginální kandidóza, akutní či recidivující, dále jako profylaxe ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy (3 nebo více epizod ročně). Kandidová balanitida. 1/12

2 5. Prevence mykóz u pacientů s malignitami, u nichž je zvýšené riziko těchto infekcí důsledkem cytotoxické chemoterapie nebo radioterapie. 6. Dermatomykózy tj. tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea unguinum (onychomykóza) a kožní kandidové infekce. 7. Systémové endemické mykózy u imunokompetentních nemocných, jako jsou kokcidiomykóza, parakokcidiomykóza, sporotrichóza a histoplazmóza Dávkování a způsob podání Denní dávku flukonazolu volíme podle druhu a závažnosti fungální infekce. Ve většině případů vaginální kandidózy je dostatečná jednorázová dávka. Pokud charakter infekce vyžaduje opakované dávkování, pak musí léčba pokračovat až do vymizení klinických a laboratorních známek aktivity choroby. Při předčasném ukončení léčby může dojít k relapsu infekce. U pacientů s AIDS, s kryptokokovou meningitidou nebo recidivující orofaryngeální kandidózou je k zabránění relapsu obvykle nutné pokračovat udržovací terapií. Dospělí 1. U kryptokokové meningitidy ale i v jiných lokalizacích kryptokokové infekce je obvykle dávka 400 mg první den a dále mg denně v 1 denní dávce. U život ohrožujících infekcí způsobených Cryptocossus neoformans může být dávka zvýšena až na 800 mg 1x denně. Trvání léčby kryptokokových infekcí závisí na klinické a mykologické odezvě, ale u kryptokokové meningitidy trvá alespoň 6-8 týdnů. K prevenci relapsu kryptokokové meningitidy je u pacientů s AIDS - po dokončení úvodní útočné terapie - vhodné trvale podávat flukonazol v denní dávce 200 mg. 2. U kandidemie, diseminované kandidózy a ostatních invazivních kandidových infekcí se obvykle první den podává 400 mg a dále 200 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi může být denní dávka zvýšena na 400 mg. U život ohrožujících infekcí způsobených rodem Candida může být dávka zvýšena až na 800 mg 1x denně. Na klinické odezvě závisí i délka léčby. 3. V případě orofaryngeální kandidózy se obvykle podává mg v 1 denní dávce po dobu 7-14 dnů. U pacientů s těžkým postižením imunity lze v případě potřeby pokračovat v terapii po delší dobu. U atrofické orální kandidózy vzniklé ve spojitosti s umělým chrupem se obvykle podává 50 mg 1krát denně po dobu 14 dnů. Zubní náhradu současně desinfikujeme lokálními antiseptiky. U ostatních kandidových slizničních infekcí (s výjimkou kandidózy genitálu - viz. níže), např. ezofagitidy, neinvazivních bronchopulmonálních infekcí, kandidurie, mukokutánních kandidóz atd. je obvykle účiná denní dávka mg podávaná dnů. U nemocných s AIDS je možné po dokončení útočné fáze léčby zabránit relapsu orofaryngeální kandidózy dávkou 150 mg 1krát týdně. 4. Při léčbě vaginální kandidózy podáváme 150 mg flukonazolu v 1 perorální dávce. Ke snížení výskytu rekurentní vaginální kandidózy je možné podávat 150 mg 1krát měsíčně. Délka léčby je individuální, pohybuje se v rozmezí 4-12 měsíců. U některých pacientek je třeba doporučit častější dávkování. Jednorázovou dávku 150 mg používáme i pro léčbu kandidové balanitídy. 2/12

3 5. Pro prevenci kandidózy se doporučené dávkování pohybuje v závislosti na individuálním riziku vzniku mykotické infekce, a to od mg denně. Pacientům s vysokým rizikem systémové infekce, např. těm, u kterých lze předpokládat hlubokou či dlouhodobou neutropenii, doporučujeme podávat 400 mg denně v 1 dávce. Flukonazol je lépe začít podávat několik dnů před očekávaným nástupem neutropenie a v terapii pokračovat ještě dalších 7 dní potom, co počet neutrofilů dosáhl 1000/mm3. 