UNIVERZITA OBRANY BRNO FAKULTA VOJENSKÉHO ZDRAVOTNICTVÍ HRADEC KRÁLOVÉ
|
|
- Pavel Horák
- před 7 lety
- Počet zobrazení:
Transkript
1 UNIVERZITA OBRANY BRNO FAKULTA VOJENSKÉHO ZDRAVOTNICTVÍ HRADEC KRÁLOVÉ AUTOREFERÁT DISERTAČNÍ PRÁCE Analýza vybraných prognostických faktorů u pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií vliv cytokinů a adhezních molekul kpt. MUDr. Tomáš KUPSA Doktorský studijní program Vojenské vnitřní lékařství Hradec Králové 2016
2 Obsah 1. Úvod Cíle disertační práce Soubor nemocných a metodika Soubor nemocných v podstudii Soubor nemocných v podstudii Soubor nemocných v podstudii Přehled použitých metod a statistiky Odběr a zpracování vzorků séra Způsob a rozsah stanovení cytokinů a adhezních molekul Statistická analýza Výsledky Výsledky podstudie Výsledky podstudie Výsledky podstudie Souhrn poznatků disertační práce Summary Seznam vlastních prací vztahujících se k tématu disertační práce
3 1. Úvod Akutní myeloidní leukémie (AML) je v naší populaci nejčastějším typem akutní leukémie u dospělých jedinců. Jedná se o závažné onemocnění krvetvorby, které i přes značné léčebné úsilí zahrnující intenzivní chemoterapii a v indikovaných případech i alogenní transplantaci krvetvorných buněk často vede k fatálnímu konci. Incidence AML narůstá s věkem. Dle dostupných údajů (Medicabaze.cz) je incidence AML ve Spojených státech amerických u padesátiletých jedinců 3,5/ jedinců za rok, u sedmdesátiletých již dosahuje 15/ za rok a u osmdesátiletých dokonce 22/ za rok. Medián věku při diagnóze je 65 let. Incidence primárních (de novo) AML zůstává ve všech věkových kategorií přibližně stejná, viz graf 1. Exponenciální růst incidence AML po 50. roce života je způsoben vyšším zastoupením sekundárních AML vzniklých zejména progresí z myelodysplastického syndromu (MDS) nebo myeloproliferativních onemocnění. Vzhledem ke zlepšení výsledků léčby některých novotvarů spojených s mladším věkem (Hodgkinův lymfom, karcinom varlete) a širokému využití některých cytostatik (např. cyklofosfamid, methotrexát) v léčbě autoimunitních onemocnění jsou i tito nemocní ve zvýšeném riziku sekundární hematologické malignity. Tato skutečnost se odráží i v horší prognóze u sekundárních AML a starších nemocných obecně. Graf 1. Incidence AML dle věku a původu nemoci DN-AML: de novo-aml (primární AML), MD-AML: myeloid disease-aml (sekundární AML), MDS: myelodysplastický syndrom 3
4 AML vykazuje vysoký stupeň vnitřní heterogenity, který je odrazem široké palety genetických aberací a různých mechanismů leukemogeneze. Běžná léčba tuto různorodost překonává jen do určité míry. Dokáže sice zajistit léčebný efekt většině pacientů, avšak v mnoha případech chemorezistentních onemocnění selhává navzdory aplikaci vysokodávkovaných režimů několika cytostatik. Navíc vzhledem k buněčně neselektivnímu účinku chemoterapie vedou tyto režimy k častým nežádoucím účinkům. Vysoký výskyt slizničních komplikací a infekcí v období léčbou navozené pancytopenie je spojen se signifikantním nárůstem rizika úmrtí v období aplazie dřeně. Tyto faktory zabraňují další eskalaci léčebných dávek. Dostáváme se tak do situace, kdy standardní léčebný přístup dosahuje maxima své efektivity. Tudíž další zlepšení léčebných výsledků pravděpodobně nebude možné bez zavedení nových léků či modifikace léčebného přístupu. Z výše zmíněného je patrné, že moderní onkologie čelí mnoha výzvám a jednomu společnému jmenovateli, kterým je ekonomická stránka léčby. Jediným možným východiskem je vývoj cílené, účinné a přitom málo toxické léčby, kterou by bylo možno podávat nejlépe v ambulantním režimu. Taková léčba by byla z pohledu lidského, medicínského a společensko-ekonomického velmi efektivní. Právě proto se zabýváme cytokiny a adhezními molekulami. Cytokiny jsou signální molekuly nesoucí specifickou informaci pro cílové buňky. Jsou to biologicky vysoce aktivní látky schopné přenosu této informace na velkou vzdálenost. Vazbou na své receptory předávají cílové buňce informaci o vnitřních podmínkách v organismu a navozují specifickou odpověď. Touto odpovědí často bývá stimulace k proliferaci nebo ochrana před apoptózou, v případě zánětlivé odpovědi pak aktivace provázená změnou fenotypu buňky například expresí povrchových adhezních molekul. AML je agresivní onemocnění s vysokou vnitřní heterogenitou, která je dána množstvím cytogenetických a molekulárně genetických aberací podílejících se na vzniku a progresi onemocnění. Většina rekurentně se vyskytujících aberací má dnes definovaný prognostický význam, a přímo tak ovlivňuje léčebnou strategii. I přes uspokojivou prediktivní a prognostickou hodnotu současně používané rizikové stratifikace AML stále existuje reálná možnost rozpoznání nových nezávislých faktorů. Cytokiny se k tomu zdají být vhodnými kandidáty. Vzhledem k přibývajícím poznatkům o vzájemné provázanosti cytokinové stimulace a přežívání myeloblastů nabývá tato problematika na aktuálnosti. Za abnormálních okolností může fyziologická role cytokinů napomáhat progresi onemocnění. Byl dokumentován vliv zánětlivé odpovědi a vystupňované cytokiny zprostředkované signalizace na progresi maligních onemocnění. Následně byla potvrzena 4
5 signifikance tumorem navozené zánětlivé odpovědi usnadňující progresi některých solidních tumorů. Krevní buňky a jejich prekurzory jsou vysoce citlivé na změny v cytokinovém mikroprostředí. Vazbou na cytokinové receptory je spouštěna aktivace signálních drah (Signal Transduction Pathways, STPs). Autonomní růst jakékoliv maligní buňky je výsledkem ztráty regulace aktivity signálních drah. U AML bylo zjištěno, že frekvence aktivace STPs značně převyšuje četnost genetických aberací nebo mutací receptorů či komponent signálních drah. Tato zjištění naznačují, že aktivace STPs, spouštěná například vazbou cytokinů i na nemutované receptory, je frekventním jevem, který by v hodnocení mechanismů leukemogeneze neměl být podceňován. U AML byly navíc aberantní hladiny cytokinů dávány do souvislosti s aktivitou onemocnění. Odchylky v hladinách cytokinů se totiž upravují po dosažení kompletní remise (CR) onemocnění. Připadá tedy v úvahu i možnost autonomní produkce cytokinů leukemickými buňkami s následnou autokrinní nebo parakrinní stimulací růstu. Tento mechanismus je zmiňován zejména v souvislosti s Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF), Granulocyte/Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF) a interleukiny IL-1 a IL-6. Někteří autoři považují schopnost autonomní sekrece těchto faktorů za tak významný jev, že na tomto základě vyvíjejí nová klasifikační schémata onemocnění. Tato nová schémata jsou značně složitá, mají však tu výhodu, že reflektují schopnost leukemických blastů stimulovat neoangiogenezi nebo chemotaxi. Tento způsob klasifikace by jistě poodhalil faktory spouštějící či podporující proliferaci, migraci a infiltraci tkání leukemickými buňkami. Jedná se tedy o hledání odpovědí na fundamentální otázky ohledně aktivity leukemických buněk in vivo. Zůstává nedořešená otázka, jestli způsob klasifikace AML podle aberací v jednotlivých rodinách cytokinů a aktivace definovaných signálních drah povede k cílené a efektivnější léčbě, která přinese signifikantní benefit významné části nemocných. Cytokiny a adhezní molekuly tedy mají důležitou roli v onkogenezi (leukemogenezi). Přežívání a potažmo i proliferace maligních buněk mohou být vlivem cytokinů a adhezních interakcí významně modifikovány. Tyto komponenty makroorganismu mají vliv na šíření maligního procesu a mohou ovlivnit výsledky léčby. Jsou dokumentovány způsoby, jak lze modulací hladin některých cytokinů nebo adhezních interakcí překonat mechanismy zajišťující vysokou rezistenci maligní buňky k terapii. Tyto interakce přitom svou povahou přesahují hranice jednoho onemocnění. Jejich ovlivňování by tak mohlo mít velmi široké využití. Bylo by tedy možno zvýšit efektivitu protinádorové léčby bez nutnosti vystavení nemocného rizikům intenzifikovaných chemoterapeutických režimů. I v současné době jsou však naše poznatky těchto mechanismů limitované, což brání jejich širšímu léčebnému 5
6 využití. Našim cílem je přispět námi nabytými informacemi ke všeobecnému poznání těchto mechanismů. Jedině tak bude možná příprava nových, selektivních a maximálně efektivních léčebných přístupů. Prezentací dosud nabytých poznatků o roli cytokinů v (hemato)onkologii se snažíme odbornou společnost přesvědčit, že uplatnění selektivní inhibice klíčových mechanismů v léčbě malignit není pouhou fikcí. Věříme, že hlubší poznání těchto procesů se může stát základem inovativních léčebných postupů a podstatně zlepšit výsledky léčby tohoto závažného onemocnění. 2. Cíle disertační práce Cílem disertační práce je hodnocení hladin vybraných cytokinů, cytokinových receptorů, solubilních adhezních molekul a matrixové metaloproteinázy 9 (MMP-9) u pacientů léčených pro AML a posouzení jejich prediktivního a prognostického významu. V této práci navazujeme na poznatky z pilotní studie hladin cytokinů a adhezních molekul u nemocných s AML, realizovanou na II. interní klinice Oddělení klinické hematologie Fakultní nemocnice Hradec Králové v letech Cílem současné práce bylo podstatné rozšíření našich dřívějších poznatků. Hodnotili jsme hladiny výše uvedených faktorů v rozšířeném souboru 84 pacientů s nově diagnostikovanou AML v letech na IV. interní hematologické klinice (dřívější II. interní klinika Oddělení klinické hematologie) Fakultní nemocnice Hradec Králové. Na základě literárních údajů jsme předpokládali, že efekt cytokinové stimulace se projeví nejen na myeloblastech, ale i na endotelových buňkách a povede ke zvýšené expresi adhezních molekul, jejichž extracelulární fragmenty můžeme stanovovat ve vzorcích séra či plasmy nemocného. Naší snahou bylo popsat vzájemné vztahy hladin všech vyšetřovaných faktorů a posoudit jejich vztah ke klinicky relevantním proměnným. Těmi jsou věk, původ nemoci, parametry krevního obrazu se zvláštním zaměřením na hyperleukocytózu, fyzický stav nemocného hodnocený WHO performance statutem, rutinně stanovované známky zánětu a hladina laktát dehydrogenázy (LDH). Dále jsme znovu hodnotili vliv aktivity onemocnění na hladiny námi sledovaných proměnných. Do současného hodnocení byli zahrnuti pouze nemocní, kterým byla podána indukční chemoterapie. 6
