Revmatologie. Referátový výběr NÁRODNÍ LÉKAŘSKÁ KNIHOVNA 2010 SVAZEK 50 ČÍSLO 1. Revmatologie 1/2010 (50) 0 ISSN

Transkript

1 2010 Revmatologie Referátový výběr 2010 SVAZEK 50 ČÍSLO 1 NÁRODNÍ LÉKAŘSKÁ KNIHOVNA Revmatologie 1/2010 (50) 0 ISSN

2 Referátový výběr z revmatologie 2010 SVAZEK 50 ČÍSLO 1 ISSN Registrační číslo MK ČR E 1420 Odborný redaktor: Prof. MUDr. Robert Bardfeld, CSc. Do čísla 1/2010 přispěli Medicinae universae doctores: Bardfeld Čermák Vicherek Revmatologie 1/2010 (50) 1

3 Obsah Přehledný článek... 3 Sarkoidóza... 3 Referáty ze zahraniční literatury A. Klinika Artropatie (zánětlivé, degenerativní, infekční aj.) Dorzopatie (AS, spondylopatie, spondartritida, spondylóza aj.) Jiná onemocnění svalů, kostí, pojiva (metabol., endokrin., nádory, neurovask., mimokloubní revmatismus) B. Etiopatogeneze C. Diagnostika a dif. diagnostika D. Laboratorní vyšetření Imunologie a imunogenetika Synoviální tekutina Rtg a jiné zobrazovací metody F. Terapie Lokální terapie (intraartik. inj., masti, gely apod.) Revmatologie 1/2010 (50) 2

4 Přehledný článek Sarkoidóza (atestační práce, 2008) MUDr. Pavel Vicherek Nemocnice s poliklinikou Louny 1. Úvod Sarkoidóza je systémové zánětlivé onemocnění s celosvětovým výskytem postihující jedince všech etnik a věkových skupin. Přes dlouholetý výzkum a četné pokroky v diagnostických postupech, jichž bylo v nedávné době dosaženo, je etiologie sarkoidózy stále neznámá. Po stránce patologické je nemoc charakterizována nekaseifikujícími granulomy v postižných orgánech. Ty se s různou četností mohou vyskytovat ve všech orgánových systémech, nejčastěji se však nacházejí v plicích a lymfatických uzlinách. Nemocní se sarkoidózou mohou být zcela asymptomatičtí nebo mohou vykazovat širokou škálu celkových a jiných nespecifických příznaků. Právě široké spektrum pacientů, proměnlivá lokalizace orgánového postižení, chybění specifických příznaků a stále nerozpoznaná etiologie činí ze sarkoidózy nemoc diagnosticky i terapeuticky obtížnou. Přestože je tato choroba spíše doménou pneumologů, často se s ní může ve své ordinaci setkat i revmatolog, protože u řady pacientů, zvláště v rámci akutní sarkoidózy, dominují muskuloskeletální projevy, a tak zasahují i do revmatologické praxe. Ve své práci jsem se snažil zpracovat problematiku sarkoidózy se zdůrazněním především klinického obrazu onemocnění, diagnostiky a terapie. 2. Epidemiologie Stanovení frekvence sarkoidózy naráží na tyto problémy: asymptomatický průběh onemocnění asi u třetiny nemocných, spontánní remise onemocnění a variabilní metody hodnocení. Z toho vyplývá, že diagnostikováno je asi 30 % skutečných onemocnění sarkoidózou. Srovnávací epidemiologické studie prokázaly vazbu mezi geografickými, etnickými a genetickými faktory a specifickými klinickými charakteristikami nemocných se sarkoidózou. Výskyt nemoci je nejvyšší u Afroameričanů a ve Skandinávii a zřejmě nejnižší u bělošské populace USA, v Japonsku, Indii, Španělsku či Jižní Americe. Etnický původ přispívá k variabilitě počátečního obrazu nemoci i orgánového postižení. Černoši mají sklon k závažnějším muskuloskeletálním či celkovým příznakům při manifestaci nemoci a bylo u nich pozorováno vyšší procento případů postižení jater, kostní dřeně, extrathorakálních lymfatických uzlin a kůže. V bělošské populaci je ve srovnání s černošskou patrně více případů s asymptomatickým průběhem, onemocnění omezených na oblast hrudníku a erythema nodosum. Dále bylo zjištěno vyšší riziko chronické uveitidy u Afroameričanů, lupus pernio u Portorikánců, erythema nodosum u Evropanů a postižení srdce u Japonců. Revmatologie 1/2010 (50) 3