6. Pro kožní infekce, včetně tinea pedis, corporis, cruris a infekce kandidové je doporučené dávkování 150 mg týdně nebo 50 mg denně. Léčba obvykle trvá 2-4 týdny, ale tinea pedis může vyžadovat až 6ti týdenní léčbu. U tinea versicolor je doporučená dávka 300 mg jedenkrát týdně po dobu 2 týdnů. U některých nemocných je někdy nutná ještě dávka 300 mg i v třetím týdnu, zatímco u jiných může stačit jen jednorázové podání dávky mg. Je také možné použít alternativní dávkování 50 mg jedenkrát denně po dobu 2-4 týdnů. Doporučená dávka k léčbě tinea unguium je 150 mg 1krát týdně. Léčba by měla pokračovat až do doby, kdy je nehet poškozený infekcí nahrazen novým. To obvykle trvá 3-6 měsíců a u nehtů palců 6-12 měsíců. Růst nehtů je ale velmi individuální a záleží i na věku pacienta. I po úspěšné léčbě chronické infekce nehtu může někdy přetrvávat jeho defigurace. 7. U systémových endemických mykóz je nutná dávka mg denně podávaná až po dobu 2 let. Délka léčby je individuální, průměrně měsíců u kokcidiomykózy, 2-17 měsíců u parakokcidiomykózy, 1-16 měsíců u sporotrichózy a 3-17 měsíců u histoplazmózy. Děti Trvání léčby, tak jako u obdobných infekcí u dospělých, závisí na klinické a mykologické odezvě. Maximální denní dávky pro dospělé by neměly být u dětí překročeny. Flukonazol se podává v jediné dávce každý den. Doporučené dávkování flukonazolu u slizniční kandidózy je 3 mg/kg/den. První den léčby je vhodné podat nasycovací dávku 6 mg/kg, čímž se rychleji dosáhne ustálené hladiny. Léčba systémové kandidózy a kryptokokových infekcí vyžaduje dávku 6-12 mg/kg/den, v závislosti na celkové závažnosti onemocnění. U imunitně oslabených pacientů s rizikem neutropenie po chemoterapii nebo po radiační léčbě je jako prevenci fungálních infekcí vhodné podávat 3-12 mg/kg denně, podle hloubky a délky trvání indukované neutropenie (viz. dávkování u dospělých) (děti s poruchou renálních funkcí - viz dávkování u pacientů s poškozením ledvin). Děti do 4 týdnů U novorozenců probíhá vylučování flukonazolu pomalu. V prvních 2 týdnech života je dávkování léku v mg/kg shodné jako u ostatních dětí, avšak dávky podáváme každých 72 hodin. V průběhu týdne života podáváme stejnou dávku každých 48 hodin. Podávání pacientům ve vyšším věku Nejsou-li známky poškození ledvin, platí běžný způsob dávkování. U pacientů s renální poruchou (clearance kreatininu < 50 ml/min) dávkovací schéma upravujeme, jak je popsáno níže. Pacienti s poškozením ledvin 3/12

4 Flukonazol se v nezměněné formě vylučuje převážně močí. Dávku při jednorázové léčbě není třeba upravovat. Pacientům (včetně dětí) s poruchou renálních funkcí léčených opakovanými dávkami podáváme počáteční nasycovací dávku mg a poté denní dávku (v závislosti na indikaci) upravíme podle následující tabulky: Clearance kreatininu Procento doporučené dávky ml/min ml/sec > 50 > 0,8 100% <= 50 (bez dialýzy) 0,2-0,8 50% Pravidelná dialýza 100% po každé dialýze 4.3. Kontraindikace Flukonazol nepodáváme u pacientů s hypersenzitivitou k tomuto léku či k příbuzným azolovým látkám. U nemocných, kteří užívají opakované dávky flukonazolu 400 mg/den a vyšší je kontraindikováno současné užívání terfenadinu. Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacientů, kteří užívají flukonazol (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití U některých pacientů, a to zvláště se závažným základním onemocněním jako AIDS nebo rakovina, se při léčbě flukonazolem vyskytovaly změny hematologických, jaterních, ledvinových a jiných biochemických hodnot laboratorních zkoušek, avšak klinický význam těchto zjištění ani souvislost s léčbou nebyly potvrzeny. Velmi vzácně byla pitvou pacientů zemřelých na těžké základní onemocnění a léčených vícečetnými dávkami flukonazolu zjištěna nekróza jater. Tito pacienti byli ovšem souběžně léčeni řadou dalších přípravků, jejichž potenciální toxicita pro játra je známa, a navíc měli základní onemocnění, které samo mohlo jaterní nekrózu vyvolávat. V případě hepatotoxicity nebyl zjištěn