7 3. Soubor nemocných a metodika Pro lepší přehlednost byla studie rozdělena na 3 části (podstudie). V podstudii 1 byla provedena korelační analýza hladin sledovaných analytů a hodnocení vlivu věku, původu nemoci, parametrů krevního obrazu a parametrů zánětu na jejich hladiny v celém souboru 84 nově diagnostikovaných nemocných. Poté byl posuzován vztah kontinuálních proměnných k původu nemoci, FAB klasifikaci, hyperleukocytóze a performance statutu dle WHO. Do podstudie 2 bylo zařazeno 45 nemocných, kteří měli vyšetřen vzorek séra z období diagnózy AML a zároveň i vzorek séra z období CR. Vzhledem k předpokladu hlubší remise bylo kritériem výběru podání nejméně 2 cyklů chemoterapie. V zájmu homogenity souboru nebyli do této podstudie zařazováni pacienti po alogenní transplantaci hematopoetických buněk. Se znalostí výsledků korelační analýzy v podstudii 1 byl ověřován vliv parametrů krevního obrazu, známek zánětu a LDH. Tímto způsobem byly identifikovány cytokiny, jejichž hladiny jsou spojeny především s aktivitou onemocnění a nemusí nutně korelovat s jinými faktory. Pomocí jednoduché korelační analýzy byly ověřeny vzájemné vztahy hladin cytokinů s ostatními faktory v době remise onemocnění (CR). V podstudii 3 popisujeme prediktivní a prognostický potenciál vyšetřovaných analytů u nemocných s AML. Na celém souboru 84 nemocných byla ověřována korelace standardní rizikové stratifikace AML s hladinami sledovaných cytokinů v době diagnózy. Byl také analyzován vztah hladin cytokinů k dosažení CR indukční terapií. Prognostický přínos vstupního vyšetření hladin cytokinů byl ověřován na souboru 65 nemocných. S ohledem na dostatečnou dobu sledování byli vybráni nemocní diagnostikovaní v letech Později diagnostikovaní jedinci byli zařazeni pouze v případě, kdy u nich došlo ke statisticky významné události, za kterou byla považována progrese AML vyžadující cytostatickou léčbu, hematologický relaps AML, nebo úmrtí z jakékoli příčiny. 3.1 Soubor nemocných v podstudii 1 Všichni nemocní sledovaní v rámci této práce byli diagnostikováni na IV. interní hematologické klinice (dřívější II. interní klinika Oddělení klinické hematologie) Fakultní nemocnice Hradec Králové v průběhu let Základní charakteristika studovaného souboru nemocných hodnoceného v podstudii 1 je shrnuta v tabulce 1. 7
8 Tabulka 1. Charakteristika souboru nemocných v podstudii 1 Všichni nemocní Primární AML Sekundární AML Počet nemocných (62 %) 32 (38 %) Věk (roky) 53,3 ± 12,2 49,3 ± 12,3 59,8 ± 9,2 Pohlaví Muž 34 (40 %) 22 (42 %) 12 (37 %) Žena 50 (60 %) 30 (58 %) 20 (63 %) Cytogenetika (riziko) Nízké Střední Vysoké Počet bílých krvinek (x 10 9 /l), medián 50,7 ± 57,3 14,9 48,1 ± 50,1 16,4 54,8 ± 69,4 7,8 Hyperleukocytóza 23 (27 %) 16 (31 %) 7 (22 %) FAB typ M M M M M M M Aktivní infekt 9 (11 %) 4 (8 %) 5 (16 %) CRP (mg/l) 47,1 ± 48,4 39,3 ± 37,1 59,0 ± 68,2 FLT3-ITD NPM-1 mutovaný BCR-ABL 23 (21 %) 25 (30 %) 3 (4 %) 18 (35 %) 22 (42 %) 0 5 (16 %) 3 (9 %) 3 (9 %) Komplexní karyotyp 10 (12 %) 3 (6 %) 7 (22 %) Selhání indukční terapie 21 (25 %) 10 (19 %) 11 (34 %) 8
9 Jako primární AML byli hodnoceni nemocní bez předchorobí myelodysplastického syndromu či myeloproliferativního onemocnění, s negativní anamnézou stran aplikace cytostatik v rámci imunosupresivní či protinádorové léčby a bez signifikantních dysplastických změn v nátěru aspirátu kostní dřeně. Ve 2 nejasných případech jsme definitivní zařazení provedli se znalostí histologie kostní dřeně. Pacienti se sekundárním onemocněním (n = 32) progredovali do AML většinou z myelodysplastického syndromu (n = 21). Z chronické myelomonocytární leukémie progredovali 3 pacienti, 8 nemocných progredovalo z myeloproliferativního onemocnění (3x chronická myeloidní leukémie, 3x jinak nezařazená myeloproliferace, 1x pravá polycytémie, 1x primární myelofibróza). Kritérium hyperleukocytózy bylo splněno u nemocných s počtem bílých krvinek nad 50 x 10 9 /l nebo v případě, kdy při počtu bílých krvinek blížící se této hranici byly klinické známky leukostázy vyžadující leukaferézu. 3.2 Soubor nemocných v podstudii 2 V podstudii 2 byly hodnoceny rozdíly v hladinách sledovaných cytokinů mezi párovými vzorky séra odebranými v době diagnózy onemocnění a první CR. Vzhledem k předpokladu hlubší remise onemocnění bylo před odběrem párového séra v remisi AML požadováno podání nejméně 2 cyklů chemoterapie. Do této podstudie tak bylo zařazeno 45 nemocných, z nichž 30 (67 %) mělo primární AML a 15 (33 %) mělo sekundární AML. Remise onemocnění byla hodnocena dle NCCN kritérií. Kompletní remise bylo dosaženo ve 42 případech, ve 3 případech bylo dosaženo CR s inkompletní regenerací v trombocytech. Alogenně transplantovaní nemocní nebyli do této podstudie zařazováni. 3.3 Soubor nemocných v podstudii 3 V rámci podstudie 3 byla na souboru 65 nemocných provedena analýza délky přežití od zahájení léčby AML do hematologického relapsu nebo úmrtí (RFS, relapse-free survival) a celkového přežití (OS, overall survival). V tomto souboru jsou zahrnuti všichni nemocní diagnostikovaní v letech , a dále nemocní diagnostikovaní i později, pokud u nich došlo ke statisticky významné události, kterou byl relaps onemocnění nebo úmrtí. Riziková stratifikace nemocných v podstudii 3 byla provedena dle European Leukemia Net, práce Döhner H et al., Data délky přežití do relapsu AML a celkového přežití byla 9
10 cenzorována k datu poslední dokumentované kontroly. Medián sledování nemocných byl 627 dnů. V této podskupině došlo k hematologickému relapsu u 34 jedinců s mediánem RFS 516 dní. Ve 28 případech došlo k úmrtí. 3.4 Přehled použitých metod a statistiky Odběr a zpracování vzorků séra Postup vyšetření pacienta s podezřením na akutní leukémii a doporučení stran laboratorních a zobrazovacích vyšetření jsou zakotveny v Léčebných standardech IV. interní hematologické kliniky Fakultní nemocnice Hradec Králové. V rámci vstupního vyšetření je vždy vyšetřen krevní obraz včetně diferenciálního rozpočtu bílých krvinek mikroskopickou metodou, jsou stanoveny základní biochemické parametry včetně hladin albuminu, LDH a CRP. Každý nově diagnostikovaný pacient s výhledem indukční terapie AML má ze vzorku kostní dřeně provedené cytogenetické a molekulárně genetické vyšetření rekurentně se vyskytujících mutací. Pro výzkumné účely je současně odebírán vzorek séra a plasmy ke zpracování a zamražení. V případě nově diagnostikovaných nemocných s AML byl vzorek venózní krve vždy odebrán před podáním indukční terapie. V případě indikace leukaferézy nebo cytoredukční terapie hydroxyureou pro hyperleukocytózu a klinické projevy leukostázy byl vzorek séra či plasmy odebrán před provedením leukaferézy nebo podáním hydroxyurey. Vzorky musí být bez zbytečného prodlení transportovány do laboratoře ke zpracování a uskladnění. Snažíme se nepřekročit časový interval 2 hodin. Po 10 minutách centrifugace při 1500 otáčkách/minutu jsou v označených špičatkách zvlášť uchovány vzorky séra a plasmy. Vzorky jsou skladovány v monitorovaném boxu při -70 C. Před vlastním měřením jsou vybrané vzorky rozmražené v teplé vodní lázni a následně jsou ihned stanoveny hladiny sledovaných analytů ve vzorku Způsob a rozsah stanovení cytokinů a adhezních molekul Vhledem k rozsahu problematiky studia cytokinů a lepšímu pochopení vzájemných vztahů mezi cytokiny, růstovými faktory a hladinami solubilních adhezních molekul bylo nutné provádět stanovení širší palety těchto faktorů současně. Proto jsme zvolili metodu využívající technologie proteinového biočipu (biochip array technology, BAT), v našem 10
11 případě dodávané firmou RANDOX Laboratories Ltd., Crumlin, UK. Tato metoda umožňuje simultánní stanovení několika analytů z jednoho vzorku séra. Hladiny sledovaných analytů byly měřeny na analyzátoru RANDOX Evidence Investigator. Hladiny některých cytokinů se mohou lišit v séru a plasmě. V souladu s požadavky výrobce byly analyzovány vzorky séra. Princip metody spočívá ve vazbě cytokinů a solubilních adhezních molekul na specifické protilátky pevně navázané na proteinovém biočipu. Vazba analytu na specifickou protilátku je prokázána značenou protilátkou (křenová peroxidáza). Metoda následně využívá principu enzymoimunoanalýzy. Při reakci produkovaného peroxidu vodíku s luminolem je díky chemiluminiscenci emitovaný světelný signál ze všech polí proteinového biočipu snímán citlivou CCD (charge-coupled device) kamerou analyzátoru Evidence Investigator. Intenzita signálů je porovnána s předem naměřenou kalibrační křivkou. Výsledky jsou udávány v nanogramech na litr (ng/l) pro cytokiny a růstové faktory a mikrogramech na litr (μg/l) pro solubilní adhezní molekuly. Hodnotili jsme sérové koncentrace celkem 31 analytů, a to 21 cytokinů, 4 solubilních cytokinových receptorů, 5 solubilních adhezních molekul a MMP-9. Z cytokinů jsme stanovovali hladiny interleukinů (IL): IL-1α, IL-1β, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12p70, IL-13, IL-15, IL-23 a dále růstových faktorů: Epidermal Growth Factor (EGF), Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GM-CSF), Interferon-γ (IFN-γ), Monocyte Chemotactic Protein-1 (MCP-1), Macrophage Inflammatory Protein-1α (MIP-1α), Tumour Necrosis Factor-alpha (TNF-α) a Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF). Dále jsme stanovovali hladiny solubilních receptorů pro IL-2 (IL-2R), IL-6 (IL-6R) a solubilní receptor pro TNFα typu I a II (TNFR-1,2). Z adhezních molekul byly hodnoceny hladiny solubilního E-selektinu (E-SEL), P-selektinu (P-SEL), L-selektinu (L-SEL), Intercellular Adhesion Molecule-1 (ICAM-1) a Vascular Cell Adhesion Molecule-1 (VCAM-1). Cytokiny, růstové faktory, cytokinové receptory, adhezní molekuly a MMP-9 byly analyzovány pomocí souprav označených RANDOX CTK I, CTK III, CTK IV, CTK V a ADM, jejichž složení je dané výrobcem. Existuje sice možnost (po domluvě s výrobcem) složení těchto souprav individuálně upravit, to je však spojeno s dalšími náklady. Navíc jsme zpočátku neměli dostatek dat k tomu, abychom z našich měření vypustili pouze málo informativní analyty. 11