5 V ČR dosahuje incidence kolem 3,1/ , prevalence všech forem 63,1/ a letalita 2-4 %. Je zřejmá predispozice ženského pohlaví v poměru k mužům 2 : 1, maximum nemocných je ve věku let. Sarkoidóza je v některých studiích uváděna jako jedno z mála plicních onemocnění, které se vyskytuje více u nekuřáků, ale protektivní význam kouření na nepříznivý vývoj sarkoidózy nebyl prokázán. (1, 2) 3. Etiologie a patogeneze Přes dosažený pokrok, včetně odhalení genetických činitelů spojených se sarkoidózou, se dosud nepodařilo rozpoznat specifické etiologické agens. Mnohé údaje svědčí pro to, že sarkoidóza je výsledkem komplexního vzájemného působení početných genů se zevním prostředím či infekcí. Vyvolávající antigen je prezentován antigen prezentující buňkou ve spojení s HLA antigeny II. třídy CD4+ Th1 lymfocytu. Aktivovaný makrofág produkuje IL-12, který indukuje diferenciaci Th0 lymfocytů na subtyp Th1 a stimuluje lymfocyty k produkci IFN gama. Aktivované T lymfocyty produkují IL-2 a chemotaktické faktory, které přitahují do místa zánětu monocyty a makrofágy. IFN gama je nutný pro další aktivaci makrofágů a jejich transformaci na obrovské buňky, které jsou základem granulomů. Výsledkem těchto procesů je chronický zánět a tvorba granulomů. Granulomy se mohou postupně resorbovat, ale u části pacientů dochází k fibrotickým změnám. (3) Pro účast genetických faktorů svědčí rodinná agregace onemocnění a asociace onemocnění s antigeny HLA systému. HLA antigeny I. a II. třídy jsou důležité pro vznik onemocnění a současně ovlivňují i průběh a prognózu onemocnění. Antigeny HLA B8 a DR3 jsou asociovány s akutní formou sarkoidózy (projevující se erythema nodosum a artritidou), která má dobrou prognózu. Byla zjištěna vazba mezi HLA DRB1*15 a chronickou perzistující formou onemocnění a dále vazba mezi HLA DRB1*03 a dobrou prognózou, spontánní regresí a krátkým trváním onemocnění. Prokázalo se také spojení mezi HLA DR3, alelami pro TNF alfa a Lófgrenovým syndromem. Ve studii provedené se skandinávskými pacienty se sarkoidózou byla prokázána asociace mezi haplotypem HLA-A*03,B*07,DRB1*15 a perzistující chronickou formou onemocnění a dále vazba mezi haplotypem HLA-A*01,B*08,DRB1*03 a velmi dobrou prognózou onemocnění. (4, 5) V žádném z výzkumů usilujících o nalezení specifického agens a zkoumajících např. mykobakterie, viry a organické i anorganické antigeny zevního prostředí se neprokázala spolehlivá souvislost se sarkoidózou. Na současné úrovní důkazů lze na sarkoidózu pohlížet jako na nemoc, k jejímuž fenotypu přispívají jak hostitelské, tak zevní faktory. 4. Klinický obraz Sarkoidóza je multiorgánové onemocnění. Klinické projevy záleží na orgánovém postižení, aktivitě a trvání granulomatózního procesu. Nespecifické celkové symptomy jako zvýšená teplota, únava a hmotnostní úbytek se vyskytují u třetiny nemocných. K tomu přistupují projevy vyplývající z orgánového postižení. I přes systémový charakter onemocnění dominují většinou symptomy ze strany jednoho orgánu. 4.1 Nitrohrudní sarkoidóza Revmatologie 1/2010 (50) 4