žádný zjevný vztah mezi ní a celkovou denní dávkou flukonazolu, délkou léčby, pohlavím nebo věkem pacienta; změněné hodnoty byly obvykle reverzibilní a po vysazení léčby flukonazolem se vracely k normálním hodnotám. Souvislost s flukonazolem nelze vyloučit, a proto je třeba pacienty, u nichž se při jeho použití objeví změny hodnot jaterních testů, sledovat kvůli potenciálním výskytu závažnějšího postižení jater. Pokud se při léčbě flukonazolem objeví klinické příznaky nebo symptomy svědčící o onemocnění jater, je třeba léčbu flukonazolem ukončit. Vzácně se u nemocných léčených flukonazolem vyskytovaly exfoliativní kožní reakce jako Stevens- Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Nemocní AIDS mají větší sklon k rozvoji těžkých kožních reakcí na řadu léčiv. Léčbu flukonazolem je třeba ukončit, jestliže se u pacienta objeví v této souvislosti vyrážka, která by mohla být vyvolána užíváním Fluconzolu 150. V takovém případě se jeho další užívání nedoporučuje. Ve vzácných případech se stejně jako u jiných azolových přípravků vyskytovala anafylaxe. Některé azoly, a to včetně flukonazolu, vyvolávají prodloužení intervalu QT na elektrokardiogramu. Velmi vzácně byly případy takového prodloužení intervalu QT a postižení torsade de pointes hlášeny ze sledování bezpečnosti užívání flukonazolu po jeho zavedení na trh. Souvislost prodloužení intervalu QT s užíváním flukonazolu sice potvrzena nebyla, ale u pacientů s následujícími postiženími by se měl flukonazol užívat jen opatrně: Vrozené nebo doložené získané prodloužení intervalu QT Kardiomyopatie, zvláště pak při selhávání srdce Sinusová bradykardie Existence symptomatických arytmií Souběžná medikace přípravky nemetabolizovanými CY34A, o nichž je známo, že prodlužují QT interval 4/12

5 Poruchy elektrolytů jako hypokalemie, hypomagnesemie a hypokalcemie (vid bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce) 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antikoagulancia: při studiu lékových interakcí zvyšoval flukonazol u zdravých mužů protrombinový čas (12%) při podávání warfarinu. Po zkušenostech s uvedením přípravku na trh, stejně jako u ostatních azolových antimykotik, byly hlášeny krvácivé příhody (podlitiny, epistaxe, krvácení do gastrointestinálního traktu, hematurie a melena). Tyto nežádoucí účinky byly důsledkem prodloužení protrombinového času u pacientů užívajících warfarin současně s flukonazolem. Protrombinový čas u pacientů užívajících antikoagulancia kumarinového typu by měl být pečlivě monitorován. Krátkodobě působící benzodiazepiny: po perorálním podávání midazolamu flukonazol způsoboval jeho významné zvýšení koncentrace s následnými psychomotorickými účinky. Tento účinek flukonazolu na midazolam se zdá být zřetelnější po perorálním podání flukonazolu než po jeho intravenózním podání. Jestliže u pacientů léčených flukonazolem je nutná souběžná léčba benzodiazepiny, mělo by se uvažovat o možném snížení jejich dávek, a pacienti by měli být monitorováni s ohledem na tuto skutečnost. Látky obsahující sulfonylmočovinu: Flukonazol u zdravých osob prodlužoval sérový poločas současně podávaných perorálních sloučenin sulfonylmočoviny (chlorpropamid, glibenclamid, glipizid a tolbutamid). Flukonazol a perorální látky obsahující sulfonylmočovinu lze u diabetiků podávat souběžně, je však třeba mít trvale na paměti možnost hypoglykemického stavu a proto častěji kontrolovat glykemii. Hydrochlorothiazid: souběžné podávání mnohočetných dávek hydrochlorothiazidu zdravým dobrovolníkům užívajícím flukonazol způsobuje zvýšení plazmatické koncentrace flukonazolu o 40%. Tento fakt není důvodem pro změnu dávkovacího režimu flukonazolu o osob souběžně užívajících diuretika, ale ordinující lékař by si toho měl být vědom. Fenytoin: souběžné podávání flukonazolu a fenytoinu může klinicky