EXPERIMENTÁLNÍ ZDŮVODNĚNÍ ZVÝŠENÉ OPERAČNÍ RADIKALITY U NÁDORŮ LEDVIN

Transkript

1 MASARYKOVA UNIVERZITA V BRNĚ LÉKAŘSKÁ FAKULTA I. CHIRURGICKÁ KLINIKA FN U SV. ANNY V BRNĚ EXPERIMENTÁLNÍ ZDŮVODNĚNÍ ZVÝŠENÉ OPERAČNÍ RADIKALITY U NÁDORŮ LEDVIN DISERTAČNÍ PRÁCE MUDr. Vladimír K o t e k BRNO 2006

2 P O D Ě K O V Á N Í Děkuji svému školiteli panu prof. MUDr. Janu Wechslerovi, CSc. za vstřícné konzultace a cenné rady při sestavování disertační práce. Můj dík patří i panu prof. MVDr. Drahoslavu Pravdovi, CSc. a panu doc. MVDr. Josefu Illkovi, DrSc. za vydatnou pomoc při provádění a zpracování experimentální části disertační práce.

3 - 3 - O B S A H 1. CÍL PRÁCE ÚVOD DO PROBLEMATIKY TEORETICKÁ VÝCHODISKA Rizikové faktory Hereditární faktory Pohlaví a věk Histopatologické členění TNM-klasifikace OPERAČNÍ LÉČBA Historický úvod Zásady chirurgického postupu Problematika nádorového trombu dolní duté žíly Kryochirurgie a další alternativní metody Laparoskopické techniky v onkochirurgii ledvin ČÁST KLINICKÁ Statistické vyhodnocení vlastního klinického souboru Vlastní chirurgická technika Kavální filtr jako nestandardní prvek v chirurgické technice Diskuse Problematika právní závaznosti doporučených postupů.. 68

4 ČÁST EXPERIMENTÁLNÍ Úvod Cíl experimentální části Materiál a metodika Zhodnocení výsledků biochemického vyšetření Diskuse Závěrečné vyhodnocení experimentu ZÁVĚR SOUHRN SUMMARY SEZNAM POUŽITÉ LITERATURY

5 C Í L P R Á C E 1. Rozpracování metodiky experimentálního modelu u laboratorního zvířete, simulujícího pooperační stav při nadnormativním záchovném resekčním výkonu na ledvině. 2. Statistické vyhodnocení parametrů sledovaného souboru laboratorních ukazatelů jako celkovou pooperační reakci organismu na přítomnost masy ischemizo- vaného parenchymu operované ledviny.

6 Ú V O D D O P R O B L E M A T I K Y Maligní nádorové afekce ledvin představují přibližně 2 3 % všech solidních nádorů dospělé populace (preferenčně postihující muže) a s poukazem na statistické ukazatele incidence a mortality je karcinom ledviny nejletálnějším urologickým maligním onemocněním (umírá na něj víc než 40 % nemocných, zatímco na karcinom močového měchýře nebo karcinom prostaty je to pouze 20 %). (1) Problematika nádorového postižení ledvin a snaha o účinné léčebné ovlivnění takto postižených se tradičně nacházela v těžišti intenzivního zájmu specialistů všech onkologických disciplín. Aktuálnost problematiky tumorů ledvin je navíc umocňována doslova explozí výskytu nových případů, zasahujících postupně mladší věkové kategorie. Zvýšený počet nemocných s nádory ledvin zaznamenáváme zejména z důvodu lepší diagnostiky pomocí sonografických vyšetření. Proto se mění i operační taktika - u některých nádorů dáváme přednost záchovným operacím. Současně se setkáváme i s velkou skupinou nemocných již primárně generalizovaných. I zde se mění konzervativní taktika v léčbu aktivní, která kombinuje jednotlivé možnosti onkologické léčby. (2) Použitím ultrasonografie se zvýšila detekce karcinomu ledviny o %. Úspěšné výsledky vynucených resekcí ledviny pro nádor vyvolaly zájem o záchovné operace elektivní. (3) Podle údajů mezinárodního onkologického registru zaujímá Česká republika první místo v meziročním nárůstu incidence nádorů ledvin, a to mezi sledovanými zeměmi Evropy i Ameriky. (4) Tím je plně oprávněna intenzivní pozornost onkologicky orientovaných urologů právě na problematiku včasné diagnostiky