6 Vyskytuje se u 90 % nemocných. Rozlišují se formy asymptomatické (náhodně zjištěné na RTG plic) a manifestní formy onemocnění, které lze rozdělit na formy s akutním průběhem a formy chronické. Akutní forma vzniká nejčastěji ve věku let, klinicky se manifestuje jako bilaterální hilová adenopatie, která je nejčastěji provázena horečkou, artralgiemi, artritidou a erythema nodosum. Z plicních projevů bývá přítomen suchý kašel, může se objevit dušnost, retrosternální bolest na hrudníku. Chronická forma bývá častější u starších nemocných, vzniká plíživě s méně vyjádřenou symptomatologií. U chronických forem je více vyjádřena námahová dušnost a suchý dráždivý kašel, někdy bývají subfebrilie, hubnutí a celková alterace stavu. Na RTG plic vídáme nejčastěji diseminaci v plicních polích. (6) Podle nálezu na skiagramu hrudníku se rozlišují jednotlivá stadia sarkoidózy: 0. stadium - normální skiagram hrudníku I. stadium - bilaterální hilová adenopatie - BHL II. stadium - BHL + plicní infiltrace III. stadium - plicní infiltrace IV. stadium - plicní fibróza 4.2 Mimoplicní sarkoidóza Extrathorakální manifestace sarkoidózy je obvykle zjišťována v průběhu plicního onemocnění, kdy se pátrá po dalších orgánových projevech systémové sarkoidózy. Extrathorakální sarkoidóza není v tomto případě problémem diagnostickým, ale doplňuje obraz onemocnění, vyjadřuje prognózu a je za některých situací důvodem zahájení terapie. Méně často se stává, že mimoplicní projevy sarkoidózy jsou prvním projevem choroby, vzácně mohou plicní manifestaci dokonce předcházet. Lvmfatický systém: asi 1/3 nemocných má zvětšené periferní lymfatické uzliny. Oční postižení: provází cca čtvrtinu nemocných, častěji ženy. Klinicky se manifestuje jako akutní či chronická iridocyklitida, nespecifická konjunktivitida, zadní uveitida či skleritida. Granulomatózní postižení slzných a občas i slinných žláz vede ke snížení jejich sekrece s příslušnou symptomatologií - rozvoji suché keratokonjunktivitidy. Kombinace přední uveitidy, parotitidy a parézy nervus facialis se nazývá Heerfordtův syndrom. (2) Kožní postižení: je přítomno u 25 % pacientů. Akutní forma je erythema nodosum, která častěji postihuje ženy. Typicky bývá na bércích ve formě rudých až lividních, bolestivých, nad niveau vystupujících eflorescencí. Léze jsou často spojeny s otokem a bolestivostí přilehlých kloubů. Formy sarkoidózy spojené s výsevem nodózního erytému mají příznivější prognózu. Dalším kožním projevem akutní sarkoidózy jsou změny v jizvách. Histologickým vyšetřením lze v takto změněných starších jizvách prokázat nekaseifikující granulomy. Na obličeji a kůži nad extenzory končetin se vyskytuje malouzlová kožní sarkoidóza, která se často objevuje současně s bilaterální hilovou a periferní lymfadenopatií a splenomegalií. Větší papuly do velikosti 5 cm, které bývají Revmatologie 1/2010 (50) 5

7 nejčastěji v obličeji, ale i na končetinách a trupu, jsou projevem velkouzlové sarkoidózy. Zvláštním typem chronické sarkoidózy je lupus pernio, který se projevuje jako indurované plaky spojené s dyskolorací kůže na obličeji a boltcích. (2, 7) Muskuloskeletální postižení: rozeznáváme kloubní, kostní, svalovou a cévní formu sarkoidózy. Ve většině případů provází jiné dominantní orgánové manifestace. Kloubní projevy 1. Akutní artritida - je ve většině případů součástí Löfgrenova syndromu (erythema nodosum, bilaterální lymfadenopatie, artritida). Artritida je většinou lokalizována v obou hlezenních kloubech, méně často kolenních či jiných kloubech, začíná často bouřlivě a bývá provázena horečkou. Hlezna bývají extrémně oteklá, což je způsobeno spíše periartikulárním zánětem než vlastní artritidou. Prognóza akutní artritidy je příznivá, většinou spontánně odeznívá v průběhu 6-8 týdnů. 2. Chronická artritida - většinou se projevuje jako symetrická polyartritida s kolísavou aktivitou. Opět jako u akutní artritidy převládá postižení hlezenních a kolenních kloubů. Na rozdíl od akutní artritidy nebývá současně plicní postižení tak časté a atritida je asociována spíše s kožními a očními projevy sarkoidózy. 3. Systémový průběh artritidy - napodobuje Stillovu chorobu. V diferenciální diagnóze je proto nutné na tuto možnost myslet a zajistit histologické vyšetření klinického materiálu k vyloučení sarkoidózy jako možné příčiny systémového charakteru artritidy. (8) Kostní projevy Kostní léze jsou častější u pacientů s chronickou formou sarkoidózy, a to zvláště s kožní manifestací sarkoidózy. Výskyt kostní sarkoidózy je odhadován na 3-13 %, odhad je ale přibližný, protože kostní forma probíhá většinou asymptomaticky. Změny jsou lokalizovány zejména v oblasti metakarpů, metatarzů a falang, jsou symetricky rozloženy a mohou vést k obrazu daktylitidy. Při postižení distálních falang mohou být přítomny současně dystrofické změny nehtů. Kostní změny v rentgenovém obraze popsal Jüngling, který rozeznával 3 typy změn: 1. difuzní forma - difuzně narušuje strukturu trabekulární i kortikální kosti s výsledným retikulárním obrazem kostní struktury (krajkovitý vzhled kosti); 2. cystická forma - tvoří ostře ohraničené cysty (vyražené defekty); 3. mutilující forma - dostaví se po dlouholetém trvání. Projasnění se zvětšují, může dojít až k úplné ztrátě falangy. Těmito změnami jsou nejčastěji postiženy kosti rukou a nohou, jak je již uvedeno výše, ale kostní proces může probíhat i v jiných lokalizacích, např. v nosních kůstkách, lebce, páteři a žebrech. (7, 8, 9) Většina nemocných se sarkoidózou má kromě lokalizovaných kostních změn současně difuzně sníženou kostní denzitu. Pokles kostní denzity souvisí jednak se základním onemocněním, Revmatologie 1/2010 (50) 6