významným způsobem zvýšit hladinu fenytoinu. Při souběžném podávání obou léků je nutné sledovat hladiny fenytoinu a příslušnou dávku fenytoinu upravovat podle rozmezí terapeutických hladin. Perorální antikoncepční přípravky: při současném podávání flukonazolu v dávce 50 mg a perorálních kontraceptiv nedochází k významnější změně sérové hladiny u ethinylestradiolu a levonorgestrelu, avšak při dávce 200 mg denně je plocha pod křivkou sérové koncentrace ethinylestradiolu zvýšena o 40% a levonorgestrelu o 24%. Je tedy nepravděpodobné, že by opakované podávání flukonazolu v těchto dávkách ovlivňovalo účinnost kombinovaných perorálních kontraceptiv. Ve studii s podáváním 300 mg flukonazolu jednou týdně se zvýšily hodnoty AUC etinylestradiolu o 24 % a noretindronu o 13 %. Rifampicin: souběžné podávání flukonazolu a rifampicinu mělo za následek 25% snížení plochy pod křivkou flukonazolu a zkrácení jeho poločasu o 20%. Pokud dostává pacient souběžně oba léky, je třeba zvážit zvýšení dávek flukonazolu. Cyklosporin: Kinetická studie u pacientů po renální transplantaci potvrdila, že 200 mg flukonazolu denně zvolna zvyšuje koncentrace cyklosporinu. Ovšem v jiné studii, při které bylo opakovaně podáváno 100 mg flukonazolu denně, nedošlo u pacientů po transplantaci kostní dřeně ke změnám v hladinách cyklosporinu. Doporučuje se monitorovat plazmatické koncentrace cyklosporinu u pacientů souběžně užívajících flukonazol. Theofylin: v placebem kontrolované studii vzájemných interakcí vedlo podávání 200 mg flukonazolu po 14 dní k 18% poklesu střední plazmatické clearance theofylinu. U pacientů, kterým jsou podávány vysoké 5/12

6 dávky theofylinu či kteří jsou z jiné příčiny zvýšeně ohroženi jeho toxicitou, je třeba při souběžné léčbě flukonazolem pátrat po známkách theofylinové toxicity a příslušně upravit jeho dávku, pokud k takovým projevům dojde. Terfenadin: protože byl popsán výskyt závažných dysrytmií následujících po prodloužení QTc intervalu u pacientů, kteří užívali azolová antimykotika spolu s terfenadinem, byly provedeny studie interakcí také u flukonazolu. Při podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně se neprokázaly žádné změny v QTc intervalu. Pokud je flukonazol užíván v dávce 400 mg nebo 800 mg denně souběžně s terfenadinem, dochází k signifikantnímu vzestupu sérových hladin terfenadinu. Užívání flukonazolu v dávce 400 mg/den a vyšší v kombinaci s terfenadinen, je tedy kontraindikováno (Viz 4.3. Kontraindikace). Při souběžném podávání flukonazolu v dávce 400 mg/den v kombinaci s terfenadinem je třeba nemocného pečlivě sledovat. Endogenní steroid: Flukonazol v dávce 50 mg denně neměl u pacientek vliv na hladiny endogenního steroidu; mg denně nevykazovalo žádný klinicky průkazný vliv na hladiny endogenního steroidu ani na odezvu stimulovanou ACTH u zdravých dobrovolníků. Cisaprid: vyskytly se zprávy o srdečních příhodách včetně poruch komorového rytmu typu torsade de pointes u nemocných, kteří užívali souběžně flukonazol a cisaprid. Současné užívání cisapridu je kontraindikováno u pacietů, kteří užívají flukonazol. Rifabutin: vyskytly se zprávy o možné interakci při souběžném užívání rifabutinu a flukonazolu, kdy může dojít ke zvýšení sérových hladin rifabutinu. Objevily se zprávy o výskytu uveitídy u nemocných, kteří souběžně užívali flukonazol a rifabutin. Proto při souběžném podávání flukonazolu a rifabutinu je třeba nemocné pečlivě monitorovat. Takrolimus: vyskytly se zprávy o možné interakci při souběžném užívání tacrolimu a flukonazolu, kdy může dojít ke zvýšení sérových hladin takrolimu. Objevily se zprávy o výskytu nefrotoxicity u nemocných, kteří souběžně užívali flukonazol a takrolimus. Proto při souběžném podávání flukonazolu a takrolimu je třeba nemocné pečlivě monitorovat. Zidovudin: ve dvou kinetických studiích