7 - 7 - a účinné onkoterapie nádorových afekcí ledvin, přestože s tím spojený rozvoj diagnostických zobrazovacích metod i snaha o radikálnější terapeutické přístupy s kurativním záměrem nutně zatěžuje zdravotnický rozpočet. V České republice probíhá registrace zhoubných novotvarů od r a jejich registr působí od r podle mezinárodně schválených kritérií; jako člen Mezinárodní asociace registrů spolupracuje od r s mnoha zeměmi v rámci Evropské sítě registrů rakoviny. Na základě dosud uzavřených zpracovaných nádorových dat bylo registrováno celkem malignit od r do roku Z toho představují nádory ledvin. V letech to představovalo z celkového počtu malignit 2,4 % u mužů a 1,7 % u žen; v letech to bylo již 4,2 % u mužů a 2,8 % u žen, přičemž kupř. jen v samotném roce 1996 činila incidence nádorů ledvin 5,3 % u mužů a 3,5 % u žen. Tento výrazný nárůst incidence dostává Českou republiku na první místo ve světě (před Island). V literatuře je udávána incidence nádorů ledvin v populaci mezi 1,5-3 %; výskyt u mužů je 2x vyšší než u žen, maximum výskytu je v dekádě života. Z hlediska sledování ukazatelů akcelerace průměrného ročního nárůstu vykazují nádory ledvin od r nejvyšší hodnoty: u mužů je průměrný roční nárůst vyčíslen 10,0 % a u žen dokonce 15,4 %. (5) Dle posledních dostupných statistických údajů týkajících se kalendářního roku 2000 bylo v ČR hlášeno celkem 2289 nových karcinomů ledviny (1346 u mužů a 943 u žen), což představuje hrubou incidenci 22,3/ obyvatel. Tato incidence představovala 3,8 % všech hlášených zhoubných nádorů (4,5 % u mužů a 3,2 % u žen). V kalendářním roce 2000 zemřelo v České republice na karcinom ledviny celkem 1185 nemocných (728 mužů a 457 žen), což je vyčísleno ukazatelem mortality 11,5/ obyvatel (14,6/ mužů a 8,7/ žen). Mortalita představovala 4,1 % všech zemřelých na maligní nádory v ČR (4,6 % u mužů a 8,7 % u žen).

8 - 8 - V celém kontextu onkologických souvislostí však nelze nevidět, že od roku 1980 až do poloviny devadesátých let se neustále zvyšovaly nejenom počty karcinomů ledviny, ale nádorů ledvin a močovodu obecně. (6) Za uspokojivý ukazatel lze pokládat alespoň příznivě narůstající disproporci mezi vzestupem počtu nových nádorů a mortalitou, což reflektuje pokrok v úspěšnosti léčebných postupů soudobé komplexní onkoterapie; zásadnější zlom ve vzdalování obou křivek lze zaznamenat od druhé poloviny osmdesátých let minulého století. Takto vysokou incidenci v naší (a nejen evropské) populaci však již nelze vysvětlit pouze lepší dostupností neivanzivních a spolehlivých vyšetřovacích technik, umožňujících včasnou diagnostiku ještě klinicky asymptomatických stádií. Náhodný nález karcinomu ledviny dle rozsáhlé zahraniční studie (7) činil v letech %, v období to bylo již 48 %. Pro ilustraci uvádím rozsáhlou srovnávací studii (8) provedenou v Japonsku u 1428 pacientů vyšetřených v letech Z ní vyplývá, že zatímco v r činil záchyt nemocných se zjištěnou diagnózou renálního karcinomu celkem 20 nových případů, v r to bylo již 338 případů (z nichž 32,8 % tumorů ledvin bylo odhaleno při běžných preventivních prohlídkách a v 67,2 % šlo o vyšetření pro jiná onemocnění); sonograficky bylo dle této studie detekováno 62,8 % případů, CT-vyšetření se na stanovení diagnózy podílelo 21,8 % a v 6,4 % bylo nádorové postižení ledviny diagnostikováno na základě vylučovací urografie. Zajímavý je i statistický údaj poslední zmiňované studie, hodnotící rozsah nádorového procesu při jeho diagnostickém stanovení - v 76,5 % byl tumor ohraničen na ledvinu a neinfiltroval tukové pouzdro. Kromě metastatického postižení lymfatických uzlin a tendence vytvářet vzdálené metastázy (tedy obecná vlastnost, charakteristická pro většinu maligních tumorů) je zcela specifickou vlastností renálního karcinomu jeho dispozice k intraluminální

9 - 9 - propagaci renální vénou do dolní duté žíly a tvorbě tzv. tumorózního trombu. Tento může svým rozsahem překračovat anatomickou hranici úrovně diafragmatu a extrémně zasahovat až do ouška srdeční síně. Toto jsou aspekty, které je nutno zohlednit jak při rozhodování o rozsahu zvolené operační radikality, tak i v indikační rozvaze event. adjuvantní imunomodulační léčby. Názory na dílčí indikační kritéria nejsou zdaleka jednotné a jejich faktické místo ve zvažovaném repertoáru terapeutických možností bude v prvé řadě vždy limitováno zejména individuální erudicí operatéra (v diferentních případech pak bude nezbytný kombinovaný operační tým - přítomnost cévního chirurga). Nádorový trombus může v extrémních případech zasahovat až intrakardiálně; řešení těchto stavů kompetenčně náleží kardiochirurgovi, užití mimotělního oběhu je zde samozřejmostí. Výchozím zadáním předkládaná práce je zhodnocení stávající praxe v kontextu dnes stále více protěžovaných tzv. standardních, resp. doporučených ) postupů - guidelines. Autor byl kromě vlastní odborné kariéry často v situacích, kdy k otázce faktické právní závaznosti diagnosticko-terapeutických doporučení musel opakovaně zaujímat konkrétní stanovisko při výkonu činnosti soudního znalce. Z tohoto důvodu (a s přihlédnutím zejména k očekávanému nárůstu aktuálnosti forenzních aspektů v budoucnu) je věnována samostatná stať nazírání autora právě na forenzní pozici zmiňovaných guidelines, neboť indikační kritéria zejména v případě realizovaných záchovných resekčních výkonů (prezentovaných v této práci) se nezřídka právě od současných oficiálních standardních postupů odchylují. Součástí práce je část experimentální, spočívající ve vyhodnocení biochemických parametrů u operovaných miniprasat, u nichž byla chirurgicky navozena arteficiální ischemizace ledviny. Vycházíme z analogie pooperačního stavu v případě realizovaného záchovného resekčního výkonu na ledvině (výše zmíněné

10 nefron-šetřící operace, resp. konzervativní chirurgické výkony ), kdy následkem parenchymových hemostatických stehů při sutuře resekčních okrajů nutně dochází ke klinicky významné ischemizaci okolního parenchymu a finální histopatologické změny takto postižené tkáně lze srovnávat právě s uvedeným arteficielně navozeným experimentálním stavem. Závěry vyhodnocení experimentu na laboratorním zvířeti lze do značné míry extrapolovat právě na humánní klinickou praxi.

11 TEORETICKÁ VÝCHODISKA Nádorová onemocnění rezprezentují ve vyspělých civilizacích (po kardiovaskulárních onemocněních) statisticky druhou nejčastější příčinu smrti. Kromě problematiky ryze medicínské nelze nevidět též aspekt společenskoekonomický a v neposlední řadě i obecný dopad společensko-sociální. Epidemiologické studie potvrzují asi 2 3 % podíl právě nádorových afekcí ledvin na všech nádorových onemocněních v reprezentativní populaci - odchylky lze najít v asijském a africkém kontinentu, kde je uváděn relativně menší podíl nádorů ledvin. Nádorové afekce ledvin postihují častěji muže než ženy, a to zhruba 2x častěji. Použijeme-li srovnání s veterinární patologií, setkáváme se s karcinomem ledviny u krys, koček, morčat, králíků, opic, ovcí, krav, prasat, psů, koní, různých ptáků a ryb (naopak velmi vzácná je incidence karcinomu ledviny u nižších živočichů); v několika případech byl dokumentován rodinný výskyt u hlodavců. (9) Histologicky, histochemicky a elektronopticky byla nalezena významná podoba s charakteristikami renálního karcinomu lidského. (10, 11, 12) RIZIKOVÉ FAKTORY Etiologie nádorů ledvin je multifaktoriální evidentní kauzální karcinogen, zodpovědný za vlastní onkogenezi, prokázán nebyl. Jako rizikové faktory se tradičně uvádějí jednak obecné karcinogenní příčiny (kouření, expozice vůči radioaktivímu