8 jednak s terapií kortikoidy. Etiopatogeneze kostních změn v rámci sarkoidózy není jasná. Na osteopatii se může podílet změna kalciového metabolismu způsobená extrarenální syntézou kalcitriolu v granulomatózní tkáni a současně zvýšená aktivita parathormonu. Pouze těmito odchylkami nelze však u všech pacientů kostní změny vysvětlit. (8) Myopatie Rozlišujeme několik typů svalového postižení: 1. Asymptomatické granulomatózní postižení svalů v časné fázi onemocnění. Tato afekce je častá, chybějí symptomy svalového postižení. Biopsie svalů je pozitivní v % v závislosti na stadiu onemocnění, většinou se provádí biopsie m. gastrognemius. Je představa, že většina granulomů ve svalech se resorbuje v rámci spontánní remise onemocnění. 2. Akutní forma myopatie - klinicky neodlišitelná od polymyozitidy, se projevuje teplotou, svalovou bolestí a slabostí proximálních svalových skupin. Hodnoty svalových enzymů bývají zvýšené, EMG podporuje diagnózu polymyozitidy. Tato forma může být iniciální manifestací sarkoidózy a reaguje příznivě na kortikoidy. Někdy dochází ke spojení svalových změn s postižením CNS ve formě polyneuritidy. 3. Chronická forma myopatie - provází chronickou formu sarkoidózy pod obrazem svalové bolesti někdy ve spojení se svalovou atrofií. Hladiny kreatinkinázy mohou být v normě, EMG vykazuje pouze nespecifické změny. Kortikoterapie je užitečná pouze v některých případech. 4. Nodulární forma myopatie - projevuje se bolestivými uzlíky ve svalech, nejčastěji ve svalech končetin a krku. Nemusí se klinicky projevit, častěji je však spojena se slabostí nebo jinými svalovými symptomy. Bioptické vyšetření svalových uzlíků odkrývá granulomy. (7, 9) Vaskulitida Průběh sarkoidózy může být komplikován systémovou vaskulitidou. Nejčastěji se vaskulitida vyskytuje u tzv. nekrotizující sarkoidní granulomatózy, jejímž charakteristickým histologickým rysem je nekróza sarkoidního granulomu. Vaskulitida může postihovat cévy všech kalibrů a klinicky je neodlišitelná od jiných systémových vaskulitid. Neurosarkoidóza: je přítomna u méně než 10 % pacientů. Postiženy mohou být hlavové nervy, především nervus facialis, mozek, mozkové pleny ve formě meningitidy či meningoencefalitidy. Infiltrace mozkové spodiny může vést k atrofii n. opticus, vzniku hydrocefalu. (7) Postižení myokardu: tato manifestace se vyskytuje v 5 % případů. Klinicky se projevuje poruchou srdečního rytmu (raménkové blokády, AV blokády, komorové extrasystolie i paroxysmální komorové tachykardie), dále se mohou objevit známky srdečního selhávání, ke kterému dochází při masivním postižení myokardu granulomy. Sarkoidóza myokardu je popisována jako příčina náhlého úmrtí i u mladých dosud zdravých jedinců a je prognosticky závažnou orgánovou manifestací tohoto onemocnění. Sarkoidóza myokardu je důvodem k zahájení kortikoterapie, v některých případech nejsou výsledky kortikoterapie uspokojivé a dokonce se musí přistoupit k implantaci kardiostimulátoru. (2) Revmatologie 1/2010 (50) 7