byla pozorována zvýšená hladina zidovudinu způsobená sníženou konverzí zidovudinu na jeho hlavní metabolit. Při první studii byla studována hladina zidovudinu u pacientů s AIDS nebo ARC před a po podávání 200 mg flukonazolu po dobu 15 dnů. Došlo k podstatnému zvýšení AUC (plochy pod křivkou plazmatické koncentrace) zidovudinu (20%). Ve druhé, randomisované dvoufázové dvojitě zkřížené studii, byly zjišťovány hladiny zidovudinu u pacientů s HIV infekcí. Ve dvou případech s odstupem 21 dnů pacienti dostávali zidovudin 200 mg každých 8 hodin, a to buď samostatně nebo s flukonazolem v dávce 400 mg denně po dobu 7 dnů. Během současného podávání s flukonazolem došlo k podstatnému zvýšení AUC zidovudinu (74%). Pacienti, kteří užívají tuto kombinaci by měli být monitorováni s ohledem na možnost rozvoje nežádoucích reakcí spojených s vyšší hladinou zidovudinu. Současné užívání flukonazolu s astemizolem, nebo jinými léky metabolizovanými systémem cytochromu P-450 může být spojeno se vzestupem sérových hladin těchto léků. Než budou učiněny definitivní závěry, je třeba při souběžném podávání těchto léků s flukonazolem postupovat opatrně a nemocné pečlivě monitorovat. Interakční studie dále prokázaly, že perorální vstřebávání flukonazolu se klinicky významně nezhoršuje při současném podání spolu s jídlem, cimetidinem a antacidy a ani po celotělovém ozáření při transplantaci kostní dřeně. 6/12

7 Lékaři si musí být vědomi faktu, že studie interakcí s jinými léky nebyly dosud provedeny, ale že se s těmito interakcemi mohou setkat Těhotenství a kojení Podávání v době těhotenství: Nebyly provedeny žádné kontrolované studie u těhotných žen, které užívaly flukonazol. Vyskytly se zprávy o mnohočetných vrozených poruchách u novorozenců jejichž matky byly léčeny pro kokcidioidomykózu po 3 a více měsíců vysokými dávkami flukonazolu ( mg/den). Vztah mezi užíváním flukonazolu a těmito příhodami není jasný. U zvířat docházelo k nežádoucím účinkům na plod jen při podávání vysokých dávek toxických pro matku. Nebyly popsány žádné účinky na plod při dávkách 5 nebo 10 mg/kg; zvýšená četnost anatomických zvláštností u plodu (nadpočetná žebra, dilatace ledvinné pánvičky) a opožděná osifikace byly pozorovány při dávkách 25 a 50 mg/kg a vyšších. Při dávkách v rozmezí od 80 mg/kg (průměrně 20-60x vyšší než je doporučovaná dávka pro dospělé) do 320 mg/kg byla popisována zvýšená embryolethalita plodů potkanů, včetně abnormalit plodu zahrnující mimo jiné zvlněná žebra, rozštěp patra a abnormální kranio-faciální osifikace. Tyto účinky jsou shodné s inhibicí syntézy estrogenu u potkanů, a mohou být výsledkem známých účinků sníženého množství estrogenu v těhotenství, při organogenezi a při porodu. Flukonazol se nedoporučuje podávat těhotným; ovšem s výjimkou pacientek s těžkými, život ohrožujícími fungálními infekcemi, u nichž očekávaný přínos léčby vyváží možné ohrožení plodu. Podávání během kojení Flukonazol proniká do mateřského mléka v koncentracích obdobných plazmatickým, proto je nevhodné ho podávat kojícím matkám Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Zkušenosti ukazují, že léčba flukonazolem pravděpodobně neovlivňuje schopnost řízení vozidla či obsluhy stroje Nežádoucí účinky Flukonazol je všeobecně dobře tolerován. U některých pacientů, obvykle s vážnou základní nemocí, zejména AIDS a maligními nádory, došlo v průběhu léčby flukonazolem nebo srovnatelnými přípravky ke změnám ve výsledcích renálních a hematologických/krevních testů a k poruchám jaterní funkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití), ale klinický význam všech těchto nálezů je sporný a jejich souvislost s léčbou nejistá. Níže uvedené nežádoucí účinky byly pozorovány a hlášeny během léčby flukonazolem s následující četností výskytu: Velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/ až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (nelze stanovit z dostupných údajů). Orgánový systém Nežádoucí účinek Četnost Poruchy krve a lymfatického Agranulocytóza, leukopenie, neutropenie, Vzácné systému trombocytopenie Poruchy imunitního systému Anafylaxe Vzácné Poruchy metabolismu a Hypokalemie Méně časté výživy Hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie Vzácné Poruchy nervového systému Bolest hlavy Časté Záchvaty, závratě, parestézie, odchylky ve Méně časté 7/12

