Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls114973/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Transkript

1 Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls114973/2010 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU EQUETA 25 mg, potahované tablety EQUETA 100 mg, potahované tablety EQUETA 150 mg, potahované tablety EQUETA 200 mg, potahované tablety EQUETA 300 mg, potahované tablety EQUETA 4-Day StarterPack 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna tableta přípravku Equeta 25 mg obsahuje quetiapinum 25 mg (ve formě quetiapini fumaras). Jedna tableta přípravku Equeta 100 mg obsahuje quetiapinum 100 mg (ve formě quetiapini fumaras). Jedna tableta přípravku Equeta 150 mg obsahuje quetiapinum 150 mg (ve formě quetiapini fumaras). Jedna tableta přípravku Equeta 200 mg obsahuje quetiapinum 200 mg (ve formě quetiapini fumaras). Jedna tableta přípravku Equeta 300 mg obsahuje quetiapinum 300 mg (ve formě quetiapini fumaras). 4-Day StarterPack obsahuje 6 tablet quetiapinum 25 mg, 3 tablety quetiapinum 100 mg a 1 tabletu quetiapinum 200 mg (ve formě quetuiapini fumaras). Pomocné látky: monohydrát laktózy a oranžová žluť (E110) Jedna tableta přípravku Equeta 25 mg obsahuje 7,00 mg monohydrátu laktózy a 0,003 mg oranžové žluti (E110). Jedna tableta přípravku Equeta 100 mg obsahuje 28,00 mg monohydrátu laktózy. Jedna tableta přípravku Equeta 150 mg obsahuje 42,00 mg monohydrátu laktózy. Jedna tableta přípravku Equeta 200 mg obsahuje 56,00 mg monohydrátu laktózy. Jedna tableta přípravku Equeta 300 mg obsahuje 84,00 mg monohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Equeta 25 mg: Broskvově zbarvené, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 5,7 mm. Equeta 100 mg: Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně o průměru přibližně 9,1 mm. Equeta 150 mg: Světle žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru přibližně 10,45 mm. Equeta 200 mg: Bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně o průměru přibližně 12,1 mm. 1/15

2 Equeta 300 mg: Bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na jedné straně. Tablety po 100, 200 a 300 mg lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba schizofrenie. Léčba středně těžkých až těžkých manických epizod. Neprokázalo se, že by byl přípravek Equeta účinný v prevenci recidivy manických nebo depresivních epizod (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Equeta se má podávat dvakrát denně s jídlem nebo bez jídla. Dospělí: Při léčbě schizofrenie je celková denní dávka po první 4 dny 50 mg (1.den), 100 mg (2. den), 200 mg (3. den) a 300 mg (4. den). Od čtvrtého dne dne má být dávka titrována až do obvyklé výše účinné dávky mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci pacienta může být dávka ustavena mezi mg denně. Při léčbě manických epizod spojených s bipolární poruchou je celková denní dávka po první 4 dny léčby 100 mg (1. den), 200 mg (2. den), 300 mg (3. den) a 400 mg (4. den). Další úprava dávky až do 800 mg denně se provádí od šestého dne v přírůstcích nepřesahujících 200 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci pacienta může být dávka ustavena v rozpětí 200 až 800 mg denně. Obvyklá účinná dávka je od 400 do 800 mg denně. Starší pacienti: Stejně jako jiná antipsychotika, je třeba podávat kvetiapin starším pacientům s opatrností, a to zvláště při počátečním stanovení dávky. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci pacienta může být titrace pomalejší a denní terapeutická dávka nižší než u mladších pacientů. Střední hodnota plazmatické clearance kvetiapinu je u starších pacientů ve srovnání s mladšími nižší o 30-50%. Děti a mladiství: Podávání přípravku Equeta dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupná data, která by podporovala užití u pacientů této věkové skupiny. Dostupné údaje z placebem kontrolovaných studií jsou uvedeny v bodech 4.4, a 5.2. Zhoršená funkce ledvin: U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není třeba upravovat dávku. Zhoršená funkce jater: Kvetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech. Pacientům se známou poruchou funkce jater musí být tedy podáván opatrně, a to především při počátečním stanovení dávky. Pacienti s poruchou funkce jater by měli zahájit léčbu dávkou 25 mg denně. V závislosti na klinické odpovědi a toleranci pacienta se má dávka zvyšovat o mg denně až do výše dávky účinné. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Souběžné podávání inhibitorů cytochromu P4503A4, jako jsou inhibitory HIV proteáz, azolová antimykotika, erytromycin, klaritromycin a nefazodon je kontraindikováno (viz též 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 2/15