9 Postižení trávicího ústrojí: Nejčastější manifestací v trávicím systému je postižení jater až u 75 % nemocných se sarkoidózou, často společně se splenomegalií. Histologický nález granulomů sice podpoří diagnózu sarkoidózy, ale jelikož granulomy v játrech provázejí i řadu jiných chorob, není jaterní biopsie pro diagnostiku sarkoidózy přínosná. Postižení jaterního parenchymu je většinou asymptomatické. Gastroenterolog se setkává se sarkoidózou velmi zřídka. Ojediněle jsou nacházeny granulomy ve sliznici žaludku, tenkého a tlustého střeva. Vždy je v tomto případě nutné vyloučit častější granulomatózu - Crohnovu chorobu. Postižení močového ústrojí: Postižení ledvin se uvádí ve 40 %. Ojedinělé uzly jsou většinou umístěny v kůře nebo dřeni ledvin, masivní infiltrace je patrná jen zřídka. Klinicky se při postižení ledvin objevuje albuminurie. Může být přítomna i porucha tubulárních funkcí s defektem koncentrační schopnosti ledvin. Ledviny mohou být postiženy i druhotně při hyperkalcemii, která může mít vliv na koncentrační schopnost a glomerulární filtraci. K úpravě funkční poruchy dochází s úpravou sérových hodnot kalcia. Vedle funkčních poruch je hyperkalcemie příčinou vyšší frekvence nefrolithiázy. (7) Postižení endokrinních žláz a reprodukčního systému: Postižení hypofýzy a hypotalamu se nejčastěji projevuje jako diabetes insipidus. Dále se může objevit monstrózní obezita, insomnie, SIADH a snížená produkce hormonů předního laloku hypofýzy. K postižení nadledvin dochází jen zřídka, funkce nadledvin je u pacientů se sarkoidózou normální s výjimkou pacientů s postižením hypotalamu a hypofýzy, u kterých dochází k sekundární insuficienci nadledvin. Štítná žláza může být infiltrována v rámci generalizované sarkoidózy, ale jen výjimečně je to provázeno funkční poruchou. Sarkoidóza mužského pohlavního ústrojí se může projevit jako bolestivá infiltrace skrota nebo akutní epididymo-orchitida a může být příčinou oligospermie a infertility. U žen může sarkoidóza postihnout jakoukoli část reprodukčního systému, zvláště uterus. (10) 5. Laboratorní nálezy Změny v obecných laboratorních parametrech nemají pro stanovení sarkoidózy specifický význam a odvíjejí se v závislosti na aktivitě choroby a typu orgánového postižení. V krevním obrazu může být leukopenie a lymfopenie. Sedimentace je zvýšena asi u 1/3 nemocných většinou na hodnoty 20-30/hod., vysoká sedimentace provází výsev nodózního erytému. Nejčastějším nálezem je hyperproteinemie a hypergamaglobulinemie u akutní sarkoidózy. Hladina kyseliny močové je zvýšena u % nemocných, zejména u akutní sarkoidózy. U akutní sarkoidózy je též zvýšena exkrece hydroxyprolinu. Zvýšení alkalické fosfatázy, případně všech jaterních testů, může být v souvislosti s přítomností granulomů v játrech. Dále nacházíme hyperkalcemii a hyperkalciurii jako projev tvorby kalcitriolu aktivovanými makrofágy sarkoidního granulomu a tím zvýšené absorpce kalcia střevní sliznicí. (7, 2) U sarkoidózy též nacházíme zvýšené hladiny angiotenzin konvertujícího enzymu ACE. Tento enzym je vytvářen aktivovanými makrofágy sarkoidního granulomu a hodnoty pak odpovídají celkovému objemu granulomů v organismu. Hodnoty ACE jsou zvýšené i u jiných intersticiálních plicních procesů, jaterní cirhózy, Gaucherovy choroby, diabetu mellitu a postrádají tak význam diagnostický. Využívají se spíše při dynamickém sledování k hodnocení aktivity onemocnění a Revmatologie 1/2010 (50) 8