8 vnímání chuti Poruchy ucha a labyrintu Závratě Méně časté Srdeční poruchy Torsades de pointes, prodloužení QT Vzácné Gastrointestinální poruchy Bolest břicha, průjem, nauzea, zvracení Časté Dyspepsie, flatulence, sucho v ústech Méně časté Poruchy jater a žlučových Zvýšená alanin- aminotransferáza, zvýšená Časté cest aspartát- aminotransferáza, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi Cholestaza, žloutenky, zvýšený bilirubin Méně časté Jaterní selhání, hepatocelulární nekróza, Vzácné Poruchy kůže a podkožní tkáně Celkové poruchy a reakce v místě aplikace hepatitida, hepatocelulární poškození Vyrážka Pruritus, urtikarie, zvýšené pocení, vyrážka po podání léku Toxická epidermální nekrolýza, Stevens- Johnsonův syndrom, akutní generalizovana exantematozní pustulóza, exfoliativní dermatitida, angioedém, otoky v obličeji, alopecie Únava, malátnost, astenie, horečka Časté Méně časté Vzácné Méně časté 4.9. Předávkování Byly hlášeny případy předávkování flukonazolem, a v jednom případě u 42letého může, postiženého infekcí AIDS, po požití dávky 8200 mg flukonazolu došlo k rozvoji halucinací a paranoidního stavu. Pacient byl přijat do nemocnice a jeho stav se upravil během 48 hodin. Při předávkování je indikována symptomatická léčba (s eventuálními podpůrnými opatřeními a výplachem žaludku). Flukonazol je výrazně vylučován do moči. Jeho eliminaci lze zřejmě urychlit forsírovanou volumovou diurézou. Tříhodinová hemodialýza sníží plazmatické hladiny přibližně o 50%. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antimykotika pro systémovou aplikaci ATC kód: J02AC01 Flukonazol, který patří do nové skupiny triazolových antifungálních přípravků, je silným, specifickým inhibitorem sterolové syntézy v houbách. Perorálně i intravenózně podaný flukonazol byl účinný v řadě fungálních infekcí na zvířecích modelech. Účinnost byla prokázána u oportunních mykóz způsobených druhy Candida spp., včetně systémové kandidózy imunokompromitovaných zvířat; dále u Cryptococcus neoformans, včetně intrakraniálních infekcí, u Microsporum spp. a u Trichophyton spp. 8/12

9 Flukonazol byl účinný i u zvířecích modelů endemických mykóz, jako jsou infekce způsobené Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, včetně intrakraniálních infekcí, Histoplasma capsulatum u normálních i imunosuprimovaných zvířat. Byly hlášeny případy superinfekce způsobené druhy Candidas jinými než Candida albicans, které nejsou většinou přirozeně citlivé k flukonazolu (např. Candida crusei). Takové případy mohou vyžadovat alternativní antimykotickou léčbu. Flukonazol vykazuje vysokou specifičnost vůči enzymům fungálních cytochromů P-450. V dávce 50 mg denně podávaný po 28 dní neovlivňoval plazmatické koncentrace testosteronu u mužů ani koncentrace steroidních hormonů u žen ve fertilním věku. Flukonazol mg denně neměl klinicky významný účinek na hladiny endogenních steroidů a hormonální odpověď po stimulaci ACTH u zdravých dobrovolníků. Interakční studie s antipyrinem ukázaly, že jedna ani více 50 mg dávek flukonazolu neovlivňuje metabolismus této látky Farmakokinetické vlastnosti Perorálně podaný flukonazol se dobře vstřebává. Současné podání s jídlem perorální absorpci neovlivní. Po podání nalačno se vrchol plazmatické koncentrace objeví za minut a poločas eliminace z plazmy