12 záření), jednak speciální profesní noxy (např. kontakt s barvivy užívanými v gumárenském a kožedělném průmyslu, s azbestem). Avšak z pohledu současných zahraničních studií (13, 14) nelze (ani v případě chemických nox, jako azbest, zplodiny ze spalování fosilních paliv, benzin, benzen, benzidin, herbicidy, polyvinylchlorid a rozpouštědla) dovodit žádné bezpečné důkazy o specifické kancerogenicitě právě vyjmenovaných látek, jakož ani o příčinném vlivu dalších nepříznivých profesionálních faktorů. Přesvědčivé nebyly ani výsledky statistických vyhodnocení souvisosti zvýšené incidence karcinomu ledviny se zvýšenou expozicí olova (horníci v dolech), dokonce ani souvislost s expozicí sloučenin kadmia není přesvědčivá. Epidemiologicky zanedbatelný byl dokonce i vliv potravy obsahujcí alfatoxin po kontaminaci plísní Aspergillus flavus. Spolehlivě nejsou doloženy ani případy zvýšeného výskytu karcinomu ledviny následkem ozáření, a to jak u individuálně ozářených mezi radiology, tak mezi oběťmi atomové exploze. (15) Dle téže publikované americké epidemiologické studie, analyzující výskyt karcinomu ledviny u obyvatel státu Iowa v USA, (15) je výskytem karcinomu ledviny signifikantně více ohrožena populace městská než populace vesnická, avšak souvislost s konkrétní sociální vrstvou obyvatelstva prokázána nebyla. Kouření cigaret patří sice u karcinomu ledviny k uznávaným epidemiolo- gickým faktorům, avšak reálné vyšší riziko je zřejmě podmíněno teprve víceletým návykem a vyšším počtem vykouřených cigaret. (13) Obezita figuruje jako rizikový faktor vzniku karcinomu ledviny (zejména mezi ženami) téměř v každé studii (13, 16) a může působit zvýšením hladin endogenních estrogenů, které indukují vývoj renálního karcinomu. (17) V kancerogenezi se může uplatnit také zvýšení biologické využitelnosti volného

13 insulin-like růstového faktoru. (18) Dokonce byla vyslovena domněnka, že zřetelné zvýšení prevalence obezity v západních zemích v posledních několika dekádách může být jednou z příčin nárůstu incidence karcinomu ledviny. (19) Moderní práce nevylučují jako možnou příčinu maligní transformace a proliferace v ledvině abúzus steroidů (u sportovců); první karcinom ledviny po excesivním abúzu steroidů byl publikován v roce (20) Okrajově lze citovat práci sledující souvislost výskytu karcinomu ledviny s užíváním anabolik u kulturistů. (21) Protektivní působení perorální kontracepce ve vztahu ke karcinomu ledviny lze dovodit pouze u nekuřaček, a to po více než 10 letech expozice. (22) Souvislost ostatních hormonů se zvýšeným rizikem karcinomu ledviny v lidské populaci prokázána nebyla. (23) Významným rizikovým faktorem pro vývoj karcinomu ledviny je konečné stadium chronické renální insuficience - prospektivní studie prokázaly jak vysokou incidenci, tak i prevalenci karcinomu ledviny u takto postižených. (24) V experimentu byl karcinom ledviny vyvolán chemickými, fyzikálními i virovými agens. Aromatické hydrokarbonáty, aminy, amidy a aflatoxin produkují kortikální (25, 26) nádor u krys, karcinom ledviny u žab druhu Rana pipiens (Luckeho tumor) byl vyvolán virovým agens. (27) Indukce vývoje renálního karcinomu u samců a kastrovaných samic syrských zlatých křečků je popsána po podání hormonu diethylstilbestrolu. (9, 28, 29)

14 HEREDITÁRNÍ FAKTORY Většina maligních onemocnění je sporadická - nedědičná; odhaduje se, že asi 5-10 % však může být hereditárního původu. Existují syndromy s vysokým rizikem určitých typů nádorových onemocnění; u některých z nich je pouze kumulace nádorových onemocnění v rodině jediným příznakem hereditární dispozice. (30) V kterékoli somatické buňce může vzniknout primární genetická událost (mutace obvykle tumor supresorového genu), která se přenáší na další buněčné potomky vytvářející nádorový klon (monoklonální teorie). Mutace přináší buňkám klonu pouze selekční růstovou výhodu. K dosažení plně rozvinutého maligního fenotypu (nezávislost na externích růstových signálech, necitlivost k externím protirůstovým signálům, unikání apoptóze, schopnost nekonečné replikace, podopora neoangiogeneze, invazivita a metastatická schopnost) je třeba, aby se v buňkách klonu nahromadilo v průměru minimálně 6-7 dalších mutací za nádor odpovědných genů (onkogenů, tumor supresorových genů včetně reparačních genů) a dalších tzv. epigenetických událostí (např. metylace promotorových oblastí genů snižující nebo eliminující jejich expresi). Žádná jediná mutace unikající protinádorovým mechanismům (reparace mutací, apoptóza, imunologické mechanismy) není schopna změnit normální buňku v nádorovou. Je evidentní, že akumulace počtu popsaných nereparovaných změn v nádorovém klonu vyžaduje uplynutí určitého času; incidence sporadických nedědičných malignit proto vykazuje závislost na věku - jedná se o onemocnění postreprodukčního období, kdy postupně klesá efektivita protinádorových mechanismů. (31) Narozdíl od sporadických nádorů se jedinec již s jednou mutovanou alelou určitého nádorového genu rodí; příčina je ve zdědění mutace zárodečnými buňkami (zárodečná, germinální mutace). Predisponující mutace je tedy u nosiče přítomna

15 ve všech jeho somatických buňkách a zvyšuje podstatným způsobem riziko onemocnět určitou malignitou (dle typu nádorového genu jehož mutovaná alela byla přenesena) v cílové tkáni obvykle stačí mutace nebo eliminace druhé alely (vzácněji ani k tomu nemusí dojít - haploinsuficience), aby se rozběhl mnohastupňový tumorigenní proces. Predisponující alela a nádorová predispozice je dále přenášena zárodečnými buňkami přenašeče do dalších generací, obvykle autosomálně dominantním, ale i recesivním i na X- vázaným recesivním způsobem); výsledkem je kumulace maligních nádorů určitého typu v několika generacích, vznikají tzv. nádorové rodiny, jejichž typickým znakem je nejen nahromadění malignit, ale zejména jejich výskyt v mladém věku.. (32, 33, 34) Nádory ledvin jsou hereditární predispozicí podmíněny mnohem vzácněji, než např. mammární karcinom a kolorektální karcinom, avšak dnes již známe několik autosomálně dominantních dědičných onemocnění, kde nádor ledviny patří do klinického obrazu, i když ne jako hlavní či dokonce diagnostický příznak. (35) Moderní postupy, využívající aplikaci poznatků molekulární genetiky a studia nádorů na subcelulární úrovni, přinesly nové, dosud jen předpokládané souvislosti (např. familiární výskyt nádorů ledvin a u choroby von Hippel-Lindauovy, (36, 37) hereditárních renálních papilárních karcinomů absolutní incidence (37) a u familiárního renálního karcinomu sdruženého se syndromem Birt-Hogg-Dube - většinou chromofobní karcinomy, smíšené nádory charakteru onkocytomu a mikroskopická onkocytomatóza). (36, 37) Dalším známým typem hereditárních nádorů ledvin je statisticky významný souběh papilárního renálního karcinomu u pacientů postižených multifokální kožní leiomyomatózou, příp. uterinní leiomyomatózou (která vede často k hysterektomii ve velmi mladém věku); (37, 38) tento typ je však mnohem agresivnější než předchozí 3 uvedené typy hereditárních karcinomů ledviny. (39) Vzácně byl popsán dědičný onkocytom bez vztahu k Birt-Hogg-Dubeho syndromu. (40)

16 Choroba von Hippel-Lindauova je vzácné autosomálně dominantní onemocnění (o incidenci 1/ obyvatel), charakterizované kromě manifestace karcinomu ledviny ze světlých buněk též feochromocytomem, angiomy sítnice a hemangioblastomy mozkového kmene, mozečku nebo míchy, případně též cystami ledvin a slinivky břišní, nádory vnitřního ucha nebo papilárním kystadenomem nadvarlete. (41, 42, 43) U této nosologické jednotky byla identifikována somatická mutace genu VHL na krátkém raménku chromosomu 3p. Je pravděpodobné, že gen VHL hraje důležitou roli také v genezi sporadického karcinomu ledviny. Další genetické prvky, které se mohou podílet na vývoji karcinomu ledviny, zahrnují tumor-supresorový gen p53 lokalizovaný na 17. chromozomu a změny v dalších lokusech na krátkém raménku chromosomu 3p. (44, 45) V karcinomu ze světlých buněk byly prokázány také genetické alterace chromosomů 5q (duplikace), 6q, 8p, 9p a 14q (delece). (46) U typické ledviny u nemocného s onemocněním VHL ve věku 37 let byla popsána přítomnost více než 600 nezávislých solidních nádorů a 1100 cyst; (47) tento potenciál častého výskytu nových nádorů vyžaduje kromě trvalé celoživotní observace šetření maximální části parenchymu ledvin při každém event. operačním výkonu. Hereditární papilární karcinom ledviny představuje druhý nejčastějí histologický subtyp renálního karcinomu; není vázán na polymorfní markery na chromosomu 3p, ani u něj nebyla pozorována ztráta heterozygozity na 3p (renální karcinom, jehož gen není lokalizovaný na chromosomu 3p, predisponuje k odlišnému histologickému nálezu. (48) Většina mutací u hereditárního papilárního karcinomu ledviny byla zjištěna v protoonkogenu Met na dlouhém raménku chromosomu 7, (49) schéma dědičnosti hereditárního papilárního karcinomu ledviny odpovídá autosomálně dominantnímu přenosu s inkompletní penetrancí. (48) Papilární karcinom bývá většinou hypovaskulární, poněvadž nemá mutace genu VHL, který reguluje

17 proangiogenní faktor VEGF. (50) Morfologický obraz papilárního karcinomu zahrnuje dva základní histologické subtypy: karcinom typu I tvoří papilární a tubulární struktury pokryté malými kuboidními buňkami s nevýraznou cytoplazmou, charakteristický malými oválnými jádry s nenápadnými jadérky, zatímco karcinom typu II se skládá z papil pokrytých velkými buňkami s eozinofilní cytoplazmou a velkými kulovitými jádry s nápadnými jadérky. Nádory typu II jsou pravidelně větší, vyskytují se v mladším věku, častěji jsou vyššího stadia a mají významně horší prognózu; (51) právě tento typ bývá spojen s již uvedenou hereditární bolestivou kožní leiomyomatózou a fibrózními nádory dělohy - syndrom má autosomálně dominantní přenos a genetické studie odhalily zárodečný defekt jako deleci nebo mutaci genu fumaráthydratázy na chromosomu 1q. (52) Mechanismus vzniku hereditárního a sporadického papilárního karcinomu ledviny je velmi pravděpodobně odlišný, rutinní detekce mutací v tyrozinkinázové doméně protoonkogenu Met není u nemocných s papilárním karcinomem ledviny indikovaná bez dalších známek genetické predispozice (pozitivní rodinná anamnéza, neobvyklý věk, bilaterální onemocnění). Nález mutací protoonkogenu Met u nemocných v rizikových skupinách je indikací pro periodické vyšetřování ultrasonografií nebo CT. (19) Birtův Hoggův - Dubeho syndrom je autosomálně dominantní genodermatóza, charakterizovaná především mnohočetnými benigními kožními nádory na tváři, krku a horním hrudníku, zvýšeným rizikem multifokálních plicních cyst, spontánního pneumotoraxu, střevních polypů, medulárního karcinomu štítné žlázy a renálních neoplazií. (39, 53, 54, 55, 56) Onemocnění bylo popsáno v r (57) a gen pro tento syndrom byl nalezen v chromosomálním pásmu 17p11.2 genomové oblasti, která je v důsledku nízkého počtu repetitivních sekvencí nestabilní,

18 a je proto spojena s řadou onemocnění. (58, 59) Mikroskopické léze typu onkocytomu zřejmě mohou být prekurzorem smíšených nádorů, chromofobních a snad také světlobuněčných karcinomů. Patologická identifikace neobvyklých nádorů ledvin souvisejících s tímto syndromem může napomoci ke stanovení jeho diagnózy. Při zkoumání chromosomových translokací v nádorech ledvin byly identifikovány některé další lokusy a geny, které by mohly být zodpovědné za nové hereditární formy karcinomu ledviny, příp. by se mohly uplatňovat v patogeneze sporadického renálního karcinomu. V současnosti se za takové kandidáty považují: gen PRCC na chromosomu 1q21, jehož translokace a fúze s genem TFE3 na Xp11 byla v karcinomech ledviny opakovaně pozorována, (60) dále gen PTC/PRN pro papilární karcinom štítné žlázy / papilární karcinom ledviny na chromosomu 1q21, (61) gen DIRC2 (disrupted in renal carcinoma 2), (62) gen TRC8 (translocation in renal carcinoma on chromosome 8) na chromosomu 8q24.1 (63) a gen RCCP3 (renal cell carcinoma, papillary, 3) na chromosomu 17q (64) Úloha těchto zmíněných genů v patogeneze karcinomu ledviny je předmětem výzkumu. Onkocytom ledviny může být vzácně rovněž hereditární nádorovou afekcí; spolu s ním se až u 10 % nemocných vyskytuje karcinom ledviny. (40) Parciální nebo kompletní delece chromosomu 1 byla nalezena nejčastěji jak u sporadických, tak u familiárních nádorů, avšak na rozdíl od sporadických onkocytomů postrádala většina familiárních případů (87 %) chromosomovou instabilitu. (65) U onkocytomu ledviny byla popsána vysoká frekvence delece alel v lokusech 1p, 2p, 6p, 10p, 13q, 14q, 17p a 21q, což koreluje signifikantně s chromofobním subtypem karcinomu ledviny; genetické alterace lze považovat za výsledek spontánních

19 mutací, obdobně jako u karcinomu ledviny. (66) Delece chromosomu Y, raménka chromosomu 1p a alterace chromosomu 14q jsou nejčastějími chromosomálními změnami u onkocytomu ledviny a pravděpodobně se uplatňují v patogenezi nádoru; chromosomy mohou obsahovat tumor-supresorové geny účastnící se v etiologii onemocnění POHLAVÍ A VĚK Predominance pohlaví je u karcinomu ledviny dospělých dlouhodobě známa, 2-3x častěji jsou postiženi muži. Přestože dle dříve provedených statistických vyhodnocení nebyl prokázán signifikantní rozdíl ve srovnání přežívání obou pohlaví, (67, 68, 69, 70, 71) vyznívají novější publikované práce pro lepší prognózu u žen, a to dokonce i v případě sledování přežívání u relapsu onemocnění. (72, 73) Dle poslední citované práce (Onishi a spol., 2002) se příznivější prognóza přežití u žen potvrdila pouze v případě karcinomu ze světlých buněk, nikoli u jiných subtypů nádoru ledviny; ženy měly též významně menší podíl stadia IV a větší podíl stadia I než muži, přičemž signifikantně příznivější prognóza se týkala právě stadia I. Za maximum incidence výskytu karcinomu ledviny je uváděno decenium, většina autorů neprokázala signifikantní rozdíl v přežití nemocných ve vztahu k věku. (70, 71, 74, 75, 76) Statisticky významné rozdíly v přežití nebyly zjištěny ani při izolovaném srovnání tří věkových skupin (pod 40 let, rozmezí let a nad 60 let); relativně vyšší mortalitu vykazovala mladší věková skupina, zatímco ve starší věkové skupině byla častěji zaznamenána generalizace onemocnění. (67, 69)

20 Věk sám o sobě zřejmě není rozhodujícím prediktorem přežití nemocných po radikální nefrektomii pro karcinom ledviny. Významným prognostickým faktorem je biologický stav nemocných s případnou komorbiditou, avšak korelace právě těchto aspektů zdaleka ne vždy koresponduje s kalendářním věkem; rovněž stadium nádorového postižení nelze přesvědčivě vztahovat k věku. Rozdílné výsledky studií jsou dány zřejmě nejednotným zastoupením stagingu nádoru v dílčích studovaných souborech. (77) V dětském věku je karcinom ledviny velmi vzácným nádorem; jeho incidence je vyčíslena přibližně 3 6 % všech zhoubných nádorů ledviny v dětském věku, (78) podle některých prací jde dokonce jen o promilové hodnoty (např. Riches a spol., 1951 uvádí 0,3 %; (79) Fischer a spol., 1977 nalezli v literatuře do roku 1976 celkem pouze 150 karcinomů ledvin u dětí). (80) V incidenci renálního karcinomu nebyla u dětí zjištěna predominance pohlaví ani rasy, (81) u dětí se častěji vyskytují nádory lokálně pokročilé o vyšším stupni malignity, v porovnání s dospělými se častěji jedná o nádory papilární. (82, 83) Riziko záměny karcinomu s Wilmsovým nádorem u dětí nad 5 let věku je významné a má za následek nesprávnou indikaci předoperační chemoterapie. (84) V případě kombinace karcinomu ledviny a Wilmsova nádoru je vedoucím nádorem prognózy Wilmsův nádor. (85) Tyto údaje uvádím pouze pro věcnou úplnost dané problematiky; žádné z pracovišť, na nichž jsem měl možnost působit, se dětskou urologií nezabývalo a problematika Wilmsova nádoru přesahuje tematický rámec předkládané práce.

21 HISTOPATOLOGICKÉ ČLENĚNÍ Dle historicky doloženého písemnictví se první přesný makroskopický popis nádoru ledviny datuje rokem (86) Za stěžejní práci, která o této problematice podrobně projednávala, nutno považovat publikaci Grawitze z r (87) Oficiální označení karcinomu ledviny jako Grawitzův nádor přetrvávalo dlouhou dobu, ve středoevropském regionu (zejména v germanofonních oblastech i v ČR) je jako klinický slangový obrat používán poměrně často i v současnosti. Nomenklaturně nesprávné označení hypernefrom, s nímž se můžeme setkat (především v anglosaských zemích) občas i dnes, bylo podloženo domněnkou Lubarcha (v r. 1894) o suprarenálním původu nádorové afekce. ledviny je zaznamenán až v pozdějších pracích Wolffa. (89) (88) Modernější popis karcinomu Karcinom ledviny je nádor lokalizovaný v kterékoli části ledvinné kůry, většinou kulovitého tvaru, působící často nerovné vyklenutí nad povrch ledviny. Charakteristický bývá expanzivní růst s kompresí ledvinného parenchymu a často s vytvořením vazivového pseudopouzdra ; (90) opouzdření nádoru lze vysvětlit druhotným tlakem rostoucího novotvaru v souběhu s částečnou organizací stlačeného okolního parenchymu. - nejde tedy o skutečné ochranné vazivové pouzdro, nýbrž se jedná o vrstvu druhotnou. Navíc bývá takto preformovaná bariéra mezi vlastním nádorem a okolní tkání ledviny nekompletní a svojí tenkou a defektní fibrózní strukturou v žádném případě netvoří skutečné ohraničení nádoru (dle publikované práce Petkoviče z r (91) bylo kompletní opouzdření prokázáno pouze v 8 % případů, a to jen u časných nádorových stadií). Možnost průniku nádorových buněk přes pseudopouzdro je reálná, včetně invaze tumoru do okolních orgánů, event. postižení mezenteria popř. i břišní stěny; (92) přítomnost pseudopouzdra nebrání ani hematogenní či lymfatické propagaci nádoru. (93)

22 Karcinom ledviny často vykazuje hemoragie, nekrózy a fibrózu, (90, 91, 94) cystická degenerace se vyskytuje v % karcinomů a kalcifikace uvnitř nádoru v %. (95) Kombinace renální cysty s nádorem je relativně vzácná, ve velkých souborech představuje asi 2,1 3,5 %, (96) v některých publikacích ještě méně (např. Gibbons a spol., 1977). (97) Většina sporadických karcinomů ledviny je unilaterálních, bilaterální nádory se vyskytují ve 2 4 %, (95) multifokální výskyt se uvádí mezi 4,5-25 %. (98, 99, 100) Vaskulární propagace je v průběhu onemocnění možná kdykoli, postiženy mohou být kapiláry, intrarenání cévy nebo hilové cévy, kde se vytvářejí nádorové tromby. Nádorové tromby se mohou propagovat do dolní duté žíly a až do pravostranné srdeční síně; vlastní invaze do samotné stěny dolní duté žíly nebývá častá. (101) Frekvence případů nádorového postižení odtokových žil (10 %) představuje největší zastoupení mezi všemi známými nádory onkopatologie. (93, 102) Tím je logicky předurčena hematogenní tvorba metastáz za klinicky nejvýznamnější způsob nádorové diseminace; časový ukazatel je nevyzpytatelný, byly popsány případy výskytu asynchronních metastáz i po více než 30 letech po provedené radikální nefrektomii pro primární nádor. (103) Adenokarcinom ledviny metastazuje poměrně časně; v klinické praxi není vzácným jevem ani situace, kdy první symptomy souvisejí právě s rozsevem metastáz (např. patologické fraktury vzniklé již při relativně malém násilí v místech skeletálního postižení, dyspnoe následkem plicních metastáz, psychické poruchy při metastatickém postižení intrakraniálním apod.). Regionální lymfatické uzliny jsou postiženy u méně než 10 % nádorů, které přerůstají pouzdro ledviny. (92) Existuje spojení mezi infradiafragmatickými regionálními metastázami a tokem lymfy do mediastina a do plic; vzdálené nádorové