10 efektu případné terapie. Hodnoty ACE mohou být ovlivněny terapií inhibitory ACE či zjišťovaným genovým polymorfismem ACE (deleční varianta). (7, 2) Hladiny solubilního receptoru pro interleukin 2 (sil-2r) jsou markerem aktivity T lymfocytů a tím i aktivity vlastního onemocnění. Pacienti s extrapulmonálními projevy sarkoidózy mají ve srovnání s pacienty, kteří mají pouze plicní projevy, vyšší sérové hladiny sil-2r. U aktivní sarkoidózy nacházíme též zvýšený solubilní receptor I-II tumor nekrotizujícího faktoru alfa. Zvýšená hladina interferonu gama je spojována s příznivou odezvou na kortikoterapii. (7, 11) 6. Pomocná vyšetření 6.1 Zobrazovací metody Skiagram hrudníku: zjišťované abnormality na zadopředním skiagramu hrudníku se dělí podle postižení nitrohrudních uzlin a změn v plicních polích do 5 stadií: Stadium 0: normální skiagram hrudníku, u mimoplicních lokalizací sarkoidózy nemusí být patologické změny na skiagramu hrudníku viditelné, bývají prokazatelné na HRCT. Stadium I: oboustranné polycyklické zvětšení hilových uzlin až do velikosti 3 cm se na RTG projeví jako bilaterální hilová lymfadenopatie. Zvětšené jsou všechny nitrohrudní uzliny, ale typicky dominují hilové uzliny. Jen vzácně se nachází jednostranné postižení hilových uzlin nebo izolované postižení uzlin v horním mediastinu. Stadium II: kromě hilové lymfadenopatie jsou oboustranně patrné změny v plicních polích. Nejčastěji je přítomná symetrická retikulonodulární kresba v parahilózních oblastech, ušetřeny bývají dolní partie a vrcholy plic. Charakteristický je fenomén útěku do plic", kdy dochází k symetrickému zmenšování původně zvětšených uzlin s postupným přibýváním změn v plicních polích. Tento vývoj uzlinové afekce je patognomický pro sarkoidózu a podporuje diagnózu onemocnění. Stadium III: infiltrativní změny v plicních polích bez zvětšení nitrohrudních uzlin. Stadium IV: Původně infiltrativní změny v plicních polích přecházejí do fibrózy, objevuje se apikalizace plicních hilů, distenze mediastina, může dojít ke stejným změnám jako u plicních fibróz jiného původu. (2, 7) HRCT: obraz na HRCT plic je natolik typický, že umožňuje diagnózu sarkoidózy s hodnocením aktivity plicního procesu a tím efektu terapie. Magnetická rezonance: Toto vyšetření se používá při suspekci na neurosarkoidózu a event. k detailnějšímu posouzení kostního postižení. Sonografícká a izotopová vyšetření: Sonografie břicha prokáže případnou hepatosplenomegalii, k ověření zvětšení periferních uzlin indikujeme sonografii krku nebo axilárních oblastí. Galliová scintigrafie je indikovaná k určení přítomností granulomů v hrudníku i jiných orgánech zvláště v počáteční fázi onemocnění. Tato metoda je vhodná pro odhalení mimoplicní lokalizace onemocnění a pro hodnocení aktivity plicního procesu zvýšenou akumulací Revmatologie 1/2010 (50) 9

11 radiofarmaka, či naopak snížením v průběhu terapie nebo přechodem sarkoidózy do chronického stadia. Tímto vyšetřením lze také hodnotit případnou recidivu onemocnění. Při podezření na sarkoidózu myokardu provádíme echokardiografické vyšetření a thaliovou scintigrafii, kde se zjišťované segmentální defekty vysvětlují přítomností granulomů. 6.2 Bronchoskopie a bronchoalveolární laváž Pro sarkoidózu jsou typické šedavé uzlíky, bradavčité útvary na sliznici dýchacích cest (granulomy). U uzlinové formy sarkoidózy bývají rozšířené kariny a interlobární hřebeny. V bronchoalveolární laváži u sarkoidózy převládají lymfocyty (lymfocytární alveolitida). Pro diagnózu sarkoidózy je přínosné stanovení subpopulací T lymfocytů, zvýšený podíl pomocných lymfocytů CD4+ nad tlumivými CD8+ podporuje diagnózu tohoto onemocnění. Dosahuje-li index CD4/CD8 více než 3,5, je tato diagnóza pravděpodobná, při hodnotě 10 je téměř jistá. (2) 6.3 Vyšetření plicních funkcí Sarkoidóza patří do skupiny chorob s restriktivní ventilační poruchou. Ventilační parametry mohou být dlouho v normálních mezích i při rozsáhlém radiologickém postižení plic. Endobronchiální sarkoidóza s přítomností granulomů v periferních dýchacích cestách může být příčinou poruchy ventilace obstrukčního typu, kterou lze prokázat až v 80 % procentech případů. Citlivým indikátorem funkční poruchy je difuzní plicní kapacita pro CO - DLCO, která bývá snížena až u 60 % nemocných. Hodnocení funkčních parametrů je cenné při sledování průběhu onemocnění nebo efektu terapie, je citlivějším kritériem dynamiky onemocnění než vyšetření radiologické. 6.4 Kožní testy Tuberkulinový test bývá u nemocných se sarkoidózou negativní, na druhé straně pozitivní výsledek nevylučuje tuto diagnózu. Je přínosem v diferenciálně diagnostické rozvaze vůči tuberkulóze. Když je sarkoidóza v remisi, může se objevit pozitivita tuberkulinové reakce. Kveimův-Sitzbachův test se provádí intradermální aplikací lidské sarkoidní tkáně obvykle z lymfatické uzliny nebo sleziny nemocnému na volární stranu předloktí. Za 2-3 týdny se v místě vpichu vytváří červený uzlík a biopsie provedená za 4-6 týdnů prokazuje sarkoidní granulom. Tento test je pozitivní u 3/4 nemocných se sarkoidózou, jeho účinnost klesá s délkou onemocnění. Využívá se u nemocných s uveitidou nejasné etiologie, při suspekci na neurosarkoidózu a nebo u recidivujícího nodózního erytému. (2) 6.5 Biopsie Akutní forma sarkoidózy je charakterizována přítomností mnohočetných nekazeifikovaných granulomů z epiteloidních buněk ve více než jednom orgánu. Na periferii granulomu mohou být ojediněle lymfocyty CD8+, v jeho centru vedle lymfocytů CD4+ pak mnohojaderné obrovské buňky někdy s asteroidními či Schaumannovými tělísky. U chronické sarkoidózy epiteloidní granulomy postupně propadají hyalinizaci a přestavbě ve fibrózní tkáň. Faktory, které způsobují tendenci granulomu k resorpci nebo fibróze, nejsou známy. Revmatologie 1/2010 (50) 10

12 Je ale nutno vzít v úvahu, že epiteloidní granulomy nejsou specifické jen pro sarkoidózu, mohou se vyskytovat u řady jiných chorobných procesů. 6.6 Další vyšetření K vyloučení kostních změn provádíme RTG rukou a nohou. Cystické změny v drobných kostech rukou a nohou nacházíme zvláště u chronické sarkoidózy. Každému pacientovi při záchytu sarkoidózy je vhodné provést oční vyšetření k vyloučení oční manifestace. U neurosarkoidózy je vhodné vyšetření likvoru - lymfocytóza a zvýšený podíl CD4+/CD8+ podporuje diagnózu. 7. Diagnostika a diferenciální diagnostika Stanovení diagnózy sarkiódózy se opírá o klinický obraz, laboratorní vyšetření, výsledky zobrazovacích metod a bioptický průkaz nekaseifikujícího granulomu. Při vyšetření nemocných se sarkoidózou je třeba určit rozsah a závažnost postižení jednotlivých orgánů. Vzhledem k tomu, že pacienti nemusí mít příznaky, jež by upozorňovaly na granulomy lokalizované v jednotlivých orgánech, musí vyšetření vyloučit postižení životně důležitých orgánů - srdce, očí, mozku, jater, kostní dřeně a ledvin. (1) V následující tabulce je uveden základní algoritmus vyšetření u pacientů se sarkoidózou: (1) Úvodní vyšetření u pacientů se sarkoidózou a) Vyloučit postižení životně důležitých orgánů - Kompletní neurologické vyšetření -EKG - Kompletní oftalmologické vyšetření b) Určit rozsah a závažnost nemoci - RTG snímky hrudníku - Vyšetření funkce plic: spirometrie, DLCO - Stanovení jaterních enzymů - Vyšetření funkce ledvin - Rozbor moči - Krevní obraz - Sérová koncentrace vápníku c) Vyloučit jiná onemocnění - Pracovní anamnéza a anamnéza expozice činitelům ze zevního prostředí - Tuberkulinový kožní test Revmatologie 1/2010 (50) 11

13 Podrobným vyšetřovacím programem je nutno vyloučit všechna onemocnění s podobným klinickým obrazem a histologickým nálezem. Z praktického hlediska je nutné vyloučit specifickou etiologii granulomatózního zánětu. Negativní tuberkulinový test podporuje diagnózu sarkoidózy. Jednoznačné odlišení sarkoidózy od tuberkulózy bývá ale obtížné, v některých případech dokonce nemožné. Oba procesy mohou navíc probíhat současně. (12) Granulomatózní zánět nacházíme u celé řady infekčních onemocnění (brucelóza, aspergilóza, kryptokokóza, toxokaróza, blastomykóza, mykoplazmová infekce, Pneumocystis carinii). K odlišení infekční etiologie je nutno provést širokou škálu kultivačních i nekultivačních vyšetření, sérologická vyšetření a pokusit se o přímý průkaz infekčního agens ve tkáni. (8, 2). S obrazem granulomatózy je také spojena Wegenerova granulomatóza, syndrom Churg-Straussové, Crohnova choroba, primární biliární cirhóza. Dále je nutno odlišit nádorová onemocnění, především maligní lymfomy - k odlišení nám pomáhá anamnéza a histologický průkaz nádorového procesu. Příčinou granulomatózního onemocnění může být také expozice nejrůznějším antigenům zevního prostředí (berylium, zirkonium, křemík, tantal, vlasové spreje), k odlišení této příčiny nám pomáhá důkladná anamnéza včetně profesionální expozice. (7) 8. Terapie Základním lékem používaným u sarkoidózy jsou kortikosteroidy. Indikace k léčbě nejsou zcela jednotné. Rozhodnutí o léčbě pacienta se sarkoidózou musí předcházet individuální posouzení rozsahu a závažnosti orgánového postižení, stability onemocnění po určitém období sledování a pravděpodobnosti přínosu léčby. Pacienty bez příznaků, s klinicky mírným průběhem nemoci nebo nízkým rizikem progrese je možné pouze sledovat nebo léčit lokálními kortikoidy či nesteroidními antirevmatiky. Naopak, u nemocných se závažnými příznaky, mimoplicní sarkoidózou nebo progresí orgánové dysfunkce je třeba podávat kortikoidy. (l) Sarkoidóza I. a II. stadia, jestliže není provázena většími obtížemi, se vzhledem k častým spontánním remisím obvykle ponechává bez léčby. V tomto případě sledujeme nemocné ve dvouměsíčních intervalech, přičemž se hodnotí subjektivní stav nemocného, radiologické projevy a funkční parametry. Terapii indikujeme, pokud dochází k progresi onemocnění. Je-li přítomen pouze kašel, aplikují se inhalační kortikoidy. Indikací k neodkladnému zahájení léčby jsou uveitida, neurologické postižení, sarkoidóza myokardu, maligní hyperkalcemie, symptomatické nebo progredující plicní stadium II a stadium III. Léčbu zahajujeme dávkou mg Prednisonu denně po dobu 8-12 týdnů s následným postupným snižováním na udržovací dávky mg Prednisonu denně. Léčba nesmí být kratší než 6 měsíců pro vysoké riziko relapsu u nemocných s předčasně ukončenou léčbou. (6, 13) V terapii kožní sarkoidózy lze použít antimalarika - hydroxychlorochin v dávce mg/den. V případě nedostatečného efektu nebo kontraindikace kortikoterapie je možné nasadit imunosupresiva. Používá se metotrexát v dávce mg týdně, azathioprin mg/den, cyklofosfamid mg/den a chlorambucil 5 mg/den. (2) Revmatologie 1/2010 (50) 12

14 V terapii refrakterní sarkoidózy kůže, centrálního nervového systému, kostí, plic a při těžké hyperkalcemii byl s dobrým efektem vyzkoušen i infliximab. (14) Chirurgická intervence je indikovaná u neurosarkoidózy v případě hydrocefalu nebo symptomatických intrakraniálních granulomatózních lézí. U sarkoidózy myokardu je někdy nutná implantace kardiostimulátoru nebo kardioverteru - defibrilátoru. (15) Po vyčerpání léčebných možností je v konečném stadiu sarkoidózy možno zvážit indikaci k orgánové transplantaci. 9. Prognóza Prognóza sarkoidózy je vcelku příznivá. U 2/3 pacientů dochází během měsíců ke spontánní remisi choroby po stránce klinické, radiologické, funkční i laboratorní. U zbývajících je naopak tendence k chronicitě, tj. proces zůstává stacionární (chronická inaktivní forma), nebo progreduje (chronická aktivní forma) a vyžaduje terapii. Mezi faktory ovlivňující prognózu onemocnění patří: Věk - u starších je tendence k chronicitě. Pohlaví - ženy mají příznivější prognózu. Rasa - je všeobecně známá horší prognóza u černochů v USA proti bílé populaci. Revmatologie 1/2010 (50) 13