je přibližně 30 hodin. Plazmatické koncentrace jsou úměrné podané dávce. Devadesátiprocentního ustáleného stavu koncentrace v plazmě po opakovaném podání jedné denní dávky je dosaženo za 4-5 dnů. Podání iniciální dávky (první den léčby) ve výši dvojnásobku obvyklé denní dávky umožní dosáhnout 90ti procentního rovnovážného stavu již do druhého dne léčby. Distribuční objem léku se blíží celkové tělesné vodě. Vazba na bílkoviny plazmy je slabá (11-12%). Flukonazol dobře proniká do všech tělesných tekutin. Ve slinách a sputu jsou koncentrace flukonazolu obdobné plazmatickým, v mozkomíšním moku dosahují u pacientů s mykotickou meningitidou přibližně 80% odpovídajících hladin v plazmě. Vysokých koncentrací v kůži, vyšších než v séru, dosahuje flukonazol ve stratum corneum, epidermis a dermis a ve vylučovaném potu. Akumuluje se ve stratum corneum. Při 1 denní dávce 50 mg byla koncentrace flukonazolu po 12 dnech 73 mikrogramů/g tkáně a 7 dní od ukončení léčby byla koncentrace stále ještě 5,8 µg/g tkáně. Při dávce 150 mg 1 týdně byla sedmý den koncentrace flukonazolu ve stratum corneum 23,4 mikrogramů/g tkáně a 7 dní po druhé dávce 7,1 mikrogramů/g tkáně. Koncentrace flukonazolu v nehtech po 4 měsících užívání dávky 150 mg 1krát týdně byla 4,05 mikrogramů/g ve zdravých nehtech a 1,8 mikrogramů/g v postižených nehtech. Hladina flukonazolu byla v nehtech měřitelná ještě 6 měsíců po ukončení léčby. Nejvýznamnější exkreční cestou jsou ledviny; asi 80% podané dávky se vylučuje do moči v nezměněné podobě. Clearance flukonazolu je přímo úměrná clearance kreatininu. Cirkulující metabolity nebyly prokázány. Dlouhý poločas eliminace z plazmy umožňuje léčbu jedinou dávkou používanou u vaginální kandidózy a dávkování 1 denně a 1 týdně u jiných indikací. Byla provedena studie srovnávající koncentrace ve slinách a v plazmě při jednotlivé dávce flukonazolu 100 mg podané buď v suspenzi, která byla 2 minuty ponechána v ústech a poté spolknuta nebo podané v tobolkách. Při užití suspenze byla nejvyšší koncentrace flukonazolu ve slinách pozorována 5 minut po požití a byla 182krát vyšší než nejvyšší koncentrace dosažená ve slinách 4 hodiny po požití tobolek. Zhruba po 4 hodinách byly v obou případech koncentrace flukonazolu ve slinách shodné. Nejvyšší AUC (0-96) ve slinách byly signifikantně vyšší u suspenze při srovnání s tobolkami. Nebyly pozorovány žádné rozdíly při eliminaci ze slin nebo v plazmatických farmakokinetických parametrech u obou lékových forem. Farmakokinetika u dětí: U dětí byly zjištěny následující farmakokinetické hodnoty: 9/12

10 Sledovaný věk Dávka (mg/kg) Poločas (hod) AUC (µ.h/ml) 11 dní - 11 měsíců Jednorázová IV ,1 3mg/kg 9 měsíců - 13 let Jednorázová per os 25,0 94,7 2mg/kg 9 měsíců - 13 let Jednorázová per os 19,5 362,5 8mg/kg 5 let - 15 let Opakovaná IV 17,4* 67,4 2mg/kg 5 let - 15 let Opakovaná IV 15,2* 139,1 4mg/kg 5 let - 15 let Opakovaná IV 17,6* 196,7 8mg/kg Průměrné stáří - 7 let * Označuje poslední den Opakovaná per os 3mg/kg 15,5 41,6 U nedonošených novorozenců (narozených v 28 týdnech těhotenství) se flukonazol podával intravenózně v dávce 6 mg/kg každý třetí den a to maximálně v pěti dávkách s tím, že tito nedonošenci zůstávali na jednotce intenzivní péče. První den byl průměrný poločas (v hodinách) 74 (rozpětí od 44 do 185). S postupujícím časem hodnoty klesaly. Sedmý den dosáhl poločas průměrné hodnoty 53 (rozpětí od 30 do 131) a třináctý den to bylo 47 (rozpětí od 27 do 68). Plocha pod křivkou (µ.h/ml) byla první den 271 (rozpětí ) a sedmý den dosahovala průměrně 490 (rozpětí od 292 do 734), zatímco třináctý den klesla na průměrných 360 (rozpětí od 167 do 566). Distribuční objem (ml/kg) byl první den 1183 (rozpětí od 1070 do 1470), sedmý den dosáhl průměrných 1184 (rozpětí od 510 do 2130) a třináctý den byl 1328 (rozpětí od 1040 do 1680) Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Reprodukčí toxicita projevující se anatomickými změnami u plodu (nadpočetná žebra, rozšíření ledvinové pánvičky) a opožděnou osifikací se vyskytovala u dávek 25 a 50 mg/kg a vyšších. U dávek v rozpětí od 80 mg/kg (přibližně 20-60x vyšších než je doporučená dávka u člověka) do 320 mg/kg se zvyšovala letalita zárodků krys a abnormality plodů, a to včetně volných žeber, rozštěpu patra a změněné kraniofaciální 10/12