3 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Děti a dospívající (10 17 let) Podávání přípravku Equeta dětem a dospívajícím do 18 let se nedoporučuje, protože nejsou dostupná data, která by podporovala užití u pacientů této věkové skupiny. Klinické studie prokázaly, že kromě známého profilu bezpečnosti u dospělých (viz bod 4.8) se některé nežádoucí účinky vyskytují u dětí a dospívajících častěji ve srovnání s dospělými (zvýšená chuť k jídlu, zvýšení sérového prolaktinu a extrapyramidové symptomy) a jeden nežádoucí účinek nebyl dosud u dospělých pozorován (zvýšení krevního tlaku). U dětí a dospívajících byly rovněž pozorovány změny ve funkčních testech štítné žlázy. Dlouhodobý vliv léčby na růst a vývoj nebyl studován po dobu delší než 26 týdnů. Dlouhodobý vliv na rozvoj poznání a chování není znám. V kontrolovaných klinických studiích u dětí a dospívajících se schizofrenií a bipolární mánií bylo podávání kvetiapinu spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) oproti pacientům, kterým bylo podáváno placebo. Kardiovaskulární onemocnění: Kvetiapin se musí podávat opatrně pacientům se známým kardiovaskulárním onemocněním, cerebrovaskulárním onemocněním nebo s jinými stavy, které predisponují k hypotenzi. Kvetiapin může způsobit ortostatickou hypotenzi, a to především v úvodní titrační fázi. Pokud se tento jev vyskytne, je třeba zvážit snížení dávky nebo její pozvolnější titraci. Epileptické záchvaty: V kontrolovaných klinických studiích nebyl rozdíl ve výskytu epileptických záchvatů u pacientů léčených kvetiapinem a u pacientů, kterým bylo podáváno placebo. Stejně jako u jiných antipsychotik, je třeba podávat kvetiapin opatrně pacientům s epileptickými záchvaty v anamnéze (viz bod 4.8). Extrapyramidové symptomy: V kontrolovaných klinických studiích u dospělých pacientů s těžkou depresivní epizodou v rámci bipolární poruchy bylo podávání kvetiapinu spojeno s vyšším výskytem extrapyramidových symptomů (EPS) ve srovnání s pacienty, kterým bylo podáváno placebo (viz bod 4.8). Tardivní dyskinéze: Jestliže se projeví známky nebo příznaky tardivní dyskinéze, je třeba zvážit snížení dávky nebo ukončení léčby kvetiapinem (viz bod 4.8). Neuroleptický maligní syndrom: Neuroleptický maligní syndrom je spojován s léčbou antipsychotiky včetně kvetiapinu (viz bod 4.8). Jeho klinické projevy zahrnují hypertermii, změny duševního stavu, svalovou rigiditu, autonomní nestabilitu a zvýšenou hodnotu kreatinfosfokinázy. V takovém případě je třeba ukončit podávání kvetiapinu a zahájit odpovídající léčbu. Závažná neutropenie: V klinických studiích s kvetiapinem byla méně často hlášena závažná neutropenie (počet neutrofilů <0,5 x 10 9 /l). Většina závažných případů se objevila v průběhu prvních několika měsíců léčby. Závislost na dávce nebyla patrná. Možné rizikové faktory pro vznik neutropenie zahrnují nízkou hladinu leukocytů v krvi a léky indukovanou neutropenii v anamnéze. Podávání kvetiapinu by mělo být přerušeno u pacientů s počtem neutrofilů <1,0 x 10 9 /l. Pacienti by měli být sledováni pro známky a příznaky infekce a následně by mělo být prováděno vyšetření počtu neutrofilů (dokud jejich počet nepřesáhne 1,5 x 10 9 /l) (viz bod 4.8). Interakce: Viz též 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce. 3/15

4 Společné užívání kvetiapinu se silnými induktory jaterních enzymů, jako je karmabazepin nebo fenytoin, významně snižuje plazmatickou koncentraci kvetiapinu, což může ovlivnit účinnost léčby kvetiapinem. U pacientů léčených induktory jaterních enzymů lze léčbu kvetiapinem zahájit pouze v případě, že lékař usoudí, že přínos léčby kvetiapinem převyšuje případná rizika vzniklá vysazením induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby každá změna induktoru byla postupná a aby byl induktor v případě nutnosti nahrazen neinduktorem (např. natrium-valproátem). Hyperglykémie: Během léčby kvetiapinem byly hlášeny případy hyperglykémie nebo exacerbace preexistujícího diabetu. U diabetiků a pacientů s rizikovými faktory pro rozvoj diabetes mellitus je vhodné provádět příslušná klinická sledování (viz též bod 4.8). Lipidy: V klinických studiích s kvetiapinem se se objevily zvýšené hladiny lipidů a cholesterolu (viz bod 4.8). Zvýšení hladiny lipidů má být řešeno klinicky vhodnými prostředky. Prodloužení QT intervalu: V klinických studiích a během užívání v souladu s SPC nebyl kvetiapin spojen s perzistujícím zvýšením absolutního QT intervalu. Při předávkování (viz bod 4.9) však bylo prodloužení QT intervalu zjištěno. Stejně jako při užívání jiných antipsychotik, je třeba postupovat opatrně i při léčbě kvetiapinem u osob s kardiovaskulárním onemocněním nebo s prodloužením QT intervalu v rodinné anamnéze. Opatrnost je rovněž nutná, je-li kvetiapin předepisován s léky, o nichž je známo, že QTc interval prodlužují, a s neuroleptiky, a to zvláště u starších pacientů, u pacientů s vrozeným syndromem prodlouženého QT intervalu, s městnavým srdečním selháním, se srdeční hypertrofií, hypokalémií nebo hypomagnezémií (viz bod 4.5). Vysazení: Po náhlém vysazení léčby kvetiapinem byly popsány akutní příznaky z vysazení, jako je nevolnost, bolest hlavy, průjem, závratě, podrážděnost, zvracení a nespavost. Doporučuje se proto postupné vysazování po dobu nejméně jednoho až dvou týdnů. Starší pacienti s psychózou související s demencí: Přípravek Equeta není schválen pro léčbu psychózy související s demencí. Výsledky randomizovaných placebem kontrolovaných studií u populace s demencí, kde byla použita některá atypická antipsychotika, ukázaly na přibližně 3krát vyšší riziko výskytu cerebrovaskulárních nežádoucích účinků. Mechanismus pro toto zvýšené riziko není znám. Zvýšení rizika nemůže být vyloučeno ani u jiných antipsychotik, ani u jiné populace. Přípravek Equeta musí být používán s opatrností u pacientů s rizikovými faktory pro mozkovou mrtvici. Metaanalýzou atypických antipsychotik bylo zjištěno, že u starších pacientů s psychózou související s demencí je ve srovnání s placebem zvýšené riziko úmrtí. Avšak ve dvou 10týdenních placebem kontrolovaných studiích s kvetiapinem u téže populace (n=710; průměrný věk: 83 let; rozsah: let) byla incidence mortality ve skupině léčené kvetiapinem 5,5% oproti 3,2% ve skupině užívající placebo. Pacienti v těchto studiích však umírali z různých důvodů, jež byly v souladu s očekáváním u takové populace. Podle těchto údajů nelze usuzovat na kauzální vztah mezi léčbou kvetiapinem a úmrtím u starších pacientů s demencí. V souvislosti s užíváním antipsychotik se vyskytly případy žilního tromboembolismu (VTE). Vzhledem k tomu, že u pacientů léčených antipsychotiky jsou často přítomny získané rizikové faktory pro VTE, měly by být před i během léčby přípravkem Equeta tyto rizikové faktory rozpoznány a měla by být uplatněna preventivní opatření. 4/15

5 Další informace: Údaje o léčbě kvetiapinem v kombinaci s natrium-valproátem nebo lithiem u středně těžkých až těžkých manických epizod jsou omezené; kombinovaná terapie však byla dobře tolerována (viz body 4.8 a 5.1). Výsledky ukázaly aditivní účinek ve 3. týdnu léčby. V druhé studii se aditivní účinek v 6. týdnu léčby neprojevil. Nejsou k dispozici údaje z kombinované léčby po 6. týdnu. Tablety obsahují monohydrát laktózy. Pacienti s vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat. Jedna z pomocných látek přípravku Equeta 25 mg, oranžová žluť (E110), může způsobit alergickou reakci. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Vzhledem k primárnímu účinku kvetiapinu na centrální nervový systém, je třeba užívat přípravek Equeta opatrně v kombinaci s dalšími centrálně působícími léky a s alkoholem. Cytochrom P450 (CYP) 3A4 je enzym, který je primárně odpovědný za cytochromem P450 zprostředkovaný metabolismus kvetiapinu. Ve studii interakce se zdravými dobrovolníky způsobilo souběžné užívání kvetiapinu (v dávce 25 mg) s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, pěti až osminásobné zvýšení AUC kvetiapinu. Na základě tohoto výsledku je souběžné užívání kvetiapinu a inhibitorů CYP3A4 kontraindikováno. Nedoporučuje se rovněž užívat kvetiapin s grapefruitovou šťávou. V klinické studii s opakovanými dávkami zaměřené na stanovení farmakokinetiky kvetiapinu podávaného před a během léčby karbamazepinem (známý induktor jaterních enzymů) zvýšilo podávání karbamazepinu výrazným způsobem clearance kvetiapinu. Toto zvýšení snížilo systémovou dostupnost kvetiapinu (měřenou jako AUC) v průměru až na 13 % dostupnosti kvetiapinu podávaného samostatně, ačkoliv u některých pacientů byl pozorován zvýšený účinek. Důsledkem této interakce může být snížení plazmatické koncentrace, které může ovlivnit účinnost kvetiapinu. Společné podávání kvetiapinu a fenytoinu (další induktor mikrosomálních enzymů) způsobilo značné zvýšení clearance kvetiapinu o přibližně 450%. U pacientů léčených induktory jaterních enzymů lze zahájit terapii kvetiapinem pouze tehdy, pokud lékař usoudí, že přínos léčby kvetiapinem převyšuje rizika vzniklá vysazením induktorů jaterních enzymů. Je důležité, aby každá změna induktoru byla postupná a aby byl v případě nutnosti induktor nahrazen neinduktorem (např. natrium-valproátem) (viz též bod 4.4). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna společným podáváním s antidepresivy, jako je imipramin (známý CYP 2D6 inhibitor) nebo fluoxetin (známý CYP 3A4 a CYP 2D6 inhibitor). Farmakokinetika kvetiapinu nebyla významně ovlivněna společným podáváním s antipsychotiky risperidonem nebo haloperidolem. Společné užívání kvetiapinu s thioridazinem způsobilo zvýšení clearance kvetiapinu o přibližně 70%. Farmakokinetika kvetiapinu nebyla ovlivněna společným podáváním s cimetidinem. Farmakokinetika lithia nebyla ovlivněna společným podáváním s kvetiapinem. Farmakokinetika natrium-valproátu a kvetiapinu se během současného podávání nezměnila v klinicky významném rozsahu. Formální studie interakcí s běžně užívanými kardiovaskulárními léky nebyly provedeny. Při společném užívání kvetiapinu a léků, o nichž je známo, že mohou způsobit nerovnováhu elektrolytů nebo prodloužení QT intervalu, je třeba postupovat opatrně. 4.6 Těhotenství a kojení Bezpečnost a účinnost kvetiapinu během těhotenství nebyla dosud stanovena. Studie na zvířatech neprokázaly žádný náznak teratogenního účinku kvetiapinu, ačkoliv možné účinky na zrak plodu nebyly prozkoumány. Proto lze kvetiapin podávat v těhotenství pouze pokud se očekávaný prospěch 5/15

6 vyrovná potenciálním rizikům. U těhotenství, během kterých byl užíván kvetiapin, byly u novorozence pozorovány příznaky z vysazení. Není známo, do jaké míry se kvetiapin vylučuje do mateřského mléka. Kojícím ženám je proto třeba doporučit, aby během užívání přípravku Equeta nekojily. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Vzhledem k primárním účinkům na centrální nervový systém, může kvetiapin ovlivňovat činnosti vyžadující duševní bdělost. Pacienty je proto třeba varovat, aby neřídili motorová vozidla ani neobsluhovali stroje, dokud nebude známa jejich individuální vnímavost. 4.8 Nežádoucí účinky Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při léčbě kvetiapinem jsou somnolence, závratě, sucho v ústech, mírná slabost, zácpa, tachykardie, ortostatická hypotenze a dyspepsie. Stejně jako u jiných antipsychotik je s kvetiapinem spojován přírůstek váhy, synkopa, maligní neuroleptický syndrom, leukopenie, neutropenie a periferní edém. Případy žilního tromboembolismu, včetně případů plicní embolie a hluboké žilní trombózy, byly hlášeny v souvislosti s antipsychotiky. Frekvence neznámá. Četnost výskytu nežádoucích účinků spojených s léčbou kvetiapinem je uvedena v následující tabulce ve formátu doporučeném Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group; 1995). 6/15

7 Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následujícím způsobem: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Poruchy krve a lymfatického systému Časté: Leukopenie 1 Méně časté: Eosinofílie Četnost neuvedena: Neutropenie 1 Poruchy imunitního systému Méně časté: Hypersenzitivita Velmi vzácné: Anafylaktické reakce 6 Poruchy metabolismu a výživy 1, 5,6 Velmi vzácné: Diabetes mellitus Poruchy nervového systému Velmi časté: Závratě 4, somnolence 2, bolest hlavy Časté: Synkopa 4 Méně časté: Epileptický záchvat 1, syndrom neklidných nohou Velmi vzácné: Tardivní dyskinéze 6 Srdeční poruchy Časté: Tachykardie 4 Cévní poruchy Časté: Ortostatická hypotenze 4 Respirační, hrudní mediastinální poruchy Časté: Rýma Gastrointestinální poruchy Časté: Sucho v ústech, zácpa, dyspepsie Poruchy jater a žlučových cest Vzácné: Žloutenka 6 Velmi vzácné: Hepatitida 6 Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi vzácné: Angioedém 6, Stevens-Johnsonův syndrom 6 Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: Priapismus Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: Reakce z vysazení (přerušení) 1, 9 Časté: Mírná astenie, periferní edém Vzácné: Neuroleptický maligní syndrom 1 Vyšetření Velmi časté: Zvýšení hladin sérových trygliceridů 10 Zvýšení hladiny celkového cholesterolu (především LDL cholesterol) 11 Snížení hladiny HDL cholesterolu 15, přibývání na váze 8 7/15

8 Časté: Přírůstek hmotnosti, zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST) 3, snížení počtu neutrofilů, zvýšení glykémie až na hyperglykemickou úroveň 7 Méně časté: Zvýšení hladiny hodnot gamma-gt 3, snížení poštu krevních destiček 13, 1, 12, 16 prodloužení QT intervalu Vzácné: Zvýšení obsahu kreatinkinázy v krvi 14 1 viz bod Somnolence se může projevit především v prvních dvou týdnech léčby. Obvykle mizí s pokračující léčbou přípravkem Equeta. 3 U některých pacientů užívajících přípravek Equeta bylo pozorováno asymptomatické zvýšení hladin sérových transamináz (ALT, AST) nebo hladin hodnot gamma-gt. Tato zvýšení byla obvykle při pokračující léčbě přípravkem Equeta reverzibilní. 4 Stejně jako jiná antipsychotika s aktivitou blokující alfa1-adrenergní receptory může přípravek Equeta vyvolat často ortostatickou hypotenzi spojenou se závratěmi, tachykardií a u některých pacientů synkopou, a to zejména během úvodní titrace dávky (viz bod 4.4). 5 Ve velmi vzácných případech byla hlášena exacerbace preexistujícího diabetu. 6 Výpočet incidence těchto nežádoucích účinků byl proveden pouze na základě údajů z postmarketingových studií. 7 Hladina glykémie nalačno 126mg/dl ( 7,0 mmol/l) nebo hladina glykémie po jídle 200mg/dl ( 11,1 mmol/l) nejméně v jednom případě 8 Zvýšení tělesné hmotnosti o > 7% ve srovnání s výchozí hmotností. Vyskytuje se zejména v prvních týdnech léčby u dospělých. 9 V placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících příznaky z vysazení, kde byl kvetiapin podáván v monoterapii, se nejčastěji projevily následující příznaky zvysazení: nespavost, nevolnost, bolest hlavy, průjem, zvracení, závrať a podrážděnost. Výskyt těchto reakcí se významně snížil po prvním týdnu po vysazení. 10 Triglyceridy 200 mg/dl ( 2,258 mmol/l) u pacientů > 18 let nebo > 150mg/dl (>1,694mmol/l) u pacientů < 18 let nejméně v jednom případě 11 Cholesterol 240 mg/dl ( 6,2064 mmol/l) u pacientů > 18 let nebo > 200 mg/dl (>5,172 mmol/l) u pacientů < 18 let nejméně v jednom případě. Zvýšení LDL cholesterolu na > 30mg/dl (> 0,769 mmol/l bylo pozorováno velmi často. Průměrná změna u pacientů, u nich byla zaznamenána, byla 41,7 mg/dl (>1,07 mmol/l). 12 viz text níže 13 Trombocyty <100 x 10 9 /l, naměřené alespoň jednou 14 Na základě hlášení nežádoucích příhod nebyl zjištěn vztah mezi zvýšenými hladinami sérové kreatinkinázy a neuroleptickým maligním syndromem. 15 HDL cholesterol: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l)u mužů; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) u žen. 16 Četnost výskytu u pacientů, u nichž bylo prodloužení QT intervalu z < 450 ms na >450 ms s > 30ms navýšením. V kontrolovaných studiích s kvetiapinem byla průměrná změna a četnost pacientů s prodloužením intervalu na klinicky významnou úroveň srovnatelná u kvetiapinu a placeba. Při užívání neutroleptik byly hlášeny případy prodloužení QT intervalu, ventrikulární arytmie, náhlého nevysvětleného úmrtí, srdeční zástavy a torsades de pointes, což je považováno nežádoucí účinek charakteristický pro tuto skupinu léků. Léčba kvetiapinem byla spojena s mírným poklesem hladin thyroidních hormonů v závislosti na dávce, a to zejména celkového T 4 a volného T 4. Pokles celkového a volného T 4 byl maximální během prvních 2-4 týdnů léčby kvetiapinem. Při dlouhodobé léčbě k dalšímu snížení nedošlo. Téměř ve všech případech, nezávisle na délce léčby, došlo po vysazení kvetiapinu k úpravě hladin celkového a volného T 4. Pouze po vysokých dávkách byl pozorován mírný pokles celkového T 3 a reverzního T 3. Hladiny TBG byly nezměněny a reciproční vzestupy TSH nebyly pozorovány. Nebyly pozorovány žádné náznaky toho, že by kvetiapin způsoboval klinicky relevantní hypothyroidismus. 8/15

9 Děti a dospívající (10 až 17 let) Nežádoucí účinky u dospělých uvedené výše se mohou vyskytnout i u dětí a dospívajících. V následující tabulce jsou shrnuty ty nežádoucí účinky, které se vyskytují ve věkové kategorii dětí a dospívajících (10-17 let) častěji než u dospělé populace, a nežádoucí účinky, které nebyly u dospělé populace zaznamenány. Frekvence výskytu nežádoucích účinků je vyjádřena následujícím způsobem: Velmi časté (>1/10), časté (>1/100, <1/10), méně časté (>1/1 000, <1/100), vzácné (>1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000). Poruchy metabolismu a výživy Velmi časté: Vyšetření Zvýšená chuť k jídlu Velmi časté: Zvýšení hladin prolaktinu 1, zvýšení krevního tlaku 2 Poruchy nervového systému Velmi časté: Extrapyramidové symptomy 3 Celkové porruchy a reakce v místě aplikace Časté: Podráždění 4 1 Hladiny prolaktinu (pacienti <18 let): > 20 µg/l (> 869,56 µmol/l) u mužů; > 26 µg/l (> 1130,428 µmol/l) u žen, naměřené v kteroukoli dobu. U méně než 1% pacientů došlo ke zvýšení hladiny na > 100 µg/l. 2 Zvýšení nad klinicky významnou hranici (převzatou z kritérií National Institute of Health) nebo zvýšení > 20 mmhg u systolického nebo >10 mmhg u diastolického tlaku kdykoliv během dvou 3-6 týdenních kontrolovaných studií u dětí a dospívajících. 3 viz bod Poznámka: Četnost odpovídá četnosti zjištěné u dospělých, ale podráždění by mohlo mít u dětí a dospívajících jiné klinické projevy než u dospělých 4.9 Předávkování Bylo hlášeno jedno úmrtí pacienta v klinické studii po předávkování 13,6 g kvetiapinu a v postmarketingovém sledování po dávce pouze 6 g samotného kvetiapinu. Bylo však rovněž hlášeno přežití po akutním předávkování 30 g kvetiapinu. V postmarketingovém sledování byly velmi vzácně hlášeny případy předávkování kvetiapinem následované smrtí, komatem nebo prodloužením intervalu QT. U pacientů s dříve diagnostikovaným závažným srdečným onemocněním může být větší riziko vlivu předávkování (viz bod 4.4). Obecně pozorované příznaky odpovídají vystupňovanému známému farmakologickému účinku přípravku, k němuž patří únava a útlum, tachykardie a hypotenze. Neexistuje žádné specifické antidotum pro kvetiapin. V případě závažných příznaků intoxikace je třeba zvážit možnost současného působení několika léků a doporučuje se léčba na jednotce intenzivní péče, včetně zajištění průchodnosti dýchacích cest, zabezpečení dostatečné ventilace a přísunu kyslíku, a dále sledování a podpora kardiovaskulárního systému. Ačkoliv dosud nebyla při předávkování studována prevence absorpce, je třeba zvážit možnost výplachu žaludku (po intubaci, pokud je pacient v bezvědomí) a podání aktivního uhlí spolu s laxativem. Pacient musí být pod přísným lékařským dohledem a je třeba pokračovat v jeho sledování až do úplného vyléčení. 9/15

10 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Antipsychotika, ATC kód: N05AH04 Mechanizmus účinku: Kvetiapin je atypicky působící antipsychotikum. Kvetiapin a jeho aktivní metabolit v lidské plazmě, N-desalkylkvetiapin, reagují s celou řadou neurotransmiterových receptorů. Kvetiapin a N- desalkylkvetiapin vykazují afinitu k serotoninovým (5HT 2 ) a dopaminovým D 1 a D 2 receptorům v mozku. Tato kombinace receptorového antagonismu s vyšší selektivitou pro 5HT 2 oproti D 2 receptorům pravděpodobně přispívá k antipsychotickým vlastnostem a nízkému riziku extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) kvetiapinu. N-desalkylkvetiapin má také vysokou afinitu k noradrenalinovým transportérům (NET). Kvetiapin a N-desalkylkvetiapin mají rovněž vysokou afinitu k histaminovým a alfa1-adrenergním receptorům a nižší afinitu k alfa2-adrenergním a serotoninovým 5HT 1 A receptorům. Kvetiapin má nepatrnou afinitu k cholinergním muskarinovým nebo benzodiazepinovým receptorům. Farmakodynamické účinky: Kvetiapin prokázal účinek v testech antipsychotických účinků, jako jsou testy na podmíněné obranné reflexy. Potlačuje také účinek dopaminových agonistů, měřený jak behaviorálně tak elektrofyziologicky, a zvyšuje koncentrace dopaminových metabolitů, což je neurochemický ukazatel blokády D 2 receptorů. V předklinických testech predikce extrapyramidových nežádoucích účinků je kvetiapin odlišný od standardních antipsychotik a má atypický profil. Po dlouhodobém podávání kvetiapinu nevzniká hypersenzitivita dopaminových D 2 receptorů. Kvetiapin způsobuje jen slabou katalepsii v dávkách účinných při blokování D 2 receptorů. Při dlouhodobém podávání má kvetiapin selektivní účinek na limbický systém tím, že vytváří depolarizační blokádu mesolimbických, ale nikoliv nigrostriatálních, dopaminergních neuronů. Po jednorázovém a dlouhodobém podání opicím rodu Cebus po předchozí senzibilizaci haloperidolem nebo bez ní vykazuje kvetiapin minimální riziko dystonie. Výsledky těchto pokusů nasvědčují tomu, že kvetiapin by měl vyvolávat minimální riziko výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků, a byla rovněž vyslovena hypotéza, že látky s nízkým rizikem výskytu extrapyramidových nežádoucích účinků (EPS) mohou mít také menší schopnost vyvolat tardivní dyskinézi (viz bod 4.8). Rozsah, jakým N-desalkylkvetiapin přispívá k farmakologické účinnosti kvetiapinu u lidí, není znám. Klinická účinnost: Ve třech placebem kontrolovaných klinických studiích u pacientů se schizofrenií užívajících různé dávky kvetiapinu nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu EPS nebo užívání anticholinergik mezi skupinou užívající kvetiapin a skupinou užívající placebo. Placebem kontrolovaná studie hodnotící fixní dávky kvetiapinu v rozsahu od 75 do 750 mg denně neprokázala nárůst výskytu extrapyramidových symptomů nebo současného užívání anticholinergik. Ve čtyřech placebem kontrolovaných klinických studiích hodnotících dávky kvetiapinu až do 800 mg denně používaných k léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod, z nichž byly dvě provedeny při monoterapii a dvě při kombinované léčbě s lithiem anebo natrium-valproátem, nebyly shledány rozdíly ve výskytu EPS nebo v užití anticholinergik mezi skupinami užívajícími kvetiapin a skupinami užívajícími placebo. Nedostatek indukce EPS je považován za typickou vlastnost atypických antipsychotik. V placebem kontrolovaných studiích u starších pacientů s psychózou spojenou s demencí nebyl ve skupině léčené kvetiapinem výskyt cerebrovaskulárních nežádoucích účinků na 100 pacientů vyšší než ve skupině léčené placebem. 10/15

11 Narozdíl od mnoha jiných antipsychotik nezpůsobuje kvetiapin trvalé zvýšení hladiny prolaktinu, což je považováno za vlastnost atypických antipsychotik. V klinické studii s opakovanými fixními dávkami nebyly u pacientů se schizofrenií po ukončení studie shledány žádné rozdíly v hladinách prolaktinu u skupiny, které byl podáván kvetiapin v doporučených dávkách, a u skupiny, která užívala placebo. Ve dvou studiích kvetiapinu užívaného při léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod v monoterapii vykazoval kvetiapin ve srovnání s placebem vyšší účinnost na zmírnění manických symptomů po 3 až 12 týdnech. Nejsou k dispozici údaje z dlouhodobých studií prokazující účinnost kvetiapinu při prevenci opakovaných manických a depresivních epizod. Údaje o kombinované léčbě středně těžkých až těžkých manických epizod kvetiapinem s natrium-valproátem nebo lithiem ve 3. a 6. týdnu jsou omezené. Nicméně kombinovaná léčba byla dobře tolerována. Výsledky ukázaly aditivní účinek ve 3. týdnu. Další studie neprokázala aditivní účinek v 6. týdnu. Nejsou k dispozici data o kombinované léčbě delší než 6 týdnů. Průměrná střední dávka kvetiapinu za poslední týden u respondentů byla přibližně 600 mg denně a přibližně 85% respondentů užívalo dávky v rozmezí od 400 do 800 mg denně. Klinické studie prokázaly, že kvetiapin je účinný při podávání dvakrát denně, přestože jeho farmakokinetický poločas je přibližně 7 hodin. Tato zjištění podpořila dále i data ze studie využívající pozitronovou emisní tomografii, která určila, že u kvetiapinu je obsazenost 5HT 2 a D 2 receptorů udržována po dobu 12 hodin. Bezpečnost a účinnost dávek nad 800 mg denně nebyla hodnocena. V zaslepených klinických studiích nebyla ověřena dlouhodobá účinnost kvetiapinu v prevenci relapsů. V otevřených klinických studiích u pacientů se schizofrenií byl kvetiapin účinný při pokračování léčby u pacientů, kteří odpovídali na počáteční léčbu, což naznačilo možnost dlouhodobé účinnosti. V placebem kontrolovaných studiích monoterapie u pacientů s počáteční hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /l byl výskyt alespoň jednoho případu s počtem neutrofilů < 1,5 x 10 9 /l 1,72% u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0,73% u pacientů léčených placebem. Ve všech klinických studiích (placebem kontrolovaných, otevřených, srovnávacích, s pacienty s počáteční hodnotou počtu neutrofilů 1,5 x 10 9 /l ), byl výskyt alespoň jednoho případu počtu neutrofilů <0.5 x 10 9 /l 0,21% u pacientů léčených kvetiapinem ve srovnání s 0% u pacientů léčených placebem a incidence <1.0 x 10 9 /l byla 0,75% u pacientů léčených kvetiapinem oproti 0,11% u pacientů užívajících placebo. Děti a dospívající (10 17 let) Účinnost a bezpečnost kvetiapinu v léčbě mánie byla sledována ve 3týdenní placebem kontrolované studii (n=284 pacientů z USA ve věku let). Asi 45% studované populace mělo jako další diagnózu ADHD. Dále byla provedena 6týdenní placebem kontrolovaná studie léčby schizofrenie (n=222 pacientů ve věku let). Zobou studií byli vyloučeni pacienti, kteří nereagovali na kvetiapin. Léčba kvetiapinem byla zahájena dávkou 50 mg/den, která byla druhý den zvýšena na 100 mg/den; následně byla dávka titrována s použitím přírůstků po 100 mg/den, podávaných dvakrát až třikrát denně, až na dávku konečnou ( mg/den u mánie; mg/den u schizofrenie). Ve studii mánie byl rozdíl ve střední změně LS od počáteční hodnoty v celkovém YMRS skóre (léčivo mínus placebo) -5,21 u kvetiapinu 400 mg/den a -6,56 u kvetiapinu 600 mg/den. Četnost respondérů (zlepšení v YMRS >50%) byla 64% u kvetiapinu 400 mg/den, 58% u 600 mg/den a 37% u placeba. Ve studii schizofrenie byl rozdíl ve střední změně LS od počáteční hodnoty celkového PANSS skóre (léčivo mínus placebo) -8,16 u kvetiapinu 400 mg/den a -9,29 u kvetiapinu 800 mg/den. Ani nižší dávka (400 mg/den) ani dávka vyšší (800 mg/den) nebyly vprocentuálním zastoupení pacientů odpovídajících na léčbu, definovaných jako pacienti s >30% snížením celkového PANSS skóre od počáteční hodnoty, lepší než placebo. Vyšší dávky nevedly ani u mánie ani u schizofrenie k početně vyšší četnosti odpovědí. 11/15

12 Nejsou k dispozici žádné údaje o přetrvávání účinnosti a prevenci rekurence onemocnění v této věkové skupině. 26týdenní pokračující otevřená studie (n=380 pacientů) s kvetiapinem v dávkách mg/den přinesla další bezpečnostní data. U dětí a dospívajících byly hlášeny případy zvýšeného krevního tlaku a výskyt zvýšené chuti k jídlu, extrapyramidových symptomů a zvýšení sérového prolaktinu byl četnější u dětí a dospívajících než u dospělých pacientů (viz body 4.4. a 4.8). Extrapyramidové symptomy V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dospívajících (13 17 let) se schizofrenií byl úhrnný výskyt extrapyramidových symptomů 12,9% u kvetiapinu a 5,3 % u placeba, přičemž výskyt jednotlivých nežádoucích účinků (např. akatizie, třes, extrapyramidová nemoc, hypokinéze, neklid, psychomotorická hyperaktivita, svalová rigidita, dyskinéze) nepřekročil ani u jedné skupiny 4,1 %. V krátkodobé, placebem kontrolované studii monoterapie u dětí a dospívajících (10 17 let) s bipolární mánií byl úhrnný výskyt extrapyramidových symptomů 3,6 % u kvetiapinu a 1,1 % u placeba. V dlouhodobé otevřené studii schizofrenie a bipolární mánie byl celkový výskyt extrapyramidových symptomů spojených s léčbou 10%. Přibývání na váze V krátkodobé klinické studii u pediatrických pacientů (10 17 let) přibralo více než 7 % své váhy 17% pacientů léčených kvetiapinem a 2,5 % pacientů, kterým bylo podáváno placebo. S ohledem na dlouhodobý normální růst, bylo zvýšení standardní odchylky od výchozí hodnoty Body Mass Indexu (BMI) minimálně o 0,5 určeno jako hranice klinicky významné změny. 18,3 % pacientů léčených kvetiapinem po dobu minimálně 26 týdnů toto kritérium splnilo. Sebevražda/sebevražedné myšlenky a klinické zhoršení V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů se schizofrenií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů < 18 let 1,4% (2/147) u skupiny léčené kvetiapinem a 1,3% (1/75) u skupiny, které bylo podáváno placebo. V krátkodobých placebem kontrolovaných studiích u pediatrických pacientů s bipolární mánií byl výskyt příhod spojených se sebevraždou u pacientů < 18 let 1,0% (2/193) u skupiny léčené kvetiapinem a 0 % (0/90) u skupiny, které bylo podáváno placebo. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Po perorálním podání se kvetiapin dobře absorbuje a rozsáhle metabolizuje. Biologická dostupnost kvetiapinu není výrazně ovlivněna jídlem. Kvetiapin se přibližně z 83% váže na plazmatické bílkoviny. Maximální molární koncentrace aktivního metabolitu N-desalkylkvetiapinu v ustáleném stavu představuje 35% maximální koncentrace pozorované u kvetiapinu. Eliminační poločas kvetiapinu je přibližně 7 a N-desalkylkvetiapinu 12 hodin. Farmakokinetický profil kvetiapinu a N-desalkylkvetiapinu je lineární v rozmezí schváleného dávkování. Kinetika kvetiapinu se neliší u žen a u mužů. Střední hodnota clearance kvetiapinu u starších pacientů je přibližně o 30-50% nižší než u dospělých jedinců ve věku od 18 do 65 let. Střední plazmatická clearance kvetiapinu je u jedinců s těžkým poškozením funkce ledvin (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min/1,73m 2 ) snížena asi o 25%, ale individuální hodnoty clearance se pohybují v rozmezí hodnot zdravých subjektů. Průměrná frakce volného kvetiapinu a aktivního metabolitu N-desalkylkvetiapinu je z méně než 5% vylučována močí. Kvetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech. Po podání radioaktivně značeného kvetiapinu je méně než 5% původní látky vylučováno močí nebo stolicí v nezměněné formě. Přibližně 73 % radioaktivní látky se vylučuje močí a 21% stolicí. Střední plazmatická clearance je u osob se známým poškozením jater (stabilní alkoholická cirhóza) přibližně o 25% snížena. Jelikož je kvetiapin rozsáhle 12/15

13 metabolizován v játrech, dají se očekávat zvýšené plazmatické hladiny u populace s poškozením jater. U takových pacientů může být nutné upravit dávku (viz 4.2 Dávkování a způsob podání). In vitro testy prokázaly, že CYP3A4 je primární enzym odpovědný za cytochromem P450 zprostředkovaný metabolismus kvetiapinu. N-desalkykvetiapin je primárně formován a eliminován přes CYP3A4. Kvetiapin a některé jeho metabolity (včetně N-desalkylkvetiapinu) byly shledány slabými inhibitory in vitro aktivity lidského cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 a 3A4. In vitro CYP inhibice je pozorována pouze v koncentracích přibližně 5 až 50krát vyšších než jsou koncentrace pozorované u člověka při podávání účinné dávky v rozpětí od 300 do 800 mg denně. Na základě těchto in vitro pozorování je nepravděpodobné, že by souběžné podávání kvetiapinu s jinými léky vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P450. Ze studií na zvířatech vyplývá, že kvetiapin může indukovat enzymy cytochromu P450. Ve specifické interakční studii u psychotických pacientů však nebyl pozorován vzestup aktivity cytochromu P450 po podání kvetiapinu. Děti a dospívající (10 17 let) Farmakokinetické údaje byly zjišťovány u 9 dětí ve věku let a u 12 dospívajících, kteří byli při léčbě kvetiapinem 400 mg 2-krát denně vustáleném stavu. V ustáleném stavu byly plazmatické hladiny parentní látky, kvetiapinu, u dětí a dospívajících (10-17 let) v zásadě podobné plazmatickým hladinám u dospělých, ačkoliv Cmax u dětí leželo na horní hranici rozsahu zjištěného u dospělých. AUC a Cmax aktivního metabolitu, norkvetiapinu, bylo u dětí (10 12 let) ve srovnání s dospělými vyšší, a to 62% u AUC a 49 % u Cmax a u dospívajících (13 17 let) 28% u AUC a 14% u Cmax. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V řadě in vivo a in vitro studií nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity. U laboratorních zvířat byly při klinicky relevantní expozici zjištěny následující rozdíly, které nebyly dosud potvrzeny dlouhodobým klinickým sledováním: U potkanů byla pozorována depozice pigmentu v štítné žláze a adenom, u opic rodu cynomolgus byla pozorována hypertrofie folikulárních buněk štítné žlázy, snížení plazmatických hladin T 3, snížení koncentrace hemoglobinu a pokles počtu červených a bílých krvinek, u psů byla pozorována opacita čočky a katarakta. Tyto nálezy musí být zvažovány při úvaze o přínosu léčby a možném riziku podávání kvetiapinu pro pacienty. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: Hypromelóza 2910/15 Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Granulovaná mikrokrystalická celulóza Mastek Koloidní bezvodý oxid křemičitý 13/15

14 Potahová vrstva tablety: Equeta 25 mg: Červený a žlutý oxid železitý (E172) Hypromelóza 2910 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Oranžová žluť (E110) Equeta 100 mg: Žlutý oxid železitý (E172) Hypromelóza 2910 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Equeta 150 mg: Žlutý oxid železitý (E172) Hypromelóza 2910 (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400 Hyprolóza (E463) Mastek Equeta 200 a 300 mg: Hyprolóza (E463) Hypromelóza 2910 (E464) Mastek Oxid titaničitý (E171) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 30 měsíců 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu. 6.5 Druh obalu a velikost balení Neprůhledný PVC/Al blistr Velikost balení: 25 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg a 300 mg: 10, 20, 30, 50, 60, 90 a 100 tablet (v blistrech po 10 tabletách) 4 day Starter-pack Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 14/15

15 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Valeant Czech Pharma s.r.o. Truhlářská 1104/13, 1103/ Praha 1 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA EQUETA 25 mg: 68/026/09-C EQUETA 100 mg: 68/027/09-C EQUETA 150 mg: 68/028/09-C EQUETA 200 mg: 68/029/09-C EQUETA 300 mg: 68/030/09-C EQUETA 4-Day StarterPack: 68/031/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE DATUM REVIZE TEXTU /15