12 3.4.3 Statistická analýza Statistické hodnocení souboru 84 nemocných (podstudie 1) i analýza přežívání (podstudie 3) bylo provedeno ve statistickém prostředí R ( za asistence erudovaného statistika. V této analýze jsme na výsledcích z měření vstupních vzorků 84 nemocných s AML analyzovali vzájemné vztahy mezi hladinami jednotlivých analytů s věkem, základními parametry krevního obrazu (počet leukocytů, trombocytů a hladina hemoglobinu), základními biochemickými ukazateli (CRP, albumin, LDH), dosažením CR indukční terapií, sekundárním původem nemoci a přítomností definovaných cytogenetických a molekulárně genetických abnormalit. Byl sledován vliv přítomnosti normálního karyotypu, přítomnosti translokací t(9;22) přestavba BCR/ABL a t(15;17) přestavba PML/RARα, komplexního karyotypu definovaného jako 3 a více chromosomálních přestaveb a vliv mutace v NPM-1 a pozitivity FLT3-ITD. Pro každou dvojici kontinuálních proměnných byl vypočítán Spearmanův korelační koeficient. Vzájemný vztah všech kontinuálních a dichotomických proměnných byl analyzován pomocí Mann-Whitney U-testu. Pro vzájemné dvojice dichotomických proměnných byla provedena analýza s využitím Fisherova exaktního testu. Analýzy vlivu nezávislých proměnných na přežívání 65 nemocných (podstudie 3) byly provedeny metodou dle Kaplan-Meiera. S ohledem na vícenásobné testování byly v indikovaných případech prováděny korekce hodnot P metodou dle Bonferroni-Holma. Nakonec byla provedena multivariantní Cox-regresní analýza vlivu sledovaných proměnných na délku přežití do 1. relapsu onemocnění a celkové přežití. Ve všech analýzách byla za statisticky signifikantní považována hodnota P 0,05. Statistické zpracování dat získaných v rámci podstudie 2 bylo provedeno pomocí softwaru Statistica, verze 2.0. Pomocí tohoto programu jsme z výsledků od 45 nemocných s nově zjištěnou AML hodnotili rozdíly v hladinách sledovaných analytů mezi obdobím aktivní nemoci a CR. Dále byly hodnoceny rozdíly v parametrech krevního obrazu, hladinách CRP, albuminu a LDH. V rámci statistické analýzy byly hodnoceny rozdíly v hladinách sledovaných proměnných pomocí t-testů se spárovaným výběrem, s následnou korekcí hodnoty P na vícenásobné testování dle Bonferroniho. Hodnocení zahrnovalo i hladiny L-SEL. Výsledky naměřené ve vzorcích z období CR byly podrobeny jednoduché korelační analýze. Cílem této analýzy bylo ověřit přetrvávání vzájemných korelací zjištěných v rámci podstudie 1. 12
13 4. Výsledky 4.1 Výsledky podstudie 1 Hladiny VCAM-1 korelovaly pozitivně, silně nebo středně silně s hladinami TNF-α (P 0,0001), TNFR-2 (P 0,0001), TNFR-1 (P = 0,0047), LDH (P 0,0001), ICAM-1 (P 0,0001), E-SEL (P = 0,0011), IL-2R (P = 0,0224), IL-6R (P = 0,0240) a s počtem leukocytů (P = 0,0006). Hladiny ICAM-1 také významně korelovaly s E-SEL (P = 0,0285), dále byly významné korelace s TNFR-1 (P = 0,0007), CRP (P = 0,0122), LDH (P = 0,0344) a hranici statistické významnosti se blížila korelace s hladinami IL-6 (P = 0,0646). E-SEL koreloval s P-SEL (P ), počtem leukocytů (P 0,0001), LDH (P 0,0001), TNFR-1 (P = 0,0152) a TNFR-2 (P = 0,0202). P-SEL dále koreloval s MMP-9 (P = 0,0149), korelace s VCAM-1 nebyla statisticky významná (P = 0,0922). Všechny významné korelace (korelační koeficienty i přepočet hodnot P dle Bonferroni-Holma) jsou shrnuty v tabulce 4. Tabulka 4. Korelace hladin adhezních molekul a cytokinů VCAM-1 ICAM-1 E-SEL P-SEL VCAM-1 ICAM-1 E-SEL P-SEL IL-6 0, , , , IL-6 1 0, TNF-A 0, , , , TNF-A <0,0001 0, VCAM-1 1 0, , , VCAM-1 <0,0001 0,0011 0,0922 ICAM-1 0, , , ICAM-1 <0,0001 0, E-SEL 0, , , E-SEL 0,0011 0,0285 <0,0001 P-SEL 0, , , P-SEL 0, <0,0001 SIL-2R 0, , , , SIL-2R 0, SIL-6R 0, , , , SIL-6R 0, TNFR-1 0, , , , TNFR-1 0,0047 0,0007 0, TNFR-2 0, , , , TNFR-2 <0,0001 0,0835 0, MMP-9 0, , , , MMP ,2769 0,0149 LEUKO 0, , , , LEUKO 0,0006 0,2251 <0,0001 0,0918 CRP 0, , , , CRP 1 0, LDH 0, , , , LDH <0,0001 0,0344 <0,0001 0,064 Korelace CRP s albuminem byla negativní a středně silná, statisticky signifikantní (P = 0,0175). CRP dále korelovalo s IL-6 (P 0,0001) a ICAM-1 (P = 0,0122). Korelace IL-6 s ICAM-1 (P = 0,0646) a TNFR-1 (P = 0,0815) jsou na hranici statistické významnosti, korelace CRP s TNFR-1 je statisticky nevýznamná. Korelace IL-6 s hladinami albuminu byla středně silná, negativní, statisticky nevýznamná. 13
14 IL-1α koreloval s IL-2 (P = 0,0506) a IL-4 (P = 0,0059). EGF koreloval s VEGF (P = 0,0396). Hladiny TNF-α korelovaly pozitivně s TNFR-2 (P = 0,0011). TNFR-2 dále koreloval s TNFR-1 (P 0,0001) a IL-6R (P = 0,0001). IL-3 koreloval s IL-12 (P = 0,0383), IL-13 (P = 0,0010) a GM-CSF (P = 0,0570). Hladiny IL-12 a IL-13 korelovaly (P = 0,0060). GM-CSF koreloval s IL-5 (P 0,0001). Počet leukocytů koreloval s LDH (P 0,0001), E-SEL (P 0,0001), VCAM-1 (P = 0,0006), TNFR-1 (P 0,0001), TNFR-2 (P 0,0001) a negativně také s IL-7 (P = 0,0271). LDH dále korelovalo s TNFR-1 (P 0,0001), TNFR-2 (P 0,0001) a IL-6R (P = 0,0189). U pacientů s hyperleukocytózou byly nalezeny signifikantní odchylky v hladinách E-SEL (P = 0,0002), TNFR-1 (P = 0,0416) a TNFR-2 (P = 0,0424). Počet krevních destiček koreloval s IL-7 (P 0,0001), EGF (P 0,0001) a VEGF (P = 0,0025). Pacienti se sekundární AML byli signifikantně starší (P = 0,0175) a byli častěji klasifikováni jako AML M2 dle FAB klasifikace (Kruskal-Wallis P = 0,0327). Souvislost věku nemocných se kterýmkoli ze sledovaných parametrů jsme neprokázali. Normální karyotyp měl jasnou souvislost s primárním onemocněním (P = 0,0063), komplexní karyotyp souvisel se sekundární AML (P = 0,0383). U nemocných s mutací FLT3-ITD byly hladiny IL-7 signifikantně nižší (P = 0,0049). Výskyt mutace FLT3-ITD měl signifikantní souvislost s normálním karyotypem (P = 0,0074) a výskytem mutace NPM-1 (P = 0,0025). Mutace v NPM-1 také souvisela s primárním původem nemoci (P = 0,0013), dále byla patrná souvislost s normálním karyotypem (P 0,0001), vstupní hyperleukocytózou (P = 0,0083) a vyšší úspěšností indukční terapie (P = 0,0261). 4.2 Výsledky podstudie 2 Dosažení CR AML bylo spojeno s úpravou parametrů krevního obrazu směrem k normálním hodnotám, úpravou parametrů zánětu a ve většině případů i normalizací hladin LDH. Výsledky jsou shrnuty v tabulce 2. Z ostatních parametrů stanovovaných v séru byly v CR zvýšené hladiny IL-7 (P 0,0001), EGF (P 0,0001) a VEGF (P 0,0001). Zároveň byly ve srovnání s aktivní AML nižší hladiny IL-5 (P = 0,0153), IL-6 (P = 0,0134), IL-8 (P = 0,0040), L-SEL (P 0,0001), sil-6r (P = 0,0005) a TNFR-1 (P = 0,0368). 14
15 Tabulka 2. Parametry krevního obrazu, zánětu a LDH v aktivní AML a v období CR Proměnná Aktivní AML CR P (Bonferroni) Počet leukocytů (x 10 9 /l) Počet trombocytů (x 10 9 /l) 30,56 ± 64,66 5,75 ± 1,84 0, ,67 ± 33,75 219,82 ± 89,83 2,38 x 10-8 Hemoglobin (g/l) 90,36 ± 17,80 119,43 ± 15,59 1,94 x 10-9 Albumin (g/l) 40,00 ± 3,56 43,04 ± 3,20 0,0032 CRP (mg/l) 48,24 ± 49,50 5,01 ± 3,06 0,0132 LDH (μkat/l) 8,11 ± 4,70 3,69 ± 0,78 0,0002 Hladiny hemoglobinu neměly vztah k žádnému ze sledovaných faktorů. Počet krevních destiček silně koreloval s hladinami P-SEL. Dále byla patrná silná korelace počtu trombocytů s hladinami IL-7, IL-8 a středně silná korelace s hladinami EGF a VEGF. Hladiny LDH korelovaly s IL-8. Korelace hladin VCAM-1 a ICAM-1 přetrvávala i v remisi onemocnění (P = 0,0027). Hladiny VCAM-1 statisticky významně korelovaly s L-SEL (P = 0,0270). Hladiny IL-1α korelovaly s IL-4 (P = 0,0509). Statisticky signifikantní byly korelace hladin IL-5 s GM-CSF (P = 0,0012) a IL-3 s IL-13 (P = 0,0390). Korelace TNFR-1 s TNF-α, TNFR-2, ICAM-1 a VCAM-1 jsou zachyceny v tabulce 3. Tabulka 3. Korelace hladin TNFR-1 v CR AML TNFR-1 TNFR-2 VCAM-1 ICAM-1 TNF.A 0,2946 0,2884 0,2252 0,4412 TNFR-1 1 0,6997 0,4005 0,5027 TNFR-2 0, ,4853 0,5458 VCAM-1 0,4005 0, ,5518 TNFR-1 TNFR-2 VCAM-1 ICAM-1 TNF.A ,0810 TNFR-1 1 0,0001 0,2340 0,0180 TNFR-2 0, ,0300 0,0060 VCAM-1 0,2340 0, ,0027 V horní části tabulky jsou zobrazeny korelační koeficienty lineární korelace hladin jednotlivých proměnných. Ve spodní části tabulky jsou hodnoty P pro jednotlivé korelace, korigované dle Bonferroniho. 15
16 4.3 Výsledky podstudie 3 Délka období do 1. relapsu AML byla ovlivněna primárním původem nemoci (P 0,0001), přítomností přestavby BCR/ABL (p 0,0001) a komplexním karyotypem (P = 0,0034). Dále korelovala s hladinami IFN-γ (r = 0,4651, P = 0,0342) a negativně s hladinami TNFR-1 (r = -0,4592, P = 0,0437). Do analýzy přežití v podstudii 3 bylo zahrnuto 5 nemocných s akutní promyelocytární leukémií. Vliv mutace PML/RARa na délku období do 1. relapsu AML se blížil k hranici statisticky významného benefitu. Také přítomnost normálního karyotypu by mohla mít souvislost s delším obdobím do relapsu nemoci (nekorigované P = 0,0377). Souvislost délky trvání 1. CR a celkového přežití je patrná z jejich vzájemné velmi silné korelace (r = 0,8945, P 0,0001). Celkové přežití bylo signifikantně delší u nemocných s primárním původem AML (P = 0,0099). Nemocní s primární AML byli signifikantně mladší. Souvislost věku nad 65 let a celkového přežití dokumentuje graf 2. Všichni nemocní s akutní promyelocytární leukémií (n = 5) byli klasifikováni jako primární AML. U žádného z těchto nemocných nedošlo k hematologickému relapsu, souvislost s celkovým přežitím však nedosahovala statistické významnosti. Primární původ onemocnění dále souvisel s mutací v genu NPM-1. V univariantní analýze se však neprokázala souvislost mezi celkovým přežitím nemocných a mutací v NPM-1. Závislost celkového přežívání nemocných na mutačním stavu FLT3-ITD také nebyla statisticky signifikantní. Graf 2. Vliv věku nemocných nad 65 let na celkové přežití 16
17 Naopak výskyt hematologického relapsu (P 0,0001), komplexního karyotypu (P = 0,0149) a přítomnost přestavby BCR/ABL (P = 0,0399) byly faktory spojené s kratším přežíváním nemocných. Komplexní karyotyp významně predikoval hematologický relaps (P = 0,0047). Ze 3 nemocných s BCR/ABL pozitivní AML byla ve 2 případech přítomna refrakterita na indukční terapii, v posledním případě došlo k časnému hematologickému relapsu. Celkové přežití korelovalo s hladinami IFN-γ (P = 0,0151), GM-CSF (P = 0,0217), hodnoty P jsou korigované. Dále byla prokazatelná středně silná, negativní, statisticky po korekci P hraničně významná korelace s hladinami TNFR-1 (P = 0,0570). U těchto cytokinů jsme analyzovali délku celkového přežití v závislosti na mediánu naměřené hodnoty. Pro TNFR-1 bylo nekorigované P = 0,0004, viz graf 3. I po korekci P na vícenásobné testování tak zůstává hladina TNFR-1 významným prediktorem celkového přežití. Graf 3. Celkové přežití nemocných a vstupní hladiny TNFR-1 Finálně byla v multivariantní analýze analyzována délka období do 1. relapsu nemoci a celkové přežití nemocných v podstudii 3 v závislosti na výsledcích vstupních vyšetření. Analýzy byly provedeny pomocí Coxova modelu proporcionálních rizik. Z výsledků vyplývá, že období do 1. relapsu onemocnění bylo delší u jedinců s primární AML, normálním karyotypem, mutací NPM-1, dosažením CR indukční terapií, nižšími hladinami LDH, VEGF, IL-3, TNFR-1, TNFR-2 a vyššími hladinami albuminu. Delší celkové přežití nemocných souviselo s nižším věkem, příznivou kategorií stratifikace rizika, primární AML, nižšími hladinami IL-3, IL-6, IL-8, TNFR-1, TNFR-2 a vyššími hladinami IL-10 a IL
18 5. Souhrn poznatků disertační práce AML jistě zůstane terapeutickou výzvou i v nejbližších letech. Současné léčebné postupy již pravděpodobně dosahují své maximální efektivity. Lepší pochopení změn v cytokinovém mikroprostředí souvisejících s touto nemocí by mohlo stát u zrodu nových léčebných modalit. V souboru 84 nemocných s nově diagnostikovanou AML byl prokázán signifikantní vztah mezi hladinami některých cytokinů, mezi nimiž lze odlišit společně regulované cytokiny. Společně regulovanými cytokiny jsou IL-1α, IL-2 a IL-4, dále IL-3, IL-12 a IL-13, zároveň byla prokázána pozitivní korelace hladin IL-3 s GM-CSF a GM-CSF s IL-5. Počet leukocytů, hladiny sil-2r, sil-6r, TNFR-1, TNFR-2 a MMP-9 byly identifikovány jako faktory ovlivňující hladiny solubilních adhezních molekul. Hladiny solubilních adhezních molekul byly ovlivněny jako celek, jejich vzájemná provázanost byla dokumentována četnými vzájemnými statisticky signifikantními pozitivními korelacemi. Přítomnost zánětlivé aktivity vyjádřená hladinou CRP silně korelovala s hladinou IL-6 a středně silně s hladinou ICAM-1. Je pravděpodobné, že ze solubilních adhezních molekul u aktivní AML odráží VCAM-1 a E-SEL aktivaci buňky endotelu lépe než ICAM-1 a P-SEL, které jsou více ovlivněny jinými faktory, jako jsou například probíhající infekční onemocnění nebo aktivita MMP-9. Překvapivým zjištěním jsou silné korelace hladin LDH s počtem leukocytů, VCAM-1, E-SEL, TNFR-1 a TNFR-2. Naopak IL-8 (CXCL-8) nemá prokazatelný vztah ke kterémukoli jinému analytu v období aktivní AML. Společně s TNFR-1 se však jeví jako vhodné markery aktivity onemocnění. Změny v hladinách IL-6, IL-7, EGF a VEGF mezi obdobím aktivní AML a CR jsou vysvětlitelné změnami v parametrech krevního obrazu a výskytem infekčních komplikací v době aktivní nemoci. Jsou však patrné signifikantní odchylky v regulaci cytokinové sítě mezi obdobím aktivní AML a CR. Hladiny P-SEL v období aktivní AML korelují s hladinami E-SEL a MMP-9, zatímco v období CR jsou silně závislé na počtu trombocytů. Korelační analýza hladin P-SEL, L-SEL, IL-8, LDH a počtu trombocytů může být v období CR ovlivněna reziduální leukemickou aktivitou. Využití proteinového biočipu se jeví jako vhodná metoda ke stanovení široké palety vyšetřovaných analytů z malého množství séra. Pouze stanovení L-SEL u aktivní AML bylo ovlivněno senzitivitou biočipu. Standardní prognostické ukazatele u AML budou mít své postavení i v blízké budoucnosti, jejich obecná platnost je patrná již v tomto poměrně malém souboru nemocných. Jako další nezávislé prognostické faktory u AML ale mohou nalézt využití i některé z námi vyšetřovaných cytokinů. Vhodnými ukazateli kratší doby do 1. relapsu AML se jeví vyšší 18
19 hladiny VEGF, IL-3, TNFR-1 a TNFR-2. Z vyšetřovaných cytokinů jsou vhodnými ukazateli celkového přežití hladiny IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFR-1 a TNFR-2. Výše uvedené faktory se společně s věkem, hladinami LDH, standardní rizikovou stratifikací a původem nemoci uplatňují simultánně, nezávisle na sobě. Možný prognostický benefit vyšších hladin VCAM-1 nebyl při zahrnutí výše zmíněných faktorů do statistické analýzy signifikantní a bude jej třeba ověřit s delším časovým odstupem. Pro IL-6 nelze bez buněčné cytokine releasing eseje rozhodnout, do jaké míry jsou jeho zvýšené hladiny odrazem probíhající infekce v době diagnózy AML a jakou měrou se uplatňuje vlastní sekrece IL-6 myeloblasty. Ovlivnění některého z ostatních výše uvedených faktorů s cílem navození léčebného efektu by mohlo nalézt využití v klinické praxi. Možnost farmakologické inhibice biologického efektu dráhy IL-8/CXCR-2 má potenciál širokého využití v léčbě AML a myelodysplastického syndromu. Imunologické mechanismy související s hladinami IL-15 a potažmo aktivací NK-buněk jsou pravděpodobně významné u širšího spektra myeloidních neoplázií. Námi učiněné závěry mohou být ovlivněny kratší dobou sledování nemocných v souboru a cenzorováním k datu poslední dokumentované kontroly. K nabytí jistoty o prognostickém přínosu jednotlivých analytů bude třeba delšího sledování. I poté bychom však znovu hodnotili jejich prediktivní a prognostický přínos ve srovnání se všemi ostatními zahrnutými faktory. V případě verifikace jejich prognostického potenciálu na nezávislém souboru nemocných by stanovení některých z výše uvedených cytokinů mohlo najít své místo v rutinní klinické praxi. 19
20 6. Summary AML will surely remain a therapeutic challenge over following decades. Current treatment approaches have probably reached their maximal efficacy. Better understanding of changes in cytokine microenvironment in AML may form a basis for new treatment strategies. In a cohort of 84 newly diagnosed AML patients, we found significant relationship between levels of several cytokines and distinguished cytokines showing simultaneous regulation. Simultaneously regulated cytokines are IL-1α, IL-2 and IL-4, same as IL-3, IL-12 and IL-13, at the same time we found positive correlation of IL-3 with GM-CSF and GM-CSF with IL-5. Leukocyte count, levels of sil-2r, sil-6r, TNFR-1, TNFR-2 and MMP-9 were identified as factors influencing levels of soluble adhesion molecules. The levels of soluble adhesion molecules were influenced as a whole, their relationship is obvious from frequent statistically significant correlations of their levels. Inflammatory activity expressed as CRP levels strongly correlated with IL-6 and moderately with ICAM-1. It is highly probable that in active AML the levels of VCAM-1 and E-SEL reflect endothelial cell activation better than ICAM-1 and P-SEL, which are more likely to be influenced by other factors as ongoing infection or MMP-9 activity. Surprisingly, the levels of LDH strongly correlated with VCAM-1, E-SEL, TNFR-1, TNFR-2 and leukocyte count. On the other hand, IL-8 (CXCL-2) in active disease had no significant correlation with any other evaluated analyte. Together with TNFR-1, they may be useful markers of disease activity. The levels of IL-6, IL-7, EGF and VEGF are different in active disease and remission which is sufficiently explained by changes in blood count and different frequency of infectious complications. Our data suggest different regulation of cytokine network in active disease and remission. P-SEL level in AML correlates with E-SEL and MMP-9, whereas in remission is P-SEL level dependent on platelet count. Correlation analysis of P-SEL, L-SEL, IL-8, LDH and platelet count in remission may be influenced by residual disease activity. The use of biochip array technology enables analysis of several cytokines from o single sample of evaluated serum. Only measurement of L-SEL in active disease was influenced by reaching the upper limit of array sensitivity. Standard prognostic indicators in AML will remain significant for clinical practice, their validity is obvious even in this relatively small patient cohort. Some evaluated cytokines may be used as further prognostic indicators in AML. Higher levels of VEGF, IL-3, TNFR-1 and TNFR-2 are suitable markers of shorter relapse free survival. From evaluated factors, the levels of IL-3, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNFR-1 and TNFR-2 are associated with overall 20
21 survival. These factors together with age, LDH levels, standard risk stratification and disease origin influence the overall survival independently and simultaneously. Prognostic benefit associated with higher VCAM-1 was not significant in multivariate analysis and will need further investigation with longer follow-up. For IL-6, we could not distinguish between autonomous cytokine secretion by myeloblasts and systemic inflammatory reaction in infection, a cytokine releasing assay would be useful for this purpose. Targeting levels of cytokines relevant to prognosis in AML may become a novel treatment approach. Pharmacologic inhibition of IL-8/CXCR-2 may be effective in majority of AML and myelodysplastic syndromes. Immunologic mechanism related to IL-15 levels and NK-cell activation is probably capable to influence the natural development in majority of myeloid disorders. Our conclusions are influenced by a relatively short follow-up and censoring to the date of last clinical control. Longer follow-up and re-evaluation of all tested factors is necessary to provide more evidence. If the prognostic role of some evaluated cytokines was verified in an independent patient cohort, they could be used in the routine clinical practice. 21
22 7. Seznam vlastních prací vztahujících se k tématu disertační práce 1. ČLÁNKY V ODBORNÝCH ČASOPISECH 1. KUPSA, T., HORÁČEK, J.M., JEBAVÝ, L. The role of cytokines in acute myeloid leukemia: A systematic review. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. 2012, 156(4), ISSN IF HORACEK, J.M., VASATOVA, M., KUPSA, T., JEBAVY, L., ZAK, P. Multianalytical evaluation of serum levels of cytokines and adhesion molecules in patients treated for acute myeloid leukemia using biochip array technology. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub. 2013, vol. 157, no. 4, p ISSN IF HORACEK, J.M., KUPSA, T., VASATOVA, M., JEBAVY, L., ZAK, P. Evaluation of serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia using biochip array technology. Exp. Oncol., 2013, vol. 35, no. 3, p ISSN HORACEK, J.M., KUPSA, T., VASATOVA, M., ZAK, P., JEBAVY, L. Biochip array technology and evaluation of serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Exp. Oncol., 2014, vol. 36, no. 1, p ISSN KUPSA, T., HORACEK, J.M., JEBAVY, L. The role of adhesion molecules in acute myeloid leukemia and (hemato)oncology: A systematic review. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub., 2015, vol. 159, no. 1, p ISSN IF KUPSA, T., VASATOVA, M., KARESOVA, I., ZAK, P., HORACEK, J.M. Baseline serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients with acute myeloid leukemia - results of a pivotal trial. Exp. Oncol., 2014, vol. 36, no. 4, p ISSN HORACEK, J.M., KUPSA, T., VASATOVA, M., JEBAVY, L., ZAK, P. Serum cytokine and adhesion molecule profile differs in newly diagnosed acute myeloid and lymphoblastic leukemia. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub., 2015, vol. 159, no. 2, p ISSN IF KUPSA, T., VANEK, J., VASATOVA, M., KARESOVA, I., ZAK, P., JEBAVY, L., HORACEK, J.M. Evaluation of cytokines and soluble adhesion molecules in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia: the role of TNF-alpha and FLT3-ITD. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech Repub., 2015 Sep 4. doi: /bp [Epub ahead of print]. ISSN IF
23 2. ABSTRAKTA V ODBORNÝCH ČASOPISECH A SBORNÍCÍCH 1. HORÁČEK, J.M., JEBAVÝ, L., VAŠATOVÁ, M., KUPSA, T., ŽÁK, P., TICHÝ, M., MALÝ, J. Plasma cytokine and growth factor levels in acute myeloid leukemia patients. Transfuze Hematol. dnes, 2011, roč. 17, suppl. 2, s. 51. ISSN HORACEK, J.M., VASATOVA, M., JEBAVY, L., ZAK, P., KUPSA, T., MALY, J. Evaluation of plasma levels of adhesion molecules by biochip array technology in acute myeloid leukemia patients. Bone Marrow Transplant., 2012, vol. 47, suppl. 1, p. S110. ISSN IF HORACEK, J.M., JEBAVY, L., VASATOVA, M., ZAK, P., KUPSA, T., JAKL, M., MALY, J. Plasma cytokine and adhesion molecule profile in patients treated for acute myeloid leukemia. Haematologica/The Hematology Journal, 2012, vol. 97, e-suppl. 1, p ISSN IF KUPSA, T., ŽÁK, P., ZAVŘELOVÁ, A., LÁNSKÁ, M., CERMANOVÁ, M., RADOCHA, J., JEBAVÝ, L. Extramedulární relaps u pacientů s akutní myeloidní leukémií po alogenní transplantaci krvetvorných buněk. In: Sborník abstrakt, XVI. československý hematologický a transfuziologický sjezd. Brno: Veletrhy Brno, a.s., 2012, s. 1. ISBN HORÁČEK, J.M., JEBAVÝ, L., VAŠATOVÁ, M., ŽÁK, P., KUPSA, T., MALÝ, J. Sérové koncentrace cytokinů a adhezních molekul u pacientů léčených pro akutní myeloidní leukemii. In Sborník abstrakt, XVI. česko-slovenský hematologický a transfuziologický sjezd. Brno: Veletrhy Brno, a.s., 2012, s. 57. ISBN HORÁČEK, J.M., JEBAVÝ, L., VAŠATOVÁ, M., KUPSA, T., ŽÁK, P., MALÝ, J. Sérové hladiny cytokinů a adhezních molekul u pacientů léčených pro akutní myeloidní leukemii. Vnitř. Lék., 2012, roč. 58, online publikace 11 (Sborník abstrakt, XIX. kongres České internistické společnosti ČLS JEP). eissn HORACEK, J.M., VASATOVA, KUPSA, T., ZAK, P., M., JEBAVY, L. Hodnocení sérových koncentrací cytokinů a adhezních molekul u pacientů léčených pro akutní myeloidní leukemii. In: Sborník abstrakt, XXXVII. Brněnské onkologické dny a XXVII. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2013, s ISBN KUPSA, T., HORÁČEK, J.M., VAŠATOVÁ, M., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P. Zhodnocení sérových koncentrací vybraných cytokinů a adhezních molekul u pacientů léčených pro akutní myeloidní leukémii. In: Sborník abstrakt, XXVII. Olomoucké hematologické dny s mezinárodní účastí. Olomouc: Vydavatelství UP Olomouc, 2013, s ISBN HORÁČEK, J.M., KUPSA, T., VAŠATOVÁ, M., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P. Sérové koncentrace cytokinů a adhezních molekul u pacientů s nově diagnostikovanou akutní lymfoblastickou leukemií. In: Sborník abstrakt, XXVII. Olomoucké hematologické dny s mezinárodní účastí. Olomouc: Vydavatelství UP Olomouc, 2013, s ISBN
24 10. HORACEK, J.M., VASATOVA, M., KUPSA, T., ZAK, P., JEBAVY, L. Evaluation of serum levels of adhesion molecules by biochip array technology in acute myeloid leukemia patients. Biochimica Clinica, 2013, vol. 37, no. SS, p. S200. ISSN HORACEK, J.M., KUPSA, T., VASATOVA, M., ZAK, P., JEBAVY, L. Serum cytokine and adhesion molecule levels in patients with acute lymphoblastic leukemia and in healthy subjects. In: Proceedings and Abstract Book, 4 th International Congress on Leukemia Lymphoma Myeloma. Ankara, Turkey: Turkish Society of Hematology, 2013, p HORACEK, J.M., VASATOVA, M., KUPSA, T., JEBAVY, L., ZAK, P. Serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients treated for acute myeloid leukemia. In: Proceedings and Abstract Book, 4 th International Congress on Leukemia Lymphoma Myeloma. Ankara, Turkey: Turkish Society of Hematology, 2013, p KUPSA, T., HORÁČEK, J.M., VAŠATOVÁ, M., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P. Evaluation of serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients treated for acute myeloid leukemia. Haematologica/The Hematology Journal. 2013, 98(suppl. 1), p ISSN IF KUPSA, T., HORÁČEK, J.M., VAŠATOVÁ, M., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P. Serum profile of multiple cytokines and adhesion molecules in newly diagnosed AML patiens differs in those who did not reach complete remission after Antrhracyclin/Cytarabine induction therapy. Blood, 2013, vol. 122, no. 21, p ISSN (online journal). IF HORACEK, J.M., KUPSA, T., VASATOVA, M., JEBAVY, L., ZAK, P. Evaluation of serum cytokine and adhesion molecule profile in newly diagnosed acute leukemias using biochip array technology. Blood, 2013, vol. 122, no. 21, p ISSN (online journal). IF HORACEK, J.M., KUPSA, T., VASATOVA, M., JEBAVY, L., JAKL, M., ZAK, P. Serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia and in healthy subjects. Haematologica/The Hematology Journal, 2013, vol. 98, suppl. 1, p ISSN IF KUPSA, T., HORÁČEK, J.M. Evaluation of serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients treated for acute myeloid leukemia. In: Abstracts book of the 10th International Medical Postgraduate Conference. Hradec Králové: UK v Praze, LF v Hradci Králové, 2013, s ISBN HORACEK, J.M., KUPSA, T., VASATOVA, M., JEBAVY, L., ZAK, P. Sérové koncentrace cytokinů a adhezních molekul u pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií a u zdravých jedinců. In: Sborník abstrakt, XXXVIII. Brněnské onkologické dny a XXVIII. konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky. Brno: Masarykův onkologický ústav, 2014, s ISBN KUPSA, T., VAŠATOVÁ, M., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P., HORÁČEK J.M. Sérové hladiny cytokinů a adhezních molekul u pacientů s akutní myeloidní leukémií s normálním karyotypem. In: Sborník abstrakt, XXVIII. Olomoucké hematologické dny s mezinárodní účastí. Olomouc: Vydavatelství UP Olomouc, 2014, s ISBN
25 20. HORÁČEK, J.M., KUPSA, T., KAREŠOVÁ, I., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P. Hodnocení sérových koncentrací vybraných cytokinů pomocí biočipové technologie u pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií. In: Sborník abstrakt, XXVIII. Olomoucké hematologické dny s mezinárodní účastí. Olomouc: Vydavatelství UP Olomouc, 2014, s ISBN KUPSA, T., VASATOVA, M., JEBAVY, L., ZAK, P., HORACEK J.M. Secondary acute myeloid leukemia patients differ in levels of Interleukin-7 and epidermal growth factor from primary AML. Haematologica/The Hematology Journal, 2014, vol. 99, suppl. 1, p ISSN IF KUPSA, T., VASATOVA, M., JEBAVY, L., ZAK, P., HORACEK J.M. Serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients with normal karyotype - acute myeloid leukemia. Haematologica/The Hematology Journal, 2014, vol. 99, suppl. 1, p ISSN IF HORACEK, J.M., KUPSA, T., KAREŠOVÁ, I., JEBAVY, L., ZAK, P. Evaluation of serum levels of selected cytokines in patients with newly diagnosed acute lymphoblastic leukemia using biochip array technology. Haematologica/The Hematology Journal, 2014, vol. 99, suppl. 1, p ISSN IF KUPSA, T., VASATOVA, M., KARESOVA, I., ZAK, P., HORÁČEK, J.M. Baseline serum levels of multiple cytokines and adhesion molecules in patients with primary and secondary acute myeloid leukemia. In: Abstract Book, 11th International Medical Postgraduate Conference. 2014, ISBN HORÁČEK, J.M., KUPSA, T., KAREŠOVÁ, I., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P. Hodnocení sérových koncentrací vybraných cytokinů a cytokinových receptorů u pacientů s akutní lymfoblastickou leukemií. In: Program a abstrakta, XXI. kongres České internistické společnosti ČLS JEP. Praha: Meritis s. r. o., 2014, s HORÁČEK, J.M., VAŠATOVÁ, M., KUPSA, T., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P. Sérové koncentrace cytokinů a adhezních molekul u pacientů s akutní leukemií a u zdravých jedinců. In: Program a abstrakta, XXI. kongres České internistické společnosti ČLS JEP. Praha: Meritis s. r. o., 2014, s KUPSA, T., VANĚK, J., VAŠATOVÁ, M., KAREŠOVÁ, I., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P., HORÁČEK, J.M. Sérové hladiny vybraných cytokinů a solubilních adhezních molekul korelují u pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií: vliv TNF-alfa a FLT3-ITD. In: Sborník abstrakt, XXIX. Olomoucké hematologické dny s mezinárodní účastí. Olomouc: Vydavatelství UP Olomouc, 2015, s , ISBN KUPSA, T., VAŠATOVÁ, M., KAREŠOVÁ, I., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P., HORÁČEK J.M. Vliv cytogenetických a molekulárně-genetických aberací na hladiny cytokinů a solubilních adhezních molekul u pacientů s akutní myeloidní leukémií. Klin. Onkol., 2015, roč. 28, suppl. 1, s. S 159. ISSN X. 29. KUPSA, T., VANĚK, J., VAŠATOVÁ, M., KAREŠOVÁ, I., JEBAVÝ, L., ŽÁK, P., HORÁČEK J.M. Hladiny vybraných cytokinů a solubilních adhezních molekul u pacientů 25
HEMATOLOGIE minulost současnost - budoucnost
HEMATOLOGIE minulost současnost - budoucnost Doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc. Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha Klepnutm lze upravit styl předlohy podnadpisů. HEMATOLOGIE názory v 60. a 70. letech
VíceSKANÁ imunita. VROZENÁ imunita. kladní znalosti z biochemie, stavby membrán n a fyziologie krve. Prezentace navazuje na základnz
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc Prezentace navazuje na základnz kladní znalosti z biochemie, stavby membrán n a fyziologie krve Rozšiřuje témata: Proteiny přehled pro fyziologii
VícePresepsin nový marker sepse. Kateřina Valošková OKB Nemocnice ve Frýdku-Místku XL.Den zdravotníků 2.6.2011
Presepsin nový marker sepse Kateřina Valošková OKB Nemocnice ve Frýdku-Místku XL.Den zdravotníků 2.6.2011 Presepsin Presepsin = scd14-st = glykoprotein exprimovaný na povrchu membrány monocytů a makrofágů
VíceHypereozinofilní syndrom (HES) a chronická eozinofilní leukemie (CEL)
Hypereozinofilní syndrom (HES) a chronická eozinofilní leukemie (CEL) Chrobák L II. interní klinika, Oddělení klinické hematologie, LFHK a FN Hradec Králové Eozinofily Normální počet 0,1 0,5 x10 9 /l Regulace
VíceProjekt CAMELIA Projekt ALERT
Projekt Alert akutní leukemie klinický registr x Web projektu Diskusní klub projektu Management dat Služby IS Help Zpět Analytické nástroje Prohlížeč dat Expertní služby x Projekt CAMELIA Projekt ALERT
VíceRoman Hájek. Zbytkové nádorové onemocnění. Mikulov 5.září, 2015
Roman Hájek Zbytkové nádorové onemocnění Mikulov 5.září, 2015 Zbytkové nádorové onemocnění 1. Minimal residual disease (MRD) Proč lékaře zbytkové nádorové onemocnění stále více zajímá? Protože se zásadně
VíceČinnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2011. Activity in the field of diabetology, care for diabetics in 2011
Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Praha 24. 8. 2012 39 Činnost oboru diabetologie, péče o diabetiky v roce 2011 Activity in the field of diabetology, care
VíceNové trendy ve využití kardiálních markerů v laboratorní diagnostice poškození myokardu
Nové trendy ve využití kardiálních markerů v laboratorní diagnostice poškození myokardu Vašatová M., Tichý M. ÚKBD, Fakultní nemocnice Hradec Králové 6.5.2010 Jindřichův Hradec Definice infarktu myokardu
VíceProteinové znaky dětské leukémie identifikované pomocí genových expresních profilů
Proteinové znaky dětské leukémie identifikované pomocí genových expresních profilů M.Vášková a spol. Klinika dětské hematologie a onkologie 2.LF UK a FN Motol Childhood Leukemia Investigation Prague Průtoková
VíceUniverzita obrany Brno Fakulta vojenského zdravotnictví v Hradci Králové. 11. fakultní vědecká konference studentské tvůrčí činnosti
Univerzita obrany Brno Fakulta vojenského zdravotnictví v Hradci Králové 11. fakultní vědecká konference studentské tvůrčí činnosti Hradec Králové dne 7. června 2016 Organizační informace Pořadatel konference:
VíceZměny v indikaci léků a doporučené postupy na základě guidelines 2007
Změny v indikaci léků a doporučené postupy na základě guidelines 2007 Roman Hájek H 21.4. 2007 Velké Bílovice Basic Treatment T Strategy Algorithms Protocols Initial Treatment Strategy Induction Consolidation
VíceRoman Hájek. Zbytkové nádorové onemocnění. Brno
Roman Hájek Zbytkové nádorové onemocnění Brno 11. 5. 2016 Zbytkové nádorové onemocnění 1. Minimal residual disease (MRD) Proč lékaře zbytkové nádorové onemocnění stále více zajímá? Moderní léčebné strategie
VíceCONTRIBUTION TO UNDERSTANDING OF CORRELATIVE ROLE OF COTYLEDON IN PEA (Pisum sativum L.)
CONTRIBUTION TO UNDERSTANDING OF CORRELATIVE ROLE OF COTYLEDON IN PEA (Pisum sativum L.) PŘÍSPĚVEK K POZNÁNÍ KORLAČNÍ FUNKCE DĚLOHY U HRACHU (Pisum sativum L.) Mikušová Z., Hradilík J. Ústav Biologie rostlin,
VíceČinnost zdravotnických zařízení v oboru transfuzní služby v České republice v roce 2008
Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Praha 21. 7. 29 39 Činnost zdravotnických zařízení v oboru transfuzní služby v České republice v roce 28 Activity of health
VíceDiferenciální diagnostika lymfadenomegalie a splenomegalie. Vít Procházka
Diferenciální diagnostika lymfadenomegalie a splenomegalie Vít Procházka Motto Sebelepší hematoonkolog se neobejde bez spolupráce s lékařem prvního kontaktu. Mezioborová spolupráce je základem správné
VíceWaldenström macroglobulinemia and mirna
Waldenström macroglobulinemia and mirna Lenka Bešše, PhD Babak Myeloma Group, Brno KSSG, St Gallen 13 th Workshop Multiple Myeloma April 10-11, 2015 Mikulov Waldenström macroglobulinemia (WM) lymphoplasmacytic
VíceKULOVÝ STEREOTEPLOMĚR NOVÝ přístroj pro měření a hodnocení NEROVNOMĚRNÉ TEPELNÉ ZÁTĚŽE
české pracovní lékařství číslo 1 28 Původní práce SUMMARy KULOVÝ STEREOTEPLOMĚR NOVÝ přístroj pro měření a hodnocení NEROVNOMĚRNÉ TEPELNÉ ZÁTĚŽE globe STEREOTHERMOMETER A NEW DEVICE FOR measurement and
VíceProGastrin-Releasing Peptide (ProGRP) u nemocných s malobuněčným karcinomem plic
ProGastrin-Releasing Peptide (ProGRP) u nemocných s malobuněčným karcinomem plic FONS Symposium klinické biochemie Pardubice, 23.9. 25.9.202 M. Tomíšková, J. Skřičková, I. Klabenešová, M. Dastych 2 Klinika
VíceOkruh otázek k atestační zkoušce pro obor specializačního vzdělávání Klinická hematologie a transfuzní služba
Okruh otázek k atestační zkoušce pro obor specializačního vzdělávání Klinická hematologie a transfuzní služba Zdravotní laborant pro klinickou hematologii a transfuzní službu I. Hematologie se zaměřením
VícePOOPERAČNÍ ANALGEZIE MORPHINEM NEGATIVNĚ OVLIVŇUJE MINIMÁLNÍ REZIDUÁLNÍ CHOROBU A PŘEŽÍVÁNÍ PACIENTŮ PO RADIKÁLNÍ RESEKCI KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU
POOPERAČNÍ ANALGEZIE MORPHINEM NEGATIVNĚ OVLIVŇUJE MINIMÁLNÍ REZIDUÁLNÍ CHOROBU A PŘEŽÍVÁNÍ PACIENTŮ PO RADIKÁLNÍ RESEKCI KOLOREKTÁLNÍHO KARCINOMU RETROSPEKTIVNÍ STUDIE Petr Prášil 1, Emil Berta 2,3 1
VíceDiagnostika a příznaky mnohočetného myelomu. J.Minařík, V.Ščudla
Diagnostika a příznaky mnohočetného myelomu J.Minařík, V.Ščudla Mnohočetný myelom Nekontrolované zmnožení nádorově změněných plasmatických buněk v kostní dřeni Mnohočetný = obvykle více oblastí kostní
Vícerní tekutinu (ECF), tj. cca 1/3 celkového množstv
Představují tzv. extracelulárn rní tekutinu (ECF), tj. cca 1/3 celkového množstv ství vody v tělet (voda tvoří 65-75% váhy v těla; t z toho 2/3 vody jsou vázanv zané intracelulárn rně) Lymfa (míza) Tkáňový
VíceOBSAH. Proč monitoring CL. Jaký monitoring CL. Diskuze (?)
www.recetox.cz www.mou.cz Návrh monitoringu cytostatik na pracovištích v ČR www.cytostatika.cz Luděk Bláha, Pavel Odráška, Lenka Doležalová a kol. 14. Kongres Nemocničních lékárníků (listopad 2010, Hradec
VíceMolekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk. Aleš Hampl
Molekulární mechanismy diferenciace a programované buněčné smrti - vztah k patologickým procesům buněk Aleš Hampl Tkáně Orgány Živé buňky, které plní různé funkce (podpora struktury, přijímání živin, lokomoce,
VíceNÁVOD K POUŽITÍ VÁPNÍK 600 KATALOGOVÉ ČÍSLO 207
NÁVOD K POUŽITÍ VÁPNÍK 600 KATALOGOVÉ ČÍSLO 207 POUŽITÍ Souprava Vápník 600 se používá ke kvantitativnímu stanovení koncentrace vápenatých iontů v séru a moči. SOUHRN V lidském organismu je vázána převážná
VíceJaké máme leukémie? Akutní myeloidní leukémie (AML) Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) Chronické leukémie, myelodysplastický syndrom,
Akutní myeloidní leukémie (AML) Jaké máme leukémie? Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) Chronické leukémie, myelodysplastický syndrom, Chronické leukémie, mnohočetný myelom, Někdy to není tak jednoznačné
VíceVysokodávková chemoterapie a autologní transplantace krvetvorných buněk
Vysokodávková chemoterapie a autologní transplantace krvetvorných buněk Vladimír Maisnar II. interní klinika OKH FN a LF UK Hradec Králové Seminář pro pacienty s MM Lednice, září 2005 Česká myelomová skupina
VíceEFFECT OF DIFFERENT HOUSING SYSTEMS ON INTERNAL ENVIRONMENT PARAMETERS IN LAYING HENS
EFFECT OF DIFFERENT HOUSING SYSTEMS ON INTERNAL ENVIRONMENT PARAMETERS IN LAYING HENS VLIV RŮZNÝCH TECHNOLOGICKÝCH SYSTÉMŮ CHOVU NA VYBRANÉ UKAZATELE VNITŘNÍHO PROSTŘEDÍ NOSNIC Pavlík A. Ústav morfologie,
VíceASCT v léčbě Hodgkinova lymfomu. D. Pohlreich, B. Vacková, M. Trněný 22.10.2012
ASCT v léčbě Hodgkinova lymfomu D. Pohlreich, B. Vacková, M. Trněný 22.10.2012 Úvod I. Přes dosažení značných léčebných pokroků, časná stadia HL selhání až u 10% pokročilá stadia HL: - až 10% ptn. nedosáhne
VíceStanovení cytokinů v nitrooční tekutině pomocí multiplexové xmap analýzy
Stanovení cytokinů v nitrooční tekutině pomocí multiplexové xmap analýzy Sobotová M. 1, Hecová L. 1, Vrzalová J. 2, Rusňák Š. 1, Říčařová R. 1, Topolčan O. 2 1. Oční klinika FN a LF UK Plzeň přednosta:
Vícebinding protein alpha (CEBPA) a prognostický význam mutací v jeho genu u Ota Fuchs, Arnošt t Kostečka, Monika
Transkripční faktor CCAAT/enhancer binding protein alpha (CEBPA) a prognostický význam mutací v jeho genu u akutní myeloidní leukemie Ota Fuchs, Arnošt t Kostečka, Monika Holická,, Martin Vostrý, ÚHKT
VíceONKOGENETIKA. Spojuje: - lékařskou genetiku. - buněčnou biologii. - molekulární biologii. - cytogenetiku. - virologii
ONKOGENETIKA Spojuje: - lékařskou genetiku - buněčnou biologii - molekulární biologii - cytogenetiku - virologii Důležitost spolupráce různých specialistů při detekci hereditárních forem nádorů - (onkologů,internistů,chirurgů,kožních
VíceMožnosti léčby kastračně rezistentního metastatického karcinomu prostaty
Možnosti léčby kastračně rezistentního metastatického karcinomu prostaty Iveta Kolářová Oddělení klinické a radiační onkologie Pardubice Multiscan s.r.o. Pardubická krajská nemocnice, a.s. Pardubice 19.9.2012
VíceACOUSTIC EMISSION SIGNAL USED FOR EVALUATION OF FAILURES FROM SCRATCH INDENTATION
AKUSTICKÁ EMISE VYUŽÍVANÁ PŘI HODNOCENÍ PORUŠENÍ Z VRYPOVÉ INDENTACE ACOUSTIC EMISSION SIGNAL USED FOR EVALUATION OF FAILURES FROM SCRATCH INDENTATION Petr Jiřík, Ivo Štěpánek Západočeská univerzita v
VíceVliv přímořské léčby na atopický ekzém
Vliv přímořské léčby na atopický ekzém The influence of thalassotherapy on atopic eczema JAROSLAVA ŠIMONÍČKOVÁ, GABRIELA POLÁKOVÁ, VÍT PETRŮ Centrum alergologie a klinické imunologie, Nemocnice Na Homolce,
VícePotransfuzní reakce. Rozdělení potransfuzních reakcí a komplikací
Potransfuzní reakce Potransfuzní reakcí rozumíme nežádoucí účinek podaného transfuzního přípravku. Od roku 2005 (dle platné legislativy) rozlišujeme: závažná nežádoucí příhoda ( vzniká v souvislosti s
VíceMožná uplatnění proteomiky směrem do klinické praxe
Možná uplatnění proteomiky směrem do klinické praxe Formy uplatnění proteomiky do klinické praxe Přímé uplatnění proteomických technologií Metody pro studium proteinů tu byly dřív něž proteomika jako obor
VíceRežimy s nízkým rizikem FN riziko do 10 % Režimy se středním rizikem FN riziko 10 19% Režimy s vysokým rizikem FN riziko 20 a více procent
Portál DIOS verze II Druhá verze portálu DIOS a jeho elektronické knihovny chemorežimů přináší nové informace a nové nástroje týkající se problematiky toxicity chemoterapie. Jde především o problematiku
VíceFunkce imunitního systému
Téma: 22.11.2010 Imunita specifická nespecifická,, humoráln lní a buněč ěčná Mgr. Michaela Karafiátová IMUNITA je soubor vrozených a získaných mechanismů, které zajišťují obranyschopnost (rezistenci) jedince
VíceUrychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu
Urychlení úpravy krvetvorby poškozené cytostatickou terapií (5-fluorouracil a cisplatina) p.o. aplikací IMUNORu Úvod Myelosuprese (poškození krvetvorby) patří mezi nejčastější vedlejší účinky chemoterapie.
VíceChemotaktické cytokiny (chemokiny)
Chemotaktické cytokiny (chemokiny) Mediátory, které indukují migraci a aktivaci specializovaných populací leukocytů Mediátory leukocytární infiltrace v iniciální fázi zánětlivé reakce Martin Petřek 1.12.2011
VíceVliv způsobu podání bortezomibu na účinnost a bezpečnost léčby pacientů s mnohočetným myelomem. MUDr. P. Pavlíček FN KV a 3.
Vliv způsobu podání bortezomibu na účinnost a bezpečnost léčby pacientů s mnohočetným myelomem MUDr. P. Pavlíček FN KV a 3. LF UK Praha Tato prezentace vznikla s finanční podporou společnosti Johnson &
VíceSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SIMPONI
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU SIMPONI 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Simponi 50 mg injekční roztok v předplněném peru. 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedno předplněné pero 0,5 ml obsahuje golimumabum* 50 mg. *Lidská
VíceStanovení autoprotilátek proti TSH receptoru
Stanovení autoprotilátek proti TSH receptoru Fejfárková Z., Pikner R. Oddělení klinických laboratoří, Klatovská nemocnice a.s., Klatovy, pikner@nemkt.cz Stanovení autoprotilátek proti TSH receptoru (anti
VícePŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Aranesp 10 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Aranesp 15 mikrogramů injekční roztok v předplněné injekční stříkačce. Aranesp
Více11/6/2015. Subjektivní kognitivní stížnosti. Stádia preklinické AN. Demence MCI SMC/SCD. 0 bez neuropatologických změn. 1 přítomnost betaamyloidu
Subjektivní stížnosti na paměť Demence Práh demence Martin Vyhnálek Časná stádia MCI mírná kognitivní porucha Klinicky asymptomatické stádium Centrum pro kognitivní poruchy, Neurologická klinika dospělých
VíceKyselina myristová, poměr vybraných mastných kyselin a jejich význam pro diagnostiku sepse
Kyselina myristová, poměr vybraných mastných kyselin a jejich význam pro diagnostiku sepse --- (průběžná data) Roman Zazula Miroslav Průcha František Pehal Martin Müller Michal Moravec Tomáš Freiberger
VíceEvropské výběrové šetření o zdravotním stavu v ČR - EHIS CR Ambulantní péče. European Health Interview Survey in CR - EHIS CR Ambulatory care
Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Praha 7. 12. 2009 64 Evropské výběrové šetření o zdravotním stavu v ČR - EHIS CR Ambulantní péče European Health Interview
VíceJóga v léčbě chronických bolestí zad - bio-psycho-sociální pohled
Jóga v léčbě chronických bolestí zad - bio-psycho-sociální pohled Aleš Kubát VN Olomouc Trochu historie George Engel (1977) Potřeba nového medicínského modelu: výzva pro biomedicínu - zohledňovat nejen
VíceLitosil - application
Litosil - application The series of Litosil is primarily determined for cut polished floors. The cut polished floors are supplied by some specialized firms which are fitted with the appropriate technical
VíceANALÝZA VYUŢÍVÁNÍ SLUŢEB PRACOVNÍ REHABILITACE U OSOB S DUŠEVNÍM ONEMOCNĚNÍM
ANALÝZA VYUŢÍVÁNÍ SLUŢEB PRACOVNÍ REHABILITACE U OSOB S DUŠEVNÍM ONEMOCNĚNÍM THE ANALYSIS OF OCCUPATIONAL REHABILITATION SERVICES USAGE BY PEOPLE WITH MENTAL HEALTH DISORDERS RŮŽIČKOVÁ Pavlína Abstrakt
VícePŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
PŘÍLOHA I SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření
VíceŽivotopis. Vzdělání. Profesionální dráha
Životopis Jméno: doc. MUDr. Jaroslav Horáček, CSc. Narozen: 23. 1. 1941 Adresa: B. Němcové 640, 708 00 Ostrava - Poruba Stav: ženatý, 2 synové, manželka lékařka. Pracoviště: Ústav patologie LF OU, Syllabova
VíceEva Havrdová et al. Roztroušená skleróza. v praxi. Galén
Eva Havrdová et al. Roztroušená skleróza v praxi Galén Hlavní autorka a pořadatelka prof. MUDr. Eva Havrdová, CSc. Neurologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Recenzent MUDr. Jiří Piťha Centrum pro diagnostiku
VíceEvropské výběrové šetření o zdravotním stavu v ČR - EHIS CR Index tělesné hmotnosti, fyzická aktivita, spotřeba ovoce a zeleniny
Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky Praha 22. 12. 2010 70 Evropské výběrové šetření o zdravotním stavu v ČR - EHIS CR Index tělesné hmotnosti, fyzická aktivita,
VíceOdpovědnost za očkování problematika příčinné souvislosti, důkazního břemene a míry důkazu. Tomáš Doležal
Odpovědnost za očkování problematika příčinné souvislosti, důkazního břemene a míry důkazu Tomáš Doležal Hledání vhodných kompenzačních schémat Jedná se o právně-politickou záležitost Hledání vhodného
VíceLeukemie a myeloproliferativní onemocnění
Leukemie a myeloproliferativní onemocnění Myeloproliferativní tumory Klonální onemocnění hematopoetických stem cells charakterizované proliferací jedné nebo více myeloidních řad. Dospělí peak 5. 7. dekáda,
VíceMUDr. Běla Malinová, MUDr. Tomáš Novák Onkologická klinika 2.LF a FN v Motole
MUDr. Běla Malinová, MUDr. Tomáš Novák Onkologická klinika 2.LF a FN v Motole Základní data Meduloblastom - maligní nádor z primitivní neuroektodermové tkáně V dospělosti vzácný : 0,5-1% všech nádorů CNS,
VíceUSING VIDEO IN PRE-SET AND IN-SET TEACHER TRAINING
USING VIDEO IN PRE-SET AND IN-SET TEACHER TRAINING Eva Minaříková Institute for Research in School Education, Faculty of Education, Masaryk University Structure of the presentation What can we as teachers
VíceSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU. Předplněné injekční stříkačky o objemu 0,5 ml obsahují 20 000 IU (168,0 mikrogramů) epoetinu alfa
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU EPREX 40 000 IU/ml, injekční roztok 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Epoetinum alfa *..40 000 IU (336,0 mikrogramů v 1 ml) * produkovaný v ovariálních
VíceNázev školy: Střední odborná škola stavební Karlovy Vary Sabinovo náměstí 16, 360 09 Karlovy Vary Autor: Hana Turoňová Název materiálu:
Název školy: Střední odborná škola stavební Karlovy Vary Sabinovo náměstí 16, 360 09 Karlovy Vary Autor: Hana Turoňová Název materiálu: VY_32_INOVACE_12_TĚLNÍ TEKUTINY_P1-2 Číslo projektu: CZ 1.07/1.5.00/34.1077
VíceMYELOFIBROSA - DIAGNOSTIKA A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI
MYELOFIBROSA - DIAGNOSTIKA A LÉČEBNÉ MOŽNOSTI DEFINICE: chronické myeloproliferativní (klonální) onemocnění charakteristické zmnožením vaziva v kostní dřeni a extramedulární krvetvorbou (první popis -
VíceINTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II
INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE II 1 VÝZNAM INTRACELULÁRNÍ SIGNALIZACE V MEDICÍNĚ Příklad: Intracelulární signalizace: aktivace Ras proteinu (aktivace receptorové kinázy aktivace Ras aktivace kinázové kaskády
VíceNovinky v léčbě lymfomů
Novinky v léčbě lymfomů Celostátní setkání pacientů s lymfomem v rámci sdružení Lymfom Help getattachment Praha, 11.10.2006 O čem si budeme povídat? Novinky v diagnostice Novinky v léčbě Jakým způsobem
VíceRNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc
RNDr. Ivana Fellnerová, Ph.D. Katedra zoologie, PřF UP Olomouc Výukové materiály: http://www.zoologie.upol.cz/osoby/fellnerova.htm Obsah přednášky IF Definice základních imunologických pojmů imunologie,
VíceKATEGORIZACE PRACÍ VE VAZBÌ NA PROFESIONÁLNÍ ONEMOCNÌNÍ HLÁŠENÁ V ROCE 2008
KATEGORIZACE PRACÍ VE VAZBÌ NA PROFESIONÁLNÍ ONEMOCNÌNÍ HLÁŠENÁ V ROCE 28 JOB CATEGORIZATION IN RELATION TO OCCUPATIONAL DISEASES ACKNOWLEDGED IN 28 Pøehledný èlánek IVAN KUÈERA, PAVEL HLAVÁÈ Krajská hygienická
VíceCHOVÁNÍ SPOTŘEBITELŮ NA TRHU VÍNA V ČR
ACTA UNIVERSITATIS AGRICULTURAE ET SILVICULTURAE MENDELIANAE BRUNENSIS SBORNÍK MENDELOVY ZEMĚDĚLSKÉ A LESNICKÉ UNIVERZITY V BRNĚ Ročník LII 15 Číslo 6, 2004 CHOVÁNÍ SPOTŘEBITELŮ NA TRHU VÍNA V ČR H. Chládková
VíceVlastní zkušenosti s využitím biochemických markerů v diagnostice kardiotoxicity hematoonkologické léčby
Vlastní zkušenosti s využitím biochemických markerů v diagnostice kardiotoxicity hematoonkologické léčby JM Horáček 1,2, M Vašatová 3, M Tichý 3, R Pudil 4 1 Katedra voj vnitřního lékařství a voj hygieny,
VícePomalidomid první rok léčby v ČR
C Z E C H G R O U P CZECH GROUP 1 Pomalidomid první rok léčby v ČR Luděk Pour IHOK FN Brno XIII. Výroční setkání CMG 10. 4. 2015 Mikulov C M G M Y E L O M A Č E S K Á M YE LO M O VÁ S K U P IN A CMG ČESKÁ
VíceUniverzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd
Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra biologických a lékařských věd Terapie chronické rány The chronic wound therapy Student: Vedoucí: Mgr. Zuzana Prosková Doc.RNDr.Vladimír
VíceEKONOMIKA VÝROBY MLÉKA V ROCE 2011 ECONOMICS OF MILK PRODUCTION 2011
EKONOMIKA VÝROBY MLÉKA V ROCE 2011 ECONOMICS OF MILK PRODUCTION 2011 P. Kopeček Agrovýzkum Rapotín s.r.o. ABSTRACT Periodical data on costs, producer prices and profitability of milk production from 2001
VíceMnohobarevná cytometrie v klinické diagnostice
Mnohobarevná cytometrie v klinické diagnostice Mgr. Marcela Vlková, Ph.D. Ústav klinické imunologie a alergologie, FN u sv. Anny v Brně Průtoková cytometrie v klinické laboratoři Relativní a absolutní
VíceKmenové buòky a vznik nádorového onemocnìní Tumorigeneze jako onemocnìní kmenových bunìk (3. èást)
Prof. MUDr. Jaroslav Masopust, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékaøská fakulta, Ústav klinické biochemie a patobiochemie Kmenové buòky a vznik nádorového onemocnìní Tumorigeneze jako onemocnìní kmenových
VíceAkutní leukémie a myelodysplastický syndrom. Hemato-onkologická klinika FN a LF UP Olomouc
Akutní leukémie a myelodysplastický syndrom Hemato-onkologická klinika FN a LF UP Olomouc Akutní leukémie (AL) Představují heterogenní skupinu chorob charakterizovaných kumulací klonu nevyzrálých, nádorově
VíceVÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ
REGULACE APOPTÓZY 1 VÝZNAM REGULACE APOPTÓZY V MEDICÍNĚ Příklad: Regulace apoptózy: protein p53 je klíčová molekula regulace buněčného cyklu a regulace apoptózy Onemocnění: více než polovina (70-75%) nádorů
VíceNové trendy v prenatálním screeningu, první trimestr, OSCAR, Nejefektivnější metoda screeningu vrozených vývojových vad
Nové trendy v prenatálním screeningu, první trimestr, OSCAR, Nejefektivnější metoda screeningu vrozených vývojových vad Ishraq Dhaifalah, Jiří Šantavý ishraq_dhaifalah@yahoo.com Screening vrozených vývojových
VíceFUNKČNÍ VARIANTA GENU ANXA11 SNIŽUJE RIZIKO ONEMOCNĚNÍ
FUNKČNÍ VARIANTA GENU ANXA11 SNIŽUJE RIZIKO ONEMOCNĚNÍ SARKOIDÓZOU: POTVRZENÍ VÝSLEDKŮ CELOGENOMOVÉ ASOCIAČNÍ STUDIE. Sťahelová A. 1, Mrázek F. 1, Kriegová E. 1, Hutyrová B. 2, Kubištová Z. 1, Kolek V.
VíceFytomineral. Inovace Innovations. Energy News 04/2008
Energy News 4 Inovace Innovations 1 Fytomineral Tímto Vám sdělujeme, že již byly vybrány a objednány nové lahve a uzávěry na produkt Fytomineral, které by měly předejít únikům tekutiny při přepravě. První
VíceAktuální stav klinických studií CMG & EMN CMG 2010, 2012. Iva Buchtová
Aktuální stav klinických studií & EMN 2010, 2012 Iva Buchtová 2010 Protokol EMN01 Schéma protokolu Randomizace 1: Rameno A: Rameno B: Rameno C: Randomizace 2: Rameno A1, B1, C1: Rameno A2, B2: RD 9 cyklů
VíceGenetický screening predispozice k celiakii
VETERINÁRN RNÍ A FARMACEUTICKÁ UNIVERZITA BRNO Farmaceutická fakulta Ústav humánn nní farmakologie a toxikologie Genetický screening predispozice k celiakii RNDr. Ladislava Bartošov ová,ph.d. 1, PharmDr.
VíceCytogenetické vyšetřovací metody v onkohematologii Zuzana Zemanová
Cytogenetické vyšetřovací metody v onkohematologii Zuzana Zemanová Centrum nádorové cytogenetiky Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky VFN a 1. LF UK v Praze Klinický význam cytogenetických
VíceDNA microarrays Josef Srovnal, Michaela Špenerová, Lenka Radová, Marián Hajdúch, Vladimír Mihál
DNA microarrays Josef Srovnal, Michaela Špenerová, Lenka Radová, Marián Hajdúch, Vladimír Mihál Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN Olomouc Cíle Seznámit posluchače s: 1. Technologií
VíceLidský herpesvirus 6 biologie, diagnostika, patogeneze. K.Roubalová Vidia spol.s r.o.
Lidský herpesvirus 6 biologie, diagnostika, patogeneze K.Roubalová Vidia spol.s r.o. Zařazení, genetika HHV6B vs. HHV6A: 75% shoda genů, 62% shoda proteinů Epidemiologie Dospělá populace promořena z >
VíceSOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls25846/2010 a sukls25848/2010 a příloha ke sp. zn. sukls156917/2010 a sukls157010/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1 NÁZEV PŘÍPRAVKU Pentasa Sachet
VícePŘEHLED KLINICKÝCH AKTIVIT
PŘEHLED KLINICKÝCH AKTIVIT CLINICAL TRIAL 4W 7 th Annual Report Multicentrická randomizovaná studie 4W Datum zahájení studie : 15. 4. 1996 Datum ukončení náběru: 3. 2002 Datum zjištění mediánu přežití:
VíceKlinická studie CMG stav příprav. Roman Hájek. Velké Bílovice CMG CZECH GROUP M Y E L O M A Č ESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA
Klinická studie 2006 - stav příprav Roman Hájek Velké Bílovice 8.4.2006 Č ESKÁ MYELOMOVÁ SKUPINA Klinické studie s cílem dosáhnout dlouhodobého přežití 20% v období 1995-2006 ROK 1996 ROK 2002 ROK 2006
VíceCLINICAL TRIAL. Nina Dusílková 1, 2, Ľubomír Minařík 1, 2, Tomáš Stopka 1, 2, Anna Jonášová 2. BIOCEV 1. LF UK, Vestec 2
1. interim analýza randomizované otevřené klinické studie GA-MDS/2013 Příspěvek k ověření účinnosti přidání granulocyty stimulujícího faktoru (G-CSF) k dosavadní terapii (5-AZACYTIDINEM) nemocných s myelodysplastickým
VíceLéčba DLBCL s nízkým rizikem
Léčba DLBCL s nízkým rizikem Jan Hudeček Klinika hematológie a transfuziológie JLF UK a UNM, Martin Lymfómové fórum 2014 Bratislava, 21. 23. 3. 2014 Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) heterogenní skupina
VíceBetalaktamy v intenzivní péči z pohledu farmakologa
Betalaktamy v intenzivní péči z pohledu farmakologa K. Urbánek Ústav farmakologie Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice Olomouc Přehled karbapenemů Karbapenemová antibiotika Skupina
VíceDárcovství krve a typy odběrů MUDr. Simona Hohlová
Dárcovství krve a typy odběrů MUDr. Simona Hohlová Transfuzní a tkáňové oddělení Osnova Dárcovství krve o obecné principy o propagace dárcovství a oceňování dárců krve o registry dárců krve a jejích složek
VíceSEZNAM LABORATORNÍCH VYŠETŘENÍ
Laboratoř morfologická SME 8/001/01/VERZE 01 SEZNAM LABORATORNÍCH VYŠETŘENÍ Cytologické vyšetření nátěru kostní dřeně Patologické změny krevního obrazu, klinická symptomatologie s možností hematologického
VíceCo mě může potkat při návratu onemocnění. Nové přístupy biologická léčba karcinomu prostaty. MUDr. Hana Študentová, Ph.D.
Co mě může potkat při návratu onemocnění. Nové přístupy biologická léčba karcinomu prostaty MUDr. Hana Študentová, Ph.D. Obsah Obecný úvod Androgenní signalizace Možnosti systémové léčby Závěr Koho se
VícePROBLEMATIKA OŠETŘOVATELSKÉ PÉČE O PACIENTY S AKUTNÍ LEUKEMIÍ
FAKULTA ZDRAVOTNICKÝCH STUDIÍ Studijní program: Ošetřovatelství B 5341 Mgr. Monika Mašková Studijní obor: Všeobecná sestra 5341R009 PROBLEMATIKA OŠETŘOVATELSKÉ PÉČE O PACIENTY S AKUTNÍ LEUKEMIÍ Bakalářská
VíceMyeloproliferativní tumory
Myeloproliferativní tumory Klonální onemocnění hematopoetických stem cells charakterizované proliferací jedné nebo více myeloidních řad. Dospělí peak 5. 7. dekáda, CML a ET, také u dětí Hypercelulární
VíceDotazníky na (stresovou) inkontinenci. MUDr. R. Sobotka, FEBU Urologická klinika VFN a 1. LF UK
Dotazníky na (stresovou) inkontinenci MUDr. R. Sobotka, FEBU Urologická klinika VFN a 1. LF UK http://www.ics.org Definice inkontinence podle Mezinárodní společnosti pro kontinenci (International Continence
VícePrognostický význam amplifikace 1q21 u nemocných s MM
Prognostický význam amplifikace 1q21 u nemocných s MM Pavel Němec Univerzitní výzkumné centrum - Česká myelomová skupina, Lékařská fakulta, Masarykova univerzita, Brno, Česká republika Oddělení genetiky
VíceIntroduction to MS Dynamics NAV
Introduction to MS Dynamics NAV (Item Charges) Ing.J.Skorkovský,CSc. MASARYK UNIVERSITY BRNO, Czech Republic Faculty of economics and business administration Department of corporate economy Item Charges
VíceII. Interní klinika, odd. gastroenterologie, FNKV, 3.LF UK Hnaníček J., Mandys V., Kment M., Zádorová Z.
II. Interní klinika, odd. gastroenterologie, FNKV, 3.LF UK Hnaníček J., Mandys V., Kment M., Zádorová Z. Copaxon - spouštěcí faktor ulcerózní kolitidy? hypotéza: může copaxon indukovat ulcerózní kolitidu?
VíceTHE CHANGES OF MUSCLE FIBRES DIAMETER OF BULLS DEPENDING ON THE DIFFERENT FACTORS
THE CHANGES OF MUSCLE FIBRES DIAMETER OF BULLS DEPENDING ON THE DIFFERENT FACTORS ZMĚNY PRŮMĚRU SVALOVÝCH VLÁKEN BÝKŮ V ZÁVISLOSTI NA RŮZNÝCH FAKTORECH Němcová K., Šubrt J., Filipčík R., Dračková E. Department
Více