11 osifikace. Tyto účinky odpovídají inhibici estrogenové syntézy u krys a mohou být důsledkem známých účinků nižších hladin estrogenu během těhotenství, organogeneze a porodu. Karcinogeneze Nebyl prokázán karcinogenní potenciál flukonazolu u myší a potkanů, léčených perorálně po 24 měsíců dávkami 2, 2,5, 5 nebo 10 mg/kg/den (přibližně 2-7krát vyššími dávkami než jsou doporučené pro člověka). U samců potkanů, léčených dávkami 5 a 10 mg/kg/den, byla zaznamenána zvýšená incidence hepatocelulárního adenomu. Mutageneze Flukonazol, následně po metabolické aktivaci, ale i bez ní, vykazoval negativní výsledky testu mutagenicity u 4 kmenů S. typhimurium a v systému myšího lymfomu L5178Y. Cytogenetické studie jak in vivo (buňky kostní dřeně myši po perorálním podání flukonazolu), tak in vitro (lidské lymfocyty vystavené dávce flukonazolu 1000 µg/ml) nepřinesly žádné známky chromozomálních mutací. Poruchy fertility Flukonazol neovlivňoval fertilitu samců a samic potkanů, léčených perorálními denními dávkami 5, 10 nebo 20 mg/kg nebo parenterálními dávkami 5, 25 nebo 75 mg/kg, ačkoli začátek porodu se při perorálních dávkách 20 mg/kg mírně opožďoval. Při perinatální studii na potkanech při dávce léku 5, 20 a 40 mg/kg podaného intravenózně došlo u několika samic k funkčním poruchám děložních kontrakcí a prodloužení porodu. Postižené samice dostávaly 20 mg/kg (asi 5-15 násobek dávky doporučené u člověka) a 40 mg/kg. K ovlivnění porodu nedošlo při podávání dávky 5 mg/kg. Porodní poruchy způsobily zvýšený počet mrtvě narozených mláďat a zvýšily novorozeneckou úmrtnost při odpovídajícím dávkování. Ovlivnění porodu potkanů souvisí s druhově specifickým snížením estrogenů, jako následku vysokých dávek flukonazolu. Obdobné hormonální změny u žen užívajících flukonazol nenacházíme. (Viz bod 5.1µ Farmakodynamické vlastnosti). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek - Forcan-50: - monohydrát laktosy, natrium-lauryl- sulfát, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, kukuřičný škrob, brilantní modř FCF, tartrazin, oxid titaničitý, želatina, methylparaben, propylparaben - Forcan-150: - monohydrát laktosy, natrium-lauryl- sulfát, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, kukuřičný škrob, brilantní modř FCF, oranžová žluť, ponceau 4R, oxid titaničitý, želatina, methylparaben, propylparaben - Forcan-200: - monohydrát laktosy, natrium-lauryl- sulfát, mastek, koloidní bezvodý oxid křemičitý, kukuřičný škrob, brilantní modř FCF, tartrazin, ponceau 4R, oxid titaničitý, želatina, methylparaben, propylparaben, azorubin 6.2. Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání 11/12

12 Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí Druh obalu a velikost balení Al strip, krabička Velikost balení: 4 x 50 mg, 7 x 50 mg, 14 x 50 mg, 28 x 50 mg 1 x 150 mg, 2 x 150 mg, 4 x 200 mg, 14 x 200 mg, 28 x 200 mg Na trhu nemusí být všechny velikosti balení Návod k použití přípravku, zacházení s ním a jeho likvidaci. Tobolky se polykají vcelku. Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Cipla UK Ltd., The Old Post House, Heath Road, Weybridge, Surrey, KT13 8TS, Velká Británie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA Forcan 50: 26/045/03-C Forcan 150: 26/046/03-C Forcan 200: 26/